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DIAGNÓSTICO DE TUMORES
HEREDITARIOS PEDIÁTRICOS
Javier Gonzálvez Aracil. MIR-3
INTRODUCCIÓN.
CLASIFICACIÓN.
EPIDEMIOLOGÍA.
TUMORES PEDIÁTRICOS CON POSIBLE
COMPONENTE HEREDITARIO.
Retinoblastoma.
Tumor de Wilms.
Tumores rabdoides.
Meduloblastoma.
Neuroblastoma.
Blastoma pleuro-pulmonar.
LEUCEMIAS.
ASESORAMIENTO GENÉTICO EN CÁNCER.
CONCLUSIÓN.
INTRODUCCIÓN
El cáncer infantil es la primera causa
de muerte por enfermedad en niños en
los países desarrollados.
Gracias a los avances en la detección
precoz y los tratamientos, la mortalidad
ha disminuido hasta un 50%, llegando
a ser el índice de supervivencia de
casi el 100% en tumores como
retinoblastoma y linfoma de Hodgkin, y
alrededor del 90% en la LLA o el LNH.
Menos del 10% de todos los tumores
infantiles tienen carácter hereditario y
se presentan en forma de síndromes
asociados. Se heredan en su mayoría
con mecanismo autosómico dominante
y la mayor parte se presentan como
tumores sólidos.
Los tumores más frecuentes en la
edad pediátrica son las leucemias (tipo
preB), sin embargo, el que tiene mayor
heredabilidad es el retinoblastoma
(49%).
CLASIFICACIÓN
Según la clasificación de Stiller, los
tumores en la edad pediátrica se pueden
englobar en 3 categorías:
Tumores pediátricos que pueden tener
componente hereditario.
Síndromes familiares tumorales,
predominantemente de adultos, que pueden
presentar tumores en la edad pediátrica.
Síndromes genéticos con susceptibilidad a
ciertos tipos tumorales.
CLASIFICACIÓN
Diferentes indicadores nos permiten sospechar de
una predisposición al cáncer en niños:
Existencia de antecedentes familiares.
Edad del niño al diagnóstico.
Multifocalidad o bilateralidad de las lesiones.
Presencia de una enfermedad genética predisponente.
La identificación de una predisposición es de
doble ayuda.
A nivel individual, permite optimizar el tratamiento.
A nivel familiar, permite proponer el estudio genético
correspondiente al resto de la familia para adaptar el
seguimiento de acuerdo a si presentan la alteración
genética.
EPIDEMIOLOGÍA
EPIDEMIOLOGÍA
El 0,5% de todos los cánceres ocurren en
niños de edades menores a 15 años.
Al contrario que en adultos, el cáncer en
niños tiene una histología muy diversa.
Los doce grupos más grandes son las
leucemias, linfomas, tumores de cerebro y
médula, tumores del sistema nervioso
simpático, retinoblastoma, tumores de
riñón, tumores de hígado, tumores de
hueso, tumores epiteliales y otras
neoplasias malignas no específicas.
EPIDEMIOLOGÍA
La incidencia es de 70-160 por millón.
En población blanca de Europa, América, Oceanía y este de Asia,
alrededor de la tercera parte del cáncer en niños son leucemias.
De éstas, el 80% son LLA, con mayor incidencia para el fenotipo
pre-B. La incidencia de LMA es de 4-10 por millón y LH por debajo
de 7 por millón y está implicado en más del 50% de los casos el
EBV. Esta incidencia es mucho menor en el resto de países
asiáticos y sugiere cierta predisposición genética.
EL LB tiene una alta incidencia en África tropical y Papúa Nueva
Guinea, y se asocia con una infección de malaria como cofactor.
LB se puede identificar por roturas y translocaciones en el
cromosoma 8, sin embargo el punto exacto de ruptura en el
cromosoma varía. Fuera de la zona endémica de LB, la mayor
incidencia de LNH en niños ocurre en el mediterráneo y en Oriente
Medio, así como algunas partes de Latinoamérica.
Los tumores de cerebro y médula solamente son superados por
las leucemias en países industrializados. El tumor más frecuente
del sistema nervioso central (SNC) son los astrocitomas, seguidos
por los tumores del neuroectodermo primitivo (PNETs).
EPIDEMIOLOGÍA
En cuanto a los tumores del sistema nervioso simpático,
la mayoría son neuroblastomas, siendo el único con
cribado poblacional factible.
El tumor de Wilms es el tumor renal más frecuente.
Casi todos los tumores óseos en niños suelen ser
osteosarcomas o sarcomas de Ewing. El sarcoma más
frecuente de tejido blando en niños es el
rabdomiosarcoma, con una incidencia de 4-6 por millón en
Europa, América y Oceanía.
Los tumores de células germinales representan menos del
4% de los cánceres en niños.
El carcinoma más frecuente en niños es el de tiroides, de
predominio papilar.
La mayor incidencia, superior a 3 por millón, es por
carcinoma nasofaríngeo en el norte de África, y el de piel
en Túnez asociado a xeroderma pigmentoso.
TUMORES PEDIÁTRICOS
CON POSIBLE COMPONENTE
HEREDITARIO
RETINOBLASTOMA
RETINOBLASTOMA
El retinoblastoma (OMIM 180.200) es un tumor embrionario
originado en la retina que se presenta generalmente en niños
menores de 3 años y puede ser causa de ceguera o muerte.
En el 50% de los casos se transmite con carácter autosómico
dominante de alta penetrancia.
Tiene una incidencia mayor en países en vías de desarrollo,
especialmente en África Subsahariana( raza negra).
Ha sido relacionado con la radiación UV y en países en vías de
desarrollo hay una alta incidencia de enfermedad unilateral, no
hereditaria.
La edad media de diagnóstico del bilateral es de 12 meses y del
unilateral 18 meses. La regresión espontánea puede ocurrir en
algunos casos.
El gen del retinoblastoma (RB1) fue el primer gen supresor de
tumores clonado. Su estudio se basó en el modelo de Knudson de
doble hit, en el que se dice que en las formas hereditarias un alelo
mutado se transmite por vía germinal, mientras que el otro alelo se
inactiva por mutación somática durante la diferenciación de
retinoblastos; en la forma no hereditaria, ambas mutaciones
inactivantes tienen carácter somático.
RETINOBLASTOMA
RETINOBLASTOMA
Los signos de más frecuentes son leucocoria (un signo tardío) y
estrabismo (un signo precoz), pero también hay otras
manifestaciones oculares o generales. Es curable con un
tratamiento oportuno, pero en la forma hereditaria hay mayor riesgo
de segundos tumores no oculares.
El 90% de todos los casos son esporádicos. Los heredados
aparecen a una edad más temprana, en donde el 10% son
transmitidos de algún padre afecto, y el restante son originados por
una mutación germinal de novo en alguno de los progenitores no
afectos (6).
Todas las formas bilaterales y el 10% de las unilaterales son
portadoras de una predisposición, con penetrancia del 90%.
RETINOBLASTOMA
ASPECTOS MOLECULARES DEL GEN RB1
El gen RB1 codifica para un ARNm de 4,7 Kb, que se traduce en
una fosfoproteína nuclear (pRB) de 928 aa con gran afinidad por
los factores de transcripción de la familia E2F y la histona
desacetilasa (HDAC), involucradas en el ciclo celular y control de la
apoptosis.
Este gen está formado por 27 exones y se localiza en 13q14.2. Se
han descrito todo tipo de mutaciones en este gen. Los exones 3, 8,
18, 19 y 20 son las regiones donde se concentran mutaciones con
una frecuencia mayor a la esperada si se distribuyen al azar,
localizadas en el dominio N-terminal (en los exones 3 y 8) y en el
dominio B (exones 18-20); en éste último se encuentra una de las
regiones reguladoras de la pRB (7).
La alteración del gen RB1 no es el único mecanismo que
predispone al retinoblastoma.Actualmente se conocen otras dos
proteínas de la familia de la pRB, la p107 y la p130, que comparten
el dominio funcional de control de la división celular.
Mediante inmunohistoquímica, se ha observado que la pRB se
expresa en todos los tejidos del organismo.
RETINOBLASTOMA
TUMOR DE WILMS
TUMOR DE WILMS
El tumor de Wilms o nefroblastoma es el más frecuente de los
tumores sólidos intra-abdominales y/o renales en la infancia,
aparece en 1 de cada 10.000 niños. La edad media de diagnóstico
es de 3 a 4 años, con la mayoría de los niños ya afectados a los 6
años.
La mayoría son esporádicos y unilaterales, sin embargo el 10%
son bilaterales y multifocales. La forma familiar del tumor de Wilms
como entidad única es rara( 2% con familiar afectado) y la
predisposición se hereda de forma autosómica dominante.
En cuanto a las alteraciones cromosómicas, el tumor de Wilms está
asociado más frecuentemente a la trisomía 18.
Tiene una histología denominada trifásica, ya que pueden
observarse células de blastema indiferenciadas, células epiteliales
y células del estroma.
TUMOR DE WILMS
TUMOR DE WILMS
ASPECTOS MOLECULARES
Marcada heterogeneidad genética.
El primer gen identificado fue WT1, que codifica para
múltiples isoformas de una proteína reguladora de
transcripción (pWT1) que se expresa normalmente en el
sistema genitourinario en desarrollo. Se comporta como un
gen supresor tumoral y está localizado en 11p13.
En los tumores esporádicos aparecen mutaciones
inactivantes en el 10-15% de WT1, mientras que en el 10%
aparecen mutaciones activantes en el gen de la α-catenina.
De forma general, la patogénesis del tumor de Wilms
consiste en:
Estimulación de la expresión de genes cuyos productos
estimulan la proliferación celular, como IGF2.
Disminución de genes que inhiben la proliferación celular, como
CDKNIC.
TUMOR DE WILMS
Hay también otros genes implicados
TUMORES RABDOIDES
TUMORES RABDOIDES
Los tumores rabdoides (MRT, del inglés Malignant Rhabdoid Tumor)
principalmente se localizan en riñón,pero también se en SNC, como
cerebro (teratoma atípico/tumor rabdoide: TA/TR), y otros órganos como
hígado, piel, timo y órbita, siendo los de fosa posterior los segundos más
frecuentes.
Se desarrollan antes de los 5 años, tienen pronóstico muy malo.
La presencia de tumores poco diferenciados durante la infancia en cerebro
o riñón, junto con la hipercalcemia y la facies dismórfica característica (nariz
prominente, base ancha) pueden orientar el diagnóstico
TUMORES RABDOIDES
ASPECTOS MOLECULARES
Se ha observado monosomía 22 o deleciones solapantes y recurrentes en
22q11.2,(síndrome de DiGeorge) que ayudan a establecer el gen candidato (genes
oncosupresores).
Se han descrito dos grupos de genes de predisposición a los tumores rabdoides:
INI1/SNF5/SMARCB1 en 22q11.2 y BRG1/SMARCA4 en 9p13.2. Otros genes de
identificación reciente son SWI/SNF pertenecientes al complejo de remodelado de la
cromatina.
Cerca del 80% de los tumores rabdoides se deben a una inactivación bialélica del gen
hSNF5/INI1. Menos del 30% están relacionados con un síndrome de predisposición
rabdoide (RPS) debido a una mutación en línea germinal de hSNF5/INI1.
La mayoría de RPS se deben a mutaciones de novo.
La presencia de células rabdoides junto con una tinción positiva con anticuerpos antivimentina y anti-citoqueratina sugieren el diagnóstico.
El análisis de la pérdida de expresión de la proteína INI1 es posible por histoquímica,
que se debería recomendar, ya que establece el diagnóstico diferencial con otros
tumores sólidos pediátricos.
MEDULOBLASTOMA
MEDULOBLASTOMA
Es el tumor de fosa posterior más frecuente de la infancia.
Hay predisposición hereditaria en el 10% de los casos, sobre todo en el síndrome de
Gorlin (gen PTCH1).
La mayor frecuencia se da hacia los 5 años de edad.
Otros síndromes asociados son: neurofibromatosis 1 y 2, síndrome de RubinsteinTaybi, la anemia de Fanconi, el síndrome de rotura cromosómica de Nijmegen, el
síndrome de Turcot con mutaciones en el gen APC y el síndrome de Li-Fraumeni.
Las alteraciones bialélicas de los genes del sistema MMR (mismatch repair) también
han sido relacionadas.
Es de gran importancia la anamnesis, examen clínico y radiológico para dirigir el
estudio molecular.
Los tumores tienden a diseminarse y se tratan con cirugía y radioterapia.
El gen SUFU, en10q24-q25, es parte de la vía de SHH (Sonic Hedgehog);mutaciones
en este gen se han descrito en pacientes con meduloblastoma sin malformaciones
asociadas.
NEUROBLASTOMA
NEUROBLASTOMA
Es el tumor extracerebral maligno
más frecuente en niños (el 7,6%
del total en la infancia) La edad
promedio de diagnóstico es 22
meses, el 90% ocurren antes de
los 5 años y una tercera parte
antes del año.
Este tumor se desarrolla a
expensas de tejido nervioso
simpático,a menudo
retroperitoneal, pero también se
puede desarrollar en cavidad
torácica, abdominal o pélvica.
Generalmente esporádico, los
casos familiares son descritos
con transmisión autosómica
dominante y penetrancia
incompleta.
NEUROBLASTOMA
ASPECTOS MOLECULARES.
Dos genes se han visto implicados en las formas familiares(1%-2% de
todos los casos): PHOX2B y ALK. Estos niños son más jóvenes en
promedio (9 meses); alrededor de 20% presentan neuroblastomas
primarios multifocales.
La causa primaria del familiar es una mutación en la línea germinal en el
gen ALK. Por otro lado, se relaciona pocas veces con el síndrome de
hipoventilación central congénita (maldición de Ondina) y con la mutación
del gen PHOX2B.
Algunas alteraciones cromosómicas han sido detectadas con frecuencia:
ganancia no equilibrada del 17q (tumor más agresivo), deleción de 1p (2535%) detectada en estadios avanzados asociada con la amplificación de Nmyc y deleción del 11q (35-45%), sin amplificación del N-myc pero en
estadios avanzados, mayor edad e histología desfavorable.
BLASTOMA PLEURO-PULMONAR
BLASTOMA PLEURO-PULMONAR
Es un tumor maligno que se presenta la mayoría de las veces antes de los
5 años.
La existencia de agregación familiar de este tumor con otros tumores
distintos, sugiere una predisposición genética.
ASPECTOS MOLECULARES.
Se han identificado anomalías que inactivan al gen DICER1, en el
cromosoma 14. Este gen codifica para una endonucleasa esencial en la
maduración del microARN, que regulan la expresión post-transcripcional de
genes.
La asociación a otros tumores ha conducido a la identificación del síndrome
DICER1, de penetrancia moderada y que predispone a blastoma
pleuropulmonar, así como a nefroma quístico, tumores del ovario, del
cordón sexual y del estroma (Sertoli, Leydig) y tiroides.
LEUCEMIAS
LEUCEMIAS
LEUCEMIAS
El síndrome de Down es responsable de la mayor parte de las
leucemias infantiles hereditarias.
El riesgo relativo de padecer leucemia antes de los 5 años entre los
pacientes con síndrome de Down es 50 veces mayor comparado
con la población normal.
Hay evidencias de un exceso de tumores de células germinales
entre los afectos, aunque la escasez de estos tumores impide
calcular el riesgo relativo.
El síndrome de Down parece proteger frente a otros tumores, como
neuroblastoma y tumores de Wilms.
ASESORAMIENTO GENÉTICO
EN CÁNCER
ASESORAMIENTO GENÉTICO EN
CÁNCER.
El consejo genético es el proceso de información y
comunicación no directiva a las personas o familias
en situación de riesgo de cáncer.
Durante este proceso se obtiene y transmite
información acerca de la probabilidad de presentar o
transmitir a su descendencia una determinada
susceptibilidad genética a desarrollar una neoplasia;
sobre sus implicaciones, posibilidad de realizar un
diagnóstico molecular y cuáles son las medidas
disponibles para la prevención y el diagnóstico
precoz.
Los estudios genéticos deben efectuarse con un
adecuado asesoramiento pre y post test,
discutiendo limitaciones, riesgos y beneficios.
La evidencia de una predisposición genética al
cáncer en niños plantea la cuestión de recurrencia
en un futuro hijo. El diagnóstico preimplantacional o
prenatal debe ser propuesto a la pareja en el caso
de la identificación de la alteración a en uno de los
padres, pero si no son portadores de esa alteración
no se puede descartar la posibilidad de un
mosaicismo en línea germinal.
Es importante el manejo clínico adecuado de estas
familias.
ASESORAMIENTO GENÉTICO EN
CÁNCER.
En España, según la Ley de
Reproducción Humana Asistida
(14/2006) se pueden aplicar las técnicas
de diagnóstico preimplantacional en la
detección de enfermedades hereditarias
graves, de aparición precoz y no
susceptibles de tratamiento curativo
postnatal con arreglo a los conocimientos
científicos actuales, con objeto de llevar
a cabo la selección embrionaria de los
preembriones no afectos para su
transferencia.
En 2010, la Comisión de Reproducción
Humana Asistida autorizaba éstas
técnicas en 12 nuevos casos, en donde
se incluía la gammaglobulinemia ligada
al X, la neoplasia endocrina múltiple y
mutaciones en BRCA1 y BRCA2 para
cáncer de mama y ovario
CONCLUSIÓN
Menos del 10% de todos los tumores tienen carácter
hereditario y se presentan en forma de síndromes
asociados.
La identificación de mutaciones germinales en pacientes
con cáncer hereditario es de gran importancia para el
adecuado asesoramiento genético a afectos y familiares, ya
que identifica pacientes con un riesgo elevado de desarrollar
un tumor, y en aquellos afectos mejora el tratamiento y el
pronóstico.