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“LAS ADAPTACIONES AL ESTRÉS ENERGÉTICO
DICTAN LA EVOLUCIÓN Y LA ECOLOGIA DEL
CÁNCER ”
Dr. Jorge Alberto Guadarrama Orozco
Oncología Médica
Laboratorio de Medicina Traslacional INCAN
Superare. Centro de Infusión e Investigación Clínica
DIPLOMADO MEDICINA Y CIENCIAS DE LA COMPLEJIDAD
Entropía y vida
• “La vida tiende a reducir, el grandiente estelar entre el
Sol caliente y el espacio frío, ganando complejidad en
el proceso”
• “Todo organismo conduce a liberarse de toda entropía
que no puede dejar de producir mientras está vivo”
• “La paradoja de Schrödinger”: ¿de qué modo los
organismos perpetúan (e incluso incrementan) su
organización en un universo regido por la segunda ley?
Into the cool. Energy flow, Thermodinamics and life. Eric
Schneider and Dorion Sagan. 2006
Entropía y vida
• La vida se mantiene en un estado de entropía
bajo.
• Las células producen poca entropía.
Orig Life Evol Biosph (2010) 40:221–229
Unión de lo Biológico-Segunda Ley
Frederick Hopkins
• “La célula viva no es sólo
una masa de materia
compuesta por la
congregación de moléculas,
sino un sistema
diferenciado: la célula, en la
fraseología moderna de la
química física, es un sistema
de fases co-existentes de
diferentes constituciones”
Schrödinger E.
• “We must therefore not be
discouraged by the difficulty
in interpreting life by the
ordinary laws of physics”
What is Life? Physical Aspects of Living Cell. University
Press, Cambridge 1948.
La producción de entropía a nivel
celular:
• La producción de entropía σs es la tasa de aumento en la
entropía por unidad de volumen. Y contiene cinco
términos:
• 1, σs (1) el flujo térmico dirigido por una diferencia de
temperatura
• 2, σs (2) La difusión actual dirigido por un gradiente de
potencial químico
• 3 σs (3) La velocidad de acoplamiento de gradiente asociado
con el estrés de viscocidad.
• 4, σs (4) La tasa de reacción química dirigida por disminución
de la energía Gibbs (afinidad)
• 5, σs (5) La disipación debido al trabajo completado por un
campo de fuerza externo.
Self-organization in Nonequilibrium Systems. Wiley Interscience: New York 1977
Entalpía celular
• En la célula las moléculas • Los cambios en Entalpía
∆H resultan de las
tienen una cierta
diferencias en la energía
cantidad de energía en
de las uniones presentes
función de su estructura
en el estado inicial y el
(entalpía)
final.
• Los cambios en la entropía
∆S reflejan cambios en la
entropía configuracional
de las proteínas con el
ligando, y los cambios en la
organización del solvente.
Proteins Struct. Funct. Genet. 28, 144 (1997).
Energía libre de Gibbs
• Es el potencial químico
(termodinámico) que es
minimizado cuando un
sistema alcanza el
equilibrio a una
temperatura y presión
constante.
• La diferencia entre
entalpía y entropía, es
una cierta cantidad de
energía útil para hacer un
trabajo.
Energía Libre de Activación.
• Energía mínima que se necesita un sistema
antes de poder iniciar un determinado
proceso.
• La Energía libre de activación es la verdadera
barrera energética de la reacción, ya que
algunas reacciones son impulsadas por
cambios en entalpía, otras por cambios en
entropía, pero la mayor parte por cambios en
entalpía y entropía.
• ¿Cómo la célula cancerosa traduce este
potencial termodinámico y lo refleja en
procesos internos?
• Y lo más importante: ¿cómo lo traduce en
mecanismos evolutivos para optimizar la
disipación energética del universo ?
Perspectiva Histórica del Cáncer
Galeno :
Consideraba que el cáncer aparecía
a consecuencia de un desequilibrio
entre los humores
Bilis negra-La enfermedad psíquica y
física están entrelazadas:
MELANCOLÍA
Nature Reviews Genetics 9, 231-238 (2008)
Theodor Boveri en 1914
• Reconoció que el defecto
fundamental del cáncer
residía en el material
genético de la célula
CROMOSOMAS.
Debemos entender al cáncer en tres
contextos:
- Evolutivo.
-Modelo de Caos
y orden (entropía)
-Tejidos complejos compuestos
de distintos tipos de células que
participan en interacciones
heterotipicas.
Evolutivo (Concepto termodinámico)
Siendo
seleccionados los
organismos capaces
de esta tarea.
• La célula aumenta su
entropía, activando
mecanismo de
regulación, en su
búsqueda de mantener
el nivel mínimo presenta
cambios estructurales,
biofísicos, químicos y
finalmente genéticos que
permiten a la célula, ser
más eficientes.
Tejido complejo (Concepto
termodinámico)
• Los tejidos sanos presentan una via eficiente y
estable para realizar las funciones biológicas y
mantener el nivel mínimo de entropía.
• Desvaciones de estos valores son reflejadas en
las diferencias en estructuras y funciones
entre los tejidos vecinos en le sistema abierto
termodinámicamente de la entidad huésped
del tumor.
Int. J. Med. Sci. (2007),164-173
Modelo de Caos y Orden (Entropía)
• En los casos cuando un
sistema termodinámico
abierto es llevado más
allá del equilibrio,
puede alcanzar un
punto crítico, donde su
estado cambia
• Esta situación surge
abruptamente a uno de cuando un superávit
mayor complejidad,
de energía existe y no
llamado “la estructura
es posible exportar la
disipativa”
entropía.
Medical Hypotheses 58(2), 144-147 (2002)
Cáncer como modelo booleano
• En el lenguaje de la teoría
de redes, uno busca
identificar nodos en la red
del cáncer que estén
integrados a la robustez de
la red oncogénica, pero que
no lo este a la red de las
células sanas. En trabajos
recientes se ha demostrado
que la red entrópica en el
cáncer esta incrementada
comparado con el tejido
normal
• Más lejos del equilibrio los flujos son más
fuertes…y se podrá encontrar con inestabilidades
que le conduzcan a nuevas formas de orden que
alejarán al sistema más y más del estado de
equilibrio. En otras palabras, lejos del equilibrio
las estructuras disipativas pueden desarrollarse
hacia formas de complejidad creciente (siempre y
cuando sean capaces de tomar de su medio la
energía e información disponible y adecuada)...
Ilya Prigogine (1993)
• Durante la adaptación la célula permite en ciertas
proteínas tener dos o más copias, una de las
cuales cumple su función principal, mientras la
otra o las otras se encuentran inmersas en
procesos de emergencia para evolucionar o
adaptar, haciendo más eficientes los procesos
funcionales.
• Es por esto que ciertas moléculas que pudieran
servir el un momento para estrés adaptativo, en
otro y con un estimulo diferente pueden tener la
misión de mantener la termodinámica del
sistema durante ese estrés, que puede
entenderse como el flujo continuo del que
menciona Prigogine.
La teoría evolutiva del
pleiotropismos
antagonista estipula
que un proceso
biológico puede ser
beneficio o deletéreo,
dependiendo de la
edad del organismo.
El aumento en la entropía
durante la vida es la “razón
final” del cáncer
Teoría actual del cáncer
• Un Sello distintivo de la teoría del cáncer es que la
acumulación progresiva de daño (genético y epigenético) lleva
a las células a tener una ventaja en el crecimiento de y por lo
tanto en una célula especifica deben ocurrir múltiples
cambios para el éxito de la célula tumoral emergente.
Nature Reviews Molecular Cell Biology 11, 220–228 (1 March 2010)
Las alteraciones (sellos) del aáncer
• Manifestación compartida de ocho alteraciones
esenciales y dos características habilitadoras en la
fisiología celular de los tumores.
CINCO NUEVAS
(SECUNDARIAS):
-Estrés replicativo y
daño DNA.
-Estrés oxidativo
-Estrés mitótico
-Estrés proteotóxico
-Estrés metabólico
Cell 144,. 646-674 (2011)
INICIACIÓN: Se necesita un estimulo inicial para
alterar los mecanismos oncogénicos.
•
•
•
•
Carcinógenos
AUMENTO de Entropía
Estrés celular (ROS y ERE)
Inflamación crónica
VOLUME 7 | MARCH 2007 | 213-21
¿Cuál es el estímulo que aumenta la
entropía celular, llevando a la célula al
cáncer?
ESTRÉS CRÓNICO
INFLAMACION
La CRI esta muy
relacionada a vias pro
oncogenicas.
Inflamacion cronica y
mecanismos de reparaciòn
tisular
Carcinogenesis 31 (1) : 37–49 (2010)
Daño celular= Senescencia =Envejecimiento
celular
• El exceso de señales de
proliferación puede
desencadenar
SENESCENCIA:
– Replicativa – telómeros
– STASIS (stress or aberrant
signaling-induced
senescence)
VOLUME 6 | JUNE 2006 | 472-76
Estrés Metabólico
= Estrés Crónico
Las células pueden
expresar estrés
metabólico como
resultado de
exceso de
nutrientes, durante
lo cual se excede
también la
producción de
especies reactivas
de oxígeno.
Cómo afecta la glicación:
Entropía
• Estabilización térmica
• Aumenta la proteotoxicidad
• Aumenta Estrés celular
• Activa el Estrés de retículo
endoplásmico.
Entalpía
• Efecto de estabilización por
unión de puentes.
• Disminuye la degradación
proteica enzimática.
AUMENTA LA ENERGÍA LIBRE DE LOS ESTADOS
DESPLEGADOS (UNFOLDED) ENTRE MAS
GLICANOS SON AGREGADOS.
AUMENTANDO TANTO LA ENTROPÍA COMO LA
ENTALPÍA
PNAS 150, (24): 8256-61 (2008)
¿Cómo sensa la célula las alteraciones
en la entropía ?
ESTRÉS DEL RETICULO ENDOPLASMICO
•
El RetÍculo Endoplásmico, es:
•
el regulador primario de la síntesis
de proteínas, doblamiento,
maduraciòn y transporte
Presenta el sensor celular de
nutrientes más importante y un
coordinador crítico de la respuesta
metabólica.
Las condiciones que retan
(estresan) la función del RE como
aumento en la síntesis de proteínas
mal dobladas y su acumulación
activan una respuesta adaptativa
elaborada, l lamda la respuesta a las proteinas desplagadas
- the unfolded protein response (UPR)-
•
•
Mecanismos Indirectos que
contribuyen al ERE
•
•
•
•
•
•
•
•
Estrés oxidativo
Niveles de Glucosa
Hipoxia
Edad
Depleción de calcio
Dieta rica en grasas
Hiper/hipoglucemia
Infecciones virales
AUTOFAGIA
• El propósito de la
autofagia es mantener
la homeostasia
energética a través del
reciclaje intracelular y
mitiagar el daño a
través de la eliminación
de proteínas mal
dobladas u organelos
en mal funcionamiento.
AUTOFAGOCITOSIS
Permite la
destrucción de
organélos para
ser usados en
biosíntesis y
metabolismo
energético.
Carcinogenesis vol.32 no.7 pp.955–963, 2011
Relación de ERE y autofagia
• Pueden funcionar
independiente uno de otro.
• Reportes recientes
muestran un
entrecruzamiento y que
comparten una función dual
de ejercer una actividad
citoprotectora (bajo
condiciones de estrés basal
o metabólicas) y citocida (
posterior a daño celular
agudo)
• En fin de limpiar el RE de la
acumulación de agregados
de proteínas mal deobladas
que no pueden ser
degradadas por el
proteosoma, la UPR puede
sobreregular la maquinaria
de autofagia.
Journal of Cell Biology, 1–19, (2010).
Deficiencia en Autofagia selectiva
Justificación
• Se propone un estudio básico donde se medirán
moléculas específicas de adaptación al estrés
energético crónico como característica de presión
primaria selectiva que gobierna la evolución del
cáncer. Conocer estas moléculas nos permitiría
encontrar individuos suceptibles a contraer la
enfermedad al exponerse a estrés energético por
medio de alimentación, estrés ambiental u otros
factores que podrían estudiarse ya contando con
el modelo inicial.
Moléculas clave
Circulation 114:597-605 (2006)
• En este trabajo, intento conciliar algunas
moléculas que tengan en común la ecología
en diversas líneas celulares de cáncer y las
moléculas vinculadas a la adaptación al estrés
energético crónico como factores cruciales
que diferencian a las células normales de las
cancerosas. Lograr encontrar redes
moleculares y determinar posibles nodos
emergentes.
Resumen del proyecto
• Se tomarían muestras de biopsias del cáncer de
los pacientes, sin importar el tipo en este primer
protocolo. Se podrían tomar biopsias de piel o
tejido sano adyacente a la biopsia en los casos
que se considere, esto para determinar el estado
basal de los marcadores moleculares de estrés a
medir. Se pedirá tejido de pacientes
aparentemente sanos, para poder medir las
moleculas de estrés metabólico y compararlo con
el tejido de pacientes con cáncer.
M.C. Escher
“La energía es la única vida”
William Blake