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Monitorización de
Fármacos
Fase post-analítica. Variabilidad
individual. Influencia de la
enfermedad hepática, renal y
diálisis en la disposición de los
fármacos
17 de Marzo de 2010
Carmen Mihaela Migdan
MIR de Bioquímica año 3º
Monitorización de
fármacos
Efectos de la enfermedad renal
sobre la disposición de fármacos
17 de Marzo de 2010
Riñón
Principal regulador del medio interno
Equilibrio hidro-salino
Equilibrio ácido-básico
Volumen líquido extracelular
Eliminación de sust. endógenas (fármacos)
17 de Marzo de 2010
ENFERMEDAD RENAL
CRÓNICA
Alta incidencia y prevalencia
P 7,5 – 18,4% pobl. española
P12,7% pobl. española (EPIRCE)
6-8% diálisis/anual (EEUU)
EEUU 340 000 pac.1999 – 651 000 pac.
2010
Mayor longevidad, HTA, diabetes
Morbimortalidad CV
17 de Marzo de 2010
ENFERMEDAD RENAL
CRÓNICA
Clasificación
17 de Marzo de 2010
La uremia afecta a todos los sistemas del organismo
ER
Farmacocinética
Absorción gastrointestinal
Grado de unión a proteínas
Volumen de distribución
Reabsorción y secreción tubular
Metabolismo hepático y renal
Excreción renal
(FG, secreción y reabsorción tubular)
Absorción fármacos en ERC
Disminución de la absorción
Nauseas, vómitos
Gastroparesia
Quelantes de fósforo
Antiácidos
Ciclo urea - amoniaco
Sales de hierro, Ácido fólico,
Cloxacilina
17 de Marzo de 2010
Digoxina,
Antibióticos
ph gástrico
Volumen de distribución de
fármacos en ERC
Edema y ascitis:
Vd fármacos hidrosolubles y unidos a proteínas
Deshidratación y atrofia muscular:
Vd
Vd Digoxina, Metotrexate, Insulina
Diálisis altera Vd
17 de Marzo de 2010
Unión de medicamentos a
tejidos en ERC
Disminuida:
Teofilina, Fenitoína, Salicilatos
Dosis de carga = Vd x IBW x Cp
Digoxina, aminoglucósidos ototóxicos
25% de reducción de su dosis de carga
17 de Marzo de 2010
Unión de medicamentos a
proteínas en ERC
Condiciones fisiopatológicas que reducen las concentraciones
de albúmina incrementando la fracción de fármaco libre
Uremia
• Enfermedad hepática,
incluyendo cirrosis
• Embarazo
• Hipertiroidismo
•
Malnutrición
• Trauma, incluyendo
quemaduras
• Edad (> 75 años)
• Infección HIV
• Interacciones fármaco-fármaco
•
Hammett-Stabler C, Dasgupta A
Therapeutic Drug Monitoring Data: A Concise guide. AACC Press, 2007
17 de Marzo de 2010
Unión de medicamentos a
proteínas en ERC
Hipoalbuminemia
(malnutrición, sd. nefrótico)
Uremia
Benzodiazepinas
Digitoxina
Cefalosporina
Ciprofloxacino
Vancomicina
17 de Marzo de 2010
competición
Ácidos orgánicos
endógenos
Unión de medicamentos a
proteínas en ERC
Condiciones fisiopatológicas que elevan las concentraciones de α1glicoproteína ácida disminuyendo la fracción de fármaco libre
Pancreatitis aguda
Fumar
• Cirrosis hepática
• Accidente cerebrovascular
• Inflamación
• Edema pulmonar
• Malignidad
• Trauma
•
Infarto agudo de miocardio
• Fallo renal
• Quemaduras
• Infecciones
• Artritis reumatoide
• Leucemia mieloide crónica
en fase avanzada
• Enfermedad de Crohn
•
•
Reactantes de fase aguda
α1-glicoproteína ácida
Tobramicina
17 de Marzo de 2010
Unión de medicamentos a
proteínas en ERC
Fracción libre biológicamente activa
>80% unión a proteínas
Vd bajo
Indice terapéutico bajo
Fenitoína, Valproico
No ER
Cp= 10-20 mg/L
17 de Marzo de 2010
IRC
Cp= 3-6 mg/L
Metabolismo fármacos en ERC
Biotransformación hepática:
Altera el metabolismo hepático de primer paso
Fármaco activo en la circulación sistémica
Expert Opin Drug Metab Toxicol. Dreisbach and Lertora, 2009
17 de Marzo de 2010
Metabolismo farmacos en ERC
Biotransformación hepática:
Ralentiza la velocidad de las reacciones de reducción
e hidrólisis.
Se reduce la oxidación microsómica por reducción
hasta en un 50% de isoenzimas CYP450.
Se reduce la glucuronización.
Con esto se reduce la transformación de los fármacos
liposolubles en polares e hidrosolubles.
17 de Marzo de 2010
Metabolismo fármacos en ERC
Biotransformación renal:
Metabolitos activos tóxicos
Secreción biliar
plasma
Interacciones metabolitos - medicamento inicial
17 de Marzo de 2010
Deriv. Glucuronoconjugados
Eliminación fármacos
Aclaramiento de creatinina en ml/min:
Cr orina (mg/dl) x Vol de orina (ml) / Cr sérica
(mg/dl)
*Esta fórmula debe corregirse a 1.73 m2 de
superficie corporal
Cálculo de superficie corporal: m2
Du Bois and Du Bois:
0.20247 x talla (m)0.725 x peso (Kg)0.425
Mosteller : Raiz cuadrada de [Talla (cm) x peso (kg)] /
3600
17 de Marzo de 2010
FÓRMULAS DERIVADAS DE LA CREATININA
MDRD-7, fórmula de Levey
Filtrado glomerular (mL/min/1,73 m2)
170 x Cr (mg/dl)-0,999 x edad (años) –0,176 x (0.762 si mujer y/o
1,180 afroamericano) x BUN (mg/dl) –0,170 x Alb (g/dl) 0,318
MDRD abreviada
Filtrado glomerular (mL/min/1,73 m2)
186 x Cr –1,154 x edad –0,203 x (0,742 si mujer y/o 1,210
afroamericano)
BUN= nitrógeno ureico. Urea= BUN x 2,14
17 de Marzo de 2010
Levey AS, Greene T, Kusek J, Beck JB, Group MS.
A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine (abstract).
J Am Soc Nephrol 2000; 11: A0828
Sistema de transporte de ácidos
orgánicos
Acidosis metabólica
Salicilatos
Penicilinas
Acetazolamida
Ácido etacrínico
17 de Marzo de 2010
Probenecid
Furosemida
Metabolitos
sulfato/glucoronidados
Sistema tubular de transporte
de base
Morfina
Tolazolina
Tiamina
Histamina
Colina
Catecolaminas
17 de Marzo de 2010
Reabsorbción tubular
pk fármaco
ph urinario
Lipofilia
Intoxicación salicilatos
ph urinario
17 de Marzo de 2010
Eliminación
urinaria
Eliminación fármacos
mediante diálisis
17 de Marzo de 2010
Diálisis
Proceso físico-químico:
Difusión
Osmosis
Ultrafiltración o transporte convectivo
Clasificación:
Hemodiálisis (membrana sintética)
Diálisis peritoneal (peritoneo)
17 de Marzo de 2010
Hemodiálisis
Hidrosolubilidad
Tamaño - Pm<500 dalton
Flujo de dializado y sanguíneo
Tipo de filtro
Unión a proteínas
Volumen de distribución
17 de Marzo de 2010
HD elimina más eficazmente:
Bajo peso molecular < 500 D
Baja unión a proteínas plasmáticas
Pequeño volumen de distribución
Drep=Vd(Cpre-Cpos)
17 de Marzo de 2010
Errores más frecuentes
en la prescripción de medicamentos en ERC
Desconocimiento de la función renal
Estimación equivocada del filtrado glomerular
Ignorancia de las vías de metabolización y eliminación
del medicamento
Dosificación inadecuada
Falta de control de la terapéutica y de los efectos
adversos
Inducción de mayor deterioro de la función renal por el
medicamento mal ajustado, con incremento progresivo
de sus niveles y mayor efecto tóxico
Recomendaciones
Ajuste dosis fármaco:
No necesaria
Metabolismo extrarrenal
FG > 50 ml/min
Excepciones
Aminoglucósidos
Metabolismo renal
Muy Tóxicos
Descartar fármacos que no llegan al sito de acción
Antisépticos urinarios poco efectivos en IR
Conocer si la IR impide el efecto del fármaco
Diuréticos osmóticos, tiazídicos, poco efectivos en IR
Alterada la alfa-hidroxilación de colecalciferol
Valorar concentraciones en plasma
Fenitoína e IR
Cp= 10-20 mg/L
Cp= 3-6 mg/L
Monitorización de
fármacos
Efectos de la disfunción
hepática sobre la disposición
de fármacos
17 de Marzo de 2010
Hígado
Rol central en la absorción, distribución,
y eliminación de fármacos y sus
metabolitos activos/inactivos
17 de Marzo de 2010
Enfermedad hepática
Biotransformación hepática
Flujo sanguíneo hepático
Unión a proteínas plasmáticas
Excreción biliar
Farmacocinética
17 de Marzo de 2010
Transporte basolateral
(sinusoidal)
SLC: OATPs, OATs, OCTs, NTCP
Transp. hacia hepatocito
Algunos ABC
Eflujo hacia circulación sistémica
OATP: organic anion transporting polypeptide
OAT: organic anion transporter
NTCP: Na+-taurocholate cotransporting polypeptide
17 de Marzo de 2010
Transporte apical
(canalicular)
ABC:
MRP2, MDR1, BCRP, BSEP, and MDR2
BSEP: bile salt export pump
BCRP: breast-cancer-resistance protein
MDR, MRP, multi-drug transport protein
17 de Marzo de 2010
Absorción
Metabolismo hepático de primer paso
Shunt porto-sistémico
TIPS
Disminución activ. CYP3A
Biodisponibilidad
AUC
Ajuste de dosis
17 de Marzo de 2010
Biodisponibilidad
Midazolam
Pacientes cirróticos con TIPS
0.76 ± 0.20
CYP3A
17 de Marzo de 2010
vs
Pacientes cirróticos control
Voluntarios sanos
0.30 ± 0.10
Chalasani et al.
Unión a proteínas y
distribución
Albúmina
Alfa -1 glicoproteína
Incrementa el Vd de algunos fármacos
Ajuste de dosis de carga
Ceftazidima
Vd cirrosis > 3 x Vd normal
17 de Marzo de 2010
Hígado
17 de Marzo de 2010
Metabolismo hepático
Oxidación (oxidación, demetilación)
Reducción
Síntesis (glucuronidación, acetilación,
conjugación)
Hidrólisis (proteólisis, desesterificación)
Metabolismo hepático
R. fase I
Reducción masa hepática
Shunt porto-sistémico
Capilarización sinusoidal
Perfusión reducida
CYP450
NADPH-CYP450
O2
Metabolismo hepático
R. fase I
S-mefenitoina
20%
CYP2C19
Debrisoquina
sd
CYP2D6
17 de Marzo de 2010
Metabolismo hepático
R. fase I
CYP450
CYP3A Biodisponibilidad >50% fármacos
CYP3A4 (la más abundante)
CYP3A5 17-50%
Midazolam
Nifedipina
Tacrolimus, Ciclosporina,
Sirolimus, Everolimus
Metabolismo hepático
R. fase II
Glucuronidación
UGT (UDP glucuroniltransferasa)
Oxazepam, Lorazepam,Temazepam
Enf. Hepática moderada no se afecta la conjugación
Morfina, lormetazepam, oxazepam, lamotrigina,
zidovudina, mofetil micofenolato
Enf. Hepática severa
Excreción biliar
Colestasis intra/extrahepática
Ampicilina
Piperacilina
Cefalosporinas
Clindamicina
Ciprofloxacion
CYP2C/CYP2E1
CYP3A
ABC: MRP2, MDR1, BCRP
Excrecion renal
Excreción
Sd. hepato-renal
IR+EHC
Diuréticos: Furosemida y
Bumetanida
Antag. - H2: Cimetidina, Ranitidina
Antiepilépticos: Levotiracetam
Recomendaciones
1. Fármacos con alta fracción de extracción
hepática
Biodisp. oral
Adm. sistémica (im, iv, sc, etc.)
Flujo hepático reducido
Ajustar dosis
CL plasma reducido
Recomendaciones
2. Fármacos con baja fracción de extraccion hepática y
alta unión a proteínas plasmáticas (>90%)
CL oral/plasmático
Pacientes cirrosis alcohólica
vs
Voluntarios sanos
CL hepático intrínseco
fu
< 60%
No hay diferencias significativas
Recomendaciones
3. Fármacos con baja fracción de extracción hepática y
baja unión a proteínas plasmáticas (<90%)
CL oral/plasmático
CL hepático intrínseco
fu sin modificaciones
Recomendaciones
4. Eliminación de fármacos alterada en Sd. hepato-renal
CL creatinina sobreestima el FG
Recomendaciones
5. Vd de fármacos hidrófilos incrementado
especial edema, ascitis.
Dosis de carga
Si se quieren efectos rápidos y completos del fármaco
Además tener en cuenta la función renal
Recomendaciones
6.Extremada precaución con fármacos con
intervalo terapéutico estrecho en pacientes
con EHC y Child-Pugh C.
GRACIAS