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Mutaciones asociadas a la
resistencia adquirida al bloqueo
de PD-1 en Melanoma
Instituto Oncológico de Córdoba
INTRODUCCION
La inmunoterapia ha logrado respuestas duraderas en pacientes con enfermedad metastásica.
Sin embargo, en un estudio reciente, aproximadamente 25% de los pacientes con melanoma que habían
tenido una respuesta objetiva con el bloqueo de PD-1 tenía progresión de la enfermedad en una
mediana de seguimiento de 21 meses.
Los mecanismos de progresión del cáncer inmune resistente son en su mayoría desconocidos.
Estudios previos en seres humanos examinaron la pérdida de beta-2- microglobulina como un
mecanismo de resistencia adquirida a varias formas de inmunoterapia
En modelos preclínicos, los defectos en la vía de señalización del interferon se han propuesto como un
potencial mecanismo de escape de cáncer a la inmunoterapia .
En el presente estudio, se evaluó el efecto de la terapia anti-PD-1 en la evolución genómica del cáncer,
incluyendo mutaciones adquiridas en los genes que afectan a la vía del interferón y
vía de presentación de antígeno, en un esfuerzo para determinar mecanismos genéticos de resistencia
adquirida a la terapia de bloqueo de PD-1.
Materiales y métodos
•
Se examinaron 78 pacientes con melanoma metastásico que se trataron con los pembrolizumab en la Universidad
de California, Los Angeles (UCLA).
•
42 pacientes tuvieron una respuesta objetiva.
•
De los cuales 15 presentaron luego progresión de la enfermedad.
•
Cuatro de estos 15 pacientes cumplieron los tres criterios de selección para este análisis:
UNA RESPUESTA OBJETIVA DEL TUMOR DURANTE SU
PARTICIPACIÓN ENUN ENSAYO CLÍNICO CON UN SOLO
AGENTE (PEMBROLIZUMAB)
 LOS PACIENTES TENÍAN QUE HABER ADQUIRIDO
RESISTENCIA, DEFINIDA COMO RECURRENCIA O EL
DESARROLLO DE NUEVAS LESIONES, A PESAR DOSIFICACIÓN
CONTINUA, DESPUÉS DE MÁS DE 6 MESES DE LA RESPUESTA
DEL TUMOR.
 LOS PACIENTES TENÍAN QUE TENER UN ADECUADO
MATERIAL DE BIOPSIA PARA LA SECUENCIACIÓN DEL EXOMA
EN DOS MOMENTOS:ANTES DEL INICIO DEL TRATAMIENTO
CON PEMBROLIZUMAB Y DESPUES DE LA PROGRESION DE LA
ENFERMEDAD
• Para el análisis de inmunohistoquiminca se
utilizaron las técnicas de Western blot y
citometria de flujo
• La secuenciación del exoma se llevó a cabo en
UCLA Clinical Core Microarray con el uso de la
• NimbleGen SeqCap EZ Biblioteca del Exoma
Humano, versión 3.0 (Roche).
• Como herramienta estadística se utilizo
Student’s t-test.
Resultados
• Las muestras de biopsia obtenidas en el
momento de respuesta en los pacientes 2, 3 y
4 mostraron un marcado aumento de la trama
de células T CD8 intratumorales
• En el momento de la recaída, las cuatro
muestras de biopsias mostraron infiltración de
células T CD8 y la expresión de PD-L1
concentrada en los márgenes tumorales.
Cambios genéticos en muestras de
biopsia de las recaídas
• Perdida de heteregocidad cromosomal
• Mutaciones homocigotas de perdida de
funcion en JAK1 y JAK2
• Mutación truncada en la microglobulina B 2
Conclusión
En este estudio, la resistencia a la inmunoterapia
con bloqueo de PD-1 en pacientes con melanoma
se asocia con defectos en las vías involucradas en
la señalización de las vías del interferon y en la
presentación de antígenos .
Aunque se ha elaborado un mecanismo
potencial de la resistencia en estos pacientes ,
casos adicionales se necesitarán examinar de
cerca para evaluar la posibilidad de generalizar
estos hallazgos