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Controversias en tratamiento
farmacológico de Deficit
Atencional
Grupo Trastornos del Desarrollo
SOPNIA
Dra. Maritza Carvajal Gamé
Metilfenidato
Cambios demográficos
Mayor ingreso per capita
Menor mortalidad infantil
Alfabetización masiva
Enseñanza obligatoria
Básica a 8º básico ( Chile)
Mayor exigencia
educacional
Para tareas calificadas
OMS 1995
USA Acceso limitado a
tratamiento multi modal niños
bajo nivel socioeconómico,
latinos y raza negra
AAP. Pediatrics2005.
Prescripciones de
psicoestimulantes en USA
Bradley 1937 dextroanfetamina, Laufer y Denhoff 1954 Metilfenidato
Farmacoterapia en ADHD: Principios generales
• El tratamiento farmacológico es un pilar más e
incluye otras intervenciones familiares, individuales
y escolares.
• El tratamiento con Metilfenidato y dextroanfetamina
continua siendo el tratamiento de elección de
primera linea American Academics of Pediatrics. Pediatrics 2001; 108
1033 – 1044.
• La mejoría clínica de los síntomas con tratamiento
farmacológico no hace diagnóstico de ADHD.
• Rapoport 1980.
• Rol protector de los psicoestimulantes en prevenir
adicción a drogas en adolescentes con ADHD
Farmacología de psicoestimulantes
Metilfenidato (1954) Anfetamina(1937)
Metilfenidato es una amina simpaticomimética; pertenece al grupo de
las fenetilaminas y, en particular, es un análogo ciclizado de la
anfetamina. Estructuralmente, el MFD añade al modelo un anillo
piperidínico, que incluye al nitrógeno y al carbono beta.
Su fórmula molecular es: C14H19NO2
Mecanismo de acción
Se desconoce su mecanismo de acción
Se piensa que bloquea la recaptación
De norepinefrina y dopamina
en la membrana presinaptica de la neurona
Y aumenta la salida de estas
monoaminas al espacio intersinaptico
Metilfenidato bloquea la recaptura e
incrementa salida desde la vesícula de
nor epinefrina y dopamina al espacio
sináptico
Anfetamina produce la salida de
dopamina recien sintetizada reserpina
resistente y bloquea su recaptación
desde las neuronas pre sinápticas
http://www.learner.org/channel/courses/biology/units/neuro/images.html
Efectos de Metil fenidato y Anfetamina
• Eficacia en ADHD
Alerta, focaliza atención a través de acción inhibitoria
motora con disminución de impulsividad (1)
Aumenta motivación y el alerta(2)
• Respuesta farmacológica
70% de niños con ADHD responden a cualquiera de los
psicoestimulantes indicados(1)
20% restante responden si se cambia a otro
psicoestimulantes con diferente presentación
farmaceutica(2)
Todos los psicoestimulantes tienen en general igual eficacia
(1)
Efecto clínico de psicoestimulantes
• 68-80% Mejoría importante en atención, control
motor , impulsividad y relativa en control emocional
e interacción social.
• Mejoría en procesamiento verbal de la información,
memoria y eficiencia de los aprendizajes.
•
“Multimodal Treatment Study of ADHD follow-up: 24-month outcomes of treatmentstrategies for
attention-deficit/hyperactivity disorder”. Pediatrics 113:754-61, 2004;).
• La acción sobre atención sostenida esta en relación
a la velocidad de presentación de la información y
presencia de un mediador. Van der Meere, J.; shalev, R.; borger, N. y
gross tsur, V., "Sustained attention, activation and methylphenidate in ADHD: a research note",
Journal of Child Psychology and Psychiatry, 36: 697-703, 1995. )
•
Los menores de 5 años responden menos con mas
efectos secundarios
Curvas dosis/respuesta a psicoestimulantes
Respuestas individuales no predictibles
Respuesta linear:
Respuesta directamente proporcional a dosis
Curva exponencial:
Sin efecto a dosis bajas Requiere un punto de
equilibrio para iniciar respuesta farmacológica
Curva cuadrática:
Disminuyen los síntomas al incrementar la dosis
hasta un punto que el paciente no responde y los
síntomas empeoran
Conners CK et al. Compact Clinicals 1999
Medicamento
Pico de
Concentración
Vida media
Plasmática
Eliminación
Máximo
efecto
terapéutic
o
(hrs)
Dosis
Presentación
(mg/kg
(mg)
/día)
(hrs)
(hrs)
Anfetamina
2-3
6-8
8
0.15-0.5
10
Metanfetamina
2-3
4-5
4-6
0.3-0.6
5 y 10
Nombre
Comercial
Anfetamina
Cidrin
Aradix
Nebapul
Ritrocel
Metilfenidato
1-2
2-4
Metilfenidato SR
4-6
0.3-0.8
10
Ritalin
6-8
0.3-0.8
10 y 20
Aradix Retard
2-7
6-8
Ritalin SR
Metilfenidato LA
2-7
6-8
8-9
0.3-0.8
20
Ritalin LA
Metilfenidato OROS
1-2
12
8-12
0.6-1.2
18, 36 y 54
Concerta
------------------Pemolina
------------------2-4
--------------
---------------
------------
------------------
------------------
7-7.5
10-12
0.5-2
37.5
Ceractiv
Tratamientos farmacológicos en Sindrome de deficit atencional y trastornos
asociados Dres.V.Boehme, J. Förster T. Mesa. Capitulo en prensa
MFD HcL ( LA) Tecnología SODAS
liberación bimodal liberación inmediata
y 4 horas después. Duración 9 o mas
horas
MFD HCL (SR) Tecnología WAX Matrix
Liberacion prolongada 8 horas
MFD HCL (ConcertaXL) tecnología
OROS
Tres capas de entrega secuenciada
inmediata y sostenida
Duración de 12 horas
MFD HCL( Metadate CD) Tecnología
diffucaps
Sistema de liberación prolongada
bifásica
Isomero D MFD HCL( Focalin) efecto
inmediato de a 3 horas
SODAS ( LA)
Wax matrix (SR)
OROS
Duración de acción psicoestimulantes
Relación del tiempo de accion en relación al
horario de las actividades del escolar
Limitaciones del uso de psicoestimulantes
en ADHD
• Insomnio, falta de apetito irritabilidad , cefalea
• Percepción parental de cambios en estado de animo y
personalidad.
• Mayor ansiedad y tics
• Efectos adversos en peso y estatura a dosis altas no
evidenciable a largo plazo
• Periodo corto de acción
• Efectos laterales manejados discontinuando la
medicación fines de semana y las vacaciones
• Efecto rebote incrementando hiperactividad al
desaparecer el efecto medicamentoso
Tratamiento continuado vs tratamiento
discontinuado
•
•
•
•
Discontinuado
Lunes a viernes
Practica mas aceptada
Aumenta efecto rebote el
dia lunes
• Disminuye efectos
laterales
• ADHD tiene poco impacto
en actividades no
academicas
• Continuado
• Menor efecto rebote
• Disminuye conflicto
familiar de fin de semana
• Mejor aceptación por los
pares
• Mejor comportamiento en
actividades
recreacionales y tareas
escolares
• Mejor autoestima.
• Adolescentes dificulta
conducir auomoviles
Methylphenidate Transdermal Patch
Paul J. Andreason, MD
Acting Deputy Director
Division of Psychiatry Products
Center for Drug Evaluation and Research, FDA
Medicamentos no aprobados por FDA
Atomoxetina
Formulaciones
10mg
18mg
25mg
40mg
60mg
80mg
100mg
Atomoxetine: The First Nonstimulant for the Management of AttentionDeficit/Hyperactivity Disorder
Shelby L. Corman; Bethany A. Fedutes; Colleen M. Culley
Am J Health-Syst Pharm 61(22):2391-2399, 2004.
American Society of Health-System Pharmacists
Mecanismo de accion: Inhibidor Selectivo de la
Recaptación de Noradrenalina (ISRN)
Farmacocinética de Atomoxetina en Niños y Adultos*
Concentraciones Plasmáticas
Promedio de Atomoxetine
(ng/mL)/(mg/kg)
1000
Dosis única en Niños
Dosis única en Adultos
100
100
10
10
1
0
4
8
12
16
Tiempo (horas)
* Las curvas son similares en múltiples dosis
Datos de archivo. Lilly Research Laboratories, Indianapolis, Ind.
20
24
No hay diferencias significativas
de los efectos inhibitorios y
exitatorios en corteza motora
entre atomoxetina y metilfenidato
Comparison of the Inhibitory and Excitatory Effects of ADHD
Medications Methylphenidate and Atomoxetine on Motor Cortex
Donald L Gilbert, Keith R Ridel, Floyd R Sallee, Jie Zhang, Tara D
Lipps and Eric M Wassermann
Neuropsychopharmacology 2005
Ideación suicida en atomoxetina
• Efectos graves: perdida de peso, mareo, fatiga e
ideación suicida
• 5 (0.37%) de 1357 niños entre 7 y 15 años y 0% de los
851 niños que recibieron placebo
• Todos presentaron ideación suicida y solo 1intento de
suicidio
• El 25% de los niños estudiados eran adolescentes y
ninguno presento ideación suicida
•
Wollthorom Erick CMA J Atomoxetine for ADHD. The medical Letter 2004; 46 (
1189):65
Interacciones medicamentosas de atomoxetina
• No hay una inhibición o inducción clinicamente significativa
de las enzimas del citocromo P450 (3A, 2D6, 2C9 y 1A2)
• No existen interacciones droga-droga significativas cuando
se coadministra con:
•
•
•
•
Metilfenidato*
Omeprazol
Alcohol
Midazolam
Warfarina
Aspirina
Fenitoína
Desipramina
Hidróxido de Mg / Al
Albuterol
Diazepam
Fluoxetina
• El uso con IMAOs esta CONTRAINDICADO
*La coadministración de Atomoxetina con Metilfenidato no incrementa los efectos
cardiovasculares mas allá de los vistos con Metilfenidato solo.
Datos de Archivo, Eli Lilly and Company
Modafilino
• Compuesto racémico no psicoestimulante C15H15NO25
• Potenciador indirecto de la actividad sináptica alpha 1
adrenérgica. Acción dopaminérgica
• Disminución de la liberación de GABA.
Modafilino
• Activación específica en el hipotálamo
anterior con acción orexina ciclos de sueño
y vigilia.
• Su principal indicación es en Narcolepsia,
hipersomnia idiopática. SAHOS, depresión y
ADHD.
• Dosis unica de 200 – 400 mg. VM de 10 horas
• Cefalea, inapetencia, irritabilidad, nauseas,
insomnio y sequedad de la boca, arritmias
cardíacas e hipertensión arterial
•
TAYLOR FB., RUSSO J. “Efficacy of modafinil compared to dextroamphetamine for the
treatment of ADD in adults”. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology;
10(4):311-320, 2000
248 niños Modafilino y 81 niños placebo, 6 y 17 años
Principios éticos
No tengo participación, contratos monetarios con ningún laboratorio de
la industria farmacéutica ni cadenas de farmacia de Chile o
extranjero.
No he recibido financiamiento para conferencias, cursos ni congresos
en Chile ni el extranjero por la industria farmacéutica ni
instituciones afines.
Las marcas registradas mencionadas en esta presentación
corresponden a trabajos de investigación financiados por la
industria farmacéutica correspondiente a dicha marca y
corresponden a los trabajos originales.