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Regulacion del eje Hipotálamo
Hipófiso Adrenal
Bioq Patricia Maidana
FFyB, UBA
Eje Hipotálamo-Hipófiso-Adrenal
Adaptación fisiológica del organismo a cambios en el entorno
Efectos permisivos y supresivos
Efecto prolongado produce: deficiencia inmune, perturbaciones
neuroendócrinas y autonómicas, atrofia tisular,
alteraciones
cognitivas y afectivas
FUNDAMENTAL CONTROL AJUSTADO DE LAS ACCIONES DEL EJE HHA
Eje Hipotálamo-Hipófiso-Adrenal
ESTRES
Ritmo
ciracadiano
RETROALIMENTACIÓN
CRH:
 Polipéptido de 41 aa deriva de una prohormona de 196 aa
 Sintetizada por las neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo –
colocaliza con AVPtransporte cuya función exacta es desconocida.
RESPUESTA BIFÁSICA
CRH
1) Promueve la liberación rápida del pool
almacenado.
Membrana celular
Gs
Adenilato
ciclasa
GTP
AMP
cíclico
Proteinkinasa A
ATP
Entrada de
Ca+
2) Induce la expresión del gen de la POMC:
síntesis “de novo” de ACTH y su liberación
sostenida
CRH
1
10
5
15
H2N-
Ser
Glu
Glu
Pro
Pro
Ile
Ser
Leu
Asp
Leu
Thr
Phe
His
Leu
Leu
H2N-
Ser
Gln
Glu
Pro
Pro
Ile
Ser
Leu
Asp
Leu
Thr
Phe
His
Leu
Leu
EN PLASMA:
No medible
16
25
20
30
Arg
Glu
Val
Leu
Met
Ala
Ala
Arg
Ala
Glu
Gln
Leu
Ala
Gln
Gln
VIDA MEDIA
Arg
Glu
Val
Leu
Met
Ala
Thr
Lys
Ala
Asp
Gln
Leu
Ala
Gln
Gln
Humana: 4’
Ovina: 55’
31
35
40
Ala
His
Ser
Asn
Arg
Lys
Leu
Met
Glu
Ile
Ile
-CONH2
HUMANA
Ala
His
Ser
Asn
Arg
Lys
Leu
Leu
Asp
Ile
Ala
-CONH2
OVINA
ACTH/POMC
CROMOSOMA 2 p23.3; 8 Kb; 3 exones; promotores TATAbox, CCAATbox
y AP-1
ESTRUCTURA del Gen POMC
Exon 1
5’
ATG: Codón de la metionina iniciadora
JP: Joining peprtide
AP 1: Activating protein 1
Exon 3 (833 pb)
Promotor
Retrógado
(periférico)
Promotor
Hipofisario
POMC
SP: Signal peptide
Exon 2
SP
Glicopéptido N-term
JP
ACTH
3’
Β - LPH
ACTH –ADRENOCORTICOTROFINA• Células corticotropas de la AH (15-20%):
• La
: precursor de 266 aa se escinde por la convertasa PC1 a ACTH (39 aa).
• Vida media 7-12´
• Pico de secreción 6.00 a 9.00 horas
• Estimula la síntesis y secreción de GC y la proliferación celular y, en menor
medida, MC y As, a través del R melanocortina-2.
Regulación de la POMC
AVP:
Estimula la liberación de ACTH -sinérgica con CRH-.
Neuronas parvicelulares del núcleo paraventricular del
hipotálamo.
Actúa a través del receptor V1b o mejor conocido como V3 (7TM)
por la vía FLC, generación de PI y (+) PKC.
NO estimula la transcripción.
REGULACION DE LA POMC
GLUCOCORTICOIDES:
Regulación negativa a través de la inhibición de la transcripción del gen de la
POMC
(-) la transcripción del receptor de CRH
(-) la síntesis y liberación de CRH y AVP
Regulación negativa a través de la inhibición del promotor CCAATbox;
indirectamete a través de la down-regulation de la expresión de c-jun, antagonizan
la unión del AP-1 e inhiben la transcripción del receptor de CRH. Además inhiben
la síntesis y liberación de CRH y AVP
Estrés, catecolaminas,
Prostaglandinas, VIP,
HIPOGLUCEMIA, Ghrelina, AngII
+
PNA, opioides, GABA
−
CRH
No.
Paraventricular
+
−
−
AVP
+
IL-1, 2, 6
FNT α
(-) síntesis y liberación 2
+
ACTH
(-) transcripción POMC 3
(Hipófisis anterior)
(-) secreción (+ CRH)) 1
CÉLULAS
INMUNOLÓGICAS
−
FEEDBACK
+
SUPRARRENALES
1) Rápido
2) Intermedio
3) Lento
CORTISOL
P O M C:FACTORES QUE INFLUYEN SOBRE LA
SECRECIÓN
VIP y PHI: Vía CRH promueven la secreción de ACTH posprandial
FAN: Atenúan la respuesta de ACTH al CRH
Opioides: Inhiben la secreción de ACTH al regular la liberación de CRH
Catecolaminas: Estimulan la secreción de CRH
Grhelina: Promueve la secreción de ACTH a través de AVP
Angiotensina 2: Estimula la producción de ACTH al activar al CRH
Interleukinas: Tiene acción estimulatoria sobre la producción de ACTH
LIF: Estimula transcripción de POMC sinergicamente con el CRH
Ocitocina: Ocupa rceptores de AVP
Ritmo circadiano / Pulsatilidad
No. SUPRAQUIASMÁTICO
pg/ml
50
ACTH
40
30
20
10
2
4
6
8
10
0
14
16
18
20
24
22
HORA
30
g/dl
12
Cortisol
25
20
15
10
5
0
2
4
6
8
10
12
HORA
14
16
18
20
22
24
A C T H
RECEPTOR DE MELANOCORTINA TIPO
2
ACTH
VIDA MEDIA : 10 MINUTOS
Membrana
ATP
celular
Adenilato ciclasa
Gs
GTP
Citoplasma
H2N
Ser
Tyr
Ser
Met
Glu
His
Phe
Arg
Trp
Gly
Lys
Pro
Val
Gly
Lys
Lys
Arg
Arg
Pro
Val
Lys
Val
Tyr
Pro
Asn
Gly
Ala
Glu
Asp
Glu
Ser
Ala
Glu
Ala
Phe
Pro
Leu
Glu
Phe
COOH
Secuencia de aminoácidos de la ACTH humana
AMP cíclico
Proteinkinasa A
MECANISMO DE ACCIÓN DE LA ACTH EN LA ZONA FASCICULAR
Inmediatos - Crónicos
agudo: prot. StAR
Esteroidogénesis
crónico: enzimas esteroidogénicas, R-LDL
hiperplasia
Crecimiento
hipertrofia
MECANISMO DE ACCION DE GLUCOCORTICOIDE
A) Mecanismo genómico clásico
Qi, D. et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007 654-667
RECEPTOR
MINEROLOCORTICOIDE
(MR)
RECEPTOR
GLUCOCORTICOIDE
(GR)
Proteína 984 aa, PM 107 KDa
Proteína 777 aa, PM 94 KDa
2 isoformas: MR-A y MR-B (la B tiene 15 aa
en el extremo N terminal por diferente
promotor)
2 isoformas: GR-α y GR-β (difieren en exón 9,
la β tiene 15 aa menos en el extremo Cterminal)
Gen codificante NR3C2 en 4q31.1
Gen codificante NR3C1 en 5q31.32
Alta afinidad (Kd=0,5-2 nM)
Baja afinidad (Kd=10-20 nM)
Ligandos endógenos: Aldosterona, cortisol y
corticosterona;Agonistas:Fludrocortisona
Antagonista: Espironolactona
Ligandos endógenos: cortisol y
corticosterona;Agonistas: Dexametasona
Antagonista: Mifrepristona
Ubicación restringida:Tejidos de recuperación
de Na (TCD, colon, glándulas salivales)
SNC(corteza límbica e hipotálamo)
Ubicación amplia en todos los tejidos
Ocupado en casi todo (90%) a bajas
concentraciones
Ocupado al pico matinal (30%) y casi todo
(90-95%) bajo estres
Regulación mediante las enzimas 11 beta hidroxiesteroide
deshidrogenasa
MODULACION DE LA SECRECIÓN DE GLUCOCORTICOIDES EN LA
CORTEZA ADRENAL
RELACION DEL EJE HHA CON OTROS EJES
IL1, IL6 y TNF
PAF, Serotonina
IL6
síntesis y liberación de CRH y AVP
propiedades liberadores de CRH
activa eje HPA en forma aguda y en forma crónica
Se han detectado altos niveles de CRH y de receptores en sitios de inflamación
CH2OH
HO
CH3
C=O
OH
CORTISOL
CH3
EFECTOS
O
Incremento de la gluconeogénesis
Disminución de la síntesis y aumento del catabolismo proteico
Aumento de la lipólisis
Inhibición de los linfocitos T y de la migración celular
Supresión de interleukinas, linfoquinas y PG
Disminución de la secreción de LH-RH, GH, FSH y LH
Retención de Sodio
¡¡¡MUCHAS GRACIAS!!!