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Citocinas y
Quimiocinas.
Bqca. Esp. Grenón Sandra L.
Bqca. Esp. Mereles, Beda E.
Bqco. Esp. Salvi Grabulosa, Marcelo.
Bqco. Esp. Payes Monzón, Federico.
Bqca. Benitez Jesica D.
Cátedra de Inmunología de Bioquímica y Farmacia.
Facultad de Ciencias Exactas Química y Naturales.
Universidad Nacional de Misiones.
2014.
Cátedra de Inmunología. Carrera de Bioquímica y Farmacia.
El presente trabajo corresponde a una recopilación bibliográfica, acompañado de
imágenes diseñado para facilitar la comprensión del alumno, respecto a los mediadores
químicos.
El mismo abarca: citocinas, definiciones, propiedades, clasificaciones, principales
funciones en la respuesta inmune; receptores transmembrana y solubles, estructura,
mecanismo de señalización; quimiocinas: estructura, clasificación y receptores.
Para profundizar sobre el tema puede consultar la bibliografía detallada al final del
capítulo.
Cátedra de Inmunología.
Carrera de Bioquímica y Fármacia.
Facultad de Ciencias Exactas Química y Naturales.
Universidad Nacional de Misiones.
Cátedra de Inmunología. Carrera de Bioquímica y Farmacia.
CITOCINAS
¿Qué son?
Las citocinas son proteínas solubles pequeñas producidas y secretadas en forma
transitoria por efecto de un estímulo. Pueden alterar el comportamiento o las propiedades
de la propia célula o de otras células. Son liberadas por muchas células además de las
del sistema inmunitario.
Éstas representan el lenguaje universal de las células, y gracias a ellas las células
reconocen lo que está ocurriendo a su alrededor y establecen en consecuencia una
respuesta.
Las citoquinas participan, entre otros, en la proliferación y diferenciación celular, la
hematopoyesis, la actividad microbicida, la reacción inflamatoria, la respuesta inmune
específica y no específica, y en procesos relacionados con el desarrollo de los
organismos vivos.
Regulan la respuesta inmune, induciendo o inhibiendo la producción de otras citoquinas y
sus respectivos receptores así como activando mecanismos de transducción de señales
en células blanco o sobre ellas mismas.
El número de citoquinas descubiertas ha ido en continuo aumento en los últimos años, así
como los conocimientos en cuanto a los mecanismos regulatorios de éstas. Un conjunto
particular de citoquinas corresponde a la familia de las quimioquinas las que en total
suman actualmente tantas como el resto de las citoquinas.
Este grupo variado de moléculas tienen diferentes designaciones. Un ejemplo conocido
son las interleucinas (IL seguida de un número, IL-2), nombre con las que se conoce a la
mayoría de las citocinas producidas por células T. En la Tabla N°1 se detalla la
nomenclatura.
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Tabla Nº1. Nomenclatura de Citocinas.
Fuente: https://journals.prous.com/journals
Descubrimiento de las citoquinas.
 1957 Descubrimiento de la primera citoquina, IFN.
 1960-1970 Descripción de sobrenadantes con diferentes actividades biológicas.
 1966 Se descubrió la primera linfoquina, MIF, factor producido por los linfocitos
que inhibe la migración de los macrófagos in vitro
 1969 Definición de linfoquinas y monoquinas. Terminología inexacta.
 1974 Se acuñó el término de citoquina.
 1979 Definición de interleuquinas, IL-1 e IL-2.
 Principios de 1980: purificación de citoquinas por métodos bioquímicos
 1981 Se utilizó por primera vez una citoquina en clínica humana, IFN-α
 Mediados de 1980. clonamiento mediante técnicas de biología molecular de las
citoquinas.
 1985 Se utilizó IL-2 en clínica humana.
 1989 Clonamiento de MIF
 1990 Se clonaron los receptores para varias citoquinas
 1993 Mecanismos de transducción de señal de las citoquinas. Caracterización de
PTK y STAT asociadas a las respuestas de las distintas citoquinas
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PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOQUINAS
La mayor parte de las citoquinas han sido caracterizadas en cuanto a:
 Peso Molecular,
 Secuencia de DNA
 Secuencia de aminoácidos, e incluso los genes que codifican para ellas han sido
localizados a nivel de cromosomas tanto en humanos como en ratón.
Los receptores de las citoquinas y sus mecanismos de acción molecular han sido también
ampliamente estudiados en los últimos años
 La secreción de citoquinas es un acontecimiento breve y autolimitado.
 Son muy potentes y actúan a bajas concentraciones.
 Las citoquinas son factores proteicos solubles, producidos transitoriamente frente
a un estímulo. La producción de citoquinas es controlada a nivel transcripcional y
existe un segundo nivel de control dado por la inestabilidad de los mRNA.
 La acción de las citoquinas es local, pudiendo en algunos casos, ejercer su función
sobre la misma célula productora de la citoquina (actividad autócrina) o sobre
células vecinas (actividad paracrina).
 En algunos casos pueden tener actividad endócrina cuando son producidas en
grandes cantidades y pasan a la circulación
(Fig.1)
 Se unen a receptores específicos de la membrana
de las células donde van a ejercer su función,
ocasionando un reordenamiento en la membrana
celular que produce la activación de proteínas que
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se encuentran en forma latente en el citoplasma,
desencadenando una cascada
de reacciones que lleva a los efectos que se les
conoce a las citocinas.
 Poseen una afinidad elevada al receptor.
Fig.2. Fuente Kuby Inmunology. 6ta Ed.2007.

Las citoquinas son pleiotrópicas y redundantes (Fig.2, Fig.3), lo que quiere decir
que una citoquina puede ejercer una actividad funcional sobre varios tipos
celulares
y que una determinada función puede ser realizada por diferentes
citoquinas, respectivamente.
Fig.3. Fuente Kuby Inmunology. 6ta Ed.2007.
 Las citoquinas en general son producidas por una gran variedad de células, como
es el caso de la IL-1 la cual es producida por todas las células nucleadas.
 Los linfocitos T y los macrófagos son las células que producen la mayor diversidad
de citoquinas, aunque casi cualquier célula es capaz de producir citoquinas ante
determinados estímulos.
 La producción de una citoquina desencadena variadas reacciones. Induce la
secreción de al menos otra citoquina, puede
suprimir la actividad de otras citoquinas o
bien
puede
inducir
citoquinas (Fig.4)
una
cascada
de
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 La cantidad de citoquina producida tiene relación con la actividad biológica de ella
misma. A menudo, las citoquinas actúan en sinergia o en forma antagónica.
Sinergismo: dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente. Por
ejemplo: la acción conjunta de IL-4 e IL-5 induce en células B el cambio de clase para que
produzcan Ig E (Fig.5)
Antagonismo: inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos. Por ejemplo: el IFN-gamma
bloquea el cambio de clase promovido por IL-4 (Fig.5).
Fig.5. Fuente: Kuby Inmunology.6ta Ed. 2007.
 Por otra parte, una citoquina puede inducir la expresión de su propio receptor en la
célula que la está secretando o en células vecinas, o bien puede inducir la
expresión de un receptor para otra citoquina.
Las propiedades de las citoquinas demuestran que existe una red de interacciones
celulares muy compleja y difícil de estudiar en los organismos vivos.
Resumen de Propiedades.
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Familias estructurales de citocinas.
 Citocinas de tipo I: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15 y
varios factores de crecimiento hematopoyético.
 Citocinas de tipo II: IFN (α, β, γ), IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-28, IL-29.
 Familia de TNF: FNT.
 Miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas: IL – 1 y quimiocinas.
Clasificación según el Patrón de Secreción.

Citoquinas de la respuesta inmune innata.

Citoquinas de la respuesta inmune especifica.

Factores de crecimiento hematopoyético.

Quimiocinas.
PRINCIPALES ACTIVIDADES BIOLÓGICAS DE LAS CITOQUINAS
Las citoquinas participan principalmente en la respuesta inmune innata, reacción
inflamatoria, en la respuesta inmune específica o adquirida y en la hematopoyesis.
Estas actividades se manifiestan en la proliferación y diferenciación celular, la inducción
de la síntesis de proteínas o de mRNA, su participación en la activación celular, su papel
como factores quimiotácticos y también su participación en fenómenos como la apoptosis.
1. Inmunidad innata
Un organismo puede ser infectado por numerosos tipos de patógenos, para lo cual se
dequiere de diferentes medios para su eliminación, además de diversos mecanismos
efectores. Las células implicadas en la inmunidad innata o natural son capaces de
desarrollar diferentes funciones y de discriminar en función del patógeno qué tipo de
función efectora debe ser activada.
Estas señales son inducidas por el patógeno sobre las células efectoras de la inmunidad
natural. Cada tipo de célula efectora una vez activada producirá diferentes citoquinas
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dependiendo de la naturaleza del patógeno.
Estas citoquinas producidas tempranamente
en la infección,
determinan finalmente el
tipo de respuesta del sistema inmune
específico. Por lo tanto la inmunidad innata
y
específica,
están
integradas
en
la
respuesta inmune.
Fig.6. Células Productoras y Efectos de INFα/β
1.1. Inmunidad antiviral
Existen dos tipos de respuestas a la infección por un virus. En primer lugar se estimula la
producción de interferones de tipo I, es decir INF-α o IFN-β, los cuales tienen como
función inhibir la replicación viral.
Por otra parte, la infección viral provoca la activación de las células NK las cuales
son capaces de matar una amplia variedad de células infectadas por virus.
Los IFNs de tipo I aumentan además la actividad lítica de las células NK, las cuales
pueden matar en forma más eficaz las células infectadas.
Los macrófagos son las mejores células productoras de IFN-α y por esto se lo llama
interferón leucocitario (Fig.6). El IFN-β consiste de un único producto génico, localizado en
la misma región cromosómica del IFN-α. Estos dos tipos de interferones presentan muy
poca homología estructural, sin embargo se unen al mismo receptor celular.
.
Los interferones inducen diversos efectos sobre las células (Fig.7)
 Inhiben la replicación del RNA o DNA viral mediante la síntesis de varias enzimas.
Esta acción de los interferones es paracrina, es decir, su acción se lleva a cabo en
las
células
vecinas
que
no
han
sido
infectadas.
Este efecto es conocido como la inducción del estado antiviral en el cual la
proliferación celular es inhibida.
 Los interferones de tipo I aumentan la expresión de las moléculas de
histocompatibilidad de clase I (MHC clase I) e inhiben la expresión de las
moléculas MHC clase II. Ya que los linfocitos citotóxicos (LTc) reconocen los
antígenos en función de las moléculas MHC clase I, la acción de este tipo de
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interferón favorece el desarrollo de una respuesta inmune específica celular de
tipo Th1.
Fig. 7. IFN Tipo I ( IFN α, IFN β). Sus acciones protegen al organismo de las infecciones víricas
y favorecen la inmunidad celular frente a microorganismos intracelulares.
Fuente: Nature Reviews/Immunology.
1.2. Citoquinas e inflamación.
La inflamación es una respuesta fisiológica normal al daño, ya sea mecánico o infeccioso.
En las primeras etapas se encuentra localizada, pero luego puede desarrollarse una
respuesta sistémica.
Las principales alteraciones observadas son: coagulación, exudación plasmática,
activación del sistema del complemento, diapédesis y migración leucocitaria, activación de
células mononucleares y polimorfonucleares y producción de mediadores solubles, entre
ellos citoquinas.
Todos los procesos inflamatorios, ya sean de origen inmune u otro, llevan consigo la
activación de macrófagos residentes y la infiltración de leucocitos desde la sangre. La
activación induce cambios en las células entre los cuales se incluyen la producción de
citoquinas. Determinadas citoquinas originan directa o indirectamente la cascada de
eventos que genera otros mediadores esenciales en la respuesta inflamatoria.
De las numerosas citoquinas presentes en el sitio de la inflamación, dos de ellas, IL-1 y
TNF-α, juegan un papel fundamental. Algunas de sus acciones sobre diversos tipos
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celulares son: la producción de mediadores lipídicos, enzimas proteolíticas y radicales
libres, todos elementos involucrados en el daño observado.
IL-1 y TNF-α ejercen su actividad citotóxica sobre tejidos como el endotelio vascular, el
cartílago, los huesos, músculos y las células de los islotes de langerhans.
Otras citoquinas, tales como el IFN-, IL-3 o GM-CSF, que pueden ser producidas por
otras células presentes o atraídas al sitio de la inflamación, las cuales actúan amplificando
la respuesta inflamatoria y aumentando la producción de IL-1 y TNF-α por los macrófagos.
Las citoquinas producidas en el sitio de la inflamación participan directamente en el
reclutamiento de leucocitos en el foco inflamatorio (ver más adelante). Este efecto es
mediado por la producción de quimioquinas, tales como IL-8 y MCP-1 (“Monocyte
Chemoattractant Protein”).
Además, en células endoteliales, IL-1, TNF-α e IFN-, inducen la expresión de moléculas
de adhesión tales como ICAM-1 (“Intercellular Adhesion Molecule 1”) y VCAM (“Vascular
Cell Adhesion Molecule”) participando de esta manera directamente en la adherencia de
células sanguíneas.
Por otra parte, IL-1, TNF- α e IL-8 alteran la permeabilidad vascular y permiten una
extravasación de proteínas plasmáticas.
La IL-6, muy abundante en los procesos inflamatorios, induce la producción de las
proteínas de fase aguda en los hepatocitos y la respuesta febril junto a IL-1 y TNF-α.
Lo mismo ocurre con IL-11 y LIF.
La reacción inflamatoria es inhibida por varias citoquinas antiinflamatorias, entre las
cuales se encuentran TGF β (“Transforming Growth Factor beta”), IL-4 e IL-10 que inhiben
la producción de IL-1 y de TNF-α.
Los glucocorticoides tienen igualmente esta capacidad y son producidos por una cascada
de eventos iniciada por IL-1, TNF-α e IL-6 a través del sistema o eje neuro-endocrino.
Las prostaglandinas inducidas por IL-1 (Fig.8) y TNF-α causan muchos de los efectos
observados en la inflamación.
La producción de radicales libres, principalmente óxido nítrico (NO), es altamente eficiente
en la eliminación de microorganismos.
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Sin embargo, el estrés oxidativo provocado por los radicales libres, daña numerosas
células. La producción de NO es inducida fuertemente a través de IL-1 y TNF-α en células
endoteliales, monocitos/macrófagos y fibroblastos.
Fig. 8. IL – 1. Producida por macrófagos activados. Efectos similares al TNF-α, mediando la respuesta inflamatoria del huésped a las infecciones y otros estímulos
inflamatorios. En bajas concentraciones actúa como mediador de la inflamación local pero a altas concentraciones entra en circulación y ejerce efectos endocrinos.
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Tabla Nº2 .Resumen de los Efectos Biológicos de las Principales Citoquinas que
participan en la Inflamación.
Citoquina
Efecto Biológico
Célula
productora
IL-1a, IL-1b
Proinflamatorias. Inducen la síntesis de RFA.
Monocitos
macrófagos.
y
IL-6
Proinflamatorias. Inducen la síntesis de RFA. Estimula
secreción de Ig.
Monocitos
macrófagos.
y
TNF-α
Proinflamatorias. Responsable del shock endotóxico.
Induce la expresión de moléculas de adhesión.
Monocitos,
macrófagos
LT.
IL-10, IL-19,
IL-20, IL-22
Inmunosupresoras. Inhiben la secreción de citoquinas
y otros mediadores proinflamatorios y expresión de
MHC-II y moléculas de adhesión en monocitos.
Estimulan a LB e inducen síntesis de Ig.
Monocitos,
macrófagos, LT
y LB.
IL-12
Inductor de diferenciación Th 1. Estimula actividad
citotóxica de LT y NK.
Monocitos
macrófagos.
IL-18
Estimula actividad citotóxica de LT y NK.
IL-23
Estimula actividad citotóxica de LT y NK.
INF-α, INF-β
Efecto antiproliferativo e inmunomodulador. Actividad
antitumoral
y
y
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2. Citoquinas y respuesta inmune Adaptativa.
Las citoquinas regulan una gran variedad de respuestas inmunes, estimulando o
inhibiendo el crecimiento y la diferenciación de las células que componen el sistema
inmune.
Las citoquinas seleccionan el tipo de respuesta inmune y también los mecanismos
efectores.
Tabla Nº3. Principales Citoquinas que participan en la Respuesta Inmune Adaptativa.
Citoquina
Efecto Biológico
Célula productora
IL-2
Proliferación de LT. Activación y proliferación de
NK. Proliferación de LB.
Células T
IL-4
Promueve la diferenciación a Th 2; cambio de
isotipo a Ig E.
Células
Th
mastocitos
IL-5
Activación y generación de eosinófilos.
Células Th 2
TGF-β
Inhibe proliferación de LT y LB. Promueve cambio
de isotipo a Ig A. inhibe a los macrófagos.
LT, macrófagos y otros
tipos celulares.
IFN-γ
Activa a macrófagos. Aumenta la expresión de
MHC 1 y 2.Incrementa la presentación antigénica
Células Th 1, células T
CD8+, NK
2
y
2.1. Citoquinas y diferenciación de células linfoides

En un estado temprano del desarrollo en el timo, algunas citoquinas entre las
cuales se incluyen SCF (“Stem Cell Factor”), IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-7 y TNFα, pueden jugar un papel importante en la diferenciación de los linfocitos T.

Las células que conforman el estroma tímico interactúan con los timocitos en los
diferentes estados de desarrollo y regulan la producción de citoquinas de todo el
sistema.
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
La combinación de SCF, IL-3, IL-6 e IL-7 mantienen el crecimiento de las células
troncales hematopoyéticas provenientes de la médula ósea.

IL-1 e IL-7, así como TNF-α, están involucradas en la maduración de los
precursores tempranos de los timocitos CD3-CD4-CD8- hacia el estado de células
pro-T que luego pueden dar origen a linfocitos T funcionalmente competentes.

IL-2 participa en la posterior diferenciación de las células T (Fig.9).

Finalmente, las citoquinas influencian también el reordenamiento del receptor de
los linfocitos T (TCR).
Fig.9. IL-2 Actúa sobre la misma célula
productora, estimulando la proliferación
y síntesis
2.2. Células Th1 y Th2 Polarización de las células T "helper"
Los LT CD4+ pueden diferenciarse a diferentes tipos de células efectoras. En la actualidad
se conoce la existencia de las siguientes subpoblaciones: LTh1, LTh2, LTh3, LTh17,
LTreg1, LTfh (Fig.10)
Fig.10. Subpoblaciones de LT
de acuerdo al patrón de citocinas que lo activan.
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Estas subpoblaciones difieren en el espectro de citoquinas que ellas secretan una vez que
son activadas.
De éstas, los linfocitos Th1 y Th2 son los más conocidos: los linfocitos LTh1 secretan IL2, IFN- , TNF-α y los Th2 secretan IL-4, IL-5, IL-10 (Fig.11, Fig. 12)
Fig. 11. Patrón de secreción de citocinas que diferencian Th1 de Th2.
Fig.12. IL-4. Es el ppal. estimulo para la síntesis de Ig E y el desarrollo de Th 2 a partir de LT CD4+ vírgenes. Única citoquina que activa a STAT 6
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La polarización de los linfocitos T se debe a una secreción temprana de citoquinas por
células que participan probablemente en la inmunidad natural, como son macrófagos,
células NK y en algunos casos incluso células epiteliales. La secreción de citoquinas por
estas células accesorias depende de la naturaleza del antígeno, de la vía de introducción
del antígeno así como de la concentración del antígeno (Fig. 13, Fig.14)
Fig.13. Polarización hacia LT CD 4+ Th 1
Fig. 14. Polarización hacia LT CD4+ Th2.
Las células Th1 y Th2 regulan mutuamente su actividad a través de la producción de
citoquinas inhibitorias de la proliferación de una u otra subpoblación. IFN- e IL-4 son
antagónicas en el desarrollo de células Th2 o Th1, respectivamente (Fig.15).
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2.3. Activación de linfocitos B.
Las citoquinas tienen dos funciones principales en las respuestas mediadas por
inmunoglobulinas: participan en las fases proliferativas y de diferenciación de los linfocitos
B y promueven selectivamente el cambio de clase de las inmunoglobulinas (“switch”
isotípico).
Numerosas citoquinas pueden estimular la proliferación de los linfocitos B. De las
citoquinas producidas por los linfocitos Th, IL-2, IL-4 e IL-5 participan en la proliferación y
además pueden actuar en sinergia para llevar a cabo este efecto.
La IL-6, que es producida por varios tipos celulares, principalmente macrófagos y células
endoteliales, participa en la proliferación de los linfocitos B ya diferenciados productores
de anticuerpos (plasmocitos). IL-1, IL-10 y TNF estimulan su crecimiento in vitro. La
redundancia de las citoquinas involucradas en la proliferación de los linfocitos B explica en
parte por qué al bloquear la producción de una determinada citoquina, esto no tiene efecto
en la producción de anticuerpos (Fig.16).
Fig. 16. IL 6. Actúa en la inmunidad innata y la adaptativa. En la inmunidad innata estimula la síntesis de RFA en los hepatocitos. En la inmunidad adaptativa
estimula el crecimiento de los linfocitos B que se han diferenciado en productores de Ac.
Las citoquinas participan directamente en la secreción de anticuerpos en respuesta a un
antígeno. IL-2 e IL-6 aumentan la producción de anticuerpos.
La función más específica de las citoquinas sobre los linfocitos B es su participación en el
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cambio de isotipo de la inmunoglobulina secretada. Los ejemplos más claros de esta
función de las citoquinas son IL-4, la cual es absolutamente necesaria para la producción
de IgE e IFN- que está implicado en la producción de IgG2a. TGF-β en conjunto con IL-5
participan en el cambio de isotipo a IgA.
La afinidad de las inmunoglobulinas secretadas por los linfocitos B depende también de
las citoquinas presentes en el sitio donde se está llevando a cabo la reacción.
2.4. Respuesta inmune específica mediada por células
Los linfocitos T CD4+ y CD8+ activados secretan un grupo de citoquinas que sirven para
activar células efectoras de la respuesta inmune no específica o natural.
Estas citoquinas comprenden el interferón inmune o IFN-, TNF-β o linfotoxina, IL-10, IL-5
e IL-12. Todas estas citoquinas producen la activación de numerosos tipos celulares entre
los cuales los principales son macrófagos, células NK, linfocitos T y B, células
endoteliales, neutrófilos y eosinófilos (Fig.17).
El IFN- es producido por los linfocitos T CD4+ del tipo Th1, T CD8+ y células NK, como
consecuencia inmediata de la activación de la respuesta inmune específica y es
estimulada por IL-2 e IL-12.
Funciones de El IFN-

Más potente activador de los macrófagos para matar microorganismos fagocitados
o células tumorales.

Actúa a nivel de la fase de reconocimiento en la respuesta inmune, mediante la
estimulación de la síntesis de moléculas MHC de clase I y la inducción de la
síntesis de moléculas MHC de clase II en numerosos tipos celulares que
normalmente no las expresan.

Activa tanto células T CD4+ como T CD8+.

Promueve la diferenciación de los linfocitos T CD4+ hacia el fenotipo Th1 e inhibe
la proliferación de células Th2.

La maduración de los linfocitos T CD8+ hacia LTc requiere de su presencia.
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
Actúa sobre los linfocitos B estimulando el cambio de isotipo de las
inmunoglobulinas hacia IgG2a e Ig3, al mismo tiempo que inhibe el cambio a IgG1
e IgE.

Estimula la actividad citotóxica de las células NK y activa los neutrófilos, aunque
de manera menos eficaz que TNF-α o LT.

Sinergiza la actividad de TNF-α o LT.

Estimula la síntesis de numerosas otras proteínas, entre otras, moléculas de
adhesión en células endoteliales vasculares, lo que facilita la extravasación de
linfocitos T CD4+.
Todas estas acciones del IFN-γ conllevan a respuestas del tipo Th1 y estimulan la
reacción inflamatoria.
La linfotoxina (TNF-β) es una citoquina que tiene un cierto grado de homología con TNFα, pero a diferencia de TNF-α, es sintetizada exclusivamente por linfocitos T.
La linfotoxina se une al mismo receptor que TNF-α, regulando en consecuencia los
mismos tipos de reacciones.

Potente activador de los neutrófilos, y por lo tanto se encuentra implicada en la
reacción inflamatoria, y contribuye además a la lisis mediada por LTc de las
células blanco.

Activa las células endoteliales aumentando la adhesión de leucocitos y la
producción de citoquinas.
La IL-10 es una citoquina que tiene más bien efectos inhibitorios sobre la respuesta
inmune. Esta es producida por las células Th2 y varios otros tipos celulares. Las
actividades más importantes de la IL-10 son la inhibición de las funciones accesorias del
macrófago y la producción de citoquinas por éste.
Estos efectos llevan a una inhibición de la reacción inflamatoria mediada por linfocitos T y
a la estimulación de los linfocitos B. Un hecho sorprendente es que el virus Epstein-Barr
posee en su genoma un gen homólogo a IL-10, lo cual podría significar que este virus
adquirió este gen con el objeto de evadir la respuesta inmune.
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La IL-5 es una citoquina producida por linfocitos Th2 y mastocitos activados. Su principal
acción es la de estimular la proliferación y diferenciación de eosinófilos de tal manera que
ellos sean capaces de eliminar células infectadas con un determinado parásito. La IL-5
actúa en sinergia con IL-2 e IL-4 para estimular el crecimiento y la diferenciación de los
linfocitos B.
Fig. 17. Los linfocitos T CD4+ y CD8+ activados secretan un grupo de citoquinas
que sirven para activar células efectoras de la respuesta inmune no específica o natural.
La IL-12 tiene gran importancia en la respuesta inmune por las numerosas actividades
biológicas en las cuales participa.
El efecto global de la IL-12 está en la respuesta inmune mediada por células, debido a los
efectos que tiene sobre las células NK y los linfocitos T.

Más potente estimulador de las células NK, induciendo además la producción de
IFN- por estas células. Para ello actúa en sinergia con IL-2 produciendo las
denominadas células LAK (“Lymphokine Activated Killer Cells”).

La diferenciación de las células Th1 es dependiente de la presencia de IL-12, la
cual inhibe la proliferación de células de tipo Th2.

Estimula la diferenciación de linfocitos T CD8+ a células T citotóxicas.
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3. Citoquinas y hematopoyesis
Las células de la sangre que ayudan a mantener la funcionalidad del organismo, tienen
una vida media limitada. Por lo tanto, estas células terminales deben ser reemplazadas.
La producción de las células sanguíneas es un proceso dinámico finamente regulado a
nivel celular e intracelular.
La regulación involucra por una parte las células de la sangre y células accesorias, y por
otra parte, las células que responden a la acción de las citoquinas.
Entre las células accesorias, las cuales producen diferentes citoquinas, están linfocitos,
monocitos, macrófagos, granulocitos, células NK, fibroblastos, células endoteliales,
adipocitos, miocitos y células del estroma en general. Las células sobre las cuales van a
actuar las citoquinas dependerán de la presencia en su superficie del receptor adecuado
para la citoquina producida por la célula accesoria.
Actualmente se conocen más de 40 citoquinas, que tienen efecto sobre la hematopoyesis.
Estas citoquinas tienen efectos estimulantes o supresores. Muchas de las citoquinas
tienen actividad pleiotrópica, más que efectos específicos. A su vez, las citoquinas pueden
ejercer un efecto directo o indirecto en la hematopoyesis.
3.1. Factores estimuladores de colonias
Las principales citoquinas que estimulan la hematopoyesis son los diferentes
"factores estimuladores de colonia", denominados por CSF antecedido por la inicial del
tipo de células progenitoras sobre la cual actúa. Entre estos tenemos GM-CSF, G-CSF,
M-CSF. Otras citoquinas como IL-3, IL-7, IL-12 y "c-kit ligand" o (SCF) tienen una función
esencial en la hematopoyesis (Fig.18).
Las acciones de estas citoquinas son influenciadas por otras citoquinas, algunas de
las cuales como TNF-α, LT, IFN-γ y TGF-β, inhiben el crecimiento de los progenitores
hematopoyéticos.
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Las citoquinas que tienen un efecto estimulador directo en la proliferación de las
células progenitoras mieloides son IL-3, GM-CSF, G-CSF, M-CSF e IL-5. La eritropoyetina
(Epo) actúa sobre los progenitores eritroides. La IL-3 y el GM-CSF son citoquinas que
actúan sobre los progenitores más tempranos, mientras que el GCSF, M-CSF, Epo e IL-5
actúan sobre progenitores de linaje más restringido.
Algunos de estos factores de crecimiento interactúan con componentes de la matriz
Extracelular para contribuir a la función de los progenitores o células efectoras.
El GM-CSF es producido por linfocitos T, macrófagos, fibroblastos y células endoteliales.
Esta
citoquina
es
un
factor
de
sobrevida
y
crecimiento
para
progenitores
hematopoyéticos, así como para precursores más maduros tales como eritrocitos,
linfocitos T, megacariocitos, e igualmente para células endoteliales.
El G-CSF es producido por macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y células que
conforman el estroma de la médula ósea. Este es un factor de crecimiento, diferenciación
y activación de neutrónicos y sus precursores.
El M-CSF es un factor de crecimiento, diferenciación y activación para macrófagos y sus
células progenitoras. Este es producido por múltiples fuentes, incluyendo linfocitos
monocitos, fibroblastos, células endoteliales, moblaste y osteoblastos.
Fig. 18. Factores de Crecimientos Hematopoyéticos.
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3.2. Otras citoquinas estimuladoras de la hematopoyesis
Varias citoquinas que no tienen un efecto directo sobre las células troncales o
progenitoras, pueden aumentar el efecto proliferativo de los factores estimuladores de
colonias en combinación con ellos. Entre estas citoquinas tenemos: SCF, IL-1, IL-4, IL-6,
IL-7, IL-9, IL-11, IL-12.
Tabla Nº 4. Principales Factores de Crecimiento Hematopoyéticos.
Citoquina
Efecto biológico
Célula productora
IL-3
Hematopoyesis en situaciones de stress.
LT activados
IL-5
Diferenciación, proliferación y activación
Linfocitos Th 2 activados
de eosinofilos.
IL-7
Maduración de LT y LB.
Células estromales de M.O.
IL-9
Proliferación de precursores eritroides y
LT activados
de células T.
IL-11
Megacariocitopoyesis.
GM-CSF
Desarrollo
y
diferenciación
Fibroblastos de M.O.
de
LT activados
de
Fibroblastos,
granulocitos y macrófagos.
G-CSF
Desarrollo
y
diferenciación
granulocitos.
M-CSF
Desarrollo
macrófagos.
células
endoteliales y monocitos.
y
diferenciación
de
Monocitos y macrófagos
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3.3. Citoquinas supresoras
Las citoquinas involucradas como moléculas supresoras de la hematopoyesis son:
lactoferrina, la subunidad H de ferritina, las prostaglandinas E1 y E2, TNF-α, TNF-β, IFNα, IFN-β, IFN-, TGF-β, inhibina y algunos miembros de la familia de las quimioquinas.
Factor de Necrosis Tumoral (TNF).

Es el principal mediador de la respuesta inflamatoria aguda frente a las bacterias
gram negativas y a otros microorganismos infecciosos.

En infecciones graves, el TNF se produce en grandes cantidades y causa
alteraciones histológicas y clínicas sistémicas (Fig.19)
Fig. 19. Principales efectos del TNF en la regulación de la respuesta inmune.
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RECEPTORES DE LAS CITOQUINAS Y MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN DE
SEÑALES
Receptores de citoquinas
 Los receptores para las citoquinas son proteínas de transmembrana altamente
específicos, siendo en su mayor parte, específicos para una especie. Es
sorprendente el hecho de que jamás se haya podido demostrar que una citoquina
determinada sea capaz de inhibir la unión de otra citoquina a su receptor.
 La especificidad de especie que se le atribuye a las citoquinas podría explicarse a
nivel de unión a su receptor.
 La interacción entre la citoquina y su receptor es de gran afinidad.
 Las células pueden presentar en su superficie receptores para varias citoquinas
siendo su número muy bajo, entre 100 a 1.000 receptores por célula. Sin embargo
se necesita que sólo una fracción de los receptores sea ocupada para ejercer una
máxima actividad biológica.
 El receptor funcional está, generalmente, formado por la subunidad que une la
citoquina y una o más subunidades diferentes más bien relacionadas con la
transducción de la señal.
 Los receptores de las citoquinas han sido clasificados en familias de acuerdo a
homologías estructurales, a la presencia de ciertos dominios conservados, o a
homologías funcionales.
A estas superfamilias pertenecen también proteínas que no son, necesariamente,
receptores para citoquinas.
De acuerdo a la clasificación basada en las semejanzas estructurales que existe entre los
dominios de unión, se los divide en 5 familias (Fig.20):
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1. Receptores de Citoquinas tipo I.
2. Receptores de Citoquinas tipo II.
3. Superfamilia de las inmunoglobulinas.
4. Receptores del TNF.
5. Receptores de 7 hélices alfa transmembrana.
Fig. 20. Enfermedades Infecciosas y Microbiología 2005. Vol.25, Nº 2, Abril-Junio
1. Familia de receptores hematopoyéticos o de tipo I.
 Familia más numerosa
 Pertenecen a la familia de receptores alfa, beta y gamma.
 Se han reconocido en este grupo, las siguientes citocinas: IL 2, IL-3, IL-5, IL 6, IL
7, IL 9, IL 13, IL 15, GM-CSF (factor estimulante de colonias granulocitosmonocitos) y G-CSF (Factor estimulador de colonias de Granulocitos) (Fig.21).
Fig.21. Kuby Inmunology.6ta Ed.2007
Cátedra de Inmunología. Carrera de Bioquímica y Farmacia.
 La señalización a través de este tipo de receptores no está bien definida aunque
se han descrito la fosforilación en tirosinas y activación de varias proteínas
celulares en respuesta a las citoquinas, como se detalla a continuación:
1). La citoquina provoca la dimerización de las dos subunidades del receptor (una cadena
α necesaria para la unión de la citoquina y traducción de señales y una cadena β que se
requiere para la señalización).
2). Una serie de proteín-quinasas de la familia de JAK (JANUS QUINASAS) se unen a
las colas agrupadas de las subunidades de la cadena α se vincula con la familia de
cinasas Janus (JAK), con lo que se esas quinasas se activan.
3). Las JAK se autofosforilan.
4). Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor,
5). Entonces proteínas de otra familia, llamada STAT (transductores de señal y
activadores de transcripción) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de las
colas del receptor, quedando cerca de las JAK.
6). Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor.
7). Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del receptor, y en
cambio tienden a formar dímeros entre sí. (Las tirosinas fosforiladas que han quedado
libres en las colas del receptor sirven para unir nuevos monómeros de STATs). Los STAT
se translocan de los sitios de acoplamiento del receptor hacia el núcleo, donde inician la
transcripción de genes específicos (Fig.22)
1
2
3
4
5
1
7
6
Fig.22. Cascada de señalización, a través de receptores hamtopoyéticos.
Cátedra de Inmunología. Carrera de Bioquímica y Farmacia.
La mayor parte de los receptores de clase I poseen dos proteínas de membrana:
Cadena alfa, que es la subunidad específica de la citoquina, sin capacidad de enviar
señales al citoplasma;
Cadena beta, una subunidad transductora de señal, que a menudo no es específica de
una sola citoquina, sino que es compartida por receptores de otras citoquinas, este hecho
permite
explicar dos cualidades a las que ya hemos aludido: la redundancia y el
antagonismo (Fig.22, Fig.23).
Fig. 22. La mayor parte de los receptores de clase I poseen
dos proteínas de membrana: Cadena alfa, que es la
subunidad específica de la citoquina, Cadena beta,
una subunidad transductora de señal.
Fig.23. IL-2, posee distintos grados de afinidad por su receptor,
según este formado por una, dos o las tres cadenas,
regulando de esta manera la intensidad del efecto.
Receptores de las Citocinas Tipo I.
Fig. 24. Ejemplos de receptores tipo I .Fuente: Nature Reviews/immunology.
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2. Familia de los receptores del tipo interferón (IFN) o Tipo II
Es una familia propia de los receptores de las entre los cuales se cuentan los de IFN α/β
R, IFN- e IL-10 (Fig.25)
La transducción de la señal por estos receptores involucra la fosforilación y activación de
la familia de las kinasas JAK al igual que los de la familia de tipo I.
Estos mecanismos han sido descritos con bastante precisión para los interferones, no así
para IL10 (Fig.26).
Fig. 25. Ligandos de receptores tipo II.
Fuente: Kuby. Inmunology.6ta Ed.2007.
Fig.26. Transducción de señales en receptores tipo IFN.
Fuente: Nature reviews/Immunology.
3. Superfamilia de las inmunoglobulinas.
 Poseen varios dominios extracelulares de tipo Inmunoglobulinas.
 Los receptores de las citoquinas pueden contener uno o más de estos dominios
(Fig.27, Fig.28).
 Entre los receptores para las citoquinas que pertenecen a esta familia se
encuentran IL-1R, IL-6R, FGFR (“Fibroblast Growth Factor Receptor”), PDGFR (“Platelet
Derived Growth Factor Receptor”), M-CSFR (“Macrophage Colony Stimulating Factor
Receptor”) y c-kit, también denominado SCFR (“Stem Cell Growth Factor Receptor”)
(Fig.28).
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Fig.27. Dominios presentes en receptores de la familia de inmunoglobulinas.
Fuente: Nature reviews/Inmunology.
 Pertenecen a una familia con actividad tirosina kinasa intrínseca.
 El mecanismo de transducción de señal para estos receptores involucra la
oligomerización inducida por la unión de la citoquina. Esta oligomerización
produce autofosforilación del receptor, lo que a su vez lleva a la unión de otras
proteínas que contienen dominios SH-2 (dominios src homólogos que se unen a
tirosina fosforilada) y que están involucradas en la cascada de señales.(Fig.29,
Fig.30)
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Fig.29. Oligomerización inducida por la unión de la citocina.
Fig. 30. Cascada de señales de transducción en receptores
Con actividad tirosina kinasa intrínseca.
4. Receptores tipo TNF (Factor de Necrosis Tumoral).
 Sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular rico en cisteínas.
 Ejemplos de ligandos: TNF- α, TNF- β, CD40 (Fig.31).
 Ejemplos de Receptores: NGFR (“Nerve Growth Factor Receptor”), TNFR-I (p55),
TNFR-II (p75).
 Otras proteínas como Fas y CD40 (la proteína Fas juega un rol en la inducción de
la apoptosis y CD40 está involucrado en la activación de los linfocitos B mediante
contacto directo con el linfocito T) pertenecen a esta familia de receptores.
 Los mecanismos de transducción de señales de esta familia llevan a la activación
de la expresión génica o a la apoptosis. Estos dos mecanismos son mediados por
adaptadores moleculares (Fig. 32, Fig.33)
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Fig.31. Dominios y Ligando de Receptores tipo TNF.
Fuente Kuby Inmunology.6ta Ed.2007.
Fig. 32. Cascada de señales de transducción.
Fig. 33. Efecto final: activación celular o apoptosis. Fuente: Nature Reviews/Molecular Cell Biology.
Tal como se ha mencionado, en numerosos casos los receptores de las citoquinas están
formados por dos o tres subunidades, una de las cuales tiene por función unir la citoquina
y las otras subunidades están encargadas de transmitir la señal hacia el interior de la
célula.
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El receptor funcional y de alta afinidad
lo constituye el complejo formado por las
diferentes subunidades. En algunos casos la
subunidad transductora de la señal
puede ser compartida por los receptores de
varias citoquinas como es el caso de la
cadena  del receptor de IL-2 que se une al
receptor de IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15. (Fig.34)
Si consideramos además que la subunidad que comparten estos diferentes receptores es
la proteína transductora de la señal, esto permitiría explicar por qué diferentes citoquinas
son capaces de ejercer una misma función, es decir la "redundancia" de las citoquinas.
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Receptores Solubles.
Por otra parte, últimamente se han descubierto
formas solubles de muchos de los
receptores de las citoquinas.
Existen varias hipótesis respecto a la función de estos
receptores solubles.
Primero, los receptores solubles serían producidos
por ruptura enzimática con lo cual
impedirían que la citoquina pudiese efectuar su acción sobre la célula blanco. Es decir,
actúan antagonizando a los receptores de membrana (Fig.35)
También los receptores solubles podrían encontrarse en el espacio extracelular y como tal
competirían por la citoquina disponible actuando entonces
como factores de regulación negativo (Fig.36).
Sin embargo, los receptores solubles que se encontrarían
en el espacio extracelular podrían tener como función
estabilizar la citoquina en el lugar, y facilitar la
señalización, en cuyo caso estarían más bien teniendo un
efecto positivo sobre la acción de ésta.
Fig.26. Receptores Transmembrana y solubles
compiten por la citocina.
Una última hipótesis discutida en la literatura es que los receptores solubles se podrían
ligar a proteínas de la superficie de una célula que normalmente no tiene receptor para la
citoquina y de esta manera hacerla sensible a ésta.
Fig. 37. Representación esquemática de las 3 hipótesis respecto a la función de receptores solubles.
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QUIMIOQUINAS
Las Citoquinas que reclutan células
inflamatorias...
Las quimioquinas corresponden a un grupo de
pequeñas proteínas básicas (8-14 kDa),
secretadas y estructuralmente relacionadas que fueron inicialmente descritas como
moléculas inducidas por la inflamación y capaces de atraer monocitos, neutrófilos y
linfocitos T activados.

Son citoquinas con actividad quimio táctica.

Son proteínas básicas con sitios de unión a los glicosaminoglucanos y su extremo
COO- une heparina.
Posteriores investigaciones han mostrado que las quimioquinas cumplen un importante
papel en la coordinación del tráfico linfocitario a través de todo el cuerpo durante la
vigilancia inmune y en la dirección de complejos movimientos celulares durante el
desarrollo y diferenciación de los linfocitos.
Las quimioquinas también tienen efectos sobre células del sistema nervioso y el
endotelio donde ejercen efectos angiogénicos.
Dos propiedades generales caracterizan a estas moléculas:
 No son especie-específicas y
 Son promiscuas en el uso de sus receptores.
No obstante, también existen quimioquinas muy específicas.
Hasta ahora se han descrito más de 50 quimioquinas y en algunos casos la misma
molécula ha sido reportada con nombres diferentes contribuyendo a crear una cierta
confusión en este campo.
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CLASIFICACIÓN
Este conjunto de aproximadamente 40 proteínas forma una familia, porque todos sus
miembros están asociados genéticamente.
Según el número y la situación de la cisteína las quimioquinas se han clasificado en
cuatro grupos (la C hace referencia al residuo de cisterna; por ejemplo las CXC tendrían
un solo aminoácido –X- entre dos residuos cisteína):
 C (LINFOTAXINA)
 CC (EOTAXINA, RANTES, ETC.)
 CXC (GRO-ALFA, GRO-BETA, GRO-GAMA, ETC.)
 CX3C (FRACTALQUINA)
Otras clasificaciones, basándose en criterios estructurales y en la localización
cromosómica, las ha dividido en dos subfamilias:
1. Las quimiocinas alfa (cromosoma 4): Las primeras actúan principalmente
sobre los neutrófilos.
Tabla Nº5. Principales Quimiocinas alfa - CXC y Funciones.
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2. Las quimocinas beta (cromosoma 17): actúan sobre los monocitos. De las
cuales se conocen MIP-1a, MIP-1b, MCP-1, TCA3, RANTES y varias más.
Tabla Nº6. Principales Quimiocinas Beta y Funciones.
Otras quimiocinas son:
La proteína básica de las plaquetas (PBP), la proteína inducible por el IFN gama
(g- IP10)
La proteína-2 activadora de neutrófilos (NAP-2), el conjunto que forman GRO-a, GRO-b y
GRO-g una proteína que deriva de células epiteliales y es activadora de neutrófilos, etc.
Tabla Nº7. Quimiocinas C y CX3C.
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RECEPTORES
Según se han ido identificando, se los ha denominado
con la letra R de receptor y un número (así CXCR-1,
CXCR-2, etc.), si bien se referencian con nombres,
muchas veces, diferentes según las clasificaciones que
se utilicen. Algunos receptores fijan diferentes
quimioquinas mientras que otros son más selectivos; el
hecho de que una quimioquina pueda acoplarse a más de un receptor no significa que los
receptores sean redundantes, la quimioquina puede serlo, puesto que los procesos
biológicos iniciados después del acoplamiento pueden ser muy diferentes.
Están ampliamente distribuidos en las células hematopoyéticas. También existen
receptores de los que no conocen su ligando (receptores huérfanos), como los
identificados recientemente en el gen TER1.
Un rasgo característico de todos los receptores de las quimioquinas es tener una
estructura como una serpentina que se ha llamado de ‘siete dominios transmembrana’.
(Fig. 38 y Fig. 39).
Las partes extracelulares están implicadas en la unión de las quimioquinas mientras que
las partes intracelulares están implicadas en el envío de señales a la célula de las que
pueden resultar alteraciones de las funciones celulares tales como activación, movimiento
o migración, usualmente a lo largo de un gradiente de concentraciones de quimioquinas.
Se sabe que algunos receptores de las quimioquinas juegan un papel en la patogénesis o
susceptibilidad a las enfermedades infecciosas. El VIH-1 o el VIH-2 utilizan algunos
receptores CCP o CXC como cofactores de entrada en la células, el DARC (antígeno de
Duffy de los eritrocitos) es un cofactor para la entrada
de Plasmodium vivax en los eritrocitos, la resistencia a
P. vivax. en la malaria y el VIH, está asociada con una
falta de expresión DARC como en el caso del CCR5 con
deleción 32.
Diferentes virus de la familia Herpes (virus de EpsteinBarr, Citomegalovirus, virus del
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Herpes) contienen receptores funcionales homólogos de quimioquinas humanas que
hacen pensar que algunos virus pueden usar estos receptores para subvertir los efectos
de las quimioquinas del huésped.
Los receptores de quimioquinas se denominan de la misma manera que los ligandos
seguidos por la letra R y un número (CCR1-9, CXCR1-5, XCR1, etc).
Según la nueva nomenclatura propuesta, las quimioquinas se designan con una letra L
seguida por un número correspondiente al número del gen que codifica para esa
quimioquina.
Desde hace más de 10 años se ha hipotetizado sobre la presencia de un ‘factor celular
antiviral’ (Levy) que inhibiría la replicación del VIH dentro de las células infectadas y que
sería producido por los linfocitos CD8 y que podría explicar la evolución lenta, o la falta
de progresión, que algunos sujetos infectados presentan.
Si bien dicho factor no se ha aislado de momento, ha sido probablemente la base teórica
de las investigaciones que han conducido a la caracterización a finales de 1995 de
diferentes quimioquinas (RANTES, MIP-I alfa (MIP-1a) y MIP-1 beta (MIP-1b) que
producidas por los linfocitos CD8 son capaces de inhibir la replicación in vitro de algunas
cepas del VIH-1.
La identificación de personas que estando expuestas persistentemente al VIH no se
infectaban condujo al estudio de las características genéticas que estas personas
presentan. Existen proteínas de la superficie de la célula que ligan las quimioquinas, que
pueden desempeñar un papel importante en la susceptibilidad al VIH y en la progresión
de la enfermedad.
Desde 1996 se investigan unas moléculas que existen en la superficie de los linfocitos
CD4 y macrófagos -los dos tipos de células del sistema inmune que usa el VIH para
replicarse- que han sido bautizadas como CXCR4 y CCR5 y que actúan junto al CD4
como correceptor indispensable para la infección del virus. El hallazgo de estos
correceptores tenía encandilados a los especialistas que pensaban que, puesto se
conocía también la existencia de unas moléculas llamada RANTES capaces de competir
con los receptores mencionados y bloquearlos, el uso de esta proteína y otras
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quimioquinas de sus características podría ser un mecanismo nuevo que impidiera que el
virus cumpliera su siniestra misión. No obstante, el conseguir cerrar la puerta al virus no
ha sido una empresa sencilla. La diana más importante del virus del SIDA es un grupo de
linfocitos, o células T, que llevan unas moléculas en su superficie a las que se llama CD4.
Pero el CD4 no es suficiente para que se produzca la infección, hace falta lo que se llama
un cofactor, o correceptores, es decir, otra molécula más.
La quimiocina se encuentra unida a proteoglicanos de la superficie endotelial los cuales
impiden que las quimiocinas sean arrastradas por el flujo sanguíneo. El contacto de la
quimiocina con su receptor específico presente en el leucocito induce la activación de ésta
célula.
Fig. 40. Expresión de Receptores de
Quimiocinas en Linfocitos CD4+
nativos y Activados.
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