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Hospital Privado de Córdoba
Mayo 2015
Dra. Mandrile
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Los pacientes con carcinoma de la cabeza y cuello de células
escamosas (CECC) recurrente o metastásico que progresar
después de la terapia basada en platino tienen un pronóstico
sombrío y no hay un tratamiento estándar bien definido.
En analisis retrospectivos la supervivencia media fue de más o
menos 1 · 8 meses con el mejor tratamiento de soporte.
En estudios prospectivos de metotrexato de segunda línea o
cetuximab después de la terapia de platino en pacientes con
recurrente o metastásico , la supervivencia media osciló entre 3
meses y 6 meses.
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La grupo de la familia de receptores ERBB, que comprende
EGFR (HER1, ERBB1), HER2 (ErbB2), HER3 (ERBB3), y HER4
(ERBB4), juega un papel importante en tumorigenesis.
Acerca de 80-90% de los pacientes con CECC sobreexpresan
EGFR, y esto sobreexpresión afecta en forma negativamente
el pronóstico.
Afatinib, un bloqueador de receptores de la familia ERBB
irreversible, que mostró eficacian en un estudio de fase 2 de
los pacientes con CECC recurrente o metastásico tras el
fracaso de platino
Es un estudio randomizado, la fase 3, ensayo abierto realizado en
101 centros en 19 países en todo el mundo.
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Los pacientes elegibles fueron
mayores de 18 años de edad
confirmación de CE de la cavidad oral, orofaringe, hipofaringe,
o laringe que era recurrente, metastático, o ambos, y eran no
susceptible de cirugía de rescate o la radioterapia
PS 0-1 y tenía una esperanza de vida de al menos 3 meses.
Evidencia de progresión después de dos o más ciclos de
cisplatino (≥60 mg / m² por ciclo o total ≥120 mg / m² más de
8 semanas) o carboplatino (área bajo la curva de
concentración-tiempo ≥4 por ciclo o total ≥8 más 8 semanas)
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Criterios de exclusión:
enfermedad progresiva dentro de los 3 meses de terminar la
intención curativa tratamiento
sitio del tumor primario de nasofaringe (de cualquier
histología), los senos paranasales, o glándulas salivales;
tratamiento con cualquier terapia en investigación de drogas o
contra el cáncer dentro de 4 semanas antes de la randomizacin
efetos tóxicos crónicos no resueltos
intervención quirúrgica importante o en proyecto menos de 4
semanas antes de la asignación al azar
cualquier otro enfermedad maligna
metástasis en cerebro conocida
enfermedad cardiopulmonar severa o infecciosa
parámetros de laboratorio
Asignamos aleatoriamente a los pacientes en una proporción de
2: 1 para recibir afatinib o metotrexato, estratificación por PS
(0 vs 1) y el uso previo de anticuerpos EGFR terapia para la
enfermedad recurrente o metastásico (sí vs no).
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Afatinib vía oral una vez al día se le dio a una dosis inicial de
40 mg ( se aumentó a 50 mg luego de 4 semana de
tratamietno) En caso de reacciones adversas grado 1-2 los se
redujo la dosis en 10 mg hasta mínimo de 20 mg.
La dosis inicial de metotrexato fue 40 mg / m² (inyección
intravenosa en bolo, una vez por semana), y se podría
aumentar a 50 mg / m² después de al menos 2 semanas de
tratamiento y no hay evidencia de efectos adversos
relacionados con el fármaco. En caso de eventos adversos se
redujo la dosis de metotrexato en 10 mg / m² a un mínimo
de 20 mg / m².
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El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad,
efectos tóxicos inaceptables, u otras razones que requirieron
retirarla.
Evaluacion con TC o RM, (de acuerdo a la versión RECIST 1.1)
cada 6 semanas para las primeras 24 semanas, y cada 8
semanas a partir de entonces.
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El criterio principal de valoración fue la
supervivencia libre de progresión y supervivencia
global fue la variable secundaria de la valoración;
otro criterios de valoración incluyeron respuesta
objetiva, los resultados informados por los
pacientes relacionados con síntomas de la
enfermedad y calidad de vida y la seguridad.
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La duración del tratamiento media fue de
83 días (42-130) con afatinib
43 días (29 a 85) con metotrexato.
La mediana de la SLP fue
2 · 6 meses (IC del 95% 2 · 0-2 · 7) con afatinib
1 · 7 meses (1 · 5-2 · 4) con metotrexato
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En el momento de este análisis,
237 (74%) de 322 pacientes en el grupo afatinib
121 (75%) de 161 pacientes en el grupo de metotrexato
habían muerto
Mediana de supervivencia global fue
6 · 8 meses (IC del 95% 6 · 1.7 · 7) con afatinib
6 · 0 meses (5 · 2.7 · 8) con metotrexato p = 0 · 70;
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Una respuesta objetiva (todas las respuestas parciales) se
produjo en
33 (10%) de los 322 pacientes afatinib
9 (6%) de los 161 pacientes que recibieron metotrexato (p
= 0 · 10);
Control de la enfermedad se logró en 158 (49%) pacientes
recibieron afatinib (125 [39%] pacientes tenían estabilización
de la enfermedad), en comparación con 62 (39%) pacientes
que recibieron metotrexato (53 [33%] pacientes tenían
enfermedad estable; p = 0 · 035;
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En los análisis por grupos de la estratificación se observó
mejoría con afatinib para pacientes que no fueron tratados
previamente con un EGFR targeted .
Hombres, pacientes con cáncer de la laringe, los pacientes
con enfermedad recurrente local y ​los fumadores también
parece derivar más beneficio con afatinib que con
metotrexato en el análisis de subgrupo.
También se señaló beneficio de afatinib en comparación con
metotrexato en aquellos con p16-negativos (HR 0 · 69 [95%
IC 0 · 50-0 · 96]) que en p16-positivos enfermedades (0 ·
95 [IC 0 · 51-1 · 75]
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Afatinib fue significativamente asociado con el retraso en
tiempo hasta el deterioro de estado de salud, el dolor y la
deglución en comparación con metotrexato
Las proporciones de pacientes que experimentaron mejoras
de la vida con afatinib frente a metotrexato fueron,
respectivamente, (26%) en comparación con (23%) para el
dolor y (30%) en comparación con (29%) para el estado de
salud global
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En este estudio fase 3, el objetivo primario que era SLP fue
significativamente mejor en afatinib en comparación con
metotrexato en pacientes con recurrencia de segunda línea o
CECC metastásico.
Los análisis de subgrupos de SLP mostraron beneficiarse en
la mayoría de los subgrupos, particularmente aquellos que no
habían recibido previamente terapia dirigida contra EGFR
Los subgrupos de pacientes que tenían características
iniciales potencialmente no vinculados al virus del papiloma
humano (VPH): p16-negativos, sitio primario laringe, y los
antecedentes de tabaquismo exhibió un mayor beneficio en
SLP con afatinib.
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Afatinib no mostro mejoría en SG significativa en
comparación con metotrexato.
Los resultados en escalas de tiempo hasta el deterioro de la
salud estado, el dolor y la deglución fueron significativamente
mejor con afatinib frente a metotrexato. Lo que sugiere una
asociación entre el control prolongado de la calidad de vida y
síntomas, y la supervivencia libre de progresión con afatinib.
Esto es la primera vez que se ha demostrado en un ensayo de
fase 3 por lo que la relevancia clínica de estos hallazgos debe
investigarse más y es validado realizar estudios adicionales
de las poblaciones seleccionadas.
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El perfil seguridad le fue como se esperaba para cada
medicamento, y favorecida afatinib en comparación con
metotrexato en términos de un menor número de
reducciones de dosis relacionadas con el tratamiento,
interrupciones, y muertes.
Este estudio tiene algunas limitaciones potenciales. En primer
lugar, el estudio se hizo en una población no seleccionada,
incluyendo pacientes que había recibido tratamiento previo
inhibidores de EGFR y con independencia de la condición de
p16 y podría haber diluido el tratamiento efecto de afatinib.
Otra limitación potencial es la elección de metotrexato como
tratamiento comparador. Aunque metotrexato como agente
único se utiliza a nivel mundial en este entorno, otros
fármacos (por ejemplo, los taxanos) podrían ser utilizados
con mayor frecuencia en algunas regiones.
Los resultados obtenidos en este estudio apoyan nuevas
investigaciones de afatinib en pacientes con CECC,
particularmente aquellos con enfermedad VPH negativo.
Gracias