Download clase 3 farmacodinamia.

Universidad de Aconcagua
FARMACODINAMIA
QF MARCELO VALENZUELA M
Universidad de Aconcagua
Farmacodinamia
• Es la rama de la farmacología que comprende el
estudio de los mecanismos de acción de las drogas
y de los efectos bioquímicos, fisiológicos o
directamente farmacológicos que desarrollan las
drogas.
• comprende el estudio de cómo la molécula de una
droga o sus metabolitos interactúan con otras
moléculas originando una respuesta (acción
farmacológica).
Universidad de Aconcagua
Receptores farmacológicos
• En el organismo se liberan factores (neurotransmisores,
hormonas), que constituyen un mensaje, el que debe ser
interpretado por otros tejidos o células (efectores), para
producir un efecto fisiológico determinado.
• La lectura de este mensaje es realizada por estructuras que
llamaremos RECEPTORES.
• Los receptores son macromoléculas generalmente
proteicas que se encuentran ubicadas en las células y que
poseen propiedades especificas como afinidad,
selectividad, eficacia.
Universidad de Aconcagua
Receptores farmacológicos
• En farmacología, se busca producir sustancias que imiten
(agonista) o bloqueen (antagonista) la acción de estos
factores.
• La unión de fármacos y receptores (complejo fármacoreceptor) es por lo general una unión lábil y reversible.
• Estas macromoléculas proteicas se ubican entre los
fosfolípidos de la membrana sobresaliendo a ambos lados
de la célula o en el interior del citoplasma o núcleo celular.
• Se encuentran relacionados con otros componentes
intracelulares, (enzimas) a las que activan o inactivan para
generar un cambio funcional en la célula.
Universidad de Aconcagua
Receptores farmacológicos
• Complejo fármaco-receptor:
Genera una transformación configuracional, activando
segundos mensajeros, y se origina una respuesta funcional
de la célula (efecto farmacológico)
Universidad de Aconcagua
Ej. Efectos Farmacológicos
• Contracción o relajación músculo liso.
• Aumento o inhibición de la secreción de una
glándula.
• Alteración de la permeabilidad de la Mb. Celular.
• Apertura o bloqueo de un canal iónico.
• Variaciones del metabolismo celular.
• Activación o inhibición de enzimas y proteínas
intracelulares.
Universidad de Aconcagua
Tipos de receptores
• Receptores de membrana
• Son macromoléculas proteicas que se ubican entre los
fosfolípidos de la mb, generalmente sobresaliendo en
el lado externo o interno de la misma.
• Pueden ser o estar en contacto con canales iónicos, los
que al ser activados pueden despolarizar o
hiperpolarizar a la célula.
• Pueden estar asociados a sistemas enzimáticos.
• Pueden formar complejos con proteínas bomba.
Universidad de Aconcagua
Mecanismo Receptor de Membrana
Vía AMPc
Universidad de Aconcagua
Mecanismo Receptor de Membrana
Vía IP3 y DAG
Universidad de Aconcagua
Tipos de receptores
• Receptores intracelulares:
– Pueden estar ubicados en el citoplasma, mitocondrias
y/o en el núcleo .
– Pueden ser activados por hormonas esteroidales u otros
factores.
– Cuando se forma el complejo viajan al interior del núcleo
y en contacto con el genoma (ADN) van a intervenir en la
expresión de los RNA mensajeros, o van a intervenir a
nivel de la traducción (síntesis de proteínas o enzimas).
– Para alcanzar estor receptores las moléculas de
medicamento deben ser liposolubles.
Universidad de Aconcagua
Mecanismo Receptor Intracelular
Los efectos anabólicos se
relacionan con los
receptores nucleares, la
síntesis de RNAm, y
formación de proteínas
citoplasmáticas.
Universidad de Aconcagua
Tipos de receptores
• Receptores presinápticos o autorreptores:
• Se ubican en la membrana axonal presináptica y su activación por
autacoides, neurotransmisores o fármacos provoca una inhibición o
liberación del neurotransmisor almacenado en el axoplasma,
determinando la regulación de la liberación del neurotransmisor.
Universidad de Aconcagua
Receptores farmacológicos
Desde las primeras observaciones , se
observo que existía una dependencia
directa con la dosis del fármaco. No
obstante, también se observó que al
alcanzar cierto pick, el efecto no
aumentaba aún con aumento de la
dosis del fármaco.
Esto hizo suponer que dentro del organismo existían entidades físicas
(receptores)con los que el fármaco era capaz de interactuar, y mientras
mayores eran estas interacciones mayor era el efecto. Esto hasta que
todos estos receptores estén ocupados por una molécula del fármaco.
Universidad de Aconcagua
Receptores farmacológicos
Receptores asociados a proteína G
Son proteínas intracelulares que
median la activación de sistemas
enzimáticos. Estos receptores
reciben su nombre porque una de
sus asas de amino-ácidos se pone en
contacto con la proteína G.
Los dominios son estimulados por agonistas (fármacos que
promueven la activación del receptor), el receptor experimenta un
cambio conformacional, una activación que llamaremos transducción,
que lleva a la activación de la proteína G, la cual va a activar un
sistema efector (adenilato-ciclasa, fosfolipasa, canales iónicos,
fosfoquinasa, etc.) que lleva a una cascada de reacciones
intracelulares.
Universidad de Aconcagua
Receptores farmacológicos
Una vez activadas las proteínas G, pueden activar:
Canales iónicos
Sistemas de Segundos Mensajeros
Sistema de la Adenilato Ciclasa (AC)
Sistema de la Guanilato Ciclasa (GC)
Sistema dela Fosfolipasa
Universidad de Aconcagua
Receptores farmacológicos
Un ejemplo de este grupo
es el nicotínico. Al ser
activado por acetilcolina,
sufre un cambio físico en
su estructura que lo lleva
a iniciar una función
Receptor ionotrópico
transformándose en un canal iónico, permitiendo el paso de ión
sodio y calcio que van a despolarizar la placa muscular (efector),
aumentando el potencial electrónico y excitando a las fibras
vecinas que desarrollan potencial de acción. En la repolarización
puede salir potasio. A esto se le va a llamar receptor canal
Universidad de Aconcagua
Receptores farmacológicos
Receptor GABA
El receptor GABA se encuentra a nivel
del SNC (médula espinal). Este
receptor tiene zonas de unión para
benzodiacepinas, barbitúricos,
etanol, anestésicos generales, etc.
Todas estas sustancias imitan la
acción depresora del SNC que posee
el GABA
Cuando el GABA se une al receptor se promueve la entrada de
cloruro al tejido nervioso, este se hiperpolariza y se hace menos
reactivo. Acá también actúan los antagonistas de benzodiacepinas,
que se usan para combatir intoxicaciones por estas drogas.
Universidad de Aconcagua
Receptores farmacológicos
Terminal noradrenérgico
El terminal noradrenérgico con vesículas que
contienen noradrenalina. Esta vesícula se
fusiona con la membrana presináptica y la
noradrenalina se libera. La noradrenalina
libre puede estimular receptores postsinápticos (1), o receptores presinápticos
α2 o 2 , o puede ser metabolizada por
enzimas que la degradan
El transportador y recaptador (α2 ) de neurotransmisores, ubicado en la neurona
presináptica es un receptor que puede ser modulado farmacológicamente, por
ejemplo, con drogas de abuso (cocaína, anfetamina), con antidepresivos lo que es
de importancia terapéutica, ya que la mayoría de los antidepresivos funciona
sobre este tipo de receptores, es el caso de los antidepresivos tricíclicos como
nortriptilina, imipramina, amitriptilina que bloquean el mecanismo de recaptación de estos neurotransmisores.
Universidad de Aconcagua
Afinidad y Eficacia
• Afinidad: Es La capacidad de unión o fijación del fármaco al
receptor, por medio de enlaces más o menos resistentes.
• Eficacia: Es la capacidad para producir alguna acción fisiofarmacológica después de la fijación o unión del fármaco al
receptor, también se conoce como actividad intrínseca
• Si como consecuencia de la unión del fármaco con el
receptor se genera por medio de alguno de los mecanismos
descritos un estímulo fisiológico, se dice que el fármaco
posee afinidad y eficacia o actividad intrínseca.
Universidad de Aconcagua
Afinidad y Eficacia
• Si por el contrario se logra la unión del fármaco con el
receptor pero no se genera un estímulo fisiológico, se dice
que el fármaco posee afinidad pero no actividad intrínseca.
• Tanto la afinidad como la eficacia están determinadas por
las propiedades físico-químicas de la droga.
• Las características estructurales químicas que determinan
la eficacia o actividad intrínseca son diferentes de las que
determinan la afinidad por el receptor.
• Un fármaco puede poseer afinidad, pero carecer de
actividad Intrínseca
Universidad de Aconcagua
Afinidad y Eficacia
• La intensidad del efecto farmacológico se relaciona con el
número de receptores ocupados por la droga. Cuando el
número de receptores ocupados aumenta, la intensidad de
la respuesta también es mayor.
• Generalmente cuando la ocupación alcanza el 1 al 5% de
los receptores ya determina una respuesta celular.
• Otro factor que modifica la intensidad del efecto es la
cinética de recambio de los receptores, pues como son de
naturaleza proteica, están en permanente síntesis,
ubicación en los sitios celulares, regulación y destrucción o
biotransformación.
Universidad de Aconcagua
Especificidad
• La especificidad de una droga depende principalmente de
su estructura espacial, pero también de su configuración
química y propiedades físico químicas
• Siempre se busca la mas alta especificidad, con el objeto de
disminuir los efectos adversos o secundarios
RECEPTOR
a1
a2
1
2
EFECTO FARMACOLÓGICO
Contracción de musculo liso vascular
Control presináptico de liberación
Estimulación de músculo liso cardíaco
Relajación de musculo liso vascular y bronquial
Universidad de Aconcagua
Agonistas y Antagonistas
• Fármaco agonista: es aquel que posee afinidad y eficacia.
Universidad de Aconcagua
Agonistas y Antagonistas
• Antagonista: Fármaco dotado de afinidad pero no de
eficacia.
Universidad de Aconcagua
Agonistas y Antagonistas
• Agonista-antagonista: dos fármacos tienen afinidad y
eficacia, uno de ellos tiene mayor afinidad, entonces ocupa
el receptor y tiene eficacia (es agonista) pero bloquea la
acción del segundo fármaco (es antagonista).
Agonistas y Antagonistas
• Agonista parcial: Posee afinidad y cierta eficacia.
Universidad de Aconcagua
Agonistas y Antagonistas
• Agonista inverso: Tiene afinidad y eficacia, pero el efecto
que produce es inverso al del agonista.
Agonistas y Antagonistas
•Los Agonistas se unen al
Receptor inactivo e
inducen un cambio en la
conformación del
Receptor. (conformación
activa)
•Los Antagonistas se unen
al estado inactivo del
Receptor sin producir un
cambio conformacional.
Universidad de Aconcagua
Regulación de receptores
• Los receptores además de regular o modular funciones en
el organismo, son a su vez objeto de mecanismos de
regulación o autorregulación de su actividad.
• Down regulation o regulación en descenso:
– Modula la respuesta celular ante la sobreestimulación y
sobreocupación de receptores.
– Es un mecanismo de defensa celular
– Se produce por cambios en el tipo de unión química ligandoreceptor, cambios en el número de receptores disponibles y
en la afinidad del agonista con el receptor
– De importancia terapéutica.
Universidad de Aconcagua
Regulación de receptores
• Up regulation o regulación en ascenso:
– utilización continua o frecuente de fármacos antagonistas
competitivos, o ante la carencia de ligandos agonistas,
ocurre un fenómeno de súper sensibilidad.
– Se produce aumento del número de receptores
disponibles, un incremento de la síntesis de receptores o
aumento de la afinidad por los agonistas
– Constituye un mecanismo de defensa celular autorregulatoria, para mantener funciones esenciales.
Universidad de Aconcagua
Universidad de Aconcagua
Regulación homoespecífica
• Un fármaco o ligando puede a través de la
interacción con su receptor, regular la función, las
propiedades y/o el número del receptor
ESPECIFICO.
• La presencia continua del ligando, determina una
disminución progresiva del número de receptores
sensibles.
• Modificación estructural, cambio en el tipo de
unión entre droga-receptor, internalización de
receptores (degradación metabólica por enzimas
lisosomales-reciclaje y externalización).
Universidad de Aconcagua
Regulación heteroespecífica
• Un fármaco puede activar varios receptores
diferentes y un receptor puede ser activado
por dos o más fármacos o ligandos.
• Ocurre cuando la activación de un sistema
receptor determinado, produce la regulación
o cambios en otro sistema receptor.
• Ej: Histamina a bajas concentraciones activa
H1 y H2, a altas concentraciones puede activar
receptores de Ach.
Universidad de Aconcagua
Mecanismos de acción
MEDIADOS POR RECEPTOR
NO MEDIADOS POR RECEPTOR
Receptor propiamente tal:
•Receptores de membrana
•Receptores citoplásmicos
•Receptores nucleares
•Receptores post sinápticos
•Receptores pre sinápticos
Efectos enzimáticos
Efectos osmóticos
Radioisótopos
Quelación
Efectos indirectos
Interacción fármaco-receptor
•Afinidad
•eficacia
Regulación de receptores
•Down regulatión
•Up regulatión
Universidad de Aconcagua
No mediados por receptores
• Efectos sobre enzimas:
– Algunas drogas actúan modificando reacciones celulares
que son desarrolladas enzimáticamente interaccionando
sobre dichas enzimas.
– Es muy común el desarrollo de Inhibición enzimática
como mecanismo de acción de muchas drogas.
– Entre estas enzimas efectoras tenemos:
acetilcolinoesteras, bomba de protones, transpeptidasa
bacteriana, bomba Na/K, aldehido deshidrogenasa,
tirosina hidroxilasa, MAO, entre otras
Universidad de Aconcagua
Efecto sobre enzimas
• Acetilcolina esterasa:
– enzima de membrana, cuya acción es degradar la
Acetilcolina (ACh), colocando termino a su acción fisiológica.
– factible de modulación mediante fármacos.
– La ACh está asociada a las funciones cognitivas .
– Las persona con Alzheimer, tienen una disminución de la
ACh, y al inhibir esta enzima uno logra elevar la ACh a nivel
central
– Esta enzima puede ser inhibida también en forma irreversible
por los pesticidas organofosforados siendo este el
mecanismo de la intoxicación por estos productos.
Universidad de Aconcagua
• Este neurotransmisor afecta varios sistemas del
cuerpo, por ej: el sistema cardiovascular
(desacelera los latidos del corazón y la fuerza de
contracción del mismo, dilatando los vasos
sanguíneos); el sistema gastrointestinal,
incrementando el peristaltismo; y el sistema
urinario, aumentado la tensión de las paredes de
la vejiga. La Ach desempeña un papel
importantísimo en el proceso de aprendizaje y
percepción sensorial cuando estamos despiertos.
Es deficiente en el cerebro de aquellas personas
que sufren de mal de Alzheimer.
Universidad de Aconcagua
Efecto sobre enzimas
• Transpeptidasa Bacteriana:
– inhibida por las penicilinas y las cefalosporinas.
– La transpeptidasa es indispensable para la síntesis de la
pared bacteriana.
– Al interferirse la síntesis de la pared bacteriana, como el
medio intracelular bacteriano es muy hipertónico
ingresa líquido a la célula bacteriana, y finalmente
destrucción bacteriana.
– Así la penicilina es finalmente bactericida.
Universidad de Aconcagua
Efecto sobre enzimas
• ATP ASA Na/K:
– Esta enzima es inhibida por los digitálicos o agentes
cardiotónicos
– siendo este uno de los efectos responsables de la acción
inotrópica positiva que presentan los digitálicos.
• ATP asa de H+:
– La bomba de protones de la mucosa gástrica es inhibida
por el omeprazol, así este agente actúa como anti
secretor gástrico,
– Es de utilidad para el tratamiento de la úlcera gástrica.
Universidad de Aconcagua
Efecto sobre enzimas
• Cicloxigenasa o prostaglandinsintetasa:
– Esta enzima es inhibida por las drogas analgésicas,
antipiréticas o antiinflamatorias no esteroídeas.
– Se inhibe la síntesis de prostaglandinas, responsables de
la inflamación, dolor y fiebre.
Universidad de Aconcagua
•
Acción por propiedades
físico
químicas
Propiedades osmóticas:
– Manitol: por sus propiedades y concentración osmótica actúa
como diurético y expansor de plasma. Eleva la osmolaridad del
líquido tubular, inhibiendo la reabsorción de agua y electrolitos.
Eleva la excreción urinaria de agua, sodio, cloro y bicarbonato.
• Agentes quelantes:
– Son agentes que desarrollan fuertes uniones con algunos cationes
metálicos. Por ejemplo, dimercaprol que se une al mercurio,
arsénico, al plomo produciendo quelación y de esta manera se
eliminan estos agentes en caso de intoxicación.
• Radioisótopos y agentes radiopacos:
– usados en imagenología
Universidad de Aconcagua
Interacciones medicamentosas
• Interacción:
– Modificación de la acción de un fármaco en
magnitud o en duración debido a la administración
previa o concomitante de otra sustancia.
• Clínicamente relevante:
– Cuando la actividad y/o toxicidad de un fármaco
cambia en tal magnitud que se requiere ajuste de la
dosis o intervención médica.
– Cuando el uso concomitante de dos fármacos que
interactúan puede ocurrir cuando ambos son
utilizados según las recomendaciones terapéuticas.
Universidad de Aconcagua
Relevancia de las interacciones en
la práctica clínica
• Hasta un 7% de los ingresos hospitalarios son
debidos a efectos adversos de los medicamentos.
• Hasta un 22% de los efectos adversos se deben a
interacciones.
Universidad de Aconcagua
Mecanismos de interacción entre
fármacos
• Interacciones químicas o farmacéuticas
(inactivación química)
• Interacciones farmacocinéticas
(alteraciones del proceso ADME)
• Interacciones farmacodinámicas
(alteraciones a nivel del mecanismo de acción)
Universidad de Aconcagua
Mecanismos de interacción
farmacocinética
• Absorción: Alteraciones de pH, adsorción,
formación de quelatos, alteraciones del peristaltismo
• Distribución: Desplazamiento de fármacos unidos a
proteínas
• Metabolismo: Inhibición enzimática, inducción
enzimática
• Eliminación: Alteración circulación enterohepática,
alteración reabsorción tubular, alteración secreción
tubular
Universidad de Aconcagua
Interacciones a nivel de la
absorción
• Inhibición de la absorción por:
– Fármacos con gran área superficial (antiácidos)
– Resinas fijadoras o de intercambio (colestiramina)
– Quelantes(cationes)
•Alteración de la motilidad GI
– Aumento de la motilidad (cisaprida, metaclopramida)
– Disminución de la motilidad (anticolinérgicos, opiáceos)
•Alteraciones del pH gastrointestinal (anti-H2,
• IBPs)
Universidad de Aconcagua
Alteración de la absorción
• Fármacos con problemas en la absorción:
Universidad de Aconcagua
Universidad de Aconcagua
Interacciones a nivel de la
absorción-efecto de la comida
• Con el estomago vacío
tetraciclinas
• Con comida
itraconazol, saquinavir
• Efectos sobre el metabolismo de fármacos
Zumo de pomelo
Universidad de Aconcagua
Interacciones por desplazamiento de la
unión a proteínas
Competencia entre fármacos por sitios de
unión de proteínas o tisulares:
 El incremento de la fracción libre puede llevar
a un mayor efecto farmacológico:
• Warfarina -sulfametoxazol
• Digoxina - quinidina
Universidad de Aconcagua
Interacciones por desplazamiento de
unión a proteínas
 Las interacción por desplazamiento de
fármacos de su unión a proteínas suelen ser
poco relevantes en la clínica.
 Sin embargo debería prestarse atención a los
fármacos que:
– Exhiben alta unión a proteínas (> 95%)
– Tienen estrecho rango terapéutico
– Tienen bajo volumen de distribución
– Tienen vida media larga
Universidad de Aconcagua
Interacciones en el metabolismo
• Sistema CYP450
Hay más de 25 isoenzimas humanas, cada una
codificada por un gen diferente, divididas en 4
familias (I al IV) y seis subfamilias (A a la F).
Universidad de Aconcagua
Sistema CYP450
 Sustrato
– Fármaco que se metaboliza por un sistema
enzimático.
– Más del 50% de los fármacos metabolizados
son substratos de la isoenzima 3A4.
Un extenso metabolismo en el tracto
gastrointestinal contribuye a la baja
biodisponibilidad de muchos fármacos.
Universidad de Aconcagua
Sistema CYP450
 Inhibidores
– Fármacos o sustancias que inhiben el
metabolismo de un sustrato de un isoenzima del
CYP450.
– Proceso competitivo y reversible.
– El tiempo para el inicio y final depende de la vida
media del inhibidor.
– Cuando desaparece el inhibidor el metabolismo
regresa a la situación basal.
– Hay inhibidores potentes, moderados o débiles.
Sistema CYP450
 Inductores
– Fármacos o sustancias que incrementan la cantidad
de enzima mediante el incremento de la
transcripción del gen de la isoenzima, por lo que
incrementa el RNA mensajero y por lo tanto la
producción de proteína.
– Persiste varios días después de retirado el fármaco
inductor.
– Un fármaco puede inducir varios genes a la vez.
Ritonavir induce 3A4, 2D6 y la glucuroniltransferasa.
Universidad de Aconcagua
Ejemplos
Universidad de Aconcagua
Universidad de Aconcagua
Universidad de Aconcagua
Interacciones a nivel de la
eliminación
 Alteraciones en la eliminación
– Bloqueo de la secreción en el túbulo renal:
Probenecid disminuye la eliminación de penicilina.
 Alteración del pH urinario.
-La alcalinización de la orina incrementa la eliminación de
metotrexate, salicilatos, penicilinas, tiazidas, diuréticos de
asa, antidepresivos,... (ácidos).
-La acidificación de la orina incrementa la eliminación de
anfetaminas, metformina, morfina...(bases)
Universidad de Aconcagua
Interacciones clínicamente
relevantes
Universidad de Aconcagua