Download CITOCINAS

 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO
FACULTAD DE QUIMICA
• INMUNOLOGÍA
CITOCINAS
ALBERTO FRAGOSO SANCHEZ.
Proteínas secretadas por células de la inmunidad innata
y adaptativa, en respuesta a microorganismo y antígenos,
son
polipéptidos que incluyen: interleucinas,
quimicionas, factores de crecimiento, interferones y
factores estimuladores de colonias.
Son sintetizadas por leucocitos y otros tipos celulares
como células epiteliales, endoteliales etc., actuando
sobre otros leucocitos.
Vida media
corta
citocinas
Actúan:
- Autocrina.-Efecto en su lugar de producción
- Paracrina.- Efecto en células vecinas.
- Endocrina.-Efecto a distancia, entran a circulación
sanguínea.
Alta afinidad especifica de
receptores
 Constante de disociación alta: 10 -12
 Receptores
de
constitutivamente
citocinas
son
expresados
 Receptores de citocinas en linfocitos son inducidos
 El mismo receptor de una citocina puede tener
diferentes efectos cuando se expresa en diferentes
tipos celulares.
La secreción es breve y autolimitado, su síntesis se
inicia por transcripción génica como consecuencia de
activación celular.
Redundancia entre TNF-α e IL-1β
RESPUESTA
TNF-α
IL-1β
Inducción de fiebre
+
+
Proteína de la fase aguda inducida por IL-6
+
+
Inducción de la expresión molecular de adhesión vascular
+
+
Inducción de IL-8
+
+
Activación de NFκB
+
+
Inflamación de Articulación en Artritis Reumatoide
+
+
Síndrome de Respuesta de inflamación Sistémica (SIRS)
+
+
Caquexia
+
-
Inducción a apoptosis
+
-
Citocinas pro-inflamatorias que
median respuesta inmune innata
Macrófago
Receptores que reconocen
estructuras microbianas
(TLR´s)
NK
ligandos endógenos
de células dañadas.
Función Biológica
Adhesión Leucocitaria
Quimiotaxia
Citocina
Importante
TNF-α
TGF-β , IL-8
Ejemplo Específico
Induce ICAM-1 endotelial
Recluta monocitos y neutrófilos
Inducción de otros
mediadores de inflamación
IFN-ϒ
Promueve
activación
de
macrófagos para producción de IL1 y TNF-α
Inducción de Fiebre
IL-1β
Activa células de hipotálamo
Síntesis de Proteína de la
Fase Aguda
IL-6, IL-1, TNF-α
Activa hepatocitos y células Kupffer
para producir fibrinógeno y
componentes del complemento
Producción Oxidativa
TNF-α, IFN-ϒ
Neutrófilos producen superóxido
Macrófagos producción de NO
Inhibición de la inmunidad
IL-10, TGF-β
Inhibe síntesis de TNF-α por IFNϒ
de macrófagos activados
Apoptosis
TNF-α LT, IL-2
Apoptosis de células tumorales
muerte celular en células T
FUNCIONES
TNF-α .- expresión de moléculas de adhesión e
integrinas, prepara neutrófilos y macrófagos para
estallido respiratorio, induce síntesis de proteínas de
fase aguda e induce apoptosis a través de su receptor
dominio de muerte.
IL-1β.- redundante y sinergismo con TNF-α, induce
fiebre por estimulación de hipotálamo.
IL-12.- coactiva células NK y T, induce producción de
INF- ϒ y citoxicidad por NK y diferenciación de células
Th1 de CD4
IFN- ϒ.- Activa macrófagos, induce citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6, quimiocina CCL4),
promueve expresión del gen de CPH-clase II y
diferenciación de células Th1.
IFN- α/β.- Bloquea replicación viral, incrementa
expresión de CPH clase I, bajos niveles coactiva
macrófagos, altas concentraciones inhibe macrófagos y
linfocitos.
Quimiocinas.- citocinas quimioatrayentes a los sitios de
inflamación e infección, reclutamiento de leucocitos.
LA CANTIDAD DE SECRECIÓN DE CITOCINAS
DETERMINA SU EFECTO
1) En concentraciones bajas y moderadas, citocinas proinflamatorias inician un importante mecanismo de
defensa innata.
2) Altas concentraciones causan Síndrome de Respuesta
Inflamatoria Sistémica (SIRS).
a) Sepsis es una forma de SIRS iniciada por una infección
b) SIRS activa muchas células inflamatorias.
Citocinas de Inmunidad Adaptativa
Inducen señales de activación de linfocitos y regulan
presentación de antígenos.
IL-2.- de CD4 células Th1 inducen proliferación de LB e
incremento de Ig y síntesis de cadena J
IL-4.- de CD4 células Th2 promueven cambio de isotipo de
Ig a IgE, diferenciación de CD4 a células Th2, antagoniza
IFN-ϒ llevando a un cambio de isotipo hacia IgG3.
IL-5 y TGF-β.- promueven síntesis de IgA por LB.
CCL7.- estimula LB dependiente de Ag en nódulos
linfáticos.
Las citocinas promueven
la inmunidad celular
induciendo activación, maduración y diferenciación
de LT, NK y macrófagos.
HEMATOPOYESIS
QUIMIOCINAS
Trafico celular, arquitectura del tejido, reclutamiento
celular en la inflamación.
Familias CCL# o CXCL#
Quimiocina
(ligando)
Conocida como
Receptor
Células atraídas
CCL4
MIP-1β
CCR5
LT, NK,CD y
monocitos
CCL11
EOTAXINA
CCR3
Eosinófilos,
basófilos y Th2
CXCL2
ENA-78
CXCR2
Neutrófilos
CXCL8
IL-8
CXCRI, CXCR2
Neutrófilos
CXCL10
IP-10
CXCR3
Células t
Son sintetizadas por leucocitos, células tisulares,
endoteliales, epiteliales y fibroblastos, inducidas por
microorganismos o citocinas como: TNF-α, IL-1β,
INF-ϒ e IL-4.
La respuesta celular es mediada por receptores
acoplados a la proteína g con 7 dominios α-helicoidales
transmembranarios.
Algunos receptores de quimiocinas sirven como
correceptores para algunos virus.
HIV-1 – CCR5 y CXCR4 en LCD4
Familia de receptores de citocinas
Familia de receptor
Ligando
Mecanismo de
Señalización
Tipo I (hematopoyético)
IL-2,3,4,5,6,7,12,13,15, GCSF, GM-CSF
Activación latente de Jack,
factores de transcripción
STAT
Tipo II (interferon)
IFN- α/β, IFN-ϒ, IL-10
Activación latente de Jack
factores de transcripción
STAT
TNF
TNF, LT,CD40L,FasL
Unión de proteínas
adaptadoras y activación
de NFκB y AP-1 y caspasas
Superfamilia Ig
IL-1, M-CSF, SCF
Unión de proteínas
adaptadoras y activación
de NFκB
Proteína G acoplada o
7 transmembrana
Quimiocinas
Cambio de GTP
Activación de PLC y P13K
FIN