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Control de la expresión génica
Expresión génica
Se aplica con frecuencia a todo el proceso por el
cual la información codificada en un gen
particular se descodifica para producir una
proteína particular.
La regulación en cualquiera de los diversos pasos del proceso de expresión
génica podría conducir a una expresión génica diferencial en tipos celulares o
etapas del desarrollo diferentes o en respuesta a condiciones externas.
Distintos tipos celulares, distintos momentos…
distinto contenido de proteínas
En humanos hay 200 tipos celulares distintos
10.000 – 20.000 proteínas distintas por célula
22% de los genes están destinados a controlar la
expresión génica
Diferente expresión según la etapa el ciclo, el
desarrollo del individuo y necesidades
metabólicas…
En propósito más característico y de
mayor alcance biológico del control
génico en los organismos multicelulares
es la ejecución del programa genético que
subyace al desarrollo embriológico. La
generación de numerosos tipos celulares
diferentes que forman en conjunto un
organismo multicelular depende de que
los genes adecuados se activen en las
células adecuadas en el tiempo adecuado
durante el periodo de desarrollo
Visión global del control génico
PROCARIOTAS
La necesidad de regulación
• En procariotas la regulación de la síntesis de
proteínas tiene lugar principalmente a nivel de
la trascripción.
• En bacterias, el control génico sirve
principalmente para permitir que una única
célula se ajuste a los cambios en su ambiente
de manera que se optimice su crecimiento y
división.
Los procariotas han desarrollado procedimientos que les permiten
utilizar al máximo los nutrientes destinados al crecimiento celular
E. colli
Puede sintetizar
1700 enzimas y prot. dif.
Pero solo produce las necesarias
y en cantidades suficientes
En presencia de lactosa como fuente de carbono fabrican aprox. 3000
moléculas de beta-galactosidasa. Mientras que en ausencia de lactosa
hay una sola molécula de la enzima. Es decir la lactosa INDUCE la
producción de la enzima necesaria para degradarla.
Por el contrario la presencia de un nutriente determinado puede
REPRIMIR (inhibir la transcripción de un grupo de genes.Ej. Triptófano)
Modelo del Operón (Jacob y Monod)
• Los grupos de genes que codifican proteínas con
funciones relacionadas se disponen en unidades
conocidas como operones.
• Un operón comprende el promotor, los genes
estructurales y otra secuencia conocida como
operador (situado entre el P y los GE).
• La trascripción de los GE depende de los genes
reguladores que codifican para una proteína
llamada represor que se une al operador.
• La capacidad del represor de unirse al operador y
asi bloquear la síntesis depende del efector q
puede activar o inactivar el represor de ese
operón en particular.
Operón inducible
En procariotas varios genes se controlan juntos
Operón represible
Operón represible
En procariotas podemos encontrar 4 alternativas
Visión global del control génico: eucariotas
La alteración de cualquiera de los pasos
implicados en la expresión génica pueden causar
enfermedades como por ejemplo el cáncer.
Control Pre-transcripcional y
transcripcional en eucariotas
Control pre-transcripcional y
transcripcional
Control pretranscripcional
Control de
transcripción
Accesibilidad del ADN a la transcripción:
• Condensación de la cromatina
• Metilacion del ADN
• Frecuencia/velocidad de Punto de inicio accesibles
inicio de transcripción
• Velocidad de elongación Factores de trascripción
del ARN (poco regulada eficacia de promotores
• Eficacia de terminación
de la trascripción
Control pre-transcripcional
Se controla el acceso a las secuencias génicas del DNA
• La condensación de la cromatina: acetilación y
desacetilación de histonas
• Regulación epigenética: metilación del ADN
TFIIB
TFIIH
TFIID
RNApol II
Control pre-transcripcional
Se controla el acceso a las secuencias génicas del DNA
La transcripción no puede tener lugar sobre DNA en estados de condensación
superiores a la fibra de 10nm
Regulación genética de la transcripción
Factores involucrados
• Secuencias promotoras (factores cis)
Presentes en el DNA – porción reguladora del gen
• Factores proteicos (factores trans)
Reconocen las secuencias promotoras
Factores de trascripción – Codificados en otros genes
Regulación genética de la transcripción
Promotores:
Secuencias
consenso
Promotores:
secuencias
consenso
Factores de transcripción para cada promotor
Promotor basal
TF generales
Promotor proximal
TF proximales
Promotor distal
TF inducibles
- Activador o enhancer
- Silenciador o silencer
En eucariotas cada gen posee varios promotores
Secuencia
CAAT
Secuencia
GC
Secuencia
TATA
Secuencia
Inr
3’
Promotor proximal
-50 a -200 pb
Promotor basal
-30 a -40 pb
Promotores distales
5’
Modelo general de los elementos de control que regulan la expresión génica
en los eucariotas multicelulares y en las levaduras
Varios TF reconocen estos promotores
Tres polimerasas catalizan la formación de RNA
diferentes en los eucariontes
Factores de transcripción
• Dominio de unión al ADN
• Dominio de activación que interactúa con
otras proteínas para estimular la transcripción
a partir de un promotor cercano (Activadores)
• Dominio de represión (Represores)
Los dominios de union al ADN pueden
clasificarse en varios tipos estructurales
Por lo general la capacidad de las proteínas de
unión al DNA para unirse a secuencias
especificas de DNA es resultado de las
interacciones no covalentes entre átomos en
una helice alfa del dominio de unión al DNA y
átomos en los bordes de la base dentro de un
surco mayor del DNA. También contribuyen a la
unión las interacciones con los átomos de la
columna de azucares fosfato y en algunos casos
átomos de un surco menor del DNA
Los factores proteicos leen el DNA
Los factores proteicos poseen motivos para leer el DNA:
Motivo hélice-giro-helice (HTH)
Los factores proteicos poseen motivos para leer el DNA:
Motivo homeodominio
Los factores proteicos poseen motivos para leer el DNA:
Motivo hélice-bucle-helice (HLH) y cremallea de leucina
Los factores proteicos poseen motivos para leer el DNA:
Motivo de zink
Los TF pueden actuar de dos maneras
- Regulando el acceso a las secuencias de inicio
Los TF pueden actuar de dos maneras
- Colaborando con la estabilidad del complejo de inicio
Los TF inducibles pueden activarse de diferentes maneras
- Biosíntesis de la proteína
- Unión a un ligando
- Fosforilación
- Complejo con otra proteína
- Desenmascaramiento
- Traslado al núcleo
Los TF inducibles forman dímeros
Dominio de activación
Dominio de
unión al DNA
Los receptores de hormonas esteroideas: TF
Glucocorticoides
Control post-transcripcional
Control pos-transcripcional
Control de
procesamiento
del ARN
Control de
transporte del
ARN
Control de
degradación
del RNA
• Velocidad de
procesamiento
• Maduración
alternativa
Corte y
empalme.
Modificaciones
• Selección del los RNAs son transportados
• Transporte activo a través de los poros
• Estabilidad del ARNm maduro
Regulación de la maduración del ARN
Los exones se pueden empalmar de manera alternativa
SPLICING ALTERNATIVO
Regulación de la maduración del ARN
Los exones se pueden empalmar de manera alternativa
EDICIÓN
solo se expresa en el hígado y
forma parte de VLDL, IDL y LDL
se genera únicamente en el
intestino delgado y forma parte
de los quilomicrones
Se puede regular la vida media de los RNA
Transferrina
Diversas proteínas regulan el transporte del mRNA
La traducción se puede controlar por fosforilación de IF
GDP
GTP
GTP
Met-tRNAi
eIF-2
eIF-2
P
eIF-2
GDP
Met-tRNAi
CBP
eIF-2GDP
AUG
eIF-4
eIF-3
Ribosoma 40S
Complejo de iniciación 80S
Controlar la frecuencia de traducción
Ferritina
Enlaces que se utilizaron en el diseño
Modern Genetic Analysis.
Griffiths, Anthony J.F.; Gelbart, William M.; Miller, Jeffrey H.; Lewontin, Richard C.
New York: W. H. Freeman & Co.; c1999.
Molecular Biology of the Cell. 3rd ed.
Alberts, Bruce; Bray, Dennis; Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts, Keith; Watson, James D.
New York and London: Garland Publishing; c1994.
Molecular Cell Biology. 4th ed.
Lodish, Harvey; Berk, Arnold; Zipursky, S. Lawrence; Matsudaira, Paul; Baltimore, David; Darnell, James E.
New York: W. H. Freeman & Co.; c1999.
Human Molecular Genetics 2. 2nd ed.
Strachan, Tom and Read, Andrew P.
Oxford, UK: BIOS Scientific Publishers Ltd; 1999.
Genomes. 2nd ed.
Brown, T. A.
Oxford, UK: BIOS Scientific Publishers Ltd; 2002