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Prescripción farmacológica
en la enfermedad renal
Francisco José de la Prada Alvarez.
Servicio de Nefrología.
Hospital Son Dureta.
Riñón: principal regulador del medio
interno.
La uremia afecta a todos los sistemas del
organismo.
La uremia afecta a la farmacología de
muchos fármacos.
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En los pacientes con patología renal existen situaciones
fisiopatológicas que alteran la farmacocinética normal
de los medicamentos.
También se ve afectada por las distintas
modalidades terapéuticas empleadas en la
insuficiencia renal, entre las que se incluyen la
hemodiálisis y la hemofiltración continua e intermitente,
la diálisis peritoneal y el trasplante renal.
En estas situaciones es necesario ajustar la posología
de la mayoría de los medicamentos, tanto para lograr
el efecto deseado como para evitar su toxicidad.
Debido a mecanismos nefrotóxicos o inmunoalérgicos,
algunos fármacos pueden agravar la evolución de la
enfermedad de base y empeorar la función renal,
creando un círculo vicioso.
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Popularización de los tratamientos de sustitución renal.
Aumento en la cantidad y complejidad de los nuevos
fármacos.
Los pacientes con ERC, sobre todo los que presentan
estadío 5, reciben 11 fármacos diferentes por termino
medio, y presentan una incidencia tres veces mayor
de reacciones adversas que los sujetos con función
renal normal.
Los médicos que atienden a enfermos renales deben
tener un conocimiento básico de las consecuencias
bioquímicas y fisiológicas de la uremia en la
disposición de los fármacos, así como de los
efectos que la disminución de la función renal y el
tratamiento sustitutivo renal tienen en la eliminación
de los fármacos y metabolitos.
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Las distintas patologías renales,
fundamentalmente la insuficiencia renal, inciden
en casi todos los pasos del movimiento de los
fármacos por el organismo, conjunto conocido
como farmacocinética.
Los componentes de la farmacocinética que con
mayor frecuencia se afectan en insuficiencia
renal son: absorción gastrointestinal, grado de
unión a proteínas y volumen de distribución,
reabsorción y secreción tubular, metabolismo
hepático y renal, sensibilidad de los receptores.
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Efectos de la uremia en la disposición
del fármaco.
Disminuye la absorción digestiva de los
fármacos.
– En general, la absorción gastrointestinal está
disminuida en la uremia. En primer lugar,
porque estos pacientes presentan con
frecuencia náuseas, vómitos y gastroparesia.
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Efectos de la uremia en la disposición
del fármaco.
Disminuye la absorción digestiva de los
fármacos.
– Cuando se acumula urea en el plasma, también
aumenta su concentración en la saliva. Los
compuestos de amoniaco, en presencia de ureasa
gastrica y tampones del ácido gástrico, aumentan el
pH gástrico. El amoniaco se absorbe y se convierte
de nuevo en urea por el hígado. Este ciclo ureaamoniaco provoca una alcalinización gástrica que
disminuye la absorción de los fármacos que se
absorben mejor en medio ácido. (Sales de hierro,
ácido fólico, cloxacilina)
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Efectos de la uremia en la disposición
del fármaco.
Disminuye la absorción digestiva de los
fármacos.
– La disolución de muchos comprimidos
requiere la existencia del medio ácido normal
del estómago. El uso de antiácidos y el
aumento del pH gástrico disminuye la
biodisponibilidad de numerosos fármacos,
especialmente, de algunos antibióticos y de la
digoxina.
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Efectos de la uremia en la disposición
del fármaco.
Disminuye la absorción digestiva de los
fármacos.
– Los quelantes de fósforo, que se ingieren
en gran cantidad en la ERC, forman
complejos no absorbibles que reducen la
biodisponibilidad de ciertos fámacos.
(Antibióticos y digoxina).
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Efectos de la uremia en la disposición
del fármaco.
Disminuye la absorción digestiva de los
fármacos.
– La gastroparesia que suelen presentar los
pacientes diabéticos con ERC prolonga el
vaciamiento gástrico y retrasa la absorción de
los fármacos.
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Efectos de la uremia en la disposición
del fármaco.
Disminuye la absorción digestiva de los
fármacos.
– La uremia altera el metabolismo hepático de
primer paso. La disminución de la biotransformación
conduce a la aparición de cantidades elevadas de
fármaco activo en la circulación sistémica.
– La alteración de la unión a proteínas permite una
mayor cantidad de fármaco libre a nivel del
metabolismo hepático, aumentando la cantidad del
mismo que se elimina en el primer paso hepático.
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Efectos de la uremia en la disposición
del fármaco.
La insuficiencia renal altera el volumen de
distribución de los fármacos.
– Edema y ascitis: aumentan el volumen de
distribución de fármacos hidrosolubles y unidos a
proteínas.
– Deshidratación y atrofia muscular: disminuyen el
volumen de distribución.
– La distribución de los fármacos se ve alterada por la
eliminación de los líquidos durante la diálisis.
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Efectos de la uremia en la disposición
del fármaco.
La insuficiencia renal altera la unión de los
medicamentos a los tejidos.
– La unión de los medicamentos a los tejidos suele
disminuir en la insuficiencia renal.
– En esta situación existen cambios significativos del
Vd de numerosos fármacos, como naproxeno,
clofibrato, teofilina, fenitoína y salicilatos.
– El Vd de la digoxina en la insuficiencia renal está
disminuido, por lo que la dosis de carga debe ser
menor, 0,5 mg por vía i.v.
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Efectos de la uremia en la disposición
del fármaco.
La insuficiencia renal altera la unión de los
fármacos a las proteínas plasmáticas.
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Efectos de la uremia en la disposición
del fármaco.
La insuficiencia renal altera la unión de los
fármacos a las proteínas plasmáticas.
– Los ácidos orgánicos que se acumulan en la uremia
se unen a las proteínas reduciéndo la unión de
muchos fármacos ácidos. (cefalosporinas,
ciprofloxacina y vancomicina).
– La unión a proteínas de los medicamentos
básicos, como la tobramicina, suele estar
aumentada por el incremento de los niveles de los
reactantes de fase aguda, a los que se unen.
– En la uremia hay una disminución de la albúmina
sérica, (como ocurre en la malnutrición asociada a la
insuficiencia renal o en el síndrome nefrótico) y una
reducción de la afinidad de esta por los fármacos.
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Efectos de la uremia en la disposición
del fármaco.
La insuficiencia renal altera la unión de los fármacos a
las proteínas plasmáticas.
– En general, la disminución de la unión a proteínas incrementa,
por un lado, la fracción libre y, por tanto, su actividad, pero por
otro lado, aumenta su eliminación, factores que se contraponen.
Estos desplazamientos, entre las fracciones libre y unida a
proteínas, sólo cobran gran importancia en fármacos con un
porcentaje alto de unión a proteínas, mayor del 70%, con un
volumen de distribución bajo y con un índice terapéutico bajo.
En estos casos, la concentración total del fármaco en plasma
puede ser normal mientras que su fracción libre o activa puede
estar aumentada. Son ejemplos de este comportamiento la
fenitoína, la prednisona y el diazóxido. Respecto a la fenitoína,
cuyos niveles plasmáticos terapéuticos normales se encuentran
entre 10 y 20 mg/l, en los pacientes con insuficiencia renal
terminal serían efectivos valores entre 3 y 6 mg/l.
– La fracción libre de un fármaco en sangre, no unida a proteínas,
es la que es susceptible de dializarse.
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Efectos de la uremia en la disposición
del fármaco.
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Efectos de la uremia en la disposición
del fármaco.
La uremia altera el metabolismo de los
fármacos.
– Ralentiza la velocidad de las reacciones de reducción
e hidrólisis.
– Se reduce la oxidación microsómica por reducción
hasta en un 50% de isoenzimas CYP450.
– Se reduce la glucoronización.
Con esto se reduce la transformación de los
fármacos liposolubles en polares e
hidrosolubles.
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Efectos de la uremia en la disposición
del fármaco.
La uremia altera el metabolismo de los
fármacos.
– La acumulación de metabolitos activos por la
insuficiencia renal explica en parte la elevada
incidencia de reacciones farmacológicas adversas
que se observan.
Propoxifeno: Norpropoxifeno (sedante farmacologicamente
activo).
Morfina: morfina-3-glucorónido y morfina-6-glucorónido
(atraviesan la BHE y se unen con gran afinidad a los
receptores opioides).
Petidina: norpetidina (disminuye el umbral convulsivo)
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Efectos de la uremia en la disposición
del fármaco.
La uremia altera la excreción renal.
– El manejo renal de los fármacos depende de la
filtración glomerular y de la secreción y reabsorción
tubular.
– El riñón desempeña un papel importante en el
metabolismo de muchas proteínas y péptidos
pequeños.
Hidrólisis peptídica de la insulina: el aclaramiento renal de
la insulina se produce mediante FG y posterior reabsorción
luminal por las células del túbulo proximal (difusión desde
capilares peritubulares y unión subsiguiente a las
membranas contraluminales de las células tubulares). El
deterioro del aclaramiento renal de la insulina prolonga la
semivida de la insulina circulante.
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Alteraciones de la sensibilidad a
fármacos en la insuficiencia renal
En la uremia se han descrito alteraciones de la
sensibilidad a los fármacos. Es difícil determinar cuánto
dependen estos cambios de variaciones de la
concentración del fármaco en el sitio de acción y cuánto
se debe a cambios reales de sensibilidad del receptor o
postreceptor. Las variaciones en el volumen de
distribución y unión a proteínas hacen difícil precisar el
primer término. El ejemplo que mejor ilustra estos
cambios de sensibilidad es el efecto variable de los
sedantes, ansiolíticos, hipnóticos y algunos analgésicos
en la insuficiencia renal. Generalmente, producen
efectos prolongados y acumulativos del propio fármaco
o de sus metabolitos activos. Los cambios ácido-base y
de algunos electrólitos pueden modificar la sensibilidad
a ciertos fármacos.
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Eliminación de fármacos mediante
diálisis.
Hemodiálisis convencional:
– La eliminación de un fármaco mediante HD
convencional se produce principalmente por el
proceso de difusión a través de la membrana de
diálisis, aunque también influyen el transporte
convectivo y la adsorción a la membrana.
– ClHD = Clurea x (60/PMfármaco)
– La extración es más eficaz en:
Fármacos con peso molecular menor de 500 daltons
Unión a proteinas inferior al 80%.
Fármacos con pequeño volumen de distribución (<0,7 l/kg).
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Eliminación de fármacos mediante
diálisis.
Hemodiálisis de alta eficacia:
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Eliminación de fármacos mediante
diálisis.
Diálisis peritoneal:
– Menos eficaz que la HD en la eliminación de
fármacos.
– Buena absorción de fármacos en el líquido de diálisis
peritoneal.
– ClPF = Clurea x [60 / PMfármaco]
Clurea = 20 ml/min
– Elimina más eficazmente:
Bajo peso molecular.
Baja unión a proteinas plasmáticas.
Pequeño volumen de distribución.
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Errores más frecuentes en la
prescripción de medicamentos en
insuficiencia renal
Desconocimiento de la función renal
Estimación equivocada del filtrado glomerular
Ignorancia de las vías de metabolización y eliminación
del medicamento
Dosificación inadecuada
Falta de control de la terapéutica y de los efectos
adversos
Inducción de mayor deterioro de la función renal por el
medicamento mal ajustado, con incremento progresivo
de sus niveles y mayor efecto tóxico
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Aclaramiento de creatinina en ml/mi:
– Cr orina (mg/dl) x Vol de orina (ml) / Cr sérica
(mg/dl)
*Esta fórmula debe corregirse a 1.73 m2 de
superficie corporal
– Cálculo de superficie corporal: m2
Du Bois and Du Bois:
– 0.20247 x talla (m)0.725 x peso (Kg)0.425
Mosteller : Raiz cuadrada de [Talla (cm) x peso (kg)] / 3600
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FÓRMULAS DERIVADAS DE LA CREATININA
MDRD-7, fórmula de Levey
Filtrado glomerular (mL/min/1,73 m2)
170 x Cr (mg/dl)-0,999 x edad (años) –0,176 x (0.762 si mujer y/o
1,180 afroamericano) x BUN (mg/dl) –0,170 x Alb (g/dl) 0,318
MDRD abreviada
Filtrado glomerular (mL/min/1,73 m2)
186 x Cr –1,154 x edad –0,203 x (0,742 si mujer y/o 1,210
afroamericano)
BUN= nitrógeno ureico. Urea= BUN x 2,14
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Limitaciones de las Fórmulas
Individuos que siguen dietas especiales (vegetarianos
estrictos, suplementos de creatinina o creatina).
Individuos con alteraciones importantes en la masa
muscular (amputaciones, pérdida de masa muscular,
enfermedades musculares, parálisis).
Individuos con un índice de masa corporal inferior a
19 kg/m2 o superior a 35 kg/m2.
Presencia de hepatopatía grave, edema generalizado o
ascitis.
Embarazo.
Estudio de potenciales donantes de riñón.
Ajuste de dosis de fármacos con elevada toxicidad y de
eliminación por vía renal.
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ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
Clasificación
Por el filtrado glomerular
INSUFICIENCIA
RENAL
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La función renal residual de los pacientes con
ERC estadio 5 contribuye de manera
considerable a la eliminación de fármacos y
metabolitos.
Para cuantificar esta función renal residual se
puede utilizar el aclaramiento de urea, el
aclaramiento de creatinina o una combinación
de ambos.
– (Cl creatinina + Cl Urea / 2) (ajustar a 1,73 m2 de
superficie corporal)
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Las normas practicas de administración
de fármacos en pacientes en diálisis
suelen derivar de estudios realizados en
pacientes con ERC estable.
Los pacientes con IRA conservan el
aclaramiento metabólico extrarrenal, por lo
que las pautas posológicas extrapoladas
podrían conducir a concentraciones bajas
y potencialmente inficaces.
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Recomendaciones.
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Determinar si es necesario modificar la
dosis de un medicamento: si su
metabolización es extrarrenal o la
disminución del filtrado glomerular no es
considerable(> 50 ml/min) no será
necesaria. Son excepciones a esta regla
fármacos como los aminoglucósidos,
muy tóxicos y con metabolización renal
pura
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Descartar fármacos que no pueden
acceder al sitio de acción, como los
antisépticos urinarios, que actúan
alcanzando concentraciones efectivas en
orina, lo cual no es posible en
insuficiencia renal
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Conocer si la insuficiencia renal impide
el efecto del medicamento: los diuréticos
osmóticos y los tiacídicos son poco
efectivos en esta situación
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Saber si el medicamento será efectivo.
En ocasiones, el efecto del medicamento
depende de alguna transformación
metabólica alterada en la insuficiencia
renal, como la hidroxilación 1 α del
colecalciferol
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Valorar correctamente las
concentraciones del fármaco en plasma.
La fenitoína tiene aumentada la fracción
libre de proteínas en plasma, por lo que
para un mismo efecto es necesaria la
mitad de concentración
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Observar la respuesta del paciente al
fármaco, diferenciando los efectos
adversos de la sintomatología propia de
la uremia
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Vigilar las interacciones de
medicamentos; potenciación o
disminución de sus efectos, efectos
terapéuticos e indeseables, como la
interacción entre la eritromicina y la
ciclosporina
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Vigilar la aparición de efectos adversos
de difícil diagnóstico o lejanos, como la
interferencia de los quelantes del fósforo
con una función digestiva adecuada, que
puede coadyuvar a la desnutrición del
insuficiente renal
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Potenciación de efectos adversos por la
insuficiencia renal. Riesgo de
hiperpotasemia con diuréticos distales
con creatinina plasmática superior a 2
mg/dl
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Toxicidad o sobrecarga por algún
componente del medicamento o
excipiente, por ejemplo el Na de la
penicilina o ticarcilina
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