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ANTIMICROBIANOS
Cátedra de Microbiología General
FACENA – UNNE
2011
ANTIMICROBIANOS
Antibiótico (del griego, anti, ‘contra’; bios, ‘vida’), se
define como cualquier compuesto químico utilizado para
eliminar o inhibir el crecimiento de organismos
infecciosos
Historia
•
El primer antibiótico descubierto fue la penicilina. Alexander Fleming (18811955) estaba cultivando una bacteria (Staphylococcus aureus) en un plato de
agar, el cual fue contaminado accidentalmente por hongos. Luego él advirtió
que el medio de cultivo alrededor del moho estaba libre de bacterias. Él había
trabajado previamente en las propiedades antibacterianas de la lisozima, y por
ello pudo hacer una interpretación correcta de lo que vió: que el hongo estaba
secretando algo que inhibía el crecimiento de la bacteria. Aunque no pudo
purificar el material obtenido (el anillo príncipal de la molécula no era estable
frente a los métodos de purificación que utilizó), informó del descubrimiento
en la literatura científica. Debido a que el hongo era del género Penicillium
(Penicillium notatum), denominó al producto penicilina.
•
Debido a la necesidad imperiosa de tratar las infecciones provocadas por
heridas durante la II Guerra Mundial, se invirtieron muchos recursos en
investigar y purificar la penicilina, y un equipo liderado por Howard Walter
Florey tuvo éxito en producir grandes cantidades del principio activo puro en
1940. Los antibióticos pronto se hicieron de uso generalizado desde el año
1943.
•
Se les denomina frecuentemente a los antibióticos, "balas mágicas", por hacer
blanco en los microorganismos sin perjudicar al huésped.
Alexander Fleming - 1929
POSTULADOS DE ERLICH
Un ANTIMICROBIANO debe ser:
 Muy activo frente a microorganismos.
 Fácilmente absorbible por el organismo
humano.
 Activo en presencia de tejido o fluidos
corporales.
 Bajo grado de toxicidad, alto índice
terapéutico.
 No inducir desarrollo de resistencias.
CLASIFICACIÓN DE LOS
ANTIMICROBIANOS
Estructura química
Reversibilidad de su efecto
Toxicidad
Espectro de acción
Tipo de resistencia
Mecanismo de acción
Farmacología
REVERSIBILIAD DE SU EFECTO
 Reversibles o primariamente
BACTERIOSTÁTICOS
 Irreversibles o primariamente
BACTERICIDAS
•
Bactericidas: producen la muerte del microorganismo
responsable del proceso infeccioso.
• Bacteriostáticos.: bloquean el crecimiento y multiplicación
celular quedando el microorganismo viable, de manera que,
cuando se suspende el tratamiento, puede volver a recuperase y
multiplicarse
• CURVA DE CRECIMIENTO:
• Fase log. (b-lactámicos, glicopéptidos, fosfomicina).
• Cualquier fase (Polipéptidos, inhibidores proteicos).
¿DE QUE DEPENDE?
• Estructura
• Concentración alcanzada en el sitio de la
infección.
• Tipo de germen.
• Tamaño del inoculo.
Mecanismo de acción.
• Tiempo de acción.
• Fase de crecimiento de la bacteria.
CLASIFICACION DE ANTIMICROBIANOS SEGÚN SU
MECANISMO DE ACCION
1. Interfieren en la biosíntesis de PARED
CELULAR
2. Inhiben la SINTESIS DE PROTEINAS
3. Actúan sobre la síntesis de ACIDOS
NUCLEICOS
4. Actúan sobre VIAS METABÓLICAS
5. Actúan sobre la MEMBRANA CELULAR
ANTIMICROBIANOS: DIANAS
ÁCIDOS
NUCLEICOS
ADN girasa
ARN-polimerasa
PARED CELULAR:
Peptidoglicano
VÍAS METABÓLICAS
SÍNTESIS
PROTEÍNAS
MEMBRANA
1. Inhibición de la síntesis de la
pared celular.
 Inhibición de la síntesis de peptidoglicanos,
principal componente de la pared celular.
Inhibición de la síntesis de la pared
celular
 Betalactámicos




Penicilinas
Cefalosporinas y Cefamicinas
Monobactamicos
Carbapenems
 Glucopéptidos (Vancomicina, Teicoplanina)
 Fosfomicina
 Cicloserina
BETALACTAMICOS
BETALACTAMICOS
• 1. Penicilinas: Presentan la fusión del anillo
ß-lactámico con un anillo pentagonal (anillo
de tiazolidina), conformando una estructura
básica que es el ácido 6-aminopenicilánico
(Ac.penicilánico) y una cadena lateral RCO- que ofreció la posibilidad de obtener
una amplia variedad de compuestos
semisintéticos
Clasificación de Penicilinas:
• Penicilina G (Bencilpenicilina) Penicilina natural, el radical acilo es el
grupo bencilo. Tiene un espectro estrecho: Gran actividad sobre cocos
gram+, pero no frente a la mayoría de las gram-. Es sensible a ácidos, no
puede administrarse por vía oral. Es susceptible a penicilinasas producidas
por muchas bacterias.
• Penicilinas Penicilinasa Resistentes (Meticilina, Oxacilina): Se usan sobre
todo frenta a cocos +. Buena acción sobre S. aureus productores de
penicilinasa. Resisten el medio ácido.
• De espectro ampliado (Aminopenicilinas: Ampicilina, amoxicilina):
permiten un uso efectivo frente a varias bacterias gram- (H. influenzae, E.
coli, Preteus, Salmonella, Shigella). El grupo amino hace que puedan
atravesar la membrana externa de los Gram-. Resisten los ácidos. Tienen
menos actividad sobre gram+.
• P. antipseudomónicas: carbenicilina, piperacilina, mezlocilina:
Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae
Reacciones adversas: Alergia : hasta anafilaxia. Colitis pseudomembranosa. Nefritis
Penicilina G
Penicilina V
Penicilina G
Meticilina
Cefotaxima
Acido 7-aminocefalosporánico
BETALACTAMICOS
• 2. Cefalosporinas: Presentan la fusión del
anillo ß-lactámico con un anillo hexagonal
(anillo dihidrotiacínico) conformando una
estructura básica (núcleo cefem) que es el
ácido 7- aminocefalosporánico.
Cefalosporinas
• Las cefalosporinas son producidas por hongos del
género Cefalosporium, mientras que las cefamicinas
por ciertas especies de actinomicetos del género
Streptomyces
• La cefalosporina natural tiene poca actividad, pero
sustituyendo artificialmente R1 y R2 se obtienen
derivados semisintéticos muy activos
• La industria farmacéutica ha ido creando sucesivas
generaciones de estos compuestos, con aplicaciones
y ventajas diferentes
Cefalosporinas
• Cefalosporinas de 1era Generación: cefalotina,
cefazolina: cocos +, excepto enterococos. E.coli,
Klebsiella. P. mirabilis
• Cefalosporinas de 2da: Cefamandol, cefoxitina,
cefaclor :Serratia , Enterobacter, H. influenzae,
Klebsiella.
• Cefalosporinas de 3era: Cefotaxima, ceftriaxona,
Ceftazidima: Enterobacterias y algunos BNNF
• Cefalosporinas de 4ta: Cefepime: Cocos + y BGN.
BETALACTAMICOS
• 3. Monobactamas: Los monobactámicos
son derivados del ácido 3aminomonobactámico.(aztreonam)
• Tienen una estructura ß-lactámica sencilla
con una estructura monocíclica en la que el
anillo ß-lactámico no está fusionado a otro
secundario.
BETALACTAMICOS
• 4. Carbapenemes: Su estructura básica
consiste en un anillo ß-lactámico fusionado
a uno pirrolidínico compartiendo un
nitrógeno.
• Ej.Imipenem, Meropenem
BETALACTAMICOS
• 5. Inhibidores de las ß-lactamasas:
Presentan una estructura muy similar a la de
las penicilinas, con cambios diversos que
los hacen menos susceptibles a las ßlactamasas.
• Ej. Sulbactama, Tazobactama y Ac.
Clavlanico
Reacciones adversas de la penicilina
• Reacción de hipersensibilidad o alérgica: Es el efecto adverso más
importante, ocurriendo hasta en el 5% de los pacientes. Puede ser
inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 horas) o tardía (más de 72
horas). La gravedad es variable desde simples erupciones cutáneas
pasajeras hasta shock anafiláctico, el cual ocurre en el 0,2% y provoca
la muerte en el 0,001% de los casos.
• Trastornos gastrointestinales: el más frecuente es la diarrea, ya que la
penicilina elimina la flora intestinal.
• Aumento reversible de enzimas aminotransferasas, que suele pasar
inadvertida.
• Trastornos hematológicos: anemia, neutropenia y trombopenia.
• Hipopotasemia: Poco frecuente.
• Nefritis intersticial
• Encefalopatía: que cursa con mioclonias, convulsiones clónicas y
tónico-clónicas de extremidades que pueden acompañarse de
somnolencia, estupor y coma. La encefalopatía es más frecuente en
pacientes con insuficiencia renal.
Mecanismo de acción
• Las penicilinas y cefalosporinas trabajan
la misma manera, interfieren con la
síntesis de peptidoglicano de la pared
celular
bacteriana,
inhibiendo
la
transpeptidación final, necesaria para los
entrecruzamientos entre cadenas de PG.
• Este efecto es bactericida sobre bacterias
en crecimiento.



Estos antibióticos tienen un efecto
bactericida sobre bacterias en
crecimiento.
Al inhibir determinados pasos del ciclo de
síntesis y ensamblaje del PG, provocan la
acumulación de precursores de dicho
PG.
Esto desencadena la activación de las
autolisinas de la bacteria, que degradan
el PG y que finalmente provoca la lisis
celular (en medios hipotónicos), por
entrada masiva de agua a la célula.
ESTRUCTURA PEPTIDOGLICANO
M
G
M
G
M
G
M
G
ENLACE
PEPTÍDICO
G
M
Peptidoglicano en gramnegatinas y
grampositivas
El tetrapéptido unido al NAM de muchas bacterias está
constituido por:
• Grampositivas: L-Alanina D-glutámico
L-Lisina D-Alanina
• Gramnegativas: L-Alanina D-glutámico
Meso diaminopimélico D-Alanina
Las cadenas polisacáridas paralelas se hallan unidas
transversalmente directamente a través de los tetrapéptidos
(bacterias gramnegativas) o a través de un puente de
pentaglicina que conecta dos tetrapéptidos (bacterias
grampositivas).
peptidoglicano o mureína
Grampositiva
Gramnegativa
BIOSÍNTESIS DE PÉPTIDOGLICANO
Pueden diferenciarse cuatro etapas:
1. Síntesis de precursores solubles en el citoplasma.
2. Transporte a través de la membrana: Estos precursores
son transferidos a un transportador lipídico situado en la
membrana citoplásmica (bactoprenol), donde se forman
las unidades disacarídicas con el pentapéptido.
3. Transglucidación: Las unidades disacarídicas se
polimerizan en cadenas lineales fuera de la membrana,
pero aún unidas al bactoprenol.
4. Transpeptidación: Unión del polímero lineal así formado
al peptidoglucano preexistente en la pared celular, por
entrecruzamiento de sus péptidos respectivos.
Antibióticos que actúan sobre la biosíntesis
del PG
• Fosfomicina: inhibe la formación de NAM a partir de
NAG
• Cicloserina: inhibe la racemización de la Ala, así como
la formación del dipéptido D-ala-D-ala
• Bacitracina: impide la regeneración del bactoprenol
• Vancomicina: inhibe transglucosidación (3ª fase elongación)
• ß-lactámicos: inhiben transpeptidación (fase 4ª:
entrecruzamiento de cadenas de PG)
SÍNTESIS DE PRECURSORES
FOSFOMICINA
N-Acetilglucosamina
Fosfoenolpiruvato
N-Acetilmurámico
SÍNTESIS DE PRECURSORES
CICLOSERINA
1.
2.
D-ALANINA
L-Ala
D-Ala
2 D-Ala
D-Ala—D-Ala
RACEMASA
CICLOSERINA
SINTETASA
TRANSPORTE A TRAVÉS DE
MEMBRANA
BP
G--M--BPP
BACITRACINA
BPP
G--M
ENSAMBLAJE
MEMBRANA CITOPLÁSMICA
G--M
PARED
G--M--G--M--G--M----
ELONGACIÓN DEL
PEPTIDOGLICANO
GLICOPÉTIDOS:
 Vancomicina
 Teicoplanina
VANCOMICINA
INHIBICIÓN DE
LA ELONGACIÓN
Vancomicina
SÍNTESIS PEPTIDOGLICANO
TRANSPEPTIDACIÓN
ENLACE
PEPTÍDICO
Transpeptidasa
Carboxipeptidasa
PBPs (Penicillin-binding proteins)
MEMBRANA CITOPLÁSMICA
SÍNTESIS PEPTIDOGLICANO
TRANSPEPTIDACIÓN
ENLACE
PEPTÍDICO
BETALACTÁMICO
PBPs
MEMBRANA CITOPLÁSMICA
PBPs Proteínas de unión a la
penicilina
• Las penicilinas tienen como dianas una
serie de autolisisnas llamadas proteínas
de unión a la penicilina (PBPs),
implicadas en las últimas fases de la
síntesis y maduración del PG.
• Las PBPs 1 a 3 son esenciales para la
bacteria, y son las dianas de las
penicilinas lo cual explica la actividad
bactericida.
SÍNTESIS PEPTIDOGLICANO
PBPs
 Existen distintas PBPs, con actividades
diferentes.
 No todas las especies bacterianas.
presentan idéntico perfil de PBPs.
 Dianas de los betalactámicos.
 Distinto grado de afinidad.
2. Inhibición de la síntesis
proteica
• Los antibióticos que interfieren en la síntesis de
proteínas son muy variados y abundantes, y la mayoría
de ellos funcionan interfiriendo con el ribosoma, se
unen a proteínas ribosómicas o a alguno de los ARN
ribosómicos.
• Los más útiles son aquellos que tienen efectos
selectivos frente a los ribosomas 70S procarióticos,
pero no sobre los 80S eucarióticos.
SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
Subunidad 30S:
 Aminoglicósidos
 Tetraciclinas.
Subunidad 50S:
 Lincosamidas
 Macrólidos
 Oxazolidinonas
 Estreptograminas
Inhibición de la síntesis proteica
Podemos agruparlos según la fase concreta de la
elongación sobre la que actúan:
1. INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA
ELONGACIÓN: TETRACICLINAS
2. INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL
ARNm: AMINOGLUCÓSIDOS
3. INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN:
MACRÓLIDOS
4. INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCIÓN DE LAS
EUBACTERIAS: RIFAMICINAS
INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIÓN:
TETRACICLINAS
• Las tetraciclinas son antibióticos de muy amplio
espectro (frente a Gram-positivas, Gram-negativas,
Rickettsias y Clamidias, e incluso Micoplasmas),
producidos por distintas especies de Streptomyces.
• Se basan en el cuádruple anillo del naftaceno.
• Actúan como bacteriostáticos, siempre y cuando las
bacterias estén en crecimiento activo.
• Son útiles incluso contra bacterias que viven como
parásitos intracelulares (como las Rickettsias), debido a
que su carácter hidrofóbico facilita su difusión a
través de membranas.
INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIÓN:
TETRACICLINAS
• Mecanismo de acción: provocan que la unión del aaARNt al sitio A del ribosoma sea inestable y esté
distorsionada, con lo cual se evita la elongación de la
cadena.
• In vitro actúan tanto frente a ribosomas 70S como
frente a los 80S. in vivo sólo inhiben a las bacterias.
• La explicación está en el hecho de que las bacterias
transportan complejos tetraciclina-Mg de forma
“suicida”, cosa que no ocurre en eucariotas.
SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
ELONGACIÓN: RECONOCIMIENTO
Tetraciclinas
F-Met
A C
A U G
U
ARNm
Tetraciclinas
C G C
G G A
U C
Tetraciclinas
INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm:
AMINOGLUCÓSIDOS
• Los aminoglucósidos constituyen un grupo amplio y
variado de antibióticos de amplio espectro, producidos
por diversas especies de Streptomyces
• Todos tienen en común varios rasgos químicos: son
muy polares, policatiónicos.
• Presentan un anillo de aminociclitol unido por enlaces
glucosídicos a uno o más azúcares, incluyendo al
menos un aminoazúcar
Aminoglucósidos
Ejemplos de de uso clínico
bacteria productora
Estreptomicina
Streptomyces griseus
Kanamicina
S. kanamyceticus
Amikacinas
Neomicina
(derivados semisintéticos de la
kanamicina)
S. fradiae
Gentamicina
Micromonospora purpurea
INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm:
AMINOGLUCÓSIDOS
• Mecanismo de acción: se unen a los polirribosomas
que están traduciendo el ARNm, provocando errores
en la lectura del ARNm, al distorsionar la
estructura del ribosoma. Por lo tanto, la bacteria
comienza a sintetizar proteínas defectuosas; con un
efecto final que es bactericida.
• Su uso debe ser sumamente controlado y
monitoreado, por su gran poder de causar daño
irreversible al oído y a los riñones.
SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
LECTURA ERRÓNEA:
Aminoglicósidos
AMINOGLICÓSIDO
INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN:
MACRÓLIDOS
• Los macrólidos son antibióticos con grandes anillos lactona
unidos a uno o unos pocos azúcares.
• El macrólido prototipo es la eritromicina, pero actualmente se
usan mucho en clínica dos derivados semisintéticos de ella: la
roxitromicina y la claritromicina.
• La produce un actinomiceto llamado Saccharopolyspora
erithraea, y es un agente bacteriostático que se administra en
infecciones de vías respiratorias ocasionadas por Mycoplasma
pneumoniae, Legionella pneumophila (legionelosis),
Corynebacterium dyphteriae (difteria) y Bordetella pertussis
(tosferina).
Eritromicina
INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN:
MACRÓLIDOS
Mecanismo de acción
• Bloquea el paso de translocación interfiriendo
específicamente con la liberación del ARNt desacilado,
es decir, impide que el ARNt “descargado” salga del
sitio P;
• El pp-ARNt cargado y situado en el sitio A no puede
translocarse al sitio P, y se produce la parada de la
síntesis de proteinas.
SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
ELONGACIÓN: Translocación
Macrólidos
F-Met
A U G
ARNm
Arg
G C G
C G C
F-Met
G G A
A U G
ARNm
Arg
G C G
C G C
G G A
Lincosamidas
• Las Lincosamidas (lincomicina y clindamicina) carecen de
relación química con los macrólidos, pero poseen muchas
propiedades biológicas similares
• La Clindamicina (7-cloro-7desoxilincomicina), tiene una
modificación en su estructura química que le proporciona mayor
potencia antibacteriana y una mejor absorción por vía oral.
• La Lincomicina se aisló a partir del Streptomyces lincolnensis.
Consiste en un aminoácido unido a un aminoglúcido.
• Ambas moléculas son bases débiles y muy hidrosolubles.
INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCIÓN DE LAS EUBACTERIAS:
RIFAMICINAS
• Las rifamicinas son antibióticos producidos por Streptomyces
mediterranei, con buena actividad contra bacterias Grampositivas y contra Mycobacterium tuberculosis.
• Se han usado en clínica moléculas naturales (como la
rifampicina) así como derivados semisintéticos (como la
rifampina).
• Constan de un anillo cromóforo aromático atravesado por un
largo puente de naturaleza alifática.
• Su mecanismo de acción estriba en la inhibición del inicio de la
transcripción, uniéndose de modo no covalente a la subunidad
ß de la ARN polimerasa eubacteriana
3. Inhibición de la síntesis de
ACIDOS NUCLEICOS
• Las quinolonas son quimioterápicos de síntesis que bloquean la
ADN-girasa bacteriana, uniéndose a la subunidad de tipo A.
• Las bacterias poseen topoisomerasas de tipo II, llamadas girasas,
que introducen superenrollamiento negativo en la doble hélice
del ADN.
• El bloqueo de las quinolonas sobre la girasa supone que ésta
queda “congelada” en la fase en que el ADN está unido al
enzima. Ello provoca la acumulación de roturas de doble cadena,
lo que conduce a la muerte de la bacteria.
SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS
ADN bacteriano
Enzima
A
A
B
B
Quinolona
GyrA/ParC
Muerte celular
GyrB/ParE
Quinolonas
• Primera generación (ácido nalidíxico)
• Segunda generación (Fluorquinolonas): Norfloxacina,
Ciprofloxacina, Ofloxacina, Pefloxacina.
• Son activas frente a la mayoría de los microorganismos Gram
negativos y Gram positivos aerobios. (ciprofloxacina,
norfloxacina y ofloxacina)
• Son moléculas hidrofílicas, muchas son anfotericas
Estructura química de las quinolonas
• formada por dos anillos con un nitrógeno en la posición 1 y un
grupo carbonilo en la posición 4 (núcleo base 4-quinolona),
además un grupo carboxilo en la posición 3 en el primer anillo.
• Estos antibióticos cuando tienen un átomo de flúor en la
posición 6, aumentan su potencia antibacteriana.
Quinolonas
Fluoroquinolonas
Ac. Nalidíxico
4. Acción sobre VIAS METABÓLICAS
ANÁLOGOS DE FACTORES DE
CRECIMIENTO MICROBIANO
• Su mecanismo de acción depende del hecho de que funcionan
como análogos de metabolitos, actuando como inhibidores
competitivos respecto de cierta enzima.
METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO
Acido p-aminobenzoico + Pteridina
SULFONAMIDAS
Pteridin sintetasa
Acido dihidropteroico
Dihidrofolato sintetasa
Ac. Dihidrofólico
TRIMETOPRIM
Dihidrofolato reductasa
Ácido tetrahidrofólico
Timidina
Purinas
Metionina
Sulfonamidas
• Su estructura es similar al ácido paraaminobenzoico
(PABA), un factor requerido por las bacterias para la
síntesis del ácido fólico
• Bacteriostáticos sintéticos de amplio espectro, eficaces
contra la mayoría de las bacterias Gram positivas y
muchas bacterias Gram negativas.
• Los efectos colaterales incluyen alteraciones del tracto
gastrointestinal e hipersensibilidad.
Sulfonamidas
• Los microorganismos son sensibles a las sulfamidas
porque sus necesidades de THF las han de satisfacer
sintetizándolo a partir de PABA usando la ruta de la
que estamos hablando. Sin embargo, los animales son
resistentes, debido a que carecen de esta ruta, y en
cambio, se aprovisionan de fólico directamente en su
dieta.
• A partir de la sulfanilamida se sintetizaron desde
entonces gran número de derivados por sustitución de
uno de los hidrógenos del grupo sulfonamida,
formando estos derivados la llamada familia de las
sulfamidas.
5. Acción sobre la MEMBRANA
CELULAR
 Desorganización de la membrana
Citoplasmática: altera la permeabilidad. Si
la integridad funcional de la membrana se
altera los iones y macromoléculas se
escapan y la célula se lesiona y muere.
 Ej. polimixina , nistatina, anfotericina B
POLIMIXINAS
GRAM NEGATIVAS
COLISTINA