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“LAS ADAPTACIONES AL ESTRÉS ENERGÉTICO DICTAN LA EVOLUCIÓN Y LA ECOLOGIA DEL CÁNCER ” Dr. Jorge Alberto Guadarrama Orozco Oncología Médica Laboratorio de Medicina Traslacional INCAN Superare. Centro de Infusión e Investigación Clínica DIPLOMADO MEDICINA Y CIENCIAS DE LA COMPLEJIDAD Entropía y vida • “La vida tiende a reducir, el grandiente estelar entre el Sol caliente y el espacio frío, ganando complejidad en el proceso” • “Todo organismo conduce a liberarse de toda entropía que no puede dejar de producir mientras está vivo” • “La paradoja de Schrödinger”: ¿de qué modo los organismos perpetúan (e incluso incrementan) su organización en un universo regido por la segunda ley? Into the cool. Energy flow, Thermodinamics and life. Eric Schneider and Dorion Sagan. 2006 Entropía y vida • La vida se mantiene en un estado de entropía bajo. • Las células producen poca entropía. Orig Life Evol Biosph (2010) 40:221–229 Unión de lo Biológico-Segunda Ley Frederick Hopkins • “La célula viva no es sólo una masa de materia compuesta por la congregación de moléculas, sino un sistema diferenciado: la célula, en la fraseología moderna de la química física, es un sistema de fases co-existentes de diferentes constituciones” Schrödinger E. • “We must therefore not be discouraged by the difficulty in interpreting life by the ordinary laws of physics” What is Life? Physical Aspects of Living Cell. University Press, Cambridge 1948. La producción de entropía a nivel celular: • La producción de entropía σs es la tasa de aumento en la entropía por unidad de volumen. Y contiene cinco términos: • 1, σs (1) el flujo térmico dirigido por una diferencia de temperatura • 2, σs (2) La difusión actual dirigido por un gradiente de potencial químico • 3 σs (3) La velocidad de acoplamiento de gradiente asociado con el estrés de viscocidad. • 4, σs (4) La tasa de reacción química dirigida por disminución de la energía Gibbs (afinidad) • 5, σs (5) La disipación debido al trabajo completado por un campo de fuerza externo. Self-organization in Nonequilibrium Systems. Wiley Interscience: New York 1977 Entalpía celular • En la célula las moléculas • Los cambios en Entalpía ∆H resultan de las tienen una cierta diferencias en la energía cantidad de energía en de las uniones presentes función de su estructura en el estado inicial y el (entalpía) final. • Los cambios en la entropía ∆S reflejan cambios en la entropía configuracional de las proteínas con el ligando, y los cambios en la organización del solvente. Proteins Struct. Funct. Genet. 28, 144 (1997). Energía libre de Gibbs • Es el potencial químico (termodinámico) que es minimizado cuando un sistema alcanza el equilibrio a una temperatura y presión constante. • La diferencia entre entalpía y entropía, es una cierta cantidad de energía útil para hacer un trabajo. Energía Libre de Activación. • Energía mínima que se necesita un sistema antes de poder iniciar un determinado proceso. • La Energía libre de activación es la verdadera barrera energética de la reacción, ya que algunas reacciones son impulsadas por cambios en entalpía, otras por cambios en entropía, pero la mayor parte por cambios en entalpía y entropía. • ¿Cómo la célula cancerosa traduce este potencial termodinámico y lo refleja en procesos internos? • Y lo más importante: ¿cómo lo traduce en mecanismos evolutivos para optimizar la disipación energética del universo ? Perspectiva Histórica del Cáncer Galeno : Consideraba que el cáncer aparecía a consecuencia de un desequilibrio entre los humores Bilis negra-La enfermedad psíquica y física están entrelazadas: MELANCOLÍA Nature Reviews Genetics 9, 231-238 (2008) Theodor Boveri en 1914 • Reconoció que el defecto fundamental del cáncer residía en el material genético de la célula CROMOSOMAS. Debemos entender al cáncer en tres contextos: - Evolutivo. -Modelo de Caos y orden (entropía) -Tejidos complejos compuestos de distintos tipos de células que participan en interacciones heterotipicas. Evolutivo (Concepto termodinámico) Siendo seleccionados los organismos capaces de esta tarea. • La célula aumenta su entropía, activando mecanismo de regulación, en su búsqueda de mantener el nivel mínimo presenta cambios estructurales, biofísicos, químicos y finalmente genéticos que permiten a la célula, ser más eficientes. Tejido complejo (Concepto termodinámico) • Los tejidos sanos presentan una via eficiente y estable para realizar las funciones biológicas y mantener el nivel mínimo de entropía. • Desvaciones de estos valores son reflejadas en las diferencias en estructuras y funciones entre los tejidos vecinos en le sistema abierto termodinámicamente de la entidad huésped del tumor. Int. J. Med. Sci. (2007),164-173 Modelo de Caos y Orden (Entropía) • En los casos cuando un sistema termodinámico abierto es llevado más allá del equilibrio, puede alcanzar un punto crítico, donde su estado cambia • Esta situación surge abruptamente a uno de cuando un superávit mayor complejidad, de energía existe y no llamado “la estructura es posible exportar la disipativa” entropía. Medical Hypotheses 58(2), 144-147 (2002) Cáncer como modelo booleano • En el lenguaje de la teoría de redes, uno busca identificar nodos en la red del cáncer que estén integrados a la robustez de la red oncogénica, pero que no lo este a la red de las células sanas. En trabajos recientes se ha demostrado que la red entrópica en el cáncer esta incrementada comparado con el tejido normal • Más lejos del equilibrio los flujos son más fuertes…y se podrá encontrar con inestabilidades que le conduzcan a nuevas formas de orden que alejarán al sistema más y más del estado de equilibrio. En otras palabras, lejos del equilibrio las estructuras disipativas pueden desarrollarse hacia formas de complejidad creciente (siempre y cuando sean capaces de tomar de su medio la energía e información disponible y adecuada)... Ilya Prigogine (1993) • Durante la adaptación la célula permite en ciertas proteínas tener dos o más copias, una de las cuales cumple su función principal, mientras la otra o las otras se encuentran inmersas en procesos de emergencia para evolucionar o adaptar, haciendo más eficientes los procesos funcionales. • Es por esto que ciertas moléculas que pudieran servir el un momento para estrés adaptativo, en otro y con un estimulo diferente pueden tener la misión de mantener la termodinámica del sistema durante ese estrés, que puede entenderse como el flujo continuo del que menciona Prigogine. La teoría evolutiva del pleiotropismos antagonista estipula que un proceso biológico puede ser beneficio o deletéreo, dependiendo de la edad del organismo. El aumento en la entropía durante la vida es la “razón final” del cáncer Teoría actual del cáncer • Un Sello distintivo de la teoría del cáncer es que la acumulación progresiva de daño (genético y epigenético) lleva a las células a tener una ventaja en el crecimiento de y por lo tanto en una célula especifica deben ocurrir múltiples cambios para el éxito de la célula tumoral emergente. Nature Reviews Molecular Cell Biology 11, 220–228 (1 March 2010) Las alteraciones (sellos) del aáncer • Manifestación compartida de ocho alteraciones esenciales y dos características habilitadoras en la fisiología celular de los tumores. CINCO NUEVAS (SECUNDARIAS): -Estrés replicativo y daño DNA. -Estrés oxidativo -Estrés mitótico -Estrés proteotóxico -Estrés metabólico Cell 144,. 646-674 (2011) INICIACIÓN: Se necesita un estimulo inicial para alterar los mecanismos oncogénicos. • • • • Carcinógenos AUMENTO de Entropía Estrés celular (ROS y ERE) Inflamación crónica VOLUME 7 | MARCH 2007 | 213-21 ¿Cuál es el estímulo que aumenta la entropía celular, llevando a la célula al cáncer? ESTRÉS CRÓNICO INFLAMACION La CRI esta muy relacionada a vias pro oncogenicas. Inflamacion cronica y mecanismos de reparaciòn tisular Carcinogenesis 31 (1) : 37–49 (2010) Daño celular= Senescencia =Envejecimiento celular • El exceso de señales de proliferación puede desencadenar SENESCENCIA: – Replicativa – telómeros – STASIS (stress or aberrant signaling-induced senescence) VOLUME 6 | JUNE 2006 | 472-76 Estrés Metabólico = Estrés Crónico Las células pueden expresar estrés metabólico como resultado de exceso de nutrientes, durante lo cual se excede también la producción de especies reactivas de oxígeno. Cómo afecta la glicación: Entropía • Estabilización térmica • Aumenta la proteotoxicidad • Aumenta Estrés celular • Activa el Estrés de retículo endoplásmico. Entalpía • Efecto de estabilización por unión de puentes. • Disminuye la degradación proteica enzimática. AUMENTA LA ENERGÍA LIBRE DE LOS ESTADOS DESPLEGADOS (UNFOLDED) ENTRE MAS GLICANOS SON AGREGADOS. AUMENTANDO TANTO LA ENTROPÍA COMO LA ENTALPÍA PNAS 150, (24): 8256-61 (2008) ¿Cómo sensa la célula las alteraciones en la entropía ? ESTRÉS DEL RETICULO ENDOPLASMICO • El RetÍculo Endoplásmico, es: • el regulador primario de la síntesis de proteínas, doblamiento, maduraciòn y transporte Presenta el sensor celular de nutrientes más importante y un coordinador crítico de la respuesta metabólica. Las condiciones que retan (estresan) la función del RE como aumento en la síntesis de proteínas mal dobladas y su acumulación activan una respuesta adaptativa elaborada, l lamda la respuesta a las proteinas desplagadas - the unfolded protein response (UPR)- • • Mecanismos Indirectos que contribuyen al ERE • • • • • • • • Estrés oxidativo Niveles de Glucosa Hipoxia Edad Depleción de calcio Dieta rica en grasas Hiper/hipoglucemia Infecciones virales AUTOFAGIA • El propósito de la autofagia es mantener la homeostasia energética a través del reciclaje intracelular y mitiagar el daño a través de la eliminación de proteínas mal dobladas u organelos en mal funcionamiento. AUTOFAGOCITOSIS Permite la destrucción de organélos para ser usados en biosíntesis y metabolismo energético. Carcinogenesis vol.32 no.7 pp.955–963, 2011 Relación de ERE y autofagia • Pueden funcionar independiente uno de otro. • Reportes recientes muestran un entrecruzamiento y que comparten una función dual de ejercer una actividad citoprotectora (bajo condiciones de estrés basal o metabólicas) y citocida ( posterior a daño celular agudo) • En fin de limpiar el RE de la acumulación de agregados de proteínas mal deobladas que no pueden ser degradadas por el proteosoma, la UPR puede sobreregular la maquinaria de autofagia. Journal of Cell Biology, 1–19, (2010). Deficiencia en Autofagia selectiva Justificación • Se propone un estudio básico donde se medirán moléculas específicas de adaptación al estrés energético crónico como característica de presión primaria selectiva que gobierna la evolución del cáncer. Conocer estas moléculas nos permitiría encontrar individuos suceptibles a contraer la enfermedad al exponerse a estrés energético por medio de alimentación, estrés ambiental u otros factores que podrían estudiarse ya contando con el modelo inicial. Moléculas clave Circulation 114:597-605 (2006) • En este trabajo, intento conciliar algunas moléculas que tengan en común la ecología en diversas líneas celulares de cáncer y las moléculas vinculadas a la adaptación al estrés energético crónico como factores cruciales que diferencian a las células normales de las cancerosas. Lograr encontrar redes moleculares y determinar posibles nodos emergentes. Resumen del proyecto • Se tomarían muestras de biopsias del cáncer de los pacientes, sin importar el tipo en este primer protocolo. Se podrían tomar biopsias de piel o tejido sano adyacente a la biopsia en los casos que se considere, esto para determinar el estado basal de los marcadores moleculares de estrés a medir. Se pedirá tejido de pacientes aparentemente sanos, para poder medir las moleculas de estrés metabólico y compararlo con el tejido de pacientes con cáncer. M.C. Escher “La energía es la única vida” William Blake