Download BASES DE INMUNOLOGIA DE LA REPRODUCCION

Universidad Alas Peruanas
Obstetricia de Riesgo Alto II
Abril de 2013
Aspectos inmunológicos en el
embarazo
Doctor José Pacheco
Maestro Latinoamericano de Obstetricia y Ginecología
Prof Ginecoobstetricia, Fac Med San Fernando, UNMSM
Introducción




20-30% de mujeres concibe
dentro del ciclo esperado
80% de estas concepciones
termina como embarazo
Solo 30% de estas concepciones
llega al parto a el otro 70% es
pérdida reproductiva
50% de pérdidas se produce
antes de la primera falta
menstrual
Aborto espontáneo






Interrupción del embarazo antes de las 22 semanas
(153 días) y cuando el producto pesa menos de 500 g
Incidencia 20 a 30% (la mujer solo lo nota en 8 a 20%)
10 a 15% de huevos fertilizados no se llega a
implantar
De los que se implantan, 33 a 42% se pierde antes
que la mujer note que regla no viene
50% ovocitos fertilizados no llega a nacer vivo
La importancia de la selección natural debe ser tenida
en cuenta para el manejo que instauremos
FIV – Inefectividad de la reproducción
humana
100
80
El embarazo es un
evento que sucede
en contra de la
mayoría de
probabilidades
64
13
10
Óvulos
Recuperados
Óvulos
fertilizados
Embriones
transferidos
Embriones
i mplantados
Nacimientos
Pérdida reproductiva - Factores

Incidencia: 0,4 a 1% de parejas en edad reproductiva
Desconocido o sin causa aparente
Defecto de la fase lútea
Malformación uterina
Incompetencia cervical
Inmunológico
Cromosómico
50%
15%
10%
10%
10%
5%
Características inmunológicas del
sitio de implante uterino
Decidualización:
Cambios en epitelio uterino
En glándulas
En el tejido conectivo
Características inmunológicas del
sitio de implante uterino
Consecuencias:
Adecuada nutrición del embrión
Secreción de hormonas, proteínas y otras
moléculas que controlan la invasión
trofoblástica
Formación de la decidua
Decidua
Zona inmunológicamente amortiguadora
Protege placenta fetal del rechazo materno
Expresión antigénica del trofoblasto
•
Citotrofoblasto velloso: No HLA (condiciona defensa)
•
Citotrofoblasto extravelloso: HLA-I
•
Célula trofoblástica: HLA-G
•
Estroma de vellosidades: HLA-II
•
Receptor para transferrina
•
Receptor para factor de crecimiento
•
Receptor para fracción Fc de IgG
•
Ag TLX (superficie de trofoblasto y en leucocitos)
En el embarazo




Ags feto son presentados a madre
No desarrollo de células citotóxicas
(demostrable en sangre y/o útero)
Respuesta de aloanticuerpos
dependientes de linfocitos T
Anticuerpos formados son
benéficos para el mantenimiento
del aloinjerto fetal
Adaptación sistema inmune materno



En el embarazo, adaptación local del sistema inmune
materno permite coexistencia entre madre y semiinjerto feto/placenta, que expresa genes maternos
(propios) y paternos (no propios)
La respuesta inmune citotóxica adaptativa i, es
baipaseada o aún eliminada, mientras se estimula la
inmunidad regulatoria adaptativa
En contraste, inmunidad innata (natural) está intacta
para continuar defensa contra infección e interactuar
con tejidos fetales en placentación y embarazo
Células trofoblásticas



Forman un manto que protege al embrión de
componentes del sistema inmune materno que
destruyen tejidos foráneos
La masa celular interna y el embrión resultante son
aislados y protegidos en todo el embarazo
La células trofoblásticas derivan de la capa
trofodérmica externa del blastocisto
Respuesta inmune humoral

Es respuesta inmunológica mediada por anticuerpos

Los neonatos dependen de la IgG materna pasada por
la placenta, e IgA transferida por calostro y leche
materna

Después de infancia, las inmunoglobulinas del niño h
gradualmente y los Acs maternos desaparecen
Anticuerpos


Los Acs se producen cuando cels B encuentran Ag y
responden activándose, proliferando y diferenciándose
Loa Ags son tipo I (mitógenos), tipo 2 (Ags que
estimulan cels B específicas y generan Ac específico) y
Ags dependientes de cel T (Ags TD o Ags que
requieren interacción amplia entre cels B y T para
generar Acs)
Reactividad inmunológica en el
embarazo






Estado inmunológico se deprime en embarazo por:
 Linfopenia, por mayor excreción de esteroides
 Atrofia del timo, conlleva a i rechazo a injertos
Mejora el LES
Úteros presensibilizados rechazan fetos e injertos
La madre h capacidad de síntesis de anticuerpos
Hay mayor complemento sérico
Plasma tiene factor que deprime reactividad
linfocítica
Reactividad inmunológica en el
embarazo


A pesar que el útero tiene una gran vascularización
e incremento del drenaje linfático (+ hipertrofia de
ganglios paraaórticos) que aumentaría su facilidad
para sensibilizarse–, los fetos no son generalmente
rechazados, no obstante incitar la formación de
anticuerpos humorales por la madre
Todo lo contrario ocurre en úteros
presensibilizados experimentalmente, los que
fácilmente rechazan fetos e injertos
Reactividad inmunológica en el
embarazo



Lo cual no significa que el sistema inmune de la
gestante es deficiente, pues tiene una capacidad
incrementada para sintetizar anticuerpos y el
complemento sérico se eleva durante el embarazo
La disminución gradual de IgG al final de la
gestación es porque parte es transferida al feto
Ello le permite mantener su inmunocompetencia
contra la invasión patógena y neoplásica
Sistema inmune


Variedad de células
 Linfocitos
 Fagocitos
 Células relacionadas
Función
 Mantener integridad del cuerpo
 Repeler y destruir antígenos foráneos
-> patógenos o neoplásicos
Tolerancia inmunológica

La respuesta humoral bloquearía receptores
(células de injerto, tumor, huevo embrionario) e
impediría destrucción por linfocitos citotóxicos
Inmunidad mediada por anticuerpos


Nivel de células B circulantes no varía, aunque
disminuye posparto
IgG, IgM e IgA tampoco varían en el embarazo
normal, la citotoxicidad no se altera, el
complemento y su actividad aumentarían muy
poco
Respuesta inmunológica fetal




Presente desde 6ª semana
Depende de dosis, intensidad, ruta de
administración, edad, especie de antígeno
El tejido embrionario tierno es menos antigénico que el
adulto
El desarrollo del sistema linfoide fetal ocurre 1º en la
vesícula vitelina e hígado fetal y, después de las 20
semanas, en la médula ósea y el timo
Respuesta inmunológica materna




La madre reconoce los antígenos fetales
Produce anticuerpos leucocitotóxicos, anticuerpos
anti FCR y anticuerpos a antígenos oncofetales y
trofoblásticos, los que son principalmente IgG
Están dirigidos contra los antígenos HLA o los
parecidos a HLA
Dichos anticuerpos aumentan con la paridad
Respuesta inmunológica materna

En gestación N, virtualmente todas las citoquinas
conocidas se expresan en la placenta y membranas
extraplacentarias, que actúan conjuntamente con
factores de crecimiento locales en la implantación y
desarrollo de la placenta

Desequilibrio en el medio intrauterino de citoquinas
al momento de la implantación e invasión pueden
ocasionar el fracaso temprano del embarazo o
devenir en la enfermedad del trofoblasto
Inmunología del trofoblasto

Para que el embarazo sea exitoso, la placenta debe
orquestar y regular fuerzas opuestas

La invasión trofoblástica debe ser limitada, de
manera de proteger al útero de su destrucción

El feto alogénico debe ser resguardado del ataque
inmunológico materno
Componentes del sistema de defensa
del huésped

Rol del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC)

Genes que codifican las proteínas esenciales para
reconocimiento inmunológico de Ags extraños
Antígeno de histocompatibilidad G



El HLA-G es gen clase I no clásico del complejo de
histocompatibilidad mayor, que tiene estructura
especial y distribución en tejidos principalmente
restringida a la placenta
El gen HLA-G se distingue de otros genes HLA clase I por
su bajo polimorfismo y unión alternativa que genera siete
proteínas HLA-G
Su distribución tisular se restringe a los tejidos normales del
feto y el adulto, que tienen una función de tolerancia hacia
las células inmunes innatas y adquiridas
HLA-G



Expresión de HLA-G en placenta es principalmente
en citotrofoblasto extravilloso que invade el tejido
decidual y las arterias espirales de la madre, así
como en el citotrofoblasto villoso (forma soluble)
Las isoformas solubles HLA-G1 tendrían un rol importante
en la implantación del embrión
También se ha encontrado que HLA-G induce la apoptosis
de las células CD8(+) T activadas y modula la secreción de
citoquinas de las células NK, luego de interactuar con
receptores específicos
Tolerancia fetomaterna HLA-G


La expresión HLA-G en los citotrofoblastos permite
su migración en circulación materna e infiltración
del tejido materno (esp. la piel), creando así un
estado general de tolerancia
En el contexto de transplante cardiaco, en estudios
preliminares, la presencia de HLA-G en biopsias de tejido
cardiaco de pacientes injertados reduce el rechazo agudo y
no hay rechazo crónico
Reconocimiento inmunológico de la
gestación




Los sistemas inmune y endocrino maternos
trabajan juntos para mantener esta red citoquínica
que, desestabilizada, ocasiona situaciones
patológicas
Las alteraciones pueden deberse a:
pobre reconocimiento materno - si el trofoblasto no provee
buenos Ags o si la madre está genéticamente programada a
no responder
alteraciones externas, como infecciones
Vinatier D, Monnier JC. Reconnaissance immunologique de la grossesse: physiologie. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris)
1993;22(7):709-21.
Mecanismos que evitarían rechazo
del feto






Inmadurez antigénica de células del embrión
Menor antigenicidad del trofoblasto en la unión
materno-fetal
Separación de circulaciones y drenajes linfáticos
Alteración de las inmunoglobulinas maternas
Alteración de la expresión del complejo mayor de
histocompatibilidad clase I (MHC-I)
Producción de Acs bloqueadores maternos a Ags
de transplante fetales
Invasión trofoblástica




También controlada por señales endometriales, efectos
debidos a citoquinas y otras proteínas deciduales, pero
también constituyentes de la matriz extracelular
En embarazo N hay equilibrio entre mecanismos
reguladores de invasión y antiinvasión
Invasión trofoblástica excesiva a mola hidatiforme y el
coriocarcinoma
Invasión insuficiente a preeclampsia
Inmunología de la preeclampsia

Predisposición genética determina las reacciones
inmunitarias - impide hipertrofia normal de arterias
uterinas en útero que crece a hipoxia placentaria
a preeclampsia/eclampsia

La PE resultaría de falta de balance entre carga
antigénica fetal y producción materna de bloqueo
inmunológico (aloanticuerpos)
Invasión trofoblástica embarazo
normal y en preeclampsia
Parte fetal de
placenta
Célula
endotelial
Material
fibrinoide
Parte fetal de
placenta
Célula
endotelial
Células
musculares
Arteria espiral
Célula
trofoblástica
O2
Parte
materna
Embarazo normal
Parte
materna
O2
Preeclampsia
Diabetes y embarazo






Superposición de aN inmunológicas de DM y
modificaciones inmunológicas del embarazo
Embarazo de DM asociado con alt mayores de
inmunidad mediada x células a inmunodepresión
Cel. mononucleares en sangre (CMSP) de madres N y con DM tipo I ->
>CD8+ y <CD4+ en rel a cel.mononucleares del cordón (CMC)
CMSP DM tipo I:
<CD3+DR+ “activadas” , >CD8+ CD25+, >>CD4+ leu8+ (actividad
inhibitoria)
Sobreproducción de IL-1 e IL-6
Inmunidad y parto pretérmino



La infección bacteriana o la colonización en el
útero pueden provocar parto pretérmino (PPT) en
mujeres susceptibles:
al inducir producción de PgE2 cuando se segrega
fosfolipasa A2 o
al activar macrófagos y linfocitos a producir
citoquinas e intermediarios inflamatorios, que
aumentan la liberación de PgE2 por el amnios y las
células del sistema inmune
Trastornos de etiología autoinmune
en la reproducción
Enfermedad
Anticuerpos contra
Cél. germinales del ovario
Fosfolípidos, ADN, proteínas
endometriales, transferrina
Infertilidad masculina
Ags de espermatozoides
Lupus eritematoso
Ags nucleares, fosfolípidos,
sistémico
coagulante lúpico, ADN,
cardiolipina
Autoinmunidad
Fosfolípidos, coagulante
subclínica (no LES)
lúpico, cardiolipina, cel.
endometriales, trofoblasto
Esclerosis sistémica
Ags nucleares
Polimios/dermatomios
Ags nucleares
Enf.tejido conectivo
Ags nucleares
Púrpura trombocitopénica Ags nucleares, plaquetas
Alt. en reproducción
Autoinmunidad ovárica
Endometriosis
Infertilidad
Infertilidad
Preeclampsia
Infertilidad
Aborto recurrente,
muerte fetal, RCIU,
prematuridad
Aborto recurrente,
pérdida fetal, sufrimiento
fetal, prematuridad
Aborto espontáneo
Aborto recurrente
Aborto recurrente
Descendencia
trombocitopenia
RCIU
Laminina, colégeno, cel.
endoteliales, plaquetas, Ags
trofoblasto, cardiolipina
fosfatidiserina, galactosa alfa 1-3 G
Inmunomodulación perinatal

Los avances en biología molecular e inmunología
han llegado a desarrollar nuevas terapias
inmunomoduladoras dirigidas a células y citoquinas
específicas, y ya no a una supresión general de la
respuesta inmune
Patole S, Vijayakumar P, Jog S. Perinatal immunomodulation. [Review]. J Matern Fetal Neonatal Med.
2002;11(5):290-301.
Microquimerismo



Efectos de transferencia de células entre feto y madre
durante embarazo puede persistir en ambos décadas
más tarde
Microquimerismo: presencia en un individuo de una
pequeña población de células de otro individuo
genéticamente distinto
Pudiera tener efectos dañinos y/o benéficos a
implicaciones para enfermedades autoinmunes o
alternativamente contribuir al reparo tisular
Poole JA, Claman HN. Immunology of pregnancy. Implications for the mother. Clin Rev Allergy Immunol.
2004;26(3):161-70.
Microquimerismo: tipos
Microquimerismo natural:
 Enfermedades autoinmunes:
escleroderma, tiroiditis, cirrosis biliar
primaria, síndr Sjögren, lupus sistémico,
dermatomiositis, lupus neonatal
Quimerismo iatrogénico
 Trasplantes
 Transfusiones sanguíneas
La descripción es infinita y fácil.
La explicación es limitada y difícil...
Hipócrates