Download receptores adrenergicos y dopaminergicos

RECEPTORES DOPAMINERGICOS
Y ADRENERGICOS
Dra. Bibiana Fabre
Docente de Bioquímica Clínica I, Área Endocrinología. FFyB. UBA.
Especialista en Bioquímica Clínica, Área Endocrinología. FFyB. UBA
Especialista en Bioquímica Clínica, Área Gestión de Calidad y Auditoria. FFyB. UBA
[email protected]
CATECOLAMINAS
•DOPAMINA NUCLEO ARCUATO Y PARAVENTRICULAR
DEL HIPOTALAMO
OH
•ADRENALINA MEDULA SUPRARRENAL
OH
CATECOL
•NORADRENALINA MED. ADRENAL, SNC, NERVIOS
SIMPATICOS PERIFERICOS
LUGARES DE SINTESIS
CELULAS CROMAFINICAS DE MEDULA SUPRARRENAL
S.N.C
NEURONAS ADRENERGICAS POST GANGLIONARES
SIMPATICAS
Sección Endocrinología, Dpto de
Bioquímica Clínica. FF y B. UBA
La Dopamina es un neurotransmisor, que desempeña un
papel fundamental en la comunicación entre células
nerviosas adyacentes. Es uno de los neurotransmisores
catecolaminérgicos más importantes del SNC.
Transmite información a las células del meso-encéfalo que
conectan con el córtex frontal y con distintas estructuras del
sistema límbico. Estos dos últimos sistemas tienen una
función muy importante en la vida emocional de las
personas y su mal funcionamiento es característico en
algunos tipos de psicosis.
SÍNTESIS DE CATECOLAMINAS
CH2-CH-COOH
TIROSINA
HIDROXILASA
OH
CH2-CH-COOH
NH2
DESCARBOXILASA
DE AMINOACIDOS
AROMÁTICOS
NH2
OH
OH
L-TIROSINA
L-DIHIDROXIFENILALANINA
CH2-CH-NH2
OH
OH
(DOPAMINA)
OH
L-DIHIDROXIFENILETILAMINA
CH3
OH
OH
CH-CH-NH
OH
CH-CH-NH2
PNMT
OH
ADRENALINA
FENILETANOLAMINA-NMETILTRANSFERARA
OH
VESÍCULAS SINÁPTICAS
DA
NA
GRÁNULOS CROMAFINES DE MS
L-NORADRENALINA
DOPAMINA B
HIDROXILASA
SINTESIS DE DOPAMINA
La síntesis del neurotransmisor tiene lugar en las terminales nerviosas dopaminergicas
TH
DD
LIBERACION DE DOPAMINA
METABOLISMO DE DOPAMINA
OH
CH2
CH2
OH
MAO
NH2
COMT
DOPAMINA
O
OH
CH2
C
CH3O
OH
CH2
NH2
OH
OH
ACIDO
DIHIDROXIFENILACETICO
CH2
COMT
CH3O
3-METOXITIRAMINA
MAO
O
CH2
OH
ACIDO HOMOVANÍLICO
C
OH
Participa en una gran variedad de funciones que
incluyen:
La actividad
locomotora
FUNCIONES
La afectividad
La regulación
neuroendócrina
La ingestión de
agua y
alimentos
En el Sistema Nervioso Periférico, la dopamina es un
modulador de las siguientes funciones:
SISTEMA
NERVIOSO
PERIFERICO
Tono
vascular
Motilidad
gastrointes
tinal
Función
cardíaca
Función
renal
A NIVEL DEL SNC
Las neuronas dopaminérgicas
se encuentran ubicadas en:
•Hipotálamo
•En la sustancia negra
•En el campo retrorubral
adyacente
•En el área tegmental ventral.
Estas neuronas participan en
funciones
locomotrices,
procesos cognitivos, emociones,
en la ingesta alimenticia, en el
reforzamiento positivo de la
conducta y en la regulación
endocrina.
Receptores se definen como moléculas
que pueden reconocer selectivamente a
un ligando (agonista o antagonista) y ser
activados por el ligando con eficacia
intrínseca (agonista) para iniciar un evento
celular.
La acción de la Dopamina sobre las
células blanco depende del tipo de
receptor presente en ellas.
Con base en sus características moleculares se han
descrito 5 subtipos de receptores para dopamina, los
cuales han sido agrupados en 2 familias farmacológicas
denominadas D1 y D2, a partir del efecto de agonistas y
antagonistas selectivos.
Todos ellos se engloban dentro de la superfamilia de
receptores
que
presentan
siete
dominios
transmembrana y que están acoplados a proteínas G.
RECEPTORES DOPAMINERGICOS
D1
D2
Activan a la enzima
adenil ciclasa
Inhiben a la enzima
adenil ciclasa
D1
D5
D2
D4
D3
EN SNC Y EN LA PERIFERIA
MECANISMO DE ACCIÓN
Los
efectos
periféricos
de
la
dopamina están mediados
por
receptores D1 postsinápticos que se
localizan en la fibra muscular lisa de
algunos vasos sanguíneos y su
activación produce vasodilatación.
FAMILIA D1
D1 y D5
Estimulan a la enzima adenil
ciclasa con intervencion de la p.Gs
conduciendo a la producción de
AMPc
y
la
hidrólisis
de
fosfatidilinositol y, por lo tanto,
incrementan la actividad celular.
D2 parecen tener mayor importancia en el
SNC pues intervienen en diferentes procesos
fisiológicos
y fisiopatológicos.
Los
D2
presinápticos de la dopamina que se
encuentran
en
las
terminaciones
simpáticas postganglionares, al ser activados
producen inhibición de la liberación de
noradrenalina y por lo tanto reducen la
actividad simpática.
FAMILIA D2
D2, D3 y D4
A través de la p. Gi
inhiben
adenilciclasa,
inhiben
a
la
adenilciclasa
y
disminuyen
la
formación de AMPc, cierran los
canales de Ca2+ y abren los de K+, lo
que en conjunto reduce la actividad
neuronal
FAMILIA D1
Dos subtipos denominados D1 y D5
Región carboxilo terminal que es aproximadamente
7 veces más larga que la correspondiente a los
receptores de la familia D2. Además, esta región
muestra abundantes residuos de serina y de treonina,
FAMILIA D1
Receptores D1
446 residuos de aminoácidos.
Extremo carboxilo largo de 113117 aminoácido
SNC (neoestriado)
Baja afinidad por dopamina
Receptores D5
Proteínas de 475 (rata)o 477
(humano) residuos de aminoácidos.
SNC (hipocampo, talamo).
FAMILIA D2
Tres subtipos denominados D2,D3 y D4
Receptores D2
 La forma corta (D2S) está formada
por 414 aminoácidos en el humano
y 415 en la rata, mientras que la
forma larga (D2L) tiene 443 y 444 aa.
SNC
(neoestriado
tubérculo
olfatorio,
hipocampo,
núcleo
accumbens).
En hipófisis el es expresado por
los melanotropos y por los
lactotropos.
Baja afinidad por dopamina
Bromocriptina es una agonista
Receptores D3
 400 aminoácidos en humanos
SNC (la región septal, tálamo,
hipotálamo, amigadla neoestriado).
Afinidad
agonistas
por
dopamina
y
Bromocriptina es una agonista
con alta afinidad.
Antagonistas
selectivos
del
subtipo
D3
emonapride,
nafadotride
FAMILIA D2
Receptores D4
 Cadena peptídica de 385-387
aminoácidos que muestra una
significativa homología con los
receptores D2 y D3.
SNC
(corteza
frontal,
bulbo
olfatorio, amígdala, el meséncefalo y
la retina)
Afinidad
intermedia
por
la
dopamina
Alta afinidad por apormofina.
Antagonista
selectivo
es
la
clozapina un neuroléptico de gran
utilidad en el manejo farmacológico
de la esquizofrenia
Receptores dopaminérgicos D1
D1 centrales
D1 periféricos
Receptores dopaminérgicos D2
D2 centrales
D2 periféricos
Son postsinápticos.
Se localizan en
núcleo caudado,
putamen, sustancia
negra, tubérculo
olfatorio, núcleo
amigdalino, núcleo
acumbens, corteza
cerebral, sistema
límbico, hipotálamo,
tálamo.
están localizados
en músculo liso
arteriolar de
vasculatura renal,
mesentérica,
coronaria y
cerebral.
Son principalmente
postsinápticos,
están localizados
en los núcleos de la
base , cuerpo
estriado, sustancia
negra, globus
pallidus, bulbo
olfatorio, en zona
quimiorreceptora
gatillo del bulbo, en
hipotálamo e
hipófisis posterior.
Se localizan en
terminales
nerviosas
autonómicas
Función
estimulación de la
actividad locomotora
extra piramidal.
Función
Son principalmente
vasodilatadores,
incrementan los
flujos sanguíneos.
Función
inhiben canales de
Ca++ y activan
canales de K+.
Función
inhiben la
liberación de
catecolaminas de
las terminales
simpáticas.
DISTRIBUCIÓN Y FUNCIÓN DE LOS RECEPTORES
DOPAMINÉRGICOS PERIFÉRICOS
Tejido
RD
Función
Vasos sanguíneos sistémicos
D2
Inhibición de la liberación de NE
D1
Vasodilatación
D1
Desconocida
D2
D2
Inhibición de la secreción de
aldosterona
Estimulación de la liberación de
E(Epinefrina)/NE(norepinefrina)
Inhibición de la liberación de E/NE
Riñón: Glomérulo
D1
Aumenta la tasa de filtración
Aparato Yuxtaglomerular
D1
Estimula la secreción de renina
Túbulo proximal
D1
Inhibe la reabsorción de Na+
Asa ascendente de Henle
D1
Inhibe la reabsorción de Na+
Conducto colector cortical
D1
Inhibe la reabsorción de Na*
D2
Inhibe acción de vasopresina
Glándula suprarrenal
Zona Glomerular
Médula
D1
Tejido
RD
Función
Ganglio simpático
D2
Inhibe la liberación de NE
Páncreas:
Células b
Pulmón:
Vasos sanguíneos pulmonares
Epìtelio bronquial
D1
Aumenta secreción de insulina
D1
Vasodilatación
D1
Estimula reabsorción de Na+
Cuerpo carotídeo
D2
Regula liberación de Dopamina
Corazón
D4
Desconocida
Plaquetas
D5
Modulan liberación de trombina
Linfocitos Mononucleares
D3
Desconocida
Ojos
D1
Aumentan presión intraocular
D2
Disminuyen presión intraocular
Aplicaciones terapéuticas
Indicaciones
Contraindicaciones
•Se utiliza en el tratamiento de
insuficiencia cardíaca congestiva
grave, sobre todo con pacientes
con oliguria y con resistencia
vascular periférica baja o normal.
•El fármaco también logra
mejorar parámetros fisiológicos
en el tratamiento de choques
cardiógeno y séptico.
•Puede mejorar de manera
aguda la función cardíaca y renal
en pacientes muy graves con
cardiopatía o insuficiencia renal
crónica.
•Insuficiencia cardiaca
congestiva.
Se debe tener cuidado
en pacientes con
•Taquiarritmias
• hipoxia
•hipercapnia(aumento de
la presión parcial de
(CO2), medida en sangre
arterial por encima de 46
mmHg),
•acidosis en enfermedad
vascular como el
Raynaud(agravamiento
de la acción normal que
tienen los capilares de
contraerse con el frío)
•Shock cardiogénico,
hipovolémico (es un
estado de hipoperfusión
tisular debido a
disfunción
•Cardiaca) y con gasto
cardíaco bajo.
•Cirrosis hepática.
•Intoxicación con drogas
•Hipotensión.
Los efectos fisiológicos son dosis dependiente
Concentraciones bajas
(0.5 - 3 µg/kg/min).
El aumento de la infusión a 310 µg/kg/min.
El aumento de la
infusión a más de
10 µg/kg/min.
Estimula los receptores
renales D-1 en especial en
los lechos, renal,
mesenterico y coronario.
Al activar la ciclasa de
adenilo y elevar las
concentraciones
intracelulares de (cAMP),
produce vasodilatación
Produce estimulación de los
receptores β-1 produciendo un
aumento del gasto cardiaco con
menos aumento en FC, presión
arterial y resistencias vasculares
sistémicas. La dopamina genera
también liberación de
noradrenalina de terminaciones
nerviosas lo cual contribuye a
sus efectos en el corazón.
Produce una
estimulación
predominante de los
receptores αadrenérgicos con
aumento de las
resistencias
vasculares
sistémicas, aumento
de la presión
sanguínea y vaso
constricción renal.
Vía de
administración
Distribución
T1/2
Metabolismo
Eliminación
Se administra en infusión IV.
Distribuye ampliamente sin cruzar la barrera
hematoencefálica en cantidades importantes
vida media en plasma de 2 minutos
es degradada por la acción enzimática de la MAO
y la COMT a nivel renal, hepático y plasmático
transformándose en ácido homovanílico y 3,4
dihidroxifenilacético
La eliminación dentro de las 24 primeras horas
corresponde al 80% de la dosis Los metabolitos
inactivos son después excretados por la orina
EFECTOS SECUNDARIOS
Efectos neurológicos: ansiedad, cefalea.
Efectos respiratorios: disnea.
Efectos cardiovasculares: taquicardia,
bradicardia, arritmias ventriculares, dolor
anginoso, palpitaciones, anormalidades de la
conducción cardiaca, hipotensión,
hipertensión.
Efectos gastrointestinales: náusea, vómito.
Efectos endocrinos: uremia.
Otros efectos: la infusión en dosis altas
puede llevar a gangrena.
FARMACOS AGONISTAS Y
ANTAGONISTAS DOPAMINERGICOS
Agonistas: No hay agonistas selectivos sobre uno u otro receptor
dopaminergico
Antagonistas: Fenotiazinas, Clorpromazacina, Trifluoperacina
Butirofenonas: Haloperidol, droperidol
Dibenzepinas: Clozapina
Benzamidas: Sulpirida, Metoclopramida
APLICACIONES TERAPEUTICAS DE FARMACOS AGONISTAS Y
ANTAGONISTAS DOPAMINERGICOS
AGONISTAS: Shock, Insuficiencia cardiaca, Enfermedad de
Parkinson
ANTAGONISTAS: Tratamiento del vomito, de la hipomotilidad
gástrica, psicosis
RESUMEN DE AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DOPAMINERGICOS
Receptores
Agonistas
Antagonistas
Acción
D1 y D2
Dopamina
Ergotamina
Ergometrina
Fenotiazinas
(Clorpromacina)
Butirofenonas
(haloperidol)
Benzamidas
(metoclopramida)
Vasodilatacion renal,
mesentérica y coronaria
Ionotropismo (+)
Gasto cardiaco
Regulacion del tono
muscular y la postura
RECEPTORES ADRENERGICOS
RECEPTORES α
α1
Postsinapticos
α2
Presinapticos
RECEPTORES β
β1
Postsinapticos
β2
β3
Presinapticos
Postsinapticos
Postsinapticos
Extrasinapticos
Extrasinapticos
Tej. adiposo
TIPOS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS
LOS RECEPTORES α (en número de 6) se
subdividen en α1 y α2; y éstos, a su vez en α1A,
α1B, α1D y α2A, α2B, α2C. Pertenecen a la
superfamilia de receptores con siete dominios
trasmembrana, acoplados a proteínas G, a
fosfolipasas y a canales de calcio activados por
voltaje.
LOS RECEPTORES β se subdividen en β1, β2, y
β3. Pertenecen también a la superfamilia de los
receptores con siete dominios transmembrana
acoplados a proteínas G. Sus efectores
fundamentales son la adenilil ciclasa y los canales
de calcio.
Subtipos de receptores adrenérgicos
Receptor Adrenérgico
Norepinefrina (NEP) actúa sobre los receptores  y ,
Estos receptores  y , están acoplados a la PG-GTP
cadena polipeptídica tiene 7 dominios transmembrana
TMD-1 –TMD-7
Loop TMD-5 y TMD-6 están asociados a la proteína G
PRINCIPALES EFECTOS DE LA ACTIVACION DE
RECEPTORES ADRENERGICOS
Receptores β
β1
CORAZON (INOTROPISMO Y CRONOTROPISMO +). RELAJACION DEL
MUSCULO LISO GASTROINTESTINAL Y LIPOLISIS.
β2
MUSCULO
LISO
EN
MUCHOS
ORGANOS
(RELAJACION).
BRONCODILATACION, VASODILATACION, RELAJACION MUSCULO LISO
VISCERAL, GLUCOGENOLISIS HEPATICA Y TEMBLOR MUSCULAR.
β3
METABOLISMO, TERMOGENESIS
Receptores α
α1 POSTSINAPTICOS VASOCONSTRICCION, RELAJACION DEL MUSCULO LISO
GASTROINTESTINAL, SECRECION SALIVAL Y GLUCOGENOLISIS HEPATICA.
α2 PRESINAPTICOS INHIBICION DE LA LIBERACION DE NEUROTRANSMISORES
(NA Y ACH)
β1 secrecion
de renina
α1 secrecion
de renina
β2 secrecion
de insulina
α2 secrecion
de insulina
MECANISMOS DE ACCION DE FARMACOS
ADRENERGICOS Y ANTIADRENERGICOS
ACCION A NIVEL DE LOS RECEPTORES UNION MAS O
MENOS ESPECIFICA DE DROGA, PUDIENDO SER
AGONISTA O ANTOGANISTA.
INTERACCION CON LOS MECANISMOS DE SINTESIS.
INTERACCION
CON LOS MECANISMOS DE
ALMACENAMIENTO, LIBERACION Y RECAPTACION.
INHIBICION
DE
METABOLIZACION.
LOS
MECANISMOS
DE
FARMACOS ADRENERGICOS
ADRENERGICOS ENDOGENOS
(NOREPINEFRINA, DOPAMINA, EPINEFRINA)
ADRENERGICOS EXOGENOS
(AGONISTAS α1, α2, β1, β2)
ADRENERGICOS ENDOGENOS
ACCIONES α EN GENERAL SON:
VASOCONSTRICCION
EFECTO PRESOR
ACCIONES β EN GENERAL SON:
BRONCODILATADOR
EFECTOS EN MIOCARDIO
EFECTOS EN MIOMETRIO
ADRENALINA. PROPIEDADES
FARMACOLOGICAS
Potente estimulador alfa y beta adrenérgico
(cardiovascular).
Vasoconstrictor en piel, mucosas y riñón.
Aumenta la presión pulmonar.
Vasodilatación músculo esquelético (β2).
Vía de
administración
Absorción
Se administra por vía IV o intracardiaca.
Subcutánea
Metabolismo
es inactivada en el hígado por acción enzimática
de la MAO y la COMT
Efectos adversos y
contraindicaciones
Miedo, ansiedad, tensión, mareo, convulsiones.
Hemorragia cerebral y arritmias. Contraindicada
en paciente con β bloqueantes
NORADRENALINA. PROPIEDADES
FARMACOLOGICAS
Potente agonista α, agonista β1 débil (sistema
cardiovascular)
Aumenta presión sistólica y diastólica
Activa reflejos vagales cronotrópico negativo
Disminuye
flujo sanguíneo en músculo
esquelético
Vasoconstrictor mesenterio
Vía de
administración
parenteral
Absorción
No se absorbe vía oral, absorción vía subcutánea
muy lenta
Metabolismo
es inactivada en el hígado por acción enzimática
de la MAO y la COMT
Efectos adversos y
contraindicaciones
Miedo, ansiedad, tensión, mareo, convulsiones
Arritmias, necrosis localizada
RECEPTORES α ADRENERGICOS
ADRENALINA>NORADRENALINA>ISOPROTERENOL
RECEPTORES β ADRENERGICOS
ISOPROTERENOL>ADRENALINA>NORADRENALINA
FARMACOS AGONISTAS
ADRENERGICOS
 Agonistas no selectivos α y β: adrenalina, noradrenalina,





isoproterenol
Agonistas α1 selectivos: Fenilefrina, nafazolina
Agonistas α2 selectivos: Clonidina, metildopa
Agonistas β1 selectivos: Dobutamina
Agonistas β2 selectivos: Salbutamol, Salmeterol,
Terbutalina
Agonistas β3 selectivos: en fase de experimentacion
FARMACOS ANTAGONISTAS
ADRENERGICOS
 Antagonistas no selectivos α y β: Lavetalol, Carvedilol
 Antagonistas α no selectivos (α1 y α2): Fenoxibenzaminas,





Fenotiazinas (clorpromacina), Butirofenonas (haloperidol)
Antagonistas α1 selectivos: Prazosina, Doxazosina,
Terazosina.
Antagonistas α2 selectivos: Yohimbina
Antagonistas β no selectivos (β1 y β2): Propanolol, timolol,
nadolol
Antagonistas β1 selectivos: Atenolol, metoprolol, bisoprolol
Antagonistas β2 selectivos: Butoxamina
APLICACIONES TERAPEUTICAS DE FARMACOS
AGONISTAS ADRENERGICOS
AGONISTAS: Asma bronquial, HTA, Descongestión nasal, Shock,
usos oftalmológicos
APLICACIONES TERAPEUTICAS DE FARMACOS ANTAGONISTAS
ADRENERGICOS
ANTAGONISTAS:
HTA,
Hiperplasia
Prostática
Insuficiencia Cardiaca, Angina de Pecho, Glaucoma
Benigna,
RESUMEN DE AGONISTAS Y ANTAGONISTAS ADRENERGICOS
Receptores
Agonistas
Antagonistas
Acción
α1
Fenilefrina,
nafazolina
α2
Clonidina, metildopa
α1 y α2
Adrenalina,
noradrenalina,
isoproterenol
Fenoxibenzaminas,
Fenotiazinas,
Clorpromacina,
Cronotropismo positivo
Inotropismo positivo
Gasto cardiaco
Broncorelajacion
β1
Dobutamina
Atenolol, Metoprolol
Cronotropismo positivo
Inotropismo positivo
Gasto cardiaco
β2
Salbutamol,
Salmeterol,
Terbutalina,
Butoxamida
Broncodilatacion
Relaja la musculatura uterina
β1 y β2
Adrenalina,
noradrenalina,
isoproterenol
Propanolol, Timolol,
Sotalol
Cronotropismo positivo
Inotropismo positivo
Gasto cardiaco
Prazosina,
Doxazosina,
Terazosina
Bronco constricción
Vasoconstricción venosa y
arteriolar, frecuencia cardiaca
Estimulan los receptores α2
inhibitorios, vasodilatacion
arteriolar, inotropico negativo
¡¡MUCHAS GRACIAS!!