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Eduardo informa
• No podemos recuperar la clase del 24 de marzo, el viernes 17 de abril.
• Los siguientes alumnos pueden pasar a donar 50 ml de sangre como
voluntariamente se ofrecieron en el departamento el jueves de 9:15 a 9:30:
- Luis Eduardo Guerra
– Naim Chourieteh Ranedo
– Raul Escribano Avila
– José Ramón Arevalo Serrano
– José María Hernandez Sabariego
– Graziella Alvarez Ruiz
APOPTOSIS
Apoptosis
Mientras los filósofos buscan el significado de la vida, los
biólogos están más interesados en el significado de la muerte
Valerie Fadok
Apoptosis
18000
16000
14000
12000
10000
8000
6000
4000
2000
Año de publicación
20
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
07
95
19
90
19
85
19
72
0
19
Nº de artículos por año
20000
Apoptosis fisiológica
Defecto
Autoinmunidad
Cáncer
Exceso
SIDA
Alzheimer
Apoptosis y patología
• Defecto de apoptosis
– Neoplasia
• linfomas
• B-CLL
– Enfermedad autoinmunne
• LES
• AR
– Infección citoprotectora y
desarrollo de tumores
• EBV
• Exceso de apoptosis
– Infección por HIV
– Daños por respuesta inmune
• Hepatitis virales
• Diabetes mellitus tipo 2
– E. hematológica
• Anemia aplásica,
• Síndrome mielodisplásicos,
– Inmunodeficiencia
• hipergammaglobulinemia M
– síndromes
neurodegenerativos
• Alzheimer
• Parkinson
ÍNDICE
1. Fases y características de la apoptosis
2. Apoptosis y filogenia
3. La maquinaria de la muerte celular en humanos
3.1. Caspasas
3.2. Sustratos de caspasas
3.3. Inhibidores de caspasas
3.4. Vías de inducción de apoptosis
3.4.1. Vía extrínseca o de los receptores de muerte
3.4.2. Vía intrínseca o mitocondrial
4. Fisiopatología de la apoptosis
4.1. Cáncer
4.2. Infección por HIV
4.3. Enfermedades autoinmunes
4.4. Misceláneas
1) FASES Y
CARACTERÍSTICAS
DE LA APOPTOSIS
Fases de la apoptosis
2. Ejecución
3. Fagocitosis
1. Decisión
Activación
de receptores
Desequilibrio
entre factores
inductores e
inhibidores
Temprana:
Activación
de proteasas y
endonucleasas
Intermedia:
Fragmentación DNA Detección
de fosfatidil
Tardía:
serina (PS)
Emisión de
cuerpos apoptóticos
4. Degradación y
presentación
antígenos
Evita liberación de
componentes
intracelulares
inflamación TGF b
APOPTOSIS vs. NECROSIS
-La apoptosis es un modo de muerte celular
activo y fisiológico en el que la célula ejecuta
el programa de su propia muerte.
- La necrosis es una muerte accidental debida
a un estrés: choque térmico, hipotónico, pH...
Diferencias entre
apoptosis y necrosis.
Mecanismo
Necrosis
(Oncosis)
Apoptosis
Programada genéticamente
Accidental.
Tamaño celular
Disminuye
aumenta
Membrana.
Se mantiene
Se rompe
Orgánulos.
Se preservan
Se desintegran
Temprana
tardía
fragmentos
oligonucleosomales
fragmentos
grandes
Fragmentación del DNA
Fragmentación celular
Restos celulares
En cuerpos apoptóticos Los contenidos
.
rodeados por membrana de los orgánulos
se liberan
Son reconocidos
y fagocitados
Inducen
inflamación local.
CARACTERÍSTICAS
DE LA APOPTOSIS
Consecuencias de la apoptosis
La célula se fragmenta en cuerpos apoptóticos
con PS en la cara exterior de su membrana
Las células fagocíticas:
• Reconocen PS y fagocitan los cuerpos
apoptóticos
• Al fagocitarlos producen mediadores antiinflamatorios
Consecuencias de la apoptosis
1. Se impide la liberación de los contenidos
celulares al espacio extracelular
2. Permite muerte celular sin inflamación
3. La apoptosis permite la muerte celular
sin
provocar daño a las células
adyacentes
2) APOPTOSIS Y
FILOGENIA
2. Apoptosis y filogenia
2.1. Caenorhabditis elegans
2.2. Drosophila melanogaster
2.3. Vertebrados
3) MAQUINARIA DE LA MUERTE
CELULAR EN HUMANOS
3. Maquinaria de la muerte celular en humanos
3.1. Caspasas
3.2. Sustratos de caspasas
3.3. Inhibidores de caspasas
3.4. Vías de inducción de apoptosis
3.4.1. Vía extrínseca
3.4.2. Vía intrínseca
3.1. CASPASAS
CASPASAS
- Son cistein proteasas específicas de aspartato (caspase)
- Se expresan como proenzimas (zimógenos)
- Presentan 3 dominios:
1. Prodominio terminal
2. Subunidad larga (p20) que contiene el centro activo
3. C-terminal que es la subunidad pequeña (p10)
Asp
Prodominio terminal
Subunidad larga (p20)
Asp
Subunidad pequeña (p10)
ACTIVACIÓN DE CASPASAS
Asp
Asp
Caspasa
activa
Caspasa
iniciadora
MECANISMOS DE ACTIVACIÓN
DE CASPASAS
1. Activación por otra caspasa
2. Activación inducida por proximidad
3. Asociación con una subunidad reguladora
1. ACTIVACIÓN POR OTRAS
CASPASAS
- Activación de una caspasa por otra previamente activada:
cascada de caspasas
- Caspasas con prodominio corto: Caspasas efectoras
- Caspasas –3, -6, -7.
- Amplificación e integración de señales
1. ACTIVACIÓN POR OTRAS
CASPASAS
2. ACTIVACIÓN INDUCIDA POR
PROXIMIDAD
- Activación de una caspasa por proximidad: Trimerización de
receptores que reclutan caspasas y se procesan mutuamente.
- Caspasas con prodominio largo: Caspasas iniciadoras.
- Caspasa -8.
- Implicada en vía extrínseca (CD95).
2. ACTIVACIÓN INDUCIDA POR
PROXIMIDAD
3. ASOCIACIÓN CON UNA
SUBUNIDAD REGULADORA
- Activación de una caspasa a través de un cofactor.
- No se activa por proteolisis sino por cambio conformacional.
- Caspasas con prodominio largo: Caspasas iniciadoras.
- Caspasa -9. Cofactor: Apaf-1. Citocromo c.
- Implicada en vía intrínseca o mitocondrial.
3. ASOCIACIÓN CON UNA
SUBUNIDAD REGULADORA
Apoptosoma
3.2. SUSTRATOS DE
CASPASAS
SUSTRATOS DE CASPASAS
-
La caspasa-3 es la última responsable de los efectos apoptóticos
junto con las caspasas -6 y –7.
-
Estas 3 caspasas ejecutoras causan el fenotipo apoptótico:
1) Fragmentación de DNA
2) Alteraciones de la membrana plasmática
3) Translocación PS
1) FRAGMENTACIÓN DEL DNA
-
La caspasa-3 actúa sobre el complejo DNasa activado por caspasa
(CAD) y sobre su inhibidor, iCAD.
iCAD
CAD
Caspasa-3
3.3. INHIBIDORES
DE CASPASAS
INHIBIDORES DE CASPASAS
-
Proteínas inhibidoras de apoptosis (IAP).
-
Se identificaron en baculovirus. Hay al menos 8 en mamíferos:
-
-
X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP)
c-IAP1
c-IAP2
IAP neuronal
Survivina
- Livina (livin)
- BRUCE
Todos inhiben caspasa –3 y –7 activa y procaspasa-9.
INHIBIDORES DE CASPASAS
Frenan la apoptosis por inhibición, unión y degradación:
1. Dominio repetido IAP de baculovirus (BIR) por el q el IAP se
une e inhibe a las caspasas. Entre 1-4 dominios BIR.
2. Dominio RING q actúa como una ligasa de ubiquitina:
degradación del IAP y de cualquier caspasa unida a él.
3. Dominio CARD: regulación directa o indirecta del
procesamiento de las caspasas. c-IAP1 y c-IAP2
INHIBIDORES DE CASPASAS
RING BIR3 BIR2 BIR1
CARD RING BIR3 BIR2 BIR1
XIAP
c-IAP1
c-IAP2
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• No podemos recuperar la clase del 24 de marzo, el viernes 17 de abril.
• Los siguientes alumnos pueden pasar a donar 50 ml de sangre como
voluntariamente se ofrecieron en el departamento el jueves de 9:15 a 9:30:
- Luis Eduardo Guerra
– Naim Chourieteh Ranedo
– Raul Escribano Avila
– José Ramón Arevalo Serrano
– José María Hernandez Sabariego
– Graziella Alvarez Ruiz
3.4) VÍAS DE INDUCCIÓN
DE APOPTOSIS
3.4) VÍAS DE INDUCCIÓN DE APOPTOSIS
Existen dos vías de inducción de apoptosis:
3.4.1. Vía extrínseca o vía de los receptores de muerte
3.4.2. Vía intrínseca o vía de la mitocondria
3.4.1. VÍA EXTRÍNSECA
- A través de receptores superficiales: receptores de muerte.
Receptores de la familia de TNFR: CD95, TNFR1, TNFR2. Tb
DR3, TRAIL...
- Requiere trimerización para la transducción de la señal.
- Al receptor activado se le asocia un complejo de proteínas:
dominio de señalización inductor de muerte (DISC, deathinduced signalling domain)
DISC
1. El adaptador FADD se une a través de su dominio de muerte
(DD) al dominio de muerte del receptor activado
2. FADD contiene un dominio efector de muerte (DED) que por
homología atrae procaspasa-8 o FLICE que se activa.
3. Inhibición debida a proteínas con dos dominios DED: proteína
inhibidora de FLICE (FLIP, FLICE-inhibitory protein).
CD95L
CD95
DD
Procaspasa-8
DED
FADD
c-FLIP
Caspasa-8
Bid
Caspasa-3
DISC
3.4.1. VÍA EXTRÍNSECA
FasL
Fas
MORT/FAAD
caspasa 8
caspasa-7
Bid
Vía mitocondrial
caspasa-3
caspasa-6
Deshidratación
citoplásmica
Externalización Formación Fragmentación
Hidrólisis Fragmentación
de cuerpos
de PS
DNA
nuclear
apoptóticos
de
NuMA
Condensación
Cambios apoptóticos
Cambios apoptóticos
cromatina
extranucleares
nucleares
3.4.2. VÍA INTRÍNSECA
- La regulación de la apoptosis en esta vía es debida a la familia de
Bcl-2.
- Bcl-2 fue descubierto como un proto-oncogén en el linfoma
folicular de células B y es homólogo a ced-9.
- Existen 19 miembros que se dividen en tres grupos.
- Cada miembro posee al menos uno de los cuatro motivos
conservados denominados dominios de homología con Bcl-2
(BH): BH1-BH4.
FAMILIA DE Bcl-2
1. Grupo I:
- Actividad anti-apoptótica
- Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w...
- 4 motivos BH: BH1-BH4
- Cola hidrofóbica en el C-terminal
2. Grupo II:
- Actividad pro-apoptótica
- Bax, Bak, Bok...
- Carecen de BH4
3. Grupo III:
- Actividad pro-apoptótica
- Bid, Bik, Bad, Bim...
- Sólo poseen el dominio BH3
- Pueden o no tener región transmembrana
CONTROL DE LA APOPTOSIS
POR LA FAMILIA DE Bcl-2
- Los miembros de la familia de Bcl-2 intentan bloquear el
siguiente movimiento de otro.
- Algunos homodimerizan
- Se forman heterodímeros de miembros pro y anti-apoptóticos
neutralizándose
Gradiente
pro-apoptóticos
Gradiente
Anti-apoptóticos
MITOCONDRIA: CENTRO DE
LA MUERTE CELULAR
La mitocondria no es sólo la central productora de energía de la
célula, también es un arsenal pues secuestra un potente
combinado de proteínas pro-apoptóticas:
1. Citocromo c: Componente junto con Apaf-1 y caspasa
9del apoptosoma
2. Smac/DIABLO (second mitochondria-derived activator
of caspases/direct IAP-binding protein with low pI): es
una proteína que inhibe IAPs secuestrándolas.
Daño genotóxico
Bcl-2
p53
Bax
Apaf-1
citocromo c
Procaspasa-9
Smac/DIABLO
Procaspasa-3
IAPs
caspasa-3
Apoptosoma
INTEGRACIÓN DE LAS DOS VÍAS
FISIOPATOLOGÍA DE LA
APOPTOSIS
1. Cáncer
2. Infección por HIV
3. Enfermedades autoinmunes
4. Misceláneas
1. APOPTOSIS Y CÁNCER
• Alteraciones en sólo tres genes claves en la regulación de la
proliferación celular, la resistencia a la apoptosis (el primero) y
la inmortalización celular (reparación de los telómeros) pueden
convertir una célula normal en una célula tumoral
• Clonalidad del tumor?
• La inestabilidad genética de las células tumorales permite la
evolución intratumoral  el tumor está formado por una mezcla
de células genéticamente heterogéneaspermite que algunas
células del tumor sobrevivan a las presiones evolutivas de su
entorno, con lo que el tumor es capaz de adaptarse a las
agresiones del sistema inmune y fármacos antitumorales.
1. APOPTOSIS Y CÁNCER
• Los tejidos de los mamíferos tienen un interés
vital en eliminar células transformadas y
disfuncionales  evolución de distintos
programas de muerte: apoptosis, autofagia y
necrosis
• La apoptosis el más fisiológico
• Su desregulación puede resultar en desarrollo de
cáncer y en su progresión
1. APOPTOSIS Y CÁNCER
• En la pasada década se han realizado avances
sustanciales en el campo de la terapia basada en la
apoptosis
• Esta primera generación intentó:
–
–
–
–
Aproximaciones ineficientes de expresión génica
Proteínas recombinantes
Péptidos
Y fármacos no selectivos
• Limitada aplicación clínica:
–
–
–
–
Inestabilidad inherente
Carencia de especificidad
Solubilidad limitada
Baja permeabilidad celular
1. APOPTOSIS Y CÁNCER
• Actualmente, primera generación de péptidos
prototípicos y fármacos antisentido.
• Compuestos derivados de proteínas han sido
sustituidos por pequeñas moléculas orgánicas o
sus características peptídicas han sido
minorizadas
• La terapia antisentido es altamente específica
y se están solventando su baja estabilidad, su
ineficiente transporte celular y sus efectos
tóxicosquímica de oligonucleótidos mejorada
1. APOPTOSIS Y CÁNCER
Dianas de las terapias
1. Receptores de muerte
1. CD95-CD95L
2. TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand)
3. FLIP (FLICE-Like Inhibitory Protein)
2. Activación de caspasas específicas del tumor
3. IAPs (Inhibitor of Apoptosis Proteins)
4. Proteínas de la familia de BCL-2
5. Restauración de la función supresora de tumor de p53
Fases de los ensayos clínicos
• Los ensayos de Fase I determinan la seguridad de un nuevo
tratamiento (dosificación, vía)
• Los ensayos de Fase II determinan si un cierto tipo de
cáncer responde a un nuevo tratamiento (eficacia,efectos 2º)
• Los ensayos de Fase III estudian si un nuevo tratamiento es
mejor que el tratamiento estándar o habitual
• Los ensayos de Fase IV obtienen más información sobre un
nuevo tratamiento cuyo uso ya ha sido aprobado en
pacientes
1. Receptores de muerte.
1.1. CD95-CD95L
• La muerte inducida por la señalización a través de
los receptores de muerte es rapidísima (en pocas
horas) y devastadora.
• Anticuerpos anti-CD95 inyectados en
ratónmuerte rápida del animal debida a
toxicidad masiva en el hígado.
• Similares resultados con CD95L o TNF
• No se pueden usar en terapia
1.2. TRAIL (TNF-Related
Apoptosis-Inducing Ligand)
• TRIAL se identificó y clonó basándose en su
homología con el dominio extracelular del CD95L
• Miembro de la superfamilia del TNF. Forma
homotrímeros que se entrecruzan en la superficie
celular
• Se une a dos tipos de receptores:
– Receptores de muerte (death receptors, DR) que
desencadenan apoptosis. DR4, DR5
– Receptores señuelo (decoy receptors, DcR) que inhiben esta
vía. DcR1, DcR2
1.2. TRAIL (TNF-Related
Apoptosis-Inducing Ligand)
• Mata células tumorales específicamente y deja los tejidos
normales aparentemente ilesos. Más investigado actualmente
• Líneas tumorales de diferentes orígenes mueren rápidamente por
apoptosis en respuesta a TRAIL soluble
• La combinación de quimioterapia y TRAIL erradica el cáncer de
colon en modelos murinos
• En primates, estudios preliminares muestran la ausencia de
efectos adversos. Peligroso en pacientes con inflamación
hepática pues linfocitos y macrófagos intrahepáticos expresan
FasL que sinergiza con en tratamiento con TRIAL y promueve
muerte de hepatocitos que expresan CD95letal
1.2. Terapia a través de TRAIL
TRAIL soluble
Anticuerpos anti-TRAIL-R2 agonistas: TRA-8
Anticuerpos anti-TRAIL-R1 agonistas: Mapatumumab
2. Activación de caspasas
específicas del tumor
• La activación selectiva de caspasas es la
estrategia más lógica para la terapia del cáncer
a través de rutas de apoptosis
• Es un gran desafío. Varias opciones para activar
caspasas:
– Expresión de genes de proteasas activas o inducibles
– Proteínas de fusión caspasa/anticuerpo
– Activación farmacológica de caspasas mediante
fármacos pequeños permeables a la célula
2. Activación de caspasas
específicas del tumor
• hTERT/rev-caspase-6: caspasa-6 (efectora) activa bajo el
control del promotor de la telomerasa reversa humana
(human telomerase reverse transcriptase, hTERT).
Transfección en glioma
• Dado que la expresión de la telomerasa se reactiva en
lesiones cancerosas y no en tejido no transformadoafecta
específicamente a células del tumor
Promotor hTERT
Caspasa-6
2. Activación de caspasas
específicas del tumor
• Immunocasp-3 y -6: una cadena de anticuerpo anti-HER2, el dominio de
traslocación de la exotoxina-A de Psedomonas (PEA) y una caspasa activa.
• El Anticuerpo se une al dominio extracelular de HER2 y se internaliza por
endocitosis. La proteína quimérica en las vesículas internaliza mediante el
domino de traslocación de PEA. La auto-activación de la caspasa desencadena
una muerte por apoptosis rápida.
PEA
anti-HER2
3. IAPs (Inhibitor of Apoptosis Proteins)
• Evidencia genética directa. Se ha evidenciado la
existencia de amplificaciones, mutaciones, delecciones
y traslocaciones, que indican causalidad en cáncer y
enfermedades linfoproliferativas autoinmunes
• Gran potencial pues sensibilizan a los tumores al
tratamiento convencional
• El ejemplo más dramático de sobre-expresión de IAPs
es la survivina
3. IAPs (Inhibitor of Apoptosis Proteins)
• Estrategias:
–
–
–
–
Oligonucleótidos antisentido
Péptidos Smac o que le mimeticen
Actuar sobre el complejo XIAP y caspasa-3 y -7
Survivina
3. IAPs (Inhibitor of Apoptosis Proteins)
• Inmunoterapia del cáncer utilizando epítopos tumorales
como objetivo (survivina)vacunación
• El suero de los pacientes con cáncer presenta
anticuerpos y CTLs específicos contra la survivina
• Varios ensayos clínicos en fase I, que implican tanto la
administración de péptidos antisentido de survivina
como CTLs autólogos específicos, han concluido y
progresan a fase II
4. Proteínas de la familia de BCL-2
• La sobre-expresión de los miembros antiapoptóticos de
la familia de Bcl-2, confiere resistencia a las terapias
del cáncer que dependen de esta vía, como la mayoría
de tratamientos quimioterapéuticos, así como la
radioterapia
• Terapias basadas en técnicas antisentido,
administración de péptidos con dominios de homología
BH3 o pequeñas moléculas sintéticas que interfieren
con la función de Bcl-2
• Oblimersen en fase III: un oligonucleótido antisentido
contra Bcl-2 resistente a nucleasas. Carcinoma de
mama, gran sinergia con quimioterapia.
5. Restauración de la función
supresora de tumor de p53
• Aproximación mediante terapia génica para restaurar la
función de p53 utilizando adenovirus que expresan wtp53. Cáncer de cabeza y cuello así como carcinoma de
ovario avanzado.
• Inyección intratumuralpeligro. Se han diseñado virus
que se replican sólo en células sin p53 salvaje.
Combinado con quimio y radioterapia en cáncer de
células escamosas.
• Administración sistémica se asocia con hepatotoxicidad
2. Apoptosis e infección por HIV
• HIV infecta células del sistema inmune. Está
caracterizada por una pérdida gradual de células T
CD4+ y por una deficiencia inmune progresiva
• Pérdida de Th:
– Generación tímica reducida
– Direccionamiento de las células T específicas del virus a
tejido linfoide
– Proliferación homeostática alterada
– Incremento de la muerte celular mediante apoptosis inducida
por el HIV
2. Apoptosis e infección por HIV
• Estrategias del virus para escapar al ataque del
sistema inmune:
–
–
–
–
Apoptosis de células Th
Mutaciones rápidas
Emisión de antígenos señuelo
Disminución de la expresión de moléculas de
histocompatibilidad
– Uso de correceptores
– Destrucción de Th y CTLs
Destrucción acelerada de células T
mediada por HIV
• Muerte directa de células infectadas por expresión de genes
virales
• Muerte de células “bystander” (espectadoras, circundantes) por
proteínas del virus pro-apoptóticas liberadas por células
infectadas
• Muerte de células efectoras específicas del HIV tras su
reclutamiento a tejidos linfoides infectados
• Expresión alterada de moléculas reguladoras de la apoptosis
celular por linfocitos y APCs como consecuencia de la
activación inmune mediada por el HIV
• Otros mediados por el sistema inmune como muerte de células
infectadas por CTLs y ADCC
Apoptosis dependiente de sincitios
• El complejo glicoprotéico de la envuelta
(gp120-gp160) causa apoptosis tanto en células
infectadas como en no infectadas
• Env, se expresa en la membrana plasmática de
células infectadas e interacciona con CD4 que
puede generar fusión celular. El sincitio
resultante subsecuentemente sufre apoptosis
Apoptosis dependiente de productos
del virus
• Además de Env, existen proteínas virales
liberadas por células infectadas que afectan a
células no infectadas
• Vpu y Nef, incrementan la susceptibilidad a
muerte por CD95 y activa vía intrínseca
• Tat, induce apoptosis disminuyendo Bcl-2 y
aumentando caspasa-8.
Evasión de la apoptosis por el virus
• Es beneficioso para el virus, al menos hasta niveles altos
de progenie viral.
• Productos de genes del HIV presentan actividad antiapoptótica:
– Nef, gp120 y Vpu contribuyen a la disminución de la expresión
de CD4 por células infectadas y así previenen la apoptosis
subsecuente mediada por gp120-CD4
– Nef disminuye la expresión de moléculas de clase I y aumenta
CD95L en células infectadasprotección frente a NK y CTLs
– Vpr inhibe apoptosis incrementando Bcl-2 y disminuyendo Bax
– Tat promueve proliferación
Impacto en la muerte celular de las
terapias para la infección por HIV
3. Apoptosis y autoinmunidad
• Las enfermedades autoinmunes se producen
cuando las respuestas inmunes adaptativas
(antígeno específicas) se dirigen contra
determinados antígenos propios
• La generación de células memoria autorreactivas T
y B perpetúa el proceso autoinmune.
• Tolerancia central y periférica
Etiología
• Desconocida. Las
enfermedades autoinmunes se
desarrollan cuando linfocitos
autorreactivos escapan de la
tolerancia y son activados.
• La autoinmunidad resulta de
una combinación de factores
genéticos, factores
medioambientales adquiridos y
eventos estocásticos
• Defecto en apoptosis implicado
sólo en la etiología
Tolerancia central
BAFF: factor activador de células B
Tolerancia central
Tolerancia Periférica
• Los mecanismos principales en la tolerancia
periférica son:
– Anergia
– Apoptosis
– Supresión por Treg
• Fundamental para su regulación
coestimulación: CD28, CTLA-4, CD80/CD86
Patologías autoinmunes
• La autoinmunidad resulta de una
combinación de factores genéticos, factores
medioambientales adquiridos y eventos
estocásticos
• Sin embargo, existen enfermedades
denominadas “simples” cuya relación entre
la variante genética causal y el estado de la
enfermedad es determinista
Mutaciones genéticas simples
asociadas con autoinmunidad
Artritis reumatoide
• La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria
sistémica crónica, autoinmune, de causa desconocida,
caracterizada por sinovitis crónica erosiva, que afecta
principalmente articulaciones diartrodiales
• Etiología desconocida de la AR. Se considera una compleja
interacción entre factores genéticos, medioambientales e
inmunidad.
• La AR es una de las formas más comunes de artritis
inflamatoria, se asocia inicialmente con una característica
destrucción de hueso y cartílago, pero posteriormente puede
involucrar otros órganos y presentar el paciente manifestaciones
extra-articulares.
Artritis reumatoide
• Papel predominante de los linfocitos T en la patología
de la AR
• Se cree que la patología y etiología de la AR es debida
a una presentación anormal de antígenos propios por
APCs y activación de células T autorreactivas
• La evidencia mas poderosa es la asociación de la
enfermedad con ciertas cadenas de HLA-DR que son
compartidas por varios alelos de HLA-DR4 y HLADR1.
Artritis reumatoide
• En varios modelos experimentales de AR, como la artritis
inducida por colágeno (CII), la artritis se puede transferir por
células T CD4+ de animales afectados o puede prevenirse por la
depleción de células T específicas de CII
• Ratones deficientes en CD28 presentan resistencia a AR
inducida por CII, confirmando que la activación de células T es
importante en la patogénesis
• T CD4+ implicadas en la osteoclastogénesis. IL-17RANKL
expresado por células T activadas y estroma que induce
diferenciación de osteoclastosdestrucción del hueso
Esclerosis múltiple
• Enfermedad desmielinizante del SNC
• Respuesta inmune mediata por linfocitos T
frente a la proteína básica de mielina.
• Linfocitos T activados invaden el cerebro e
inducen inflamación local. Reclutamiento de
macrófagos, aumento de citoquinas
proinflamatorias y activación del complemento
Esclerosis múltiple
• Th1 implicados
en el inicio.
Alelos de clase II
• AICD disregulada
conduce a una
apoptosis
defectuosa de
linfocitos T
autorreactivos
activados.
• Incremento de
Bcl-2
Lupus eritematoso sistémico
• Enfermedad
autoinmune
crónica
caracterizada por la producción de
autoanticuerpos patogénicos frente a un
amplio espectro de antígenos nucleares
• Células apoptóticas como fuente de
autoantígenos nucleares
Tolerancia inducida por el
aclaramiento de células apoptóticas
• Estudios recientes han demostrado que las células apoptóticas al
ser fagocitadas por macrófagos y DCs inducen la síntesis y
secreción de TGFb, IL-10 y provoca una inhibición del aumento
del número de moléculas coestimuladoras
• La opinión predominante es que las células apoptóticas
generadas durante el recambio de los tejidos normales son
capturados por las DCs que
migran a los ganglios linfáticos locales, donde se induce la
tolerancia
• El fallo de la adecuada tolerización de antígenos intracelulares
en células apoptóticas puede provocar en individuos
susceptibles el desarrollo posterior de una enfermedad
autoinmune
Lupus eritematoso sistémico
• Otros estudios en modelos animales indican
resistencia a apoptosis de los linfocitos por
incremento de Bcl-2 y deficiencia de Bim
• También disminución de Fas o mutaciones
en FasL
• Enfermedad muy complejamúltiples
factores
Trypanosoma cruzi
• Protozoo causante de la enfermedad de Chagas en humanos,
provoca en ratones infectados una inmunosupresión del
compartimento T y una inflamación cardíaca crónica similares
a las que sufren los humanos
• Los linfocitos del bazo de ratones infectados mueren por
apoptosis cuando se activan in vitro. Esta inducción de
apoptosis sólo afecta a los linfocitos CD4+ y no a los linfocitos
CD8+
• El parásito, al eliminar a los linfocitos cooperadores interfiere
con la respuesta inmune del huésped.
Apoptosis y hepatitis
• La infección por virus C induce expresión de Fas en hepatocitos. La
presencia de antígenos virales en los hepatocitos activa a los linfocitos
citotóxicos (CTLs) FasL+, que inducen la apoptosis de los hepatocitos
de modo selectivo sin dañar a otras células próximas.
• CTLs secretan citocinas con efectos leucotáxicos que inducen una
respuesta inflamatoria mucho más destructiva para el tejido en el que
se encuentran las células infectadas.
• Inflamación aumenta la expresión de Fas en hepatocitos no
infectados convirtiéndolos en dianas para los CTLs.
• La activación simultánea de gran número de CTLs que puede
desencadenar una reacción inflamatoria fulminante.
Enfermedades neurodegenerativas
Alzehimer
• El péptido b-amiloide, que se acumula progresivamente en
placas en los pacientes de enfermedad de Alzheimer, puede
inhibir la recepción de factores tróficos y, por tanto, inducir
apoptosis en neuronas.
• La proteasa nexina I está disminuida en el hipocampo de los
pacientes con enfermedad de Alzheimer;
• Esta serpina (proteínas inhibidoras de las serinproteasas) actua
como un agente neurotrófico previniendo la apoptosis y la
atrofia de las motoneuronas inducida por la axotomía.
Parkinson
• La activación de la apoptosis neuronal inducida por
dopamina podría jugar un papel importante en la
degeneración del locus niger en la enfermedad de Parkinson.
Esclerosis lateral amiotrófica
• La presencia de ciertas mutaciones en el gen que codifica la
Cobre-Zinc superóxido dismutasa da lugar a una forma
hereditaria de esclerosis lateral amiotrofica. Estas
mutaciones disminuyen la capacidad de las células para
detoxificar los radicales libres.
Daño tisular secundario a
isquemia
• La isquemia de las neuronas y miocitos en cultivo in vitro
produce la inducción de apoptosis.
• En ratones, la isquemia cerebral induce la expresión de
Fas, sugiriendo que la muerte celular post-isquémica
podría producirse por apoptosis mediada por Fas