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Disfunción tardía del injerto
hepático
Santiago Otero López-Cubero
Servicio de Aparato Digestivo
H. U. N. S. de Candelaria
S/C de Tenerife, 16 de marzo de 2007
DONANTE
Edad
Sexo
Días de estancia en UVI
Porcentaje esteatosis
ABO compatible / incompatible
Status HBcAc, CMV, HTLV1
INTERVENCIÓN
Tiempos de isquemia
Anastomosis vasculares
Anastomosis biliar
Hemoderivados
Síndrome post-reperfusión
Disfunción del injerto
RECEPTOR
Edad
Etiología cirrosis
Indicación del trasplante
Enfermedades asociadas
Status CMV
INMUNOSUPRESION
Uso de inducción
Episodios de RCA
Introducción
El diagnóstico diferencial es difícil, por la similitud de los hallazgos
clínicos, bioquímicos, e histológicos.
Pueden existir a la vez varias causas.
No existen criterios diagnósticos de la mayor parte de las causas.
Biopsias de protocolo: controversias.
En contra: complicaciones, coste, impacto potencial (¿).
A favor: diagnóstico precoz, EHNA, tolerencia, alcohol, VHC.
Entre los supervivientes a largo plazo¹:
Con clínica o alteraciones perfíl hepático: 75%.
Asintomáticos: 25%.
Cambios de HNR, hialinización arterial, IP y L inespecífica.
1. Sebagh M et al. Hepatology 2003;37:1293-1301.
Disfunción Precoz / Disfunción Tardía.
Monitorización de la función del injerto:
Hemograma, ALT, FA, BrT, Cr, niveles ICN.
Intervalos:
1ª semana, diario; 2ª semana, a
días alternos; 3ª y 4ª semana, dos veces por
semana; 2º,3º y 4º mes, cada semana; 5º y 6º
mes, cada dos semanas; desde 7º mes, cada
tres semanas; a partir el año, cada mes.
Biopsia: “cambios sugestivos de principio de …..”.
Datos analíticos pre y post-trasplante no tienen la misma significación:
AMA y ANA persisten después del trasplante.
ANOEs en el contexto de RCA o HAi de novo.
Biopsia hepática adecuada ═> 6 espacios portas.
Tiempo desde el trasplante
Consenso
Diagnóstico
Día 0
No
Hepatopatía del donante
Daño de preservación
Primeros 3 meses:
Bioquímica Normal
Si; no de rutina
Bioquímica alterada
Seguimiento:
Bioquímica normal
Bioquímica alterada
Si
Daño de preservación
Rechazo celular agudo
Hepatitis lobulillar
Obstrucción biliar y/o colangitis lenta
Necrosis centrolobulillar
No, pero recomendada
Si
Sebagh M, Samuel D. J Hepatol 2004;41:897-901
Independiente de la enfermedad de base
Algunos como en los primeros 3 meses
Rechazo crónico
Enfermedad vascular (VOD, NRH, peliosis)
HAi de novo
Recurrencia de la enfermedad
Causas de disfunción tardía
1. Rechazo celular:
Agudo.
Crónico.
2. Trombosis o estenosis vascular:
Arteria hepática, vena porta, y vena suprahepática.
3. Estenosis y/o fuga biliar:
Anastomótica.
No-anastomótica.
4. Recurrencia de la enfermedad de base:
CBP, CEP, HAi, EHNA, OH, VHC, Sarcoidosis.
5. Infecciones:
Oportunistas (herpes virus, fúngicas).
No oportunistas (bacterianas, virus hepatotropos).
6. Hepatitis Autoinmune de novo.
7. Neoplasia:
PTLD
Recurrencia Hepatocarcinoma.
8. Fármacos.
9. EHNA de novo.
Paciente con perfil hepático elevado
Revisar:
Diagnóstico inicial
Complicaciones post-trasplante
Tratamiento inmunosupresor
Adherencia al tratamiento
Uso de nuevos medicamentos
Historia clínica
Analítica
Serología y biología molecular
Marcadores autoinmunidad
Ecografía con doppler
Normal
Biopsia hepática
Diagnóstica
Tratamiento
TAH
Angiografía
No diagnóstica
Colangiografía
Dilatación vía biliar
Colangiografía
Tratamiento endoscópico / Rx
Retrasplante
Retrasplante
Pruebas
Complem.
Biopsia hepática
Inflamación portal y colangitis
Perivenulitis central prominente
Fibrosis perivenular
Inmunohistoquímica
Tipo celular
Sin o IP leve
IP moderada o severa
Drenaje venoso
Distribución
Colangitis
Endotelitis portal
Ausencia de
conductos biliares
ANOEs > 1:160
RCA
RCA
RC
RC
Ausencia de
conductos biliares
HAi
ANOEs > 1:160
Necrosis erosiva
Posible
HAi
Peri-venulitis central
(variante RCA)
Colangitis
Endotelitis portal
Hepatitis post-trasplante
ideopática
Fármacos
Complicaciones inmunológicas
RCA se presenta en el 30-60% de los pacientes trasplantados.
Aparece principalmente en el primer mes.
80-90% responden a bolos de esteroides.
RCA tardío aparece en el 15-20% de los pacientes, secundario
a disminución de la inmunosupresión, absorción errática, o mala
adherencia a la IS.
Peor respuesta a los bolos de esteroides.
Factores de riesgo: menores de 30 años, Tx por HAi ó FHF, o
con Child Pugh A¹.
1. Wiesner RH et al. Hepatology 1998;28:638-645.
Rechazo crónico
Incidencia en descenso (4%).
Mejora en los regímenes de inmunosupresión.
Control histológico del injerto.
Diagnóstico precoz / dificultades de diagnostico.
Casi siempre precedido por episodios de rechazo agudo,
a menudo corticorresistentes.
En estadios finales provoca colestasis severa con desaparición
de los conductos biliares interlobulares y septales.
Complicaciones vasculares
Las complicaciones en la anastomosis arterial son las mas
frecuentes (5-12%).
La trombosis de la arteria hepática (7% adultos / 10-40% niños).
Causa de disfunción precoz, aunque un 2.8% pueden aparecer
a partir del primer mes¹.
Factores de riesgo: calibre pequeño, anatomía compleja,
uso de injertos vasculares, hipercoagulabilidad, deshidratación,
tiempo de isquemia prolongado, CEP, hábito tabáquico.
Como disfunción tardía se suelen presentar con estenosis biliar,
Colangitis bacteriana, absceso hepático.
Retrasplante.
1. Bhattacharjya S, et al. Transplantation 2001;71:1592-1596.
La estenosis de la arteria hepática se presenta hasta en un 5%¹.
El tiempo medio de diagnóstico fue de 100 días (1-1220).
No se identificaron factores de riesgo.
Tratamiento quirúrgico (resección) o radiológico (angioplastia),
con una supervivencia del paciente y del injerto a los 4 años del
65% y 56%, respectivamente.
Las complicaciones en la anastomosis portal son la segunda en
frecuencia.
Ascitis refractaria, hemorragia por varices esofágicas con o sin
encefalopatía. Sin embargo a veces se presenta como disfunción
leve².
1.
2.
Abbasoglu A, et al. Transplantation 1997;63:250-255.
Lerut J, et al. Ann Srg 1987;205:404-414.
Factores de riesgo: presencia de trombosis en el hígado
nativo, uso de injerto vascular, cirugía de derivación
previa.
Los pacientes con estenosis se pueden beneficiar de tratamiento
con radiología intervencionista.
Las complicaciones vasculares a nivel de las venas hepáticas
o de la cava inferior son raras.
Venas hepáticas: en pacientes trasplantados por síndrome
de Budd-Chiari y en hepatectomías con preservación
de cava (piggyback). Ascitis refractaria.
Vena cava inferior: hepatectomía clásica.
Tratamiento quirúrgico y/o radiológico.
Complicaciones biliares
Incidencia del 20%.
La ausencia de dilatación de la vía biliar por ecografía no
descarta la existencia de una estenosis biliar.
Siempre se debe descartar la existencia de una trombosis
de la arteria hepática.
Fuga biliar: es una complicación precoz, salvo en el contexto de
retirada del kehr.
Estenosis anastomóticas estan en relación con la intervención. Buena
respuesta al tratamiento endoscópico¹.
1. Rossi A et al. Endoscopy 1998;30:360-366.
Estenosis no anastomóticas están asociadas a:
Trombosis / estenosis arteria hepática.
Tiempo de isquemia > 12 horas.
Injerto ABO incompatible.
Rechazo crónico.
Recurrencia CEP.
Infección CMV.
Donante añoso.
20% son refractarias o no tratables por técnicas invasivas
endoscópicas o radiológicas, y requieren retrasplante.
El uso de antibióticos profilácticos puede prevenir episodios
repetidos de colangitis y prolongar la supervivencia del injerto.
Recurrencia de la enfermedad de base
Causa mas frecuente.
La mas importante es la reinfección por el VHC.
La presencia de replicación viral del VHB ya no es en la actualidad una
contraindicación absoluta, dado la eficacia de los nuevos análogos de
nucleósidos/nucleótidos.
Estrategias en receptores HbsAg:
• Los pacientes sin replicación viral pre-THO: GGHB (iv el
primer mes; im indefinida) + 3TC.
• Los pacientes con tratamiento antiviral pre-THO sin replicación:
Mantenemos el tratamiento + GGHB.
• Los pacientes con replicación pre-THO: iniciar tratamiento
(depende tiempo estimado y nivel de replicación) y
trasplantamos con carga viral < 1000 copias/ml.
Estrategia terapeútica en receptotes de injerto HBcAc positivo
de acuerdo con la serología del VHB en donante y receptor
Donante
HBcAc / HBsAc
+/+o+/-
-/+
Receptor
Riesgo de
reactivación
Estrategia
recomendada
-/-
Alto
+/-
0-13%
3-TC o no tratamiento
+/+
Bajo
3-TC o no tratamiento
Cualquiera
Muy bajo
3-TC o 3-TC + GGHB
No tratamiento
DNA +
Cualquiera
IgM HBcAc +
Cualquiera
Alto
3-TC + GGHB
HBsAg +
Cualquiera
Alto
3-TC + GGHB
Muy alto
3-TC + GGHB
Los pacientes con injerto funcionante, no episodios de RCA, con
Inmunosupresión estable, es posible la vacunación¹.
La Cirrosis biliar primaria puede recurrir hasta en el 20%.
A partir del tercer año. Aunque se ha descrito recurrencia mas
temprana sobre todo en pacientes inmunosuprimidos con
tacrólimus².
Escaso impacto en la supervivencia del paciente y del injerto.
Tratamiento con ácido ursodeoxycólico.
La Colangitis esclerosante primaria puede recurrir en un 20-30%.
Estenosis biliar no anastomótica. Diagnóstico diferencial con
TAH, daño de preservación, rechazo crónico, incompatibilidad
ABO, colangitis bacterianas de repetición.
Escaso impacto. Tratamiento con ursodeoxycólico. Rara vez
requiere retrasplante.
1.
2.
Sanchez-Fueyo A et al. Hepatology 2000;31:496-501.
Dmitrewski JD et al. J Hepatol 1996;24:253-257.
La Hepatitis autoimnune también recurre en 20-30%.
Los criterios diagnósticos son semejantes a los previos al
trasplante (bioquímicos, serológicos, e histológicos), así como en
la respuesta al tratamiento esteroideo.
Escaso impacto en la supervivencia del injerto. Predominio de
formas asintomáticas. Poca tendencia al desarrollo de cirrosis¹.
Factores de riesgo identificados son HLA DR3 y DR4, inmunosupresión
subóptima, retirada de esteroides, y duración del seguimieto.
La EHNA es otra enfermedad que recurre en el injerto.
No tiene un curso benigno (aislada / otras etiologías coexistentes).
Recientemente se ha descrito en pacientes trasplantados por cirrosis
criptogenética².
1.
2.
Ratziu V et al. J Hepatol 1999;30:131-141.
Contos MJ et al. Liver Transpl 2001;7:363-373.
El daño hepático por el alcohol puede afectar al injerto en
aquellos pacientes con ingesta elevada de alcohol
en el periodo post-trasplante¹.
Inicialmente el diagnóstico es difícil por la sistemática
negativa del paciente.
Fomentar las revisiones con familiares.
1. Bravata BM et al. Liver Transpl 2001;7:191-203.
Complicaciones infecciosas
Las principales complicaciones infecciosas ocurren durante el
primer mes y están en relación con la inmunosupresión,
la intervención quirúrgica, y los accesos venosos.
Las infecciones por hongos ocurren entre el primer y sexto mes.
Los factores de riesgo identificados son:
Fallo renal pre-trasplante y diálisis.
Re-trasplante.
Tiempo quirúrgico prolongado.
Elevado consumo de hemoderivados.
Uso prolongado de antibióticos de amplio espectro.
Infección por CMV.
Alta tendencia a infectar injertos vasculares.
La infección por CMV es frecuente en el post-trasplante.
Entre las diferentes estrategias que existen, nuestra unidad
lleva a cabo el tratamiento de anticipación para los R +
(nivel de corte de antigenemia de 6).
En los pacientes de alto riesgo (D+/R-) realizamos tratamiento
preventivo durante 100 días con valganciclovir.
Entre los que desarrollan enfermedad, el 50% hepatitis. Además
produce fiebre, leucopenia, trombopenia, linfocitosis atípica,
neumonitis, retinitis, y colitis.
Factores de riesgo de reactivación del CMV:
Uso de OKT3.
Uso de inmunosupresores.
Tratamiento del rechazo.
Infecciones sistémicas tratadas con antibióticos.
Infección
Ac Antilinfocíticos
Rechazo celular
Inflamación
(citoquinas, factores crecimiento,
mensajeros intracelulares, NF-ĸB)
Infección latente CMV
Leucopenia y
trombocitopenia
Infección activa CMV
(viremia e invasión)
Efectos a nivel celular;
expresión antígenos y citoquinas
Síndrome viral
Cuadro pseudo-gripal y
mononucleósico
Nefritis,
hepatitis,
carditis,
neumonitis,
pancreatitis,
colitis,
retinitis
Disfunción
injerto
Agudo
Rechazo
injerto
Crónico
Inmunosupresión
sistémica
Agudo
Ateroesclerosis,
Bronquiolitis obliterante,
Síndrome de desaparición de los conductos biliares
Fishman JA. N Engl J Med 1998;338:1741-51
PTLD asociada
VEB
Infecciones
oportunistas
Infecciones por otros virus:
VHS: mucosa oral y genital, cornea, esófago, hígado.
VEB: hepatitis, y PTLD.
Infecciones por virus hepatotropos de novo:
VHA, VHB, VHC.
Importancia de cumplimentar la vacunación pre-trasplante.
En nuestra unidad se lleva a cabo la prevención de
infección por VHB del receptor de injerto HBcAc (+)
con GGHB + lamivudina.
Hepatitis autoinmune de novo
Es difícil de diferenciar histológica y conceptualmente de RCA.
Algunos casos se pueden explicar por expresión polimórfica de
Glutation S-transferasa T1.
Criterios diagnósticos:
Disfunción del injerto.
Necrosis erosiva con infiltrado linfocitario portal.
Títulos significativamente elevados de ANOEs.
Hipergammaglobulinemia.
Exclusión de infección viral o hepatotoxicidad.
Tratamiento con esteroides y azatioprina¹.
1. Salcedo M et al. Hepatology 2002;35:349-356.
Recurrencia del Hepatocarcinoma
Los criterios de inclusión en lista activa de trasplante en
nuestra unidad respecto al Hepatocarcinoma son los
universalmente aceptados.
Ningún caso de recurrencia en los últimos 100 trasplantes
(riesgo publicado < 15%).
En general se tiende a una menor inmunosupresión de
base. En evaluación el papel de los m-TOR en los pacientes
de alto riesgo de recurrencia.
No esta claro el mejor cribado.
Hepatotoxicidad por fármacos
Es importante un control de la medicación que toman los
pacientes.
En la mayor parte de las veces es difícil llegar al diagnóstico.
La forma de presentación va desde una disfunción aislada
(citotóxica, colestásica, o mixta) hasta una afectación
Sistémica (fiebre, rash cutaneo, eosinofilia)
Azatioprina, trimetoprin-sulfametoxazol, antifúngicos (anfotericina,
ketoconazol), eritromicina, estatinas.
Drogas.
Diagnóstico
% Recurrencia (5a)
Factores riesgo
y severidad
Observaciones clínicas,
Inmunológicas, y Rx
HAi
≈ 30%
IS subóptima, tipo I > II,
seguimiento prolongado,
↑ inflama pre-Tx
↑ IS, genotipo DR3 y/o DR4
HAi de novo
< 5%
Mas frecuente en niños
Igual que HAi
VHB
100% si DNA +
Donante HBcAc +,
tto anti VHB inadecuado,
mutantes VHB
Escasa significación clínica
por tratamiento eficaz
VHC
Universal
RNA ayuda en DD (↑ ↑),
Progresión mas rápida,
↑ riesgo de formas colestásicas, peor pronóstico genotipo 1
RCA o crónico con ↓ RNA
CBP
20-30%
Tacrolimus, donante vivo,
eliminación de esteroides,
puede reaparecer como HAi
CEP
20-30%
Sexo masculino, incompatibilidad Estenosis biliares en colangio,
de sexos, colon intacto, ↑ RCA
escasa significación clínica
RCA
Variable, < 30% de
las disfunciones
tardías
≈ 3%
IS subóptima, tratamiento INF,
antecedentes HAi
Mas difícil de tratar
IS subóptima, tratamiento INF,
RCA refractario, RC en injerto
previo
Sobre todo en el primer año
Rechazo crónico
Hepatitis post-trasplante
ideopática
5-6%, gran variedad
Diagnóstico inicial Bx
5-15% en pacientes > 10a,
fibrosis que evoluciona a
cirrosis
Banff working group. Hepatology 2006;44:489-501
Diagnóstico
Enfermedad
de base
Analíticas
Tiempo y patrón
Criterios exclusión
HAi
HAi
ANOEs (>1:160), ↑ IgG
> 6 meses; citolisis
RCA y crónico, VHB, VHC,
HAi de novo
Excepto HAi
Igual que para HAi
> 6 meses; citolisis
RCA y crónico, VHB, VHC
VHB o VHC
Cirrosis VHB o
VHC
Test serológicos de 3ªg
o PCR.
6-8 semana; citolisis
pero ↑ riesgo formas
colestásicas
RCA y crónico, HAi de novo
CBP
CBP
AMA (+), escaso valor
> 1 año; colestasis
Complicaciones biliares
CEP
CEP
> 1 año; colestasis
TAH, rechazo crónico,
estenosis anastomótica,
incompatibilidad ABO,
RCA
En cualquier momento; IS subóptima; excluir
citolisis
complicaciones biliares, VHB,
VHC, HAi
Rechazo
crónico
Hepatitis
No víricas ni
post-trasplante autoinmune
ideopática
En cualquier momento,
s/t < 1 año; colestasis
Negatividad para VHC,
VHB, y ANOEs
> 1 año; citolisis
IS subóptima; ≈ diag difer
RCA y crónico, otras
causas de hepatitis crónica,
complicaciones biliares
Banff working group. Hepatology 2006;44:489-501
Conclusiones
Monitorización de la función hepática, de los niveles
del inmunosupresor, y toxicidad medicamentosa.
La disfunción tardía del injerto es frecuente, y de
etiología variada.
La biopsia hepática es imprescindible.
La causa mas frecuente es la recidiva de la enfermedad de base.
El VHC reinfecta al injerto de forma universal.
El uso de gammaglobulina hiperinmune y lamivudina ha disminuido de
forma drástica la reinfección VHB.
La recurrencia del HCC es evitable con estrictos criterios de inclusión.