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Mutaciones asociadas a la resistencia adquirida al bloqueo de PD-1 en Melanoma Instituto Oncológico de Córdoba INTRODUCCION La inmunoterapia ha logrado respuestas duraderas en pacientes con enfermedad metastásica. Sin embargo, en un estudio reciente, aproximadamente 25% de los pacientes con melanoma que habían tenido una respuesta objetiva con el bloqueo de PD-1 tenía progresión de la enfermedad en una mediana de seguimiento de 21 meses. Los mecanismos de progresión del cáncer inmune resistente son en su mayoría desconocidos. Estudios previos en seres humanos examinaron la pérdida de beta-2- microglobulina como un mecanismo de resistencia adquirida a varias formas de inmunoterapia En modelos preclínicos, los defectos en la vía de señalización del interferon se han propuesto como un potencial mecanismo de escape de cáncer a la inmunoterapia . En el presente estudio, se evaluó el efecto de la terapia anti-PD-1 en la evolución genómica del cáncer, incluyendo mutaciones adquiridas en los genes que afectan a la vía del interferón y vía de presentación de antígeno, en un esfuerzo para determinar mecanismos genéticos de resistencia adquirida a la terapia de bloqueo de PD-1. Materiales y métodos • Se examinaron 78 pacientes con melanoma metastásico que se trataron con los pembrolizumab en la Universidad de California, Los Angeles (UCLA). • 42 pacientes tuvieron una respuesta objetiva. • De los cuales 15 presentaron luego progresión de la enfermedad. • Cuatro de estos 15 pacientes cumplieron los tres criterios de selección para este análisis: UNA RESPUESTA OBJETIVA DEL TUMOR DURANTE SU PARTICIPACIÓN ENUN ENSAYO CLÍNICO CON UN SOLO AGENTE (PEMBROLIZUMAB) LOS PACIENTES TENÍAN QUE HABER ADQUIRIDO RESISTENCIA, DEFINIDA COMO RECURRENCIA O EL DESARROLLO DE NUEVAS LESIONES, A PESAR DOSIFICACIÓN CONTINUA, DESPUÉS DE MÁS DE 6 MESES DE LA RESPUESTA DEL TUMOR. LOS PACIENTES TENÍAN QUE TENER UN ADECUADO MATERIAL DE BIOPSIA PARA LA SECUENCIACIÓN DEL EXOMA EN DOS MOMENTOS:ANTES DEL INICIO DEL TRATAMIENTO CON PEMBROLIZUMAB Y DESPUES DE LA PROGRESION DE LA ENFERMEDAD • Para el análisis de inmunohistoquiminca se utilizaron las técnicas de Western blot y citometria de flujo • La secuenciación del exoma se llevó a cabo en UCLA Clinical Core Microarray con el uso de la • NimbleGen SeqCap EZ Biblioteca del Exoma Humano, versión 3.0 (Roche). • Como herramienta estadística se utilizo Student’s t-test. Resultados • Las muestras de biopsia obtenidas en el momento de respuesta en los pacientes 2, 3 y 4 mostraron un marcado aumento de la trama de células T CD8 intratumorales • En el momento de la recaída, las cuatro muestras de biopsias mostraron infiltración de células T CD8 y la expresión de PD-L1 concentrada en los márgenes tumorales. Cambios genéticos en muestras de biopsia de las recaídas • Perdida de heteregocidad cromosomal • Mutaciones homocigotas de perdida de funcion en JAK1 y JAK2 • Mutación truncada en la microglobulina B 2 Conclusión En este estudio, la resistencia a la inmunoterapia con bloqueo de PD-1 en pacientes con melanoma se asocia con defectos en las vías involucradas en la señalización de las vías del interferon y en la presentación de antígenos . Aunque se ha elaborado un mecanismo potencial de la resistencia en estos pacientes , casos adicionales se necesitarán examinar de cerca para evaluar la posibilidad de generalizar estos hallazgos