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Trial randomizado fase III
RT acelerada + cisplatino con o
sin cetuximab para
EIII-IV carcinoma de cabeza y
cuello: RTOG 0522
- JCO Sept 2014
14 de Octubre 2014
Celeste Niño de Guzmán M.
Residente de Radioncología
Pacientes y métodos
• Criterios de elegibilidad:
Carcinoma de celulas escamosas de orofaringe
hipofaringe o laringe - No tratada,
histologicamente confirmada, E III o IV (T2N23M0 or T3-4, cualquier N,M0) PS0-1 , > de 18 años
– tabaquista o no- función hepática, renal y medula
ósea adecuada
• Se estratificó por sitio del tumor, estado ganglionar
PS, IMRT o no y PET previo a tratamiento
• Se randomizó en 2 brazos de RT concurrente con
cisplatino:
▫ Brazo A sin Cetuximab - Brazo B con Cetuximab
RT
• RT acelerada
• Sin IMRT: RT fraccionamiento acelerado con boost
concomitante a 1.8 Gy/fracción/día, 5 días por
semana y 1.5 Gy/fracción/día al boost como un
segundo tratamiento diario por los últimos 12 días
hasta 72 Gy/total 42 fracciones en 6 semanas
(RTOG 9003)
• Con IMRT: RT dos veces por día una vez por
semana a un total de 70 Gy in 35 fractions (2 Gy per
fraction) en 6 días a la semana - Danish Head and
Neck Cancer Group (DAHANCA) 6 and 7 studies:
LRC y SLE comparado con fraccionamiento
standard
Cisplatino y Cetuximab
• Cisplatino 100mg/m2 día 1 y 22 de RT
• Cetuximab 400 mg/m2 la semana previa a RT y
luego 250 mg/m2 por semana durante RT
Análisis
Analisis por intent-to-treat (basado en el tratamiento
asignado inicial y no en el que eventualmente
recibió)
Endpoint primario PFS definido como:
• Locoregional failure (LRF)/ progresión, metastasis
a distancia (DM) o muerte
End points secundarios:
• OS, efectos adversos, Cumplimiento con los
protocolos definidos
• Epresión p16 and EGFR
• Quality-of-life y PET se reportaron por separado
Diseño
• Tamaño inicial de 720 ptes y luego se aumentó a
a 945 para permitir detectar 25% de reducción
en el riesgo de falla de PFS con 84% de poder
estadístico (probabilidad de no cometer un
error de tipo II –falso negativo)
Resultados
Desde Nov 2005 hasta Mayo 2009
Resultados
Resultados (…)
Resultados (...)
Resultados
• IMRT en 86.4% (rama A) y 86.7% (B)
▫ 97.5% y 94.8% recibieron por lo menos 60 Gy
• Cisplatino 93.7% y 90.5% recibieron 2 ciclos
• CETUXIMAB:
• En el brazo B 97.3% recibieron la carga de
cetuximab pero solo 73.6% recibió 6 o >dosis
semanales
Toxicidad
• Cetuximab 10 eventos muertes vs 3; P.05
• Pero a 30 días valores de mortalidad fueron similares en las 2 ramas
• (2.0% cetuximab v 1.8% ; P .81)
• > G3-4 reacciones en piel (dentro y fuera de los volumenes de RT),
mucositis,
• Fatiga, anorexia e hipokalemia hasta 90 días desde el inicio de tratamiento
por lo que no se completó la dosis de cetuximab en 26.4% y se interrumpió
RT en 26.9% P.001
• PERO los efectos adversos no tuvieron diferencia significativa luego de 90
días
End points
• No diferencia en PFS
(endpoint primario)
probabilidad a 3 años
61.2% y 58.9%
(P .76)
• No diferencia en OS,
LRF, or DM
Tendencia
• Cetuximab en OPCs con p16 status conocido:
• Peor PFS HRs 1.57 p16-positive y HRs 0.86 p16negativo
• Peor OS HRs 1.42 (p16-positive) y 0.69 (p16negativo)
Tendencia en p16 (OPCs) y EGFR
• p16-positive OPCs vs p16-negativo:
• Mejor PFS (3-year probability, 72.8% v 49.2%,
respectively; P .001)
• Mejor OS (3-year probability, 85.6% v 60.1%,
respectively; P.001)
• Menor probabilidad de LRF (17.3% v 32.5%,
P.001) y DM (6.5% v 17.0%, respectively; P
.005)
• No fue significativo en la expresión de EGFR
Efectos del tratamiento por variables
• Cetuximab no afectó los resultados excepto en
mejor OS en pacientes menores de 50 años
• Pobre PFS y OS:
▫ Primario de Laringe- Hipofaringe, p16-neg OPC,
N2b-3, T4, más de 10 paquetes /año, edad
>50años y PS 1
HR menor de 1 beneficio con Cetuximab
p16
p16-positive OPCs mejor PFS
y OS y < LRF <DM
Tendencia a Peor PFS HR,
1.57 y OS HR, 1.42 p16positivo que recibieron
Cetuximab
EGFR
No se halló la asociación de
expresión >80% de tinción de
EGFR con mayor LRF y menor
PFS y OS
Discusión
• Datos de ensayos fase III mostraban que cisplatino o
cetuximab concurrente con RT mejoraba PFS y OS en
pacientes con HNC localmente avanzado
• Cetuximab no tiene impacto significativo adicionado al
tratamiento RT-Cisplatino concomitante ni en PFS, OS, LRF,
o DM
• Una posible explicación para este resultado negativo es que la
toxicidad dada por RT-Cisplatino es la maxima tolerada por lo
cual agregar cetuximab causó interrupción en el tratamiento
de RT a pesar de la dosis baja de Cetuximab
• Esto explicaría la tendencia a >LRF en la rama experimental
Discusión (…)
• Derivados de platino y Cetuximab tienen mecanismos de
sensibilización a RT similares (inhiben la reparación del
daño inducido por RT)
• Por lo tanto tumores resistentes lo serían de igual
manera para ambos y los sensibles no presentarían
beneficio adicional
• Si esto fuera cierto se podría obtener mejor resultado de
Cetuximab con agentes que usen diferentes mecanismos
de acción, por Ej con Docetaxel
• Actualmente está en curso el RTOG 1216 que compara
POP RT + Docetaxel y Cetuximab versus docetaxel
versus cisplatin en high-risk patients
• > Toxicidad con Cetuximab sin mejora en
control tumoral o sobrevida por lo cual se
desaconseja el uso de rutina junto a cisplatino y
RT
• p16-positive OPCs mejor PFS y OS y < LRF
<DM
• Tendencia a Peor PFS HR, 1.57 y OS HR, 1.42
p16-positivo que recibieron Cetuximab
• Puede deberse a disminución de la entrega de
Rt-Cisplatino y al disbalance en las ramas
Discusión EGFR
• No se halló la asociacón de expresión de EGFR
con mayor LRF y menor PFS y OS
• >10 paquetes de cigarrillos por año predictor de
pobre pronóstico
• Otros predictores de pobre pronóstico:
▫ p16-negative carcinoma, N2b-3 category, T4, PS >1
• Nuevo paradigma trabajos según entidades
biológicas bien definidas, Ej: RTOG 1016 enrola
pacientes T1-2N2a-3 or T3-4 with any N category,
p16-positive OPC
Editorial
No se anticiparon los resultados ya que en piloto
Fase II mostró prometedor OS y LRC y en Data
de lineas celulares de HNSCC se mostraron
efectos aditivos de cetuximab combinado con
cisplatino
Data de EXTREME en recurrente y metastásico
confirmó el efecto aditivo de Cetuimab a la
combinación cisplatino-fluouracilo
• Los resultados negativos én este caso podrían
demostrar que los modelos preclínicos no
necesariamente predicen la biología tumoral
• No se seleccionó los pacientes que podrían
responder a Cetuximab (expresión tumoral de
EGFR predictora de resistencia a Cetuximab en
HNSCC)
• Más no es mejor, especialmente cuando no se
tiene en cuenta la biología del Tumor…
Muchas Gracias