Download revisiones en cáncer 2012 - Sociedad Andaluza de Cancerología

REVISIONES
EN CÁNCER
2012
Programa de Formación Continuada
en Oncología Radioterápica
Hospital Virgen de las Nieves
Granada
Coordinadores: Rosario Del Moral Ávila
Isabel Tovar Martín
Miguel Martínez Carrillo
REVISIONES EN CÁNCER 2012
Programa de Formación Continuada en Oncología Radioterápica
Hospital Virgen de las nieves
Granada
Coordinadores: ROSARIO DEL MORAL ÁVILA
ISABEL TOVAR MARTÍN
MIGUEL MARTÍNEZ CARRILLO
A nuestros pacientes que cada día
nos regalan su esperanza, su fuerza,
y su fe en el mañana
1 © Editorial Valparaiso
Editado por Fernando Valverde
C/ Profesor García Gómez, 6, 1, 18004, Granada
Isbn: 978-84-616-6871-7
D.L.: GR 2063-2013
Este libro esta impreso en papel 100% libre de cloro
Todos lo derechos reservados. Esta publicación no puede ser reproducida, ni en todo ni en parte, ni
registrada en, o transmitida por, un sistema de recuperación de información, en ninguna forma ni por
ningún medio, sea mecánico, fotoquímico, electrónico, magnético, electro óptico, por fotocopia, o
cualquier otro, sin el permiso previo por escrito de la editorial.
“En cada acto médico debe estar presente el respeto por el paciente y los conceptos éticos y
morales; entonces la ciencia y la conciencia estarán siempre del mismo lado, del lado de la
humanidad”
René Gerónimo Favaloro
2 ÍNDICE DE AUTORES
ALAMÁN SANCHEZ, Carlos
Radiofísica
RUIZ VOZMEDIANO, Julia
Oncología Médica
ALBA RUIZ, Rubén
FIBAO
SÁNCHEZ LÓPEZ, José Darío
Cirugía Oral y Máxilofacial
ARREGUI CASTILLO, Gregorio
Radiofísica
SAURA ROJAS, José Enrique
Neurocirugía
CASTILLO PORTELLANO, Lucía
Oncología Médica
SOBERINO GARCÍA, Jesús
Oncología Médica
DEL MORAL ÁVILA, Rosario
Oncología Radioterápica
TOVAR MARTÍN, Mª Isabel
Oncología Radioterápica
EXPÓSITO HERNÁNDEZ, José
Oncología Radioterápica
VARGAS ARRABAL, Mª del Pilar
Oncología Radioterápica
GENTIL JIMÉNEZ, Miguel Ángel
Oncología Radioterápica
ZURITA HERRERA, Mercedes
Oncología Radioterápica
GONZÁLEZ RIVAS, Cynthia
Oncología Médica
GUERRERO TEJADA, Rosario
Oncología Radioterápica
JOVER PÉREZ, Clara
Radiofísica
LINARES GALIANA, Isabel
Oncología Radioterápica
LÓPEZ RAMÍREZ, Escarlata
Oncología Radioterápica
LUQUE CARO, Raquel
Oncología Médica
MARTÍNEZ CARRILLO, Miguel
Oncología Radioterápica
MARTÍNEZ GALÁN, Joaquina
Oncología Médica
PÉREZ-ALIJA FERNÁNDEZ, Jaime
Radiofísica
3 ÍNDICE DE CAPÍTULOS
FÍSICA MÉDICA Y RADIOBIOLOGÍA
1. CONTROL DE CALIDAD EN RADIOTERAPIA……………………………………….
Carlos Alamán Sánchez, Clara Jover Pérez, Jaime Pérez-Alija Fernández
2. IMRT, VMAT E INFORME NIVEL III (SEGÚN ICRU 83)….....................................
Escarlata López Ramírez, Gregorio Arregui Castillo
13
27
TUMORES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
3. RETRATAMIENTO CON DOSIS ÚNICA EN EL MANEJO DE
MALFORMACIONES ARTERIOVENOSAS (MAV)……………………………………... 43
Mercedes Zurita Herrera, José Enrique Saura Rojas,
4. EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO DE LAS MALFORMACIONES
ARTERIO VENOSAS CON RADIOCIRUGÍA ¿CUÁL ES EL PRECIO A
PAGAR?......................................................................................................................
Mª Isabel Tovar Martín, Rosario Del Moral Ávila, José Expósito Hernández
5. PAPEL DE LA RADIOTERAPIA EN LOS GLIOMAS DE BAJO
GRADO……………………………………………...........................................................
Miguel Ángel Gentil Jiménez, Mercedes Zurita Herrera, Rosario Guerrero Tejada
6. ALTERACIONES EN LA EVALUACIÓN RADIOLÓGICA DE GLIOMAS
TRATADOS CON TRATAMIENTO COMBINADO DE RADIOTERAPIA Y
QUIMIOTERAPIA……………………………………………………………………………
Jesús Soberino García, Raquel Luque Caro, Lucía Castillo Portellano
7. TRATAMIENTO EN SITUACIÓN CLÍNICA DE METÁSTASIS CEREBRALES.
GUÍAS
DE
PRÁCTICA
CLÍNICA.
REVISIÓN
DE
LA
LITERATURA………………………………………………………………………………...
Rosario Del Moral Ávila, Mercedes Zurita Herrera
8. ABORDAJE TERAPÉUTICO DE LAS METÁSTASIS CEREBRALES
SINCRÓNICAS………………………………………………………………………………
Escarlata López Ramírez
9. TOXICIDAD RADIOINDUCIDA EN EL TRATAMIENTO DE METÁSTASIS
CEREBRALES
CON
RADIOCIRUGÍA:
FUNCIÓN
NEUROCOGNITIVA………………………………......................................................................
Mª Isabel Tovar Martín, Rosario Del Moral Ávila, Mercedes Zurita Herrera
51
73
89
95
109
121
TUMORES DE CABEZA Y CUELLO
10. ATLAS DE CONTORNEO DE ÓRGANOS CRÍTICOS EN CÁNCER DE
CABEZA Y CUELLO………………………………………………………………………...
María Rosario Guerrero Tejada, Miguel Martínez Carrillo, Isabel Tovar Martín
11. DELIMITACIÓN DE VOLÚMENES GANGLIONARES CERVICALES EN
RADIOTERAPIA DE CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO……………………………….
Miguel Martínez Carrillo, María Rosadio Guerrero Tejada, Isabel Tovar Martín
12. CETUXIMAB EN EL CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO…………………………..
Joaquina Martínez-Galán, Julia Ruiz Vozmediano, Lucía Castillo Portollano
13. PAPEL ACTUAL DE LA QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN EN CARCINOMA
EPIDERMOIDE DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO.....................
4 139
155
169
189
Jesús Soberino García, Joaquina Martínez-Galán, Cynthia González-Rivas
14. METÁSTASIS GANGLIONARES CERVICALES DE ORIGEN DESCONOCIDO. 201
Miguel Martínez Carrillo, Mª Isabel Tovar Martín, Rosa Guerrero Tejada
15. TUMORES DE GLÁNDULAS SALIVARES DE HISTOLOGÍA INFRECUENTE:
CARCINOMA ADENOIDE QUÍSTICO Y CARCINOMA ONCOCÍTICO………………. 209
Mª Isabel Tovar Martín, Miguel Martínez Carrillo, José Expósito Hernández
16. TUMORES DE LA CAVIDAD NASAL Y SENOS PARANASALES.
CARCINOMA NASOSINUSAL…………….................................................................. 227
Mª Pilar Vargas Arrabal, Miguel Ángel Gentil Jiménez, Isabel Linares Galiana
TUMORES LINFOPROLIFERATIVOS Y CUTÁNEOS
17. PAPEL DE LA RADIOTERAPIA EN LOS LINFOMAS CUTÁNEOS……………… 247
Miguel Ángel Gentil Jiménez, Rosario Guerrero Tejada, Isabel Linares Galiana
TUMOERS UROLÓGICOS
18. BRAQUITERAPIA DE PRÓSTATA EN MONOTERAPIA. EXPERIENCIA EN
NUESTRO CENTRO………………………………………………………………………..
Miguel Ángel Gentil Jiménez, Miguel Martínez Carrillo, María Pilar Vargas Arrabal
261
TUMORES GINECOLÓGICOS
19. HIPOFRACCIONAMIENTO EN EL TRATAMIENTO CONSERVADOR DEL
CÁNCER DE MAMA. EXPERIENCIA EN NUESTRO CENTRO………………………
Isabel Linares Galiana, Rosario Del Moral Ávila, José Expósito Hernández
20. SOBREIMPRESIÓN CONCOMITANTE EN CÁNCER DE MAMA ESTADIO
INICIAL………………………………………………………………………………………..
Mª Isabel Tovar Martín, Rosario Del Moral Ávila, Mercedes Zurita Herrera
21. NEOPLASIA VULVAR………………………………………………………………….
Mercedes Zurita Herrera, María Pilar Vargas Arrabal, José Expósito Hernández
22. BRAQUITERAPIA EXCLUSIVA EN CÁNCER DE ENDOMETRIO……………….
María Pilar Vargas Arrabal, Isabel Tovar Martín, Rosario Del Moral Ávila
23. ¿TIENE LA CIRUGÍA ALGÚN LUGAR EN EL CÁNCER DE CÉRVIX
AVANZADO? REVISIÓN DEL TRATAMIENTO………………………………………….
Rosario Del Moral Ávila, Rosario Guerrero Tejada
277
293
317
329
357
TUMORES DIGESTIVOS
24. CONTROVERSIAS EN EL CÁNCER EPIDERMOIDE DE ESÓFAGO QT+RT
RADICAL vs QT+RT NEOADYUVANTE.....................................................................
Joaquina Martínez-Galán, Jesús Soberino García, Cynthia González-Rivas
25. REVISIÓN DEL CÁNCER DE PÁNCREAS: PAPEL DE LA RADIOTERAPIA EN
EL TRATAMIENTO MULTIDISCIPLINAR DEL CÁNCER DE PÁNCREAS…………..
Mª Pilar Vargas Arrabal, Joaquina Martínez Galán, Miguel Ángel Gentil Jiménez
371
381
MISCELÁNEA
26. FIEBRE EN PACIENTE NEUTROPÉNICO CON CÁNCER……………………….
Isabel Linares Galiana, Pilar Vargas Arrabal, Miguel Ángel Gentil Jiménez
5 405
27. EPIGENÉTICA APLICADA AL CÁNCER DESDE EL PUNTO DE VISTA DE LA
RADIACIÓN………………………………………………………………………………….
Joaquina Martínez Galán
28. OSTEONECROSIS DEL MAXILAR ASOCIADA AL EMPLEO DE LOS
BISFOSFONATOS…………………………………………………………………………..
José Darío Sánchez López
29. GESTIÓN DE REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS PARA ESTUDIOS EN
ONCOLOGÍA…………………………………………………………………………………
Rubén Alba-Ruiz
30. RADIOTERAIPA EN EL MELANOMA CUTÁNEO…………………………………..
Rosario Guerrero Tejada, Miguel Martínez Carrillo, José Expósito Hernández
ESTUDIOS CLÍNICOS
31. ESTUDIO DE IRRADIACIÓN PARCIAL DE LA MAMA…………………………….
Rosario Del Moral Ávila, Calos Alamán Sánchez, Clara Jover Pérez, Isabel Tovar
Martín
6 427
439
467
481
599
PRÓLOGO
La Oncología en la actualidad presenta retos que sólo pueden se abordados
desde la perspectiva del tratamiento muldisciplinar del cáncer y desde la practica de
una medicina basada en las mejores evidencias científicas disponibles.
La complejidad de la especialidad de Oncología Radioterápica con sus dos
grandes vertientes la tecnológica y la clínica, hace necesario la formación continuada
de todos los profesionales. Los aspectos técnicos de la especialidad se han
desarrollado en la última década de una manera vertiginosa, paralelo al progreso y
desarrollo informático y de las técnicas de imagen, con nuevos horizontes en la
delimitación de volúmenes funcionales por PET-TAC, la radioterapia con intensidad
modulada de dosis (IMRT) o la radioterapia guiada por imagen (IGRT). El progresivo
desarrollo de técnicas cada vez más complejas de radioterapia esterotáxica tanto
craneal como extracraneal nos da la posibilidad de ser más selectivos. Por otro lado
en la vertiente asistencial del paciente oncológico se desarrollan nuevas dianas
terapéuticas con tratamientos cada vez más personalizados, sin descuidar el manejo
de síntomas, diagnóstico, seguimiento y todo el horizonte del tratamiento de apoyo y el
manejo paliativo del paciente con cáncer.
La necesidad de la formación continuada con revisiones y actualizaciones de
los distintos temas de mayor actualidad y en las diferentes situaciones clínicas de
nuestros pacientes, resulta por tanto imperiosa y necesaria. Considero todo un acierto
el formato multidisciplinar de estas revisiones. Con el esfuerzo e ilusión compartida por
todos los profesionales se ha llegado a la cuarta edición de estas Revisiones en
cáncer que surgieron no sólo para satisfacer la necesidad de revisión sistemática y
controversias en los temas mas candentes y polémicos de la Oncología, sino para
disponer de una herramienta que nos ayudara a completar tanto la formación de
nuestros residentes como la de permitir al resto de los médicos especialistas formarse
de manera continuada en los nuevos retos terapéuticos y tecnológicos; con gran
satisfacción por mi parte puedo afirmar que todos estos retos se han conseguido.
Gracias al esfuerzo y colaboración desinteresada de los distintos profesionales
implicados en el tratamiento del cáncer disponemos anualmente de este material
didáctico de alta calidad en formato libro y editado por el Servicio de Oncología
Radioterápica del Hospital Virgen de las Nieves; quiero expresar mi enorme gratitud y
felicitación a estos profesionales que lo han hecho posible un año mas, en
circunstancias tan difíciles como las actuales.
Dr. Miguel Martínez Carrillo
Presidente de la Sociedad Andaluza de Cancerología (SAC)
7 REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 1
CONTROL DE CALIDAD EN RADIOTERAPIA
CARLOS ALAMÁN SÁNCHEZ
CLARA JOVER PÉREZ
JAIME PÉREZ-ALIJA FERNÁNDEZ
1. DEFINICIÓN
Conjunto de técnicas y actividades de carácter operativo destinadas a
mantener o mejorar la calidad. Comprende la vigilancia, la evaluación y el
mantenimiento en niveles óptimos de todas las magnitudes y características de
funcionamiento que se pueden definir, medir y controlar.
2. MARCO HISTÓRICO EN ESPAÑA: ACCIDENTE EN EL HOSPITAL
CLÍNICO DE ZARAGOZA.
En diciembre de 1990 trece días después de una intervención del
servicio de mantenimiento de la unidad de aceleración de electrones, el
Consejo de Seguridad Nuclear procedió a efectuar su revisión anual, que
llevaba 6 meses de retraso, descubrió una anomalía en la potencia de la
unidad. No obstante, no ordenó detener la operación del aparato hasta un día
después, debido a que se utilizó mensajería postal para la comunicación.
El 20 de diciembre el aparato fue clausurado, ya habían pasado diez
días desde que la maquina había vuelto a estar operativa. Los pacientes, que
estaban siendo tratados padecieron inmediatamente quemaduras en la piel de
la zona irradiada, así como inflamación de los órganos internos y de la médula
ósea.
El acelerador presentaba una avería en el sistema de desviación del haz
de electrones. Se trató de restablecer la trayectoria, pero se equivocaron con la
energía de los electrones aumentándola significativamente. Esto provocó que
la maquina funcionara al máximo de su potencia.
Así mismo una avería en el cuadro de mando del aparato mostraba la
energía teórica, pero en la práctica, siempre irradiaba al máximo de energía. La
mayoría de pacientes requerían 7 MeV, pero recibieron del orden de 40 MeV.
En la figura 1 se puede observa el incremento de la distancia que deja dosis
máxima en función de la energía de tratamiento.
13
REVISIONES EN CÁNCER 2012 1,2
1
dosis relativa
0,8
18 MeV
15 MeV
0,6
12 MeV
9 MeV
6 MeV
0,4
0,2
0
0
20
40
60
80
100
120
140
distancia (mm)
El primer paciente falleció dos meses después de la irradiación. La cifra
fue aumentando paulatinamente, hasta que el 25 de diciembre de 1991 falleció
el último, de un total de 25 pacientes que no sobrevivieron a las heridas. El
aparato continuó en funcionamiento hasta 1996, cuando fue desmantelado.
Como consecuencia de este accidente se ve la necesidad de contar en
todos los servicios de radioterapia que utilizan radiación de alta energía, con
físicos especializados en el uso clínico de radiación ionizante. Su labor debía
ser verificar que cada haz de radiación que se emitiera, fuese exactamente el
necesario para el correcto tratamiento terapéutico prescrito por el médico,
utilizando para ello todas las herramientas teórico-prácticas necesarias. Así, en
1997 se crea por decreto la especialidad sanitaria de radiofísica hospitalaria.
3. MARCO JURÍDICO: REAL DECRETO 1566/1998.
Real Decreto 1566/1998 por el que se establecen los criterios de calidad
en radioterapia. Entre los artículos que se citan en dicho decreto, el número 15
dice:
“Los programas de control de calidad del sistema de planificación y
cálculo y de los equipos generadores de radiaciones con fines terapéuticos se
ajustarán a protocolos establecidos, aceptados y refrendados por sociedades
científicas, organismos o instituciones, nacionales o internacionales,
competentes y de reconocida solvencia.”
Dichas pruebas, tolerancias y periodicidades podrán modificarse con
criterios justificados, que tengan en cuenta los objetivos de los tratamientos y la
tecnología disponible.
El responsable de la unidad de radiofísica hospitalaria emitirá un informe
escrito sobre el estado de los equipos de irradiación y de los sistemas de
14
REVISIONES EN CÁNCER 2012 planificación y cálculo, y sobre los resultados del control de calidad, que
remitirá al responsable de la unidad asistencial de radioterapia.
4. TOLERANCIAS Y NIVEL DE ACCIÓN.
En un proceso terapéutico, en el que alguno de los elementos del
tratamiento se define mediante el valor de una magnitud, la tolerancia es un
intervalo de dicha magnitud, establecido mediante criterios objetivos, dentro del
cual debe encontrarse el verdadero valor de la magnitud en cuestión para que
el tratamiento sea aceptado como válido.
El nivel de acción debe interpretarse como la medida o acción correctiva,
de forma tal que si la medición del parámetro correspondiente excede el valor
de referencia o la variación porcentual del parámetro excede un valor nominal
fijado previamente.
5. ÁMBITO DE APLICACIÓN DEL CONTROL DE CALIDAD.
No se debe centrar el proceso radioterápico en las máquinas de
tratamiento, se ha de considerar como un proceso global, donde cada paso
puede ser analizado para que los tratamientos se lleven a cabo de la mejor
manera. Así pues, el ámbito de los controles abarca a los equipos de
tratamiento, equipos informáticos y los procedimientos especiales.
Para diseñar un protocolo de control de calidad debemos entender
completamente los objetivos y todos los pasos de los procedimientos, requiere
de un experto calificado que establecimiento de niveles de actuación.
5.1- PERIODICIDAD DE LAS PRUEBAS DEL CONTROL DE CALIDAD.
Para decidir la frecuencia de las pruebas se tienen en cuenta diversos
factores:



Posibilidad de fallo
Consecuencias directas del mal funcionamiento
Recursos humanos y materiales que se requieren
Según la clasificación las actividades del control de calidad se
planificaran diariamente, semanalmente, mensualmente, anualmente… aunque
las circunstancias particulares de cada centro, las requerirán siempre que sea
necesario. El tiempo mínimo estimado para realizar dichos controles se
corresponderá con su frecuencia y en ningún caso debería influir en los
mismos.
15
REVISIONES EN CÁNCER 2012 5.2- ACTIVIDADES DEL CONTROL DE CALIDAD EN RADIOTERAPIA.
La situación óptima para determinar si el resultado de una prueba se
considera aceptable o dentro de una tolerancia establecida, se produce cuando
la incertidumbre que nace de la instrumentación y el método de medida
empleados, es despreciable en comparación con la tolerancia establecida.
Tres áreas generales:
1. Dosimetría física
2. Planificación del tratamiento
3. Tratamiento del paciente
6. RADIOTERAPIA EXTERNA.
Las técnicas de tratamiento con radioterapia externa aplicadas en los
Servicios de Radioterapia utilizan la combinación de varios campos con
distintos giros de mesa, brazo y cabezal.
Para la aplicación correcta de dichos tratamientos, resulta imprescindible
que el isocentro (lugar o punto en el espacio donde se cortan los ejes de giro)
de la unidad se encuentre dentro de la tolerancia establecida. El haz de
radiación se emite desde una fuente que idealmente estará centrada respecto
al eje de giro del cabezal, y sus dimensiones serán delimitadas por los
colimadores convencionales o sistema de colimación multiláminas (MLC).
Los aceleradores disponen de un haz luminoso cuya fuente coincide con
la fuente de radiación, y que permitirá simular dentro de las tolerancias
establecidas, el campo de radiación.
El conjunto de pruebas y parámetros descritos a continuación, permiten
evaluar tanto las características mecánicas de la unidad como el grado de
coincidencia de éstas respecto al haz de radiación, estableciendo si se
encuentran dentro de los niveles de tolerancia.
6.1- CONTROLES DE CALIDAD DIARIOS Y SEMANALES
Las pruebas diarias de las unidades de tratamiento suponen el primer
frente de batalla ante una avería más grave. Deben realizarse antes de la
jornada laboral y por profesionales cualificados. Se suelen realizar con equipos
de medida que no requieren un montaje técnico excesivo y su uso debe ser
sencillo.





Seguridad de la puerta y otros enclavamientos
Luces de advertencia de radiación
Audiovisuales
Monitor de radiaciones de área
Comprobación de la constancia de la radiación
16
REVISIONES EN CÁNCER 2012 De la misma forma, todas las semanas se revisan otros parámetros de
funcionamiento, que debido a su naturaleza, son más estables o su uso no es
habitual en los tratamientos “estándar”.




Movimientos de la camilla (lateral, vertical, longitudinal)
Constancia de la energía para tratamientos con electrones
Valores dosimétricos en cuñas dinámicas
Verificaciones de tamaños de campos simétricos y asimétricos
6.2- CONTROL DE CALIDAD MENSUAL.
Un control mensual requiere una caracterización mecánica de la unidad
y de la mesa de tratamiento, así como una buena caracterización dosimétrica.
6.2.1- GIRO DEL BRAZO DE GANTRY, GIRO DEL COLIMADOR Y GIRO DE
LA MESA.
Las distintas angulaciones del brazo de Gantry, del colimador y de la
mesa de tratamiento, afectan al grado de reproducibilidad en el tratamiento. Se
debe evaluar la exactitud y reproducibilidad de todos los giros del brazo, de
colimador y de mesa, mediante un sistema externo (nivel digital calibrado o
similar, papel milimetrado).
Idealmente, los ejes de rotación del cabezal
y del brazo son
perpendiculares, se cortarían en un punto del espacio, por el cual pasa a su
vez el eje de giro de la mesa. Debido a holguras mecánicas propias del equipo,
cada uno de estos ejes describe en el espacio una elipse. Al combinar los
distintos giros posibles de la unidad, existe un elipsoide mínimo que englobe a
estas desviaciones, al que se denomina isocentro mecánico. Tomando como
referencia inicial la posición de la retícula para la configuración de ángulos de
brazo y colimador a 0º, se estudia las desviaciones sobre la referencia.
De la misma manera para las mismas condiciones iniciales, se evalúa el
desplazamiento del centro de la retícula con el giro de la mesa.
Para evaluar el desplazamiento de la posición de la retícula con el giro
del brazo del Gantry se procede de manera distinta. A partir de la posición de
referencia fijamos un puntero cilíndrico o esférico al extremo del tablero de la
mesa que está más cerca del brazo del Gantry. Retiramos la mesa para hacer
coincidir el extremo del puntero con la referencia a una distancia fuente
superficie de 100 cm (medido sobre la punta con el telémetro). La proyección
del puntero debido al campo de luz debe verse fácilmente, y para la referencia
inicial el extremo del puntero debe proyectarse en el centro de la retícula del
campo de luz.
17
REVISIONES EN CÁNCER 2012 6.2.2- TAMAÑO DE CAMPO DE LUZ.
El sistema de colimación delimita el tamaño de campo a un tamaño
programable, referido al tamaño de la intersección del plano del isocentro
(distancia de 100 cm) con el haz de luz o el haz de radiación, evaluamos los
tamaños del campo de luz sobre un papel milimetrado.
Tomando como referencia inicial la posición habitual de la retícula
(ángulos de brazo de Gantry y colimador a 0º), se estudia las desviaciones
sobre el tamaño programado y el tamaño visible para tres campos simétricos,
anotando la posición de los valores de X e Y del centro de la retícula al borde
donde el campo luminoso se estima al 50% de su intensidad.
6.2.3- PARADA DE LOS MOVIMIENTO DE COLIMADOR E INTERRUPCIÓN
AUTOMÁTICA DE LOS MISMOS.
Los mandos de control de los movimientos mecánicos permiten la
preselección automática de la posición solicitada. Se verifica en un amplio
rango de posiciones posibles, que el valor preseleccionado coincide
exactamente con la posición actual alcanzada al final del recorrido. Para ello
tomando en referencia inicial la posición de la retícula, se anota las posiciones
de las mandíbulas.
6.2.4- VERIFICACIÓN DE LOS LÁSERES DE POSICIONAMIENTO.
En la sala de tratamiento la localización espacial rápida y precisa del
isocentro mecánico se realiza mediante un juego de planos láser que proyectan
líneas muy finas perpendiculares entre sí, y que se cruzan en dicho isocentro.
Para su verificación se coloca un paralelepípedo con plantillas de
posicionamiento y puntos de control, en tres de sus caras (las dos laterales LI,
LD y la superior AP) y se centra en la referencia inicial.
6.2.5- LINEALIDAD Y EXACTITUD DE LOS INDICADORES
POSICIONAMIENTO DE LA MESA DE TRATAMIENTO.
DE
La mesa de tratamiento es el soporte del paciente en la unidad y
consiste en un pedestal y un tablero, éste se desplaza linealmente sobre sus
tres ejes principales del espacio: vertical, lateral y longitudinal. La mesa debe
ser horizontal y sus movimientos ortogonales entre sí y paralelos a los ejes
principales de la mesa.
El origen del sistema de coordenadas de la mesa está situado sobre el
eje vertical, a una distancia del suelo igual a la altura del isocentro respecto al
suelo. En la posición cero del tablero del paciente corresponde al origen y debe
coincidir con el isocentro. Están provistas de escalas mecánicas o digitales
calibradas que indican su posición respecto al isocentro, en los tres
movimientos de traslación que pueden realizar, longitudinal y transversal en el
plano del tablero y desplazamiento vertical.
18
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Además, la indicación de las tres posiciones se refleja en los monitores
de la sala de control y puesto de mando. Para comprobar su linealidad y
exactitud se coloca la mesa en su posición inicial con un papel milimetrado. En
dicho papel se marca la posición inicial y se desplaza en sentido positivo y
negativo en cada eje en intervalos de 5 cm del sistema In Room Monitor.
6.2.6- CARACTERIZACIÓN
TRATAMIENTO.
DOSIMÉTRICA
DE
LA
UNIDAD
DE
A. Repetibilidad del sistema monitor de dosis.
Para cada modo y energía posible, se determina la desviación estándar
de un grupo de medidas consecutivas para una unidad monitor fijas. Las
medidas serán realizadas en unas condiciones de irradiación prefijadas para su
posterior evaluación.
Además de las variaciones a largo plazo, relacionadas con anomalías o
deterioros progresivos en la cadena dosimétrica, la respuesta del sistema
monitor presentará fluctuaciones estadísticas cuyo origen no debe asociarse
necesariamente a anomalías. Generalmente estas fluctuaciones tendrán un
carácter aleatorio, y los resultados obtenidos en medidas sucesivas y en
condiciones idénticas presentarán una distribución normal. Se evaluará para
cada energía de fotones disponible.
B. Linealidad del sistema monitor de dosis.
Definimos la linealidad del sistema monitor de dosis, para cada modo y
energía, como la proporcionalidad entre el número de unidades de monitor
impartidas y la dosis medida en unas condiciones de irradiación prefijadas.
La hipótesis de respuesta lineal del monitor es esencial en la práctica
diaria, ya que la mayoría de los sistemas de planificación comerciales asumen
la exacta linealidad del sistema.
C. Calidad del haz en haces de fotones.
Una descripción rigurosa del haz de fotones requiere determinar su
espectro de energía (intensidad de fotones en función de la energía). En
dosimetría física se caracteriza la penetración del haz en un medio homogéneo
irradiado, en función de los resultados producidos en los distintos procesos
físicos de interacción de la radiación con la materia. Un paso fundamental en
dicha caracterización es establecer la variación de la dosis con la profundidad a
lo largo del eje central del haz.
Esta variación depende de varios parámetros tales como: energía del
haz, profundidad, tamaño de campo, distancia fuente superficie y sistema de
colimación. Los principales parámetros descritos en la literatura como
19
REVISIONES EN CÁNCER 2012 indicadores de la calidad del haz son la relación tejido maquiní a profundidad
20 cm y 10 cm (TPR20,10) y la relación de porcentaje de dosis a profundidad 20
cm y 10 cm (PDD20,10).
El PDD20,10 se define como el cociente de la dosis medida a las
profundidades de 20 cm y 10 cm en un maniquí de agua, manteniendo
constante la distancia fuente-superficie del maniquí (DFS = 100 cm) y un
tamaño de campo 10x10 cm2 en superficie.
D. Homogeneidad y simetría para haces de fotones.
La homogeneidad de la intensidad del haz a lo largo del campo de
radiación, es un parámetro dosimétrico que permite evaluar el grado de
planitud de los perfiles de dosis dentro de la región de interés delimitada por el
área de homogeneidad. Se evalúa para cada modo y energía posible.
La simetría de los perfiles de dosis medidos a lo largo del campo de
radiación, es un parámetro dosimétrico que permite evaluar la equivalencia en
la distribución de dosis en puntos simétricos a ambos lados de perfil respecto al
eje del haz. Se evalúa para cada modo y energía posible.
1,2
valor relativo de dosis
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
-100
-50
0
50
100
distancia (cm)
E. Calidad del haz en electrones
Para las distintas energías nominales de electrones, el valor de
referencia de la calidad del haz se establecerá a partir del alcance medio en
agua, R50, que se obtendrá mediante la determinación de la curva completa
dosis-profundidad y se define como la profundidad a la cual la dosis absorbida
es el 50% del valor de la dosis absorbida máxima.
20
REVISIONES EN CÁNCER 2012 F. Coincidencia entre campo luminoso y de radiación.
El campo luminoso es la única referencia visual disponible para un
observador de la fuente radiante, por lo que resulta indispensable evaluar de
forma precisa que su grado de coincidencia con respecto al campo radiactivo
de tratamiento.
Existen varias alternativas como marcar sobre la película radiocrómica
los límites de proyección del campo luminoso, y puntos externos que permitan
reproducir la alineación de los ejes de la retícula. Tras ello se irradia esa
película y se compara los límites marcados con el valor del límite del campo de
radiación (valor del 50% de dosis respecto al eje central) a la altura de la marca
de la proyección del campo de luz.
Otra alternativa es la utilización de un equipo con un array de detectores
suficientes, que tenga un tamaño de campo conocido marcado en el detector.
Irradiamos dicho detector a ese tamaño de campo y evaluamos la coincidencia
de la misma manera que con la película radiocrómica.
G. Correspondencia entre campo luminoso y campo de radiación con
MLC.
Esta prueba es similar a la verificación de coincidencia luz-radiación tal y
como se realiza en campos definidos por los colimadores convencionales pero
considerando los campos definidos por las láminas. En consecuencia, el
resultado de esta verificación debe mostrar explícitamente el valor para cada
lámina, además tiene especial incidencia el giro de brazo debido al efecto de la
gravedad. Para ello seguimos el siguiente método:
Utilizar uno o varios campos diseñados mediante el modo habitual de
definición de campos de multiláminas, simétricos y asimétricos, de tal forma
que contemplen ampliamente las posibles posiciones de ambos bancos de
láminas (X1 y X2).
6.3- CONTROL DE CALIDAD ANUAL.
Algunas de las características o pruebas no requieren un seguimiento
tan exhaustivo debido a su constancia, o requieren una mayor dedicación por
parte del especialista (más tiempo para realizar dicho control). Una muestra de
las diferentes pruebas que se realizan sería:






Comprobación de todos los enclavamientos mecánicos
Coincidencia del isocentro mecánico y de radiación
Constancia y reproducibilidad de la Dosis de Referencia
Constancia de factores de campo Sc y Sp
Constancia de factores fuera del eje del haz
Constancia de los factores de transmisión de accesorios y cuñas
21
REVISIONES EN CÁNCER 2012 



Linealidad de respuesta de cámaras monitoras
Dependencia de la Dosis de Referencia con la tasa de dosis
Constancia de la Dosis de Referencia con la angulación del brazo
Constancia de los factores fuera del eje del haz con la angulación del
brazo
7. CONTROL DE CALIDAD PARA FUENTES DE BRAQUITERAPIA.
Como cualquier material radiactivo, a la recepción de las fuentes de
braquiterapia se comprueba y documenta las siguientes características:
1. Estructura Físico-Química: La composición química del radionuclido y
el material en que está contenido debe ser reportada por el fabricante.
Esta información es importante ya que la atenuación en el material de la
fuente puede alterar significativamente las distribuciones de dosis
alrededor de la fuente. La posibilidad de cambios químicos o físicos y los
efectos potenciales en el tratamiento del paciente durante la vida útil de
la fuente no deben se ignorados.
2. Encapsulamiento: Puede influir en la calibración de la misma, en la
distribución de dosis y en su integridad física. Esta información debe ser
ofrecida por el fabricante.
3. Distribución y uniformidad del radionuclido: La carga radiactiva a lo
largo de la fuente puede o no ser uniforme, ya sea por diseño o por otra
causa. Las radiografías y auto-radiografías de las fuentes son exámenes
relativamente sencillos y que permiten conocer a grosso modo las
uniformidades de la distribución radiactiva dentro de la fuente.
7.2- CALIBRACIÓN.
Fuentes de rayos gamma: La cantidad recomendada para la
especificación de fuentes gamma es la tasa referencia de kerma en aire
(TKRA), definida como la tasa de kerma a aire, en aire, a una distancia de
referencia de un metro, corregida por atenuación y dispersión del aire.
Debido a la distintos tipos de tratamientos, las técnicas de braquiterapia
se clasifican en técnicas de implantes permanentes (semillas) o en técnicas de
implantes temporales mediante carga diferida. De la misma manera según la
tasa de radiación (dosis en unidad de tiempo) del elemento radiactivo se
clasifican las fuentes en:



Braquiterapia de baja tasa (LDR): tasa menor de 2 Gy/h.
Braquiterapia de media tasa (MDR): tasa de dosis entre 2 Gy/h y 12
Gy/h.
Braquiterapia de alta tasa (HDR): tasa mayor a 12 Gy/h.
Para agujas, tubos y otras fuentes similarmente rígidas, la dirección
desde el centro de la fuente al punto de referencia se hará en ángulo recto con
22
REVISIONES EN CÁNCER 2012 el eje longitudinal de la fuente. La unidad SI de referencia de tasa de kerma en
aire es Gy/s pero para propósitos de especificación de fuentes es más
conveniente usar µGy/h para fuentes de braquiterapia de baja tasa (LDR),
pasando a µGy/s y mGy/h para aplicaciones de alta tasa (HDR). Se ha
observado que los límites de la incertidumbre estándar reportados por algunos
fabricantes pueden alcanzar ±10% de diferencia con respecto al valor teórico.
Para fuentes lineales tipo alambres o cadenas de semillas de 192Ir se
suele emplear la magnitud Intensidad Lineal de Kerma en Aire, definida como
la SK por unidad de longitud de la fuente.
La verificación de la intensidad de fuentes de braquiterapia se emplea
fundamentalmente cámaras tipo Farmer (fuentes de Alta Tasa de Dosis) como
las usadas para la calibración de haces de fotones en teleterapia, o cámaras de
pozo expresamente diseñadas para braquiterapia (fuentes de Baja o Alta
Tasa).
7.2.1- CONTROL DE CALIDAD EN BRAQUITERAPIA DE CARGA DIFERIDA
REMOTA
Como en radioterapia externa, la verificación de las características
mecánicas, de seguridad y dosimétricas de las unidades de tratamiento y de
las fuentes. La periodicidad de las pruebas seria diaria para el control de:





Enclavamientos de seguridad de la habitación
Luces, alarmas y Monitores de radiación
Funciones de la consola
Inspección visual de las guías de las fuentes
Exactitud de la fuente y la carga de las fuentes simuladas
Y tras cada cambio de fuente y siempre que se estime oportuno:




Medida de tasa
Funcionamiento del temporizador
Exactitud de las guías de las fuentes y conectores
Calculo de dosis en maniquí
Para las semillas de I-125, utilizadas en tratamientos permanentes, se
procede de otra manera debido a que cada semilla es única y los tratamientos
requieren una cantidad elevada de ellas. Si solo se tienen unas pocas, hay que
realizar el control a todas, para un número largo, hay que realizarlo a una
muestra significativa. Para cada tratamiento se debe revisar:


Forma de empaquetamiento del lote (radiografía)
Media del lote y su desviación respecto al valor requerido en el
tratamiento.
23
REVISIONES EN CÁNCER 2012 8. CONTROL DE CALIDAD DEL TAC DE SIMULACIÓN.
Debido al mayor uso de los tomógrafos para realizar la simulación en
radioterapia, con respecto a los simuladores clásicos, vamos a centrarnos en
las pruebas que se deben realizar en dichos aparatos.
Actualmente, la recomendación en España para realizar un control de
calidad en equipos de Kilovoltaje, es el “Protocolo Español de Control de
Calidad en Radiodiagnóstico”. Esta guía estable las pruebas necesarias para
un completo análisis de un TAC, con uso en radiodiagnóstico. Sin embargo, los
TACs de simulación no difieren en exceso, respecto a uno “estándar”. Con una
periodicidad anual, las pruebas del protocolo deben complementarse con
pruebas específicas como:



Utilización de procedimientos adecuados en Radioterapia
Verificación de la relación densidad-nº hounsfield mediante maniquís
Verificación de la geometría del TAC y su coincidencia respecto al
acelerador
9. CONTROL DE CALIDAD DEL PACS Y DEL PLANIFICADOR.
Para una completa caracterización del proceso radioterápico, no se
puede olvidar el control de la principal herramienta de cálculo informático que
se utiliza, el planificador, así como el control del sistema de archivos y
comunicación de imágenes “PACS” (Picture Archiving Communicating System).



Para el planificador se realizan las siguientes pruebas:
Verificación teórica de calculo sencillo en maniquí
Ajuste teórico de curvas de dosis en profundidad y perfiles
Cálculo fuera de condiciones de referencia
Para el sistema PACS:




Calidad de la imagen tras envío de imagen
Escalado y deformación tras envío de imagen
Transferencia de datos y de pacientes
Velocidad de transferencia de imágenes e información
10. CONCLUSIÓN FINAL
El proceso de tratamiento de un paciente en radioterapia necesita de un
programa de control de calidad global, el cual no debe centrarse únicamente en
las unidades de tratamiento.
24
REVISIONES EN CÁNCER 2012 BIBLIOGRAFÍA
AAPM task group 40: Kutcher GJ, Coia L, Gillin M, y cols. Comprehensive GC for radiation
oncology: report of AAPM therapy committee task group 40. Med Phys 1994;21:581-618.
AAPM task group 53: Fraas, B. Y cols. Quality assurance for clinical radiotherapy treatment
planning. Med. Phys. 25: 1773-1829; 1997.
Protocolo nacional de control de calidad en radioterapia. Sociedad española de física medica
SEFM
Protocolo nacional de control de calidad en radiodiagnóstico, revisión 2011. Sociedad
española de física medica SEFM y Sociedad española de protección radiológica SEPR.
Identificación de fuentes y dispositivos radiactivos. Organismo Internacional de Energía
Atómica OIEA.
C.E. Granados, P.Andreo, A. Brosed y cols.“Incertidumbres y tolerancias de la dosimetría en
radioterapia”. Hospital Central de asturias Centro Universitario.
25
REVISIONES EN CÁNCER 2012 26
REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 2
IMRT, VMAT E INFORME NIVEL III (SEGÚN ICRU 83)
ESCARLATA LÓPEZ RAMÍREZ
GREGORIO ARREGUI CASTILLO
1. INTRODUCCIÓN
1.1- LA IMPORTANCIA DE INFORMAR
El intercambio entre profesionales tanto de información clínica como del
resultado de los tratamientos es esencial para el desarrollo y progreso en la
oncología radioterápica. Este objetivo sólo puede alcanzarse mediante la
armonización a la hora de comunicar los resultados obtenidos en los pacientes
y las condiciones de sus tratamientos. La armonización requiere uniformidad y
acuerdo sobre las dosis, la metodología al determinar las dosis y los puntos y
volúmenes donde éstas son administradas (1).
En la actualidad la International Commission on Radiation Units and
Measurements o Comisión Internacional sobre Unidades de Radiación y
Medidas (ICRU) identifica tres niveles de complejidad en la redacción de
informes:
- Recomendaciones Nivel 1 (normas mínimas para prescribir y hacer un
informe): Implica la recogida de los datos mínimos requeridos para realizar el
tratamiento con eficacia y seguridad. Es el estándar mínimo requerido en todos
los centros. Implica que se conoce la dosis absorbida en el eje del haz y que
las distribuciones bidimensionales (2D) de dosis-absorbidas están disponibles
(2).
- Recomendaciones Nivel 2 (prescripción e informe según las técnicas
actuales del estado del arte): Debe incluir la información dada en el nivel 1
pero además, toda la información necesaria para realizar los tratamientos
según las técnicas actuales, es decir, usando la dosimetría computerizada e
imágenes 3D. El informe en el nivel 2 implica la disponibilidad de técnicas de
imagen modernas, típicamente tomografía computarizada (TC) y resonancia
magnética (RM) para delinear los volúmenes relevantes y órganos de riesgo.
La Tomografía por Emisión de Positrones (PET) y el ultrasonido (ECO) puede
proporcionar información adicional relevante en alguna situación. Las
distribuciones de dosis absorbidas en 3D están disponibles e incluyen
correcciones de heterogeneidad. También se asume que está disponible un
programa completo de Control de Calidad (Quality Assurance -QA-) para
asegurar que el tratamiento prescrito es administrado correctamente (2).
- Recomendaciones Nivel 3 (informes opcionales de técnicas en
investigación y en desarrollo): Por lo general, se aplica a tratamientos
complejos y técnicas de irradiación avanzadas, nuevas y en desarrollo. El
27
REVISIONES EN CÁNCER 2012 informe en el nivel 3 debe incluir la información dada en el nivel 1 y 2 y las
definiciones de términos y de conceptos novedosos deben usarse siempre que
sea posible. Ya que el nivel 3 se usa para técnicas complejas o en desarrollo,
no hay aún ninguna exigencia formalmente establecida, pero toda la
información del QA y verificación debería ser incluída y, por ejemplo, el empleo
de conceptos tales como: la probabilidad de control tumoral (TCP), la
probabilidad de complicación de tejido normal (NTCP) o la dosis equivalente
uniforme (EUD) deberían ser también incluídos (2).
1.2- ICRU
La ICRU fue concebida por los radiólogos en 1925, nació en 1928 y poco
a poco ha ido ampliando su papel (3).
Hoy día, en el contexto de la administración de radioterapia, la ICRU ha
estado desarrollando guías para la prescripción, el registro y la comunicación
de dosis en radioterapia (1978, 1993 y 1999) (4).
Estos documentos recomiendan conceptos y procedimientos para la
delineación del tumor, de estructuras de tejido normal y los márgenes para
tener en cuenta la invasión potencial del tumor, el movimiento de órganos y el
error sistemático. También proponen recomendaciones para informar sobre la
dosis y, en menor medida, se extienden a la prescripción de la dosis y su
registro (4).
1.2.1- IMAGE GUIDED RADIOTHERAPY (IGRT)
¿Cómo conseguir administrar la dosis correcta sin dañar los tejidos
sanos de alrededor? Aumentando la exactitud y aumentando la precisión, los
cuales no son conceptos sinónimos.
La IGRT es el conjunto de técnicas de imagen llevadas a cabo para mejorar la
exactitud de la radioterapia mediante la localización por imagen del blanco y de
los tejidos sanos justo antes o durante el tratamiento y, si está indicado, utilizar
esta información para adaptarla al tratamiento.
El beneficio más importante de la IGRT es evitar infra y
supradosificaciones. Permite disminuir los errores sistemáticos y aleatorios y
permite disminuir los márgenes de tratamiento.
1.2.2- INTENSE MODULATED RADIOTHERAPY (IMRT)
Durante la última parte del siglo pasado, las innovaciones en la
tecnología de radioterapia, la imagen diagnóstica y la informática modificaron
enormemente la práctica rutinaria de radioterapia, conduciendo a mejoras
sustanciales de la administración del tratamiento y sus resultados (4,5).
La terapia tridimendional conformada se convierte en IMRT cuando
utilizamos haces de intensidad no uniforme o múltiples haces de intensidad
uniforme pero de dimensiones diferentes que son administrados desde
direcciones diferentes.
28
REVISIONES EN CÁNCER 2012 El concepto de IMRT surgió porque los algoritmos de optimización de
planificación de tratamiento de radioterapia predijeron que el modelo óptimo de
radiación desde cualquier dirección era típicamente no uniforme (4,6,7,8).
Se ha demostrado que puede diseñarse un juego colectivo de haces de
intensidad modulada con múltiples direcciones para producir una
homogeneidad de dosis similar a la de la radioterapia convencional (3DCRT)
dentro del tumor, pero con conformación superior, sobre todo para volúmenes
cóncavos u otros complejos, ahorrando daño en los tejidos cercanos normales
(9).
Además, la IMRT hace más fácil el crear distribuciones de dosis no
uniformes necesarias para el tratamiento de un volumen dentro de otro
volumen definido (también se ha llamado sobreimpresión concomitante o
técnicas de boost integrado) (6,10,11).
Más que usar distribuciones de intensidad uniformes o que varían
constantemente a través de cada incidencia, la IMRT intenta alcanzar
distribuciones de dosis más óptimas variando la intensidad del haz (fluencia),
por lo general mediante la subdivision del haz en un número de segmentos
más pequeños y modulando cada uno para alcanzar su contribución en
fluencia. La modulación del haz se facilita enormemente mediante el empleo de
colimadores multihoja o colimadores binarios combinados con una mesa móvil
(4).
1.2.3- VOLUMETRIC INTENSITY MODULATED ARC THERAPY (VMAT)
La Volumetric Intensity Modulated Arc Therapy (VMAT) proporciona
una protección de los órganos de riesgo comparable a la IMRT con mejor
eficiencia del tratamiento. La VMAT mejora la eficiencia de administración con
una equivalente calidad dosimétrica respecto a la IMRT y Helicoidal Therapy
(HT) en cáncer de próstata en estadíos localizados y postoperatorios
(12,13,14).
En pacientes con cáncer de Cabeza y Cuello, la IMRT, VMAT y HT producen
planes de excelente calidad y precisión dosimétrica donde la IMRT proporciona
la mayor protección de los órganos de riesgo y la VMAT la opción más eficiente
(15).
Para la reirradiación de las metástasis de columna, la VMAT proporciona
tratamientos de alta calidad con planes dosimétricos similates a la IMRT,
tiempos de tratamiento más cortos y menos UM (16).
En el cáncer anal la VMAT proporciona también tratamientos de la misma
calidad que la step-and-shoot-IMRT (volumen de tratamiento cóncavo), con
tiempos de tratamiento más cortos y menos UM (17) (Fig. 1).
29
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Fig. 1. Comparación IMRT------- y VMAT - - - - - - -
2. CONDICIONES DE IRRADIACIÓN
Las condiciones de irradiación (posición del paciente, sistemas de
inmovilización, condiciones de llenado de vejiga, depresores linguales…),
deben ser informadas lo más completamente posible, con alguna consideración
respecto al propósito del informe ej: serie de pacientes en una publicación
científica o informe individual (1).
3. DEFINICIÓN DE VOLUMEN BLANCO
La selección y la delineación de los volúmenes es un paso obligatorio en
el proceso de planificación, ya que la dosis no puede ser prescrita, registrada y
comunicada sin la especificación de los volúmenes blanco y los volúmenes de
tejido normal en riesgo (4).
3.1- GROSS TUMOR VOLUME (GTV)
El gross tumor volume (GTV) es la extensión de masa demostrable y del
crecimiento maligno. Esto consiste en el tumor primario (GTV-T), los ganglios
linfáticos regionales (GTV-N) o la metástasis distante (GTV-M) según la
situación clínica (1).
El GTV puede ser delineado sobre imágenes anatómicas (p.ej. TC o RM)
o funcionales (p.ej. PET con distintos trazadores); puede ser delineado antes
de comenzar el tratamiento y durante el tratamiento para captar un cambio del
volumen objetivo. Se puede especificar más de un GTV (4).
30
REVISIONES EN CÁNCER 2012 3.2- CLINICAL TARGET VOLUME (CTV)
El clinical target volume (CTV) es el volumen que contiene el tumor
demostrable (GTV) y la enfermedad maligna subclínica que debe ser eliminada
con cierto nivel de probabilidad.
Durante años, se han recogido datos sobre la incidencia de tumor
regional y la infiltración de ganglios respecto a varios tumores primarios;
basándose en ello, se han propuesto recomendaciones para la definición de los
CTVs (4,18,19,20).
Tanto el GTV como el CTV son conceptos oncológicos y representan
volúmenes que deben ser tratados para alcanzar el objetivo de la radioterapia
radical.
Antes de la aplicación de una técnica particular de radiación se deben
considerar diferentes tipos de variaciones, incertidumbres o incluso errores,
relacionados con factores geométricos. Ciertamente, los factores fisiológicos
(p.ej. el cambio del llenado del órgano o la respiración) pueden introducir
movimientos del CTV y el paciente podría ser colocado de manera diferente de
una sesión a otra. Estos factores geométricos requieren la adición de un
margen alrededor del CTV, compuesto de un margen interno (p. ej. Internal
Target Volume (ITV) relacionado con el movimiento interno del CTV) y un
margen de posicionamiento (p. ej. relativo a la variación en el posicionamiento
del paciente). El ITV podría ser útil en situaciones clínicas en las cuales el
movimiento interno del blanco domina las incertidumbres de posicionamiento
(4).
3.3- PLANNING TARGET VOLUME (PTV)
El planning target volume (PTV) se define como el volumen que incluye
el CTV y el margen circundante. Se utiliza para seleccionar el tamaño
adecuado del haz para asegurarnos de que la dosis prescrita se administra al
CTV completo.
Es un concepto geométrico. Representa la suma de posiciones distintas
que el CTV puede adoptar a lo largo del tratamiento. Cada CTV debe tener su
correspondiente PTV.
Se han publicado recomendaciones sobre cómo calcular los márgenes
para calcular los PTVs (4,21).
La IMRT hace relativamente fácil la especificación de diferentes dosis a
cada PTV (Fig. 2).
31
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Fig. 2. Representación gráfica de GTV, CTV y PTV
3.4- ÓRGANOS DE RIESGO (OAR)
Los órganos de riesgo (OAR), o estructuras normales críticas, son
tejidos que, si fueran irradiados, podrían sufrir una morbilidad significativa y, por
lo tanto, pueden influir en la planificación del tratamiento y la prescripción de
dosis.
Los tejidos normales considerados como OAR dependen típicamente de
la localización del CTV y de la dosis prescrita.
La delimitación de los OAR es importante: por ejemplo, para órganos
"tubulares" (como el recto), se delineará la pared y no el órgano completo
incluyendo el contenido. Para tejidos normales definidos (por ejemplo, las
parótidas, los pulmones), se tendrá que delinear el órgano completo para
evaluar los efectos secundarios, ya que la toxicidad radioinducida en estos
órganos (por ejemplo, dosis media en parótida, V20Gy o Volumen de pulmón que
recibe 20 Gy en el pulmón) estará relacionada con el volumen completo. Se
han publicado recomendaciones recientes en relación con la tolerancia de los
tejidos normales (4,22).
Deben considerarse las incertidumbres y variaciones en la posición de
los OAR durante el tratamiento para evitar complicaciones graves. Por esta
razón, los márgenes tienen que ser añadidos a los OAR para compensar estas
incertidumbres y variaciones, utilizando principios similares a los de los PTV.
Esto conduce al concepto de volumen de planificación de órgano de riesgo
(PRV). Este concepto es más crítico para órganos como la médula espinal o los
nervios, que se consideran órganos “en serie”. Para otros órganos “en paralelo”
como la glándula parótida o los pulmones, en la práctica el margen de OAR a
PRV podría fijarse en 0 mm (4).
32
REVISIONES EN CÁNCER 2012 4. OBJETIVOS
TRATAMIENTO
DE
LA
PLANIFICACIÓN
Y
OPTIMIZACIÓN
DEL
El proceso consta de tres componentes principales:
- La definición y descripción de los "objetivos de la planificación"
- La optimización del plan de tratamiento
- La modificación de los objetivos y la creación de los PTVs y estructuras a
evitar (PRVs)
Respecto al último componente las limitaciones son necesarias. Muchas
restricciones se definen como la dosis media o la mediana, la dosis a un “x%
de volumen” (por ejemplo, D2% o dosis casi máxima) o el volumen que recibe al
menos una dosis absorbida D (por ejemplo, V20Gy). También en el proceso de
optimización se especifica la prioridad de una restricción sobre otra y la
prioridad de un volumen sobre otro. Todas estas limitaciones se definen en el
protocolo de planificación (4).
La prescripción es una descripción de los volúmenes de interés, la dosis
o dosis-volumen requeridas para el PTV, el esquema de fraccionamiento, las
limitaciones de los tejidos normales y las distribuciones de dosis que se han
previsto. Este proceso final es responsabilidad del médico. La prescripción es
entonces el conjunto de valores finalmente aceptado después de un proceso de
optimización (4).
5. PRECRIPCIÓN DOSIS-VOLUMEN, REGISTRO E INFORMACIÓN
5.1- INFORME NIVEL 2
A) La prescripción debe seguir siendo responsabilidad del oncólogo a cargo
del paciente (1).
Los efectos biológicos y clínicos producidos por una exposición a
radiación ionizante están directamente relacionados con el depósito local de
energía. La dosis absorbida (en Gy) siempre debe ser informada. El volumen o
volúmenes donde se deposita la dosis absorbida también se debe especificar
(1).
Otros factores además de la dosis absorbida que se sabe que influyen
en los efectos clínicos son:
- Fraccionamiento y otros factores dosis-tiempo
- Calidad de la radiación
- Condiciones en las que se administran los tratamientos de radiación (1).
B) Registrar el tratamiento de radiación es necesario por varias razones:
-Para garantizar una correcta atención y seguimiento de los pacientes
33
REVISIONES EN CÁNCER 2012 -Para mantener las condiciones de tratamiento reproducibles, seguras y
constantes
-Para fomentar continuamente la experiencia clínica en el departamento y
mejorar sistemáticamente las técnicas
-Para ser capaz de intercambiar información sobre las condiciones de
tratamiento con otros centros (ensayos clínicos, seguimiento de los
pacientes...)
-Para ser capaz de reconstruir las condiciones del tratamiento cuando sea
necesario: la interpretación de los resultados del tratamiento(s), el cumplimiento
de un programa de garantía de calidad o de un programa de investigación y
desarrollo, etc (1).
C) En los tratamientos modernos con radiación, la especificación de la dosis
absorbida en los volúmenes anatómicos relevantes en lugar de en puntos
individuales es crítica para la comunicación de la intención de tratamiento. La
dosis absorbida registrada deberá ser descriptiva de la dosis absorbida en el
volumen (2).
La razón principal para utilizar los informes de dosis-volumen y registrar
los tratamientos de IMRT/VMAT es que la cobertura del PTV por una dosis
específica absorbida puede ser explícitamente determinada a partir de un
histograma de dosis-volumen y se controla mejor mediante una planificación
optimizada. El uso de informes dosis-volumen para informar y registrar en lugar
de registrar e informar sobre la dosis absorbida en los puntos de referencia
ICRU se basa en el uso de un adecuado sistema de cálculo de dosis (2,4).
La ICRU previamente recomendaba que la dosis absorbida en el PTV
sea confinada dentro de un 95% a 107% de la dosis prescrita absorbida (23).
Con IMRT, estas limitaciones pueden ser innecesariamente restrictivas si la
evitación de tejido normal es más importante que la homogeneidad de la dosis
en el blanco.
Los valores prescritos en la IMRT/VMAT deben basarse en
especificaciones dosis-volumen estadísticamente significativas y no en la
especificación de la dosis en un único punto. La especificación de la dosis a un
punto de referencia ICRU no se recomienda para IMRT/VMAT. Tampoco lo es
la dosis mínima para el PTV. Esto se debe a que la dosis mínima representa la
dosis en un único punto probablemente en el límite del PTV y demasiado
susceptible a errores en la delineación. No está prohibido referirse a un valor
de prescripción específico de dosis-volumen, pero debe ser clínicamente
relevante, estadísticamente significativo y que se describa con claridad. Por
ejemplo, la D98%, también llamada dosis casi mínima, puede ser una opción
aceptable, ya que representa la dosis que recibe al menos el 98% del PTV (4).
La D95% también se puede informar, pero no debe sustituir a la notificación de la
D98% (2). La D2% es un sustitutivo de la "dosis máxima absorbida", es fácil de
obtener y se sumará para dar consistencia a la información (Fig 3).
34
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Fig 3. Histograma Dosis-Volumen y valores de D98%, D95%, D50% y D2%.
Cualquiera que sea el valor prescrito de la dosis-volumen se elige la
dosis mediana representada por D50%, que también debe ser informado y
registrado, ya que representa una dosis típica en el PTV y, por lo general, más
cercano al valor de la dosis en el punto de referencia ICRU más tradicional (4).
La Dmedian es la dosis absorbida por el 50% del volumen, por lo que es a
menudo una buena opción para representar el valor de la dosis absorbida en el
PTV a pesar de que no proporciona información sobre dónde en el volumen la
mediana de la dosis absorbida puede ocurrir. La media de la dosis absorbida
en el PTV es igual a la cantidad de energía impartida al PTV dividida por la
masa del PTV por lo que la mediana (D50%) y la media de las dosis absorbida
son casi idénticas (2).
El DVH del CTV sería representativo de la dosis absorbida por el CTV si
el CTV no cambiara de forma, no se moviera y el tratamiento fuera siempre
perfectamente reproducido. El DVH del PTV sería representativo si el CTV se
moviera uniformemente por todo el volumen que abarca el PTV (2).
El PTV es una herramienta diseñada para asegurar que el CTV recibe
una dosis absorbida adecuada. Los valores D50% y D2% para el CTV deben ser
muy similares a estos valores para el PTV. Sin embargo, para valores cercanos
a los del D98% los DVHs del CTV y PTV pueden divergir considerablemente (2).
El oncólogo radioterápico no debe basarse únicamente en el histograma
dosis-volumen para la evaluación del tratamiento, sino que también deben
inspeccionar cuidadosamente las distribuciones de dosis absorbida en cada
imagen o corte de TC (o en tres dimensiones) para asegurarse de que el PTV
está adecuadamente irradiado y los tejidos sensibles son evitados de la mejor
manera posible (4).
A menudo, se debe hacer un compromiso entre el logro de una gran
dosis absorbida en el PTV y la protección de las estructuras normales sensibles
(2).
35
REVISIONES EN CÁNCER 2012 La disposición funcional de los tejidos normales ha sido descrito como
en paralelo o en serie (24). Para las estructuras en paralelo (pulmón o hígado),
se recomienda utilizar más de una especificación dosis-volumen para
registrar e informar. La dosis media absorbida en las estructuras en paralelo
puede ser una medida útil de la dosis absorbida en los órganos en riesgo.
Típicamente, debido a la no uniformidad en la distribución de dosis absorbida
en los órganos en riesgo, la dosis media absorbida y la mediana de la dosis
absorbida no son similares en valor, por lo que la mediana de la dosis
absorbida no puede ser utilizado como un sustituto preciso para la media.
Para los tejidos normales en paralelo, se debe especificar la dosisvolumen (VD), que es el volumen que recibe al menos la dosis absorbida (D)
especificada en Grays, es un concepto que ha sido utilizado comúnmente y
también se puede obtener fácilmente a partir de un histograma de dosisvolumen. El término D es la dosis absorbida que si se excede dentro de un
cierto volumen tiene una alta probabilidad de causar una complicación grave
(4). También se recomienda en los órganos en paralelo delinear el órgano
entero.
La dosis máxima absorbida cuando se especifica en un solo punto de
cálculo (Dmax o D0%) a menudo ha sido usada en las estructuras en serie (por
ejemplo, el esófago, el nervio óptico, la laringe o la médula espinal), pero esto
se basa en un único punto y tiene gran incertidumbre en la delineación. Se
recomienda que en su lugar se informe el D2%. Para obtener un verdadero valor
del D2% todo el órgano debe ser delineado. Cuando no sea posible (por
ejemplo, la médula espinal) la descripción anatómica de las regiones
delineadas deberán describirse al informar el D2%. Se debe tener cuidado al
cambiar de una dosis máxima absorbida, D0% al D2%, con las restricciones de
dosis necesarias (4).
Cuando los órganos no están claramente clasificados como una
estructura en serie o en paralelo, por lo menos tres especificaciones dosisvolumen deben ser informados y registrados. Estos incluyen Dmean, D2% y una
tercera especificación, VD, que se correlaciona bien con una dosis absorbida D,
que si se excede dentro de un cierto volumen tiene una probabilidad conocida
de causar una complicación grave (4).
El volumen tratado es el volumen de tejido que (de acuerdo con el plan
de tratamiento aprobado) recibe al menos la dosis absorbida seleccionada
como la dosis mínima para el PTV y especificadas por el equipo de radioterapia
como apropiada para lograr la erradicación del tumor o la mitigación, dentro del
límite de complicaciones aceptables (4,23,25).
El volumen de referencia ha sido introducido para comparar los
tratamientos realizados en diferentes centros, con diferentes técnicas. Se
define como el volumen abarcado por una isodosis de referencia seleccionada
y especificada (1,26).
Además de las pruebas específicas de la máquina es necesario un
control de calidad específico para cada paciente.
36
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Se recomienda que, para regiones de un bajo gradiente (<20%/cm), la
diferencia de dosis a la prescripción de dosis absorbida (por ejemplo, D50%), no
debería ser mayor de un 3,5%. Esto significa que aproximadamente el 85% de
los puntos deben estar dentro del 5% del valor deseado (normalizada a la dosis
de prescripción absorbida). Para regiones de alto gradiente (> 20%/cm), la
precisión de la distancia para coincidir con las líneas de isodosis debe estar
dentro de 3,5 mm, lo que significa que el 85% de la medición de muestras de
cálculo debe estar a una distancia de 5 mm (4).
Se recomienda que todos los campos de tratamiento se administren
todos los días, pero si esto no es posible, la naturaleza exacta de la
administración del tratamiento debe ser claramente especificada. Es importante
tener en cuenta la marca, el modelo y la versión del software del sistema de
tratamiento de planificación utilizado. El informe también deberá incluir
información sobre el software optimizador que se ha utilizado. Por lo general,
es relevante dar información sobre el software de administración de tratamiento
(2).
5.2 INFORME NIVEL 3
Para todos los conceptos antes detallados, se recomienda añadir los
siguientes:
La homogeneidad dosis y la conformidad dosis son especificaciones
independientes de la calidad de la distribución de dosis absorbida. La
homogeneidad de dosis caracteriza la uniformidad de la distribución de dosis
absorbida en el volumen blanco. La conformidad de dosis caracteriza el grado
en que la región de alta dosis se ajusta al volumen de destino, por lo general al
PTV (2). La diferencia entre el nivel de conformidad alcanzable con 3DCRT y
IMRT es más evidente para las regiones u objetivos cóncavos.
Se han propuesto varias definiciones del índice de homogeneidad y se
favorece una sobre otra dependiendo de la modalidad de radioterapia. Aquí se
sugiere la siguiente definición de índice de homogeneidad (2): HI=D2%-D98% /
D50%.
Para el tumor, la dosis equivalente uniforme (EUD), es la dosis
absorbida homogénea o uniforme que causaría la misma respuesta biológica o
efecto clínico que la distribución de dosis absorbida realmente administrada. La
EUD es la dosis media absorbida generalizada.
Se recomienda que cantidades con base biológica sean exploradas
como medidas de evaluación para proporcionar otras herramientas
cuantitativas en oncología radioterápica. Esto es muy importante para
determinar la probabilidad de control tumoral sin complicaciones. La
radioterapia se indica normalmente sólo si la probabilidad de control del tumor
(TCP) es mucho mayor que la probabilidad de complicaciones tejido normal
(NTCP), por lo que la utilidad de estas variables es como límite para
37
REVISIONES EN CÁNCER 2012 racionalizar valores que están en competencia de la TCP y el NTCP (2) (Fig.
4).
Fig. 4. Representación gráfica de TCP y NTCP
Intervalos de confianza D50% deben indicarse siempre que sea posible.
El DVH del PTV tenderá a exagerar la heterogeneidad de dosis de la CTV.
En los métodos de Monte Carlo, la incertidumbre en el muestreo
aleatorio es relativamente fácil de determinar, sobre la base de la teoría del
muestreo. Una vez que se dispone de información sobre la incertidumbre, los
planificadores de tratamiento necesitan una interfaz gráfica de usuario de modo
que la incertidumbre puede ser presentada junto a la información de dosis
absorbida.
6. CONCLUSIONES
El intercambio de información clínica entre profesionales es esencial
para el desarrollo en la oncología radioterápica. Esto sólo puede alcanzarse
mediante la armonización a la hora de comunicar los resultados.
La Comisión Internacional sobre Unidades de Radiación y Medidas
(ICRU) ha desarrollado guías para la prescripción, la grabación y la
comunicación de dosis en radioterapia. Actualmente, la ICRU 83 distingue 3
niveles distintos de informes.
La IGRT es el conjunto de técnicas de imagen llevadas a cabo para
mejorar la exactitud de la radioterapia mediante la localización por imagen del
blanco y de los tejidos sanos justo antes o durante el tratamiento y, si está
indicado, utilizar esta información para adaptarla al tratamiento.
La IMRT es un juego colectivo de haces de intensidad modulada con
múltiples direcciones para producir una homogeneidad de dosis similar a la de
la radioterapia convencional dentro del tumor, pero con conformación superior,
38
REVISIONES EN CÁNCER 2012 sobre todo para volúmenes cóncavos u otros complejos, ahorrando daño en los
tejidos cercanos normales.
La VMAT proporciona una irradiación del tumor y una protección de los
órganos de riesgo comparable a la IMRT con mejor eficiencia del tratamiento.
La selección y la delineación de los volúmenes blanco es un paso
obligatorio en el proceso de planificación, la dosis no puede ser prescrita,
registrada y comunicada sin la especificación de los volúmenes blanco (GTV,
CTV y PTV) y los volúmenes de tejido normal en riesgo (OAR).
La prescripción es el conjunto de valores finalmente aceptado después
de un proceso de optimización y es responsabilidad del médico.
El Informe nivel 2 debe recoger: la dosis absorbida (en Gy), el
volumen(nes) donde se deposita la dosis, el fraccionamiento y otros factores
dosis-tiempo, la calidad de la radiación y las condiciones en las que se
administran los tratamientos de radiación. Se debe obtener un histograma
dosis-volumen que refleje la D50%, D2%, D98%, Dmean y VD.
El Informe nivel 3 debe añadir a lo anterior: la homogeneidad de dosis,
la conformidad de dosis, el índice de homogeneidad, la dosis equivalente
uniforme (EUD), variables con base biológica (TCP y PNCT), los intervalos de
confianza D50% y la incertidumbre.
39
REVISIONES EN CÁNCER 2012 BIBLIOGRAFÍA
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40
REVISIONES EN CÁNCER 2012 25. ICRU, International Commission on Radiation Units and Measurements, Prescribing,
recording and reporting photon beam therapy, ICRU Report 71, Bethesda, Maryland 209143095, USA, 2004.
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41
REVISIONES EN CÁNCER 2012 42
REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 3
RETRATAMIENTO CON DOSIS ÚNICA EN EL MANEJO DE
MALFORMACIONES ARTERIOVENOSAS (MAV)
Mercedes Zurita Herrera
José Enrique Saura Rojas
El objetivo principal del tratamiento con radiocirugía de las
malformaciones arterio-venosas (MAV) es la obtención de la obliteración de las
mismas. En las series descritas en la literatura, el porcentaje de obliteración
oscila entre el 62 y el 87% (1,2,3), con un riesgo de complicaciones
radioinducidas inferior al 2%. Las causas del fracaso de obliteración más
frecuentes tras la realización de radiocirugía según Pollock (4) y Gallina (5) son
las siguientes: realización de una angiografía incompleta o no válida para
delimitación del nido, fracaso para la reconstrucción del volumen tridimensional,
recanalización tras previa embolización, reexpansión tras resolución del
hematoma, dosis de cobertura inapropiada así como radiorresistencia del
tejido.
El sistema de valoración de Spetzler Martin (tabla 1) (6) nos permite
graduar las distintas MAV y en función de la puntuación obtenida ofrecer
distintos tratamientos que abarcan la observación, cirugía, microcirugía,
radiocirugía o combinación de varias de estas técnicas.
Tabla 1. Sistema de valoración de Spetzler-Martin
CRITERIO
Tamaño
Peq (<3cm)
Mediano (3-6cm)
Grande (>6cm)
Elocuencia de
cerebral
Si
No
Profundidad
No
Si
Puntuación total
PUNTUACIÓN
1
2
3
área
0
1
0
1
Grado MAV
Grado I y II: CIRUGÍA
Grado III: Embolización+ Cirugía o radiocirugía
Grado IV: Individualización
43
REVISIONES EN CÁNCER 2012 la reirradiación. Al analizar ésta opción a lo largo de éste capítulo nos vamos a
formular distintas preguntas a las que iremos dando respuesta en base a las
publicaciones existentes al respecto. Las cuestiones más relevantes son las
siguientes:
1.
2.
3.
4.
5.
¿Cuándo realizar el retratamiento?
¿Qué dosis es la óptima?
¿Qué tipo de lesiones se retratan con más frecuencia?
¿Qué porcentaje de obliteración obtenemos?
¿Hay mayor riesgo de sangrado y efectos radioinducidos?.
Realizamos un análisis en orden cronológico descendente de las
publicaciones existentes en la actualidad en las que se publican distintas series
de pacientes que han sido retratados con radiocirugía. La primera de ellas
publicada en 2011 en Neurosurgery (7) analiza 72 pacientes retratados entre
1991 y 2007, con un intervalo medio entre el primer y segundo tratamiento de
44 meses y un seguimiento medio de 31 meses. El porcentaje de obliteración
obtenido fue del 65,3%. En la tabla 2 se describen las características de los
distintos tratamientos.
Tabla 2. Estudios sobre reirradiación de las MAVs
Volumen
reducción
(media-mediana)
Spetzler-Martin III-IV
Dosis
Complicaciones
Hemorragia
1er tratamiento
2º tratamiento
3er tratamiento
14,3cc/12,7cc
6,5cc/4,0cc
2,7cc
76,4%
15 Gy
1%
4,9%
52,9%
17,50 Gy
4,9%
5,8%
Se produce una disminución de volumen entre el primer y el segundo
tratamiento del 69%, en relación a la mediana del volumen del tratamiento
inicial. Ésta marcada reducción de volumen se traduce también en una
modificación de los grados de Spetzler-Martin. Los pacientes con pequeños
volúmenes y alta dosis de tratamiento tienen mayor probabilidad de curación.
También se encontraba correlación entre el sangrado previo y un bajo
porcentaje de obliteración.
Aquellos pacientes que fallaron tras un segundo tratamiento se
proponían para un tercero. Fueron 11 de los cuales 6 curaron sin evidencia de
hemorragia postratamiento ni complicaciones radioinducidas.
En cuanto al incremento de toxicidad que se describe entre los que
realizan un segundo tratamiento, el concepto de dosis acumulativa en tejido
cerebral puede explicar la diferencia en ambas series, que no es
estadísticamente significativa, debido al bajo número de complicaciones que
observamos con éstos tratamientos. Flickinger (8) determina que la localización
de la lesión y la dosis eran los factores predictores más importantes en cuanto
al riesgo de toxicidad.
44
REVISIONES EN CÁNCER 2012 En cuanto al riesgo de hemorragia Maruyama (9) publica los resultados
de 500 pacientes tratados con radiocirugía, concluye que el riesgo de
hemorragia decrece durante el periodo de latencia hasta la completa
obliteración. Otros autores (4) en cambio están en discordancia, describiendo
un riesgo similar a la historia natural de sangrado de MAV que no ha realizado
ningún tratamiento.
Se encuentra por lo tanto una relación significativa entre volumen, dosis
prescrita y sangrado previo con el resultado de la obliteración.
En el año 2010 Neurosurgery (1) publica una serie de 140 pacientes
tratados entre 1989 y 2007, el intervalo entre el primer segundo tratamiento fue
de 4,6 años. Al analizar los factores asociados a la obliteración del nido se
observó que fueron la dosis prescrita superior a 20 Gy, el volumen inferior a
1,5cc, que no exista embolización previa y la presencia de drenaje superficial.
En cuanto a los resultados de éste estudio se obtuvieron unos
porcentajes de obliteración del 77% frente al 47% en función de si se habían
utilizado dosis superiores o inferiores a 20 Gy. Al realizar la planificación del
tratamiento se delimitó si el nido de retratamiento se encuentra dentro o fuera
de campo (entendiendo éste como el volumen que se planificó en el primer
tratamiento) pero en contra de lo esperable no encontraron diferencias en
porcentajes de obliteración entre ambos grupos, y explican que esto puede
estar justificado porque cuando el nido se somete a cambios por radiación,
como resolución de trombosis, la restauración del flujo a través del nido
reajusta la probabilidad de obliteración
a los valores originales. Esta
observación insiste sobre la necesidad de dosis altas a la hora de retratar.
Se intenta así mismo explicar las causas del fracaso de la obliteración,
en un 71,8% el retratamiento está en campo, en estos casos se encuentran
aquellos pacientes tratados con dosis subóptimas o los que obtienen una
obliteración subtotal. En el 28,2% la planificación estaba fuera de campo, son
aquellas en las que el nido no fue definido de manera correcta de inicio o las
que se recanalizan tras una previa embolización.
Existe un subgrupo de pacientes en los que se observan venas de
drenaje, aunque no se visualiza el nido, sin historia previa de sangrado y en las
que se produce en un alto porcentaje una obliteración espontánea, habrá que
individualizar en éste tipo de pacientes si la opción más adecuada es la
observación o el tratamiento realizando balanza entre el riego/ beneficio.
En cuanto a la toxicidad de ésta serie el 73% están libres de sangrado,
el riesgo de hemorragia fue del 3% y las complicaciones permanentes del
3,6%.
Karlson (11) en 2007 publicó otra serie de 89 pacientes de los que 42
realizaron un segundo tratamiento y dos un tercero (tabla 3).
45
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Tabla 3. Estudio de Karlson
1er tratamiento 2º tratamiento
Dosis media
16 Gy
18 Gy
Obliteración
28%
68%
Observamos resultados mucho mejores tras segundo tratamiento a
pesar de existir mínima diferencia en cuanto a la dosis.
El porcentaje global de obliteración es del 62%. No se observan
diferencias en cuanto al riesgo de sangrado entre pacientes que habían o no
sangrado previamente. En cuanto al riesgo de sangrado observamos tras el
segundo tratamiento una incidencia anual del 7%, las MAV grandes conllevan
un alto riesgo de sangrado. El riesgo de hemorragia postratamiento supone
mayor riesgo que el que pueda suponer las complicaciones radioinducidas. Se
describen un 7% de complicaciones con un 3% de déficits neurológicos.
La diferencia entre porcentaje de obliteración entre primer y segundo,
además de por diferencia de dosis puede ser debido a una mejor respuesta de
MAV a lesiones más pequeñas y por efecto acumulativo del primer y segundo
tratamiento.
En la misma revista pero en el año 2003 Foote (12) analiza 52 pacientes
retratados durante 10 años. El intervalo entre ambos tratamientos fue de 41
meses (tabla 4).
Tabla 4. Estudio de Foote.
Volumen
Categoría
Al 1er
MAV (cc)
tratamiento
A
2
< 1,0
B
4
1,0-3,9
C
12
4,0-9,9
D
34
≥10
Grado de Spetzler-Martin
0
I
11
II
23
III
18
IV
Al 2º
tratamiento
8
23
16
5
6
25
18
3
A pesar del fracaso en el tratamiento inicial en estos 52 pacientes, se
produjo una importante reducción de volumen que permitió un incremento de
dosis en el retratamiento. Solo un 3,8% no presentaron reducción de tamaño
tras el tratamiento inicial.
El porcentaje de curación global, si se analizan las lesiones <4cc el del
74%, con un 2% de complicaciones permanentes. Muy similares a series de
tratamiento con una sola dosis.
46
REVISIONES EN CÁNCER 2012 La selección de la dosis para retratar se basa en volumen y localización
de la lesión. Se observa una importante reducción de volumen en la categoría
D que pasa de 34cc a 5cc (tabla 4), a pesar de ser el grupo con más riesgo de
fracaso y de hemorragia según lo recogido en la bibliografía.
De la misma manera también se reduce el grado en la clasificación de
Spetzler-Martin.
En el mismo año Schlienger (13) publica los resultados de su serie
(1986-2000). Describe los resultados de 32 pacientes tratados, de los cuales el
78% eran un GIII y IV de Spetzler-Martin. El volumen medio del nido del primer
tratamiento es de 3,8 cc y del segundo de 6,2 cc. El tiempo entre el 1er y 2º
tratamiento es de 52 meses, y el seguimiento medio tras el segundo
tratamiento fue de 19,5 meses.
Se utilizaron dosis similares en el 1er y 2º tratamiento, con un
porcentaje de obliteración tras el segundo del 59%. En éste estudio se
encuentran dos parámetros que afectan positivamente a la obliteración:
sistemas venosos profundos y edad.
Tras el 2º tratamiento se objetivaron un 9% complicaciones. Al analizar
los datos vemos que el tipo de fracaso inicial, parcial o total, puede indicarnos
la causa del fracaso y ayudarnos a corregirla para futuros tratamientos. El
fracaso parcial está probablemente relacionado con la pérdida geográfica, en
este caso el nido podría ser mejor definido en el 2º tratamiento y beneficiarse
de éste. Por otro lado el fracaso global independientemente del área en el nido
podría indicar una inadeacuada dosis o que la lesión es radioresistente y
beneficiarse de otros tratamientos de rescate.
Con anterioridad en el año 2000, Journal Neurosurgical publica los
resultados de un estudio realizado en la Universidad de Pittsburgh con 41
pacientes retratados entre 1991-1996 (14).El intervalo de tiempo entre el 1er y
2º tratamiento fue de 39,5meses con un seguimiento medio de 34 meses. Las
medianas de dosis marginal en el 1er y 2º tratamiento fueron
retrospectivamente 18 Gy y 17 Gy. En ésta publicación se analizó al igual que
posteriores publicaciones ya mencionadas el porcentaje de pacientes en los
que el nido residual estaba en el campo previamente tratado, que fue en el
68% de los casos. La mediana de volumen de tratamiento así mismo también
fue inferior en el segundo respecto al primero (5,4cc vs 2.1cc). En el 83% las
lesiones eran inferiores a 4cc. Se obtuvieron cifras de obliteración completa del
70%, con un 5% de efectos secundarios. Al analizar que obliteraciones se
produjeron en el campo de tratamiento frente a fuera del mismo se observaron
diferencias (79% vs 54%) p<0,006.
Al estudiar el efecto de la radiación en las MAV deberíamos tener en
cuenta una serie de consideraciones radiobiológicas, la radiación produce un
daño endotelial que conlleva un proceso de reparación con engrosamiento de
la pared del vaso y su obstrucción, resultando en la obliteración de la
malformación. Los cambios más frecuentes en los vasos de pequeño y
mediano calibre ocurren en la íntima. Se manifiestan por edema y
vacuolización de las células endoteliales, con una posterior proliferación de las
mismas y depósito de lípidos lo que lleva finalmente a su trombosis (15).
Distintas hipótesis podrían explicar por tanto el fallo tras reirradiación, como
47
REVISIONES EN CÁNCER 2012 serían la resolución del trombo o la restitución flujo sanguíneo. La presencia de
radioresistencia intrínseca del tejido a tratar, así como la posibilidad de que la
irradiación previa conduzca a la deplececión de la población de células
clonogénicas de la adventicia e íntima haciendo más dificultosa la obliteración.
En penúltimo lugar en 1998 Karlsson (16) publica su experiencia en 101
pacientes retratados entre 1976-1994.El tiempo medio entre tratamientos fue
de 3,9 años, con una dosis mínima de 20 Gy y con un volumen medio de
retratamiento de 3,2 cc.
Los resultados de obliteración en 101 pacientes fueron informadas con
angiografías concluyentes observando un 62% de obliteración, similar a 65%
de los no retratados.
No se objetivaron sangrados en los curados o con disminución de
volumen. La incidencia anual de sangrado fue del 1,8%.
Se apreció un alto número de complicaciones (14%) que pueden ser
explicadas por distintas causas, como que no existiera un buen índice de
conformación dado lo precario de los sistemas en aquella época para la
delimitación del nido, incluyendo más tejido sano del necesario. Otra posible
causa es que las dosis periféricas eran muy altas, y el daño que se hace en los
tejidos en el primer tratamiento persiste a la hora de retratar. Paree ser que la
acumulación de dosis aumenta el riesgo de complicaciones pero no la
probabilidad de obliteración, como ya hemos mencionado con anterioridad la
radiación induce irregularidades en la pared vascular con proliferación de las
células subendoteliales y el desarrollo de trombosis. Ese trombo puede con el
tiempo organizarse o resolverse. Si el trombo no se organiza la restitución de la
reinicialización del flujo hace que la probabilidad de obliteración se convierta
como al inicio del tratamiento.
Así mismo en la mayoría de las publicaciones sólo se hace referencia a
aquellas toxicidades permanentes mientras que en éste estudio ése 14%
incluyó tanto efectos agudos como crónicos.
Finalmente en 1996 PollocK (17) describe lo observado en 45 pacientes
retratados, con un tiempo medio entre el primer y segundo tratamiento de 39
meses, con un volumen mediano del 1er y 2º tratamiento respectivamente de 6
y 2,6ml. El 82% de las lesiones pertenecían al GIII-IV de Speztler-Martin. La
dosis marginal del 1er tratamiento fue de 18 Gy y de 17 Gy el segundo. No se
informaron los porcentajes de obliteración tras el segundo tratamiento.
Si formulamos de nuevo las preguntas realizadas al inicio tras la
exposición de los distintos artículos podemos dar respuesta a todas ellas.
1. ¿Cuándo realizarlo? El tiempo mínimo previo a retratamiento debe ser
36 meses.
2. ¿Dosis óptima? Son precisas dosis periféricas altas también en el
segundo tratamiento para conseguir obliteración.
3. ¿Tipo de lesiones que se retratan más frecuentemente? Aquellas que
han sangrado previamente, Grado III-IV de Spetler-Martin, que han sido
embolizadas previamente, que se trataron con dosis periféricas bajas y
48
REVISIONES EN CÁNCER 2012 fueron tratadas previamente con múltiples isocentros (grandes). Resulta
fundamental realizar una individualización de tratamiento con valoración
por equipo multidiscilinar. En las lesiones que han sangrado o han sido
embolizadas con anterioridad resulta más compleja la delimitación
adecuada del nido.
4. ¿Porcentaje de obliteración? Similar a las no retratadas.
5. ¿Mayor riesgo de sangrado? Similar a lo observado en pacientes que
han realizado un único tratamiento. No existiendo protección del riesgo
de sangrado hasta completa obliteración.
6. ¿Más toxicidad? Es preciso tener en cuenta el volumen que recibe >12
Gy (guarda relación con probabilidad de toxicidad) y localización
(tálamo, ganglios basales, tronco).Las mejoras tecnológicas han
disminuido el número de fracasos por mejor delimitación del nido.
También ha disminuido la toxicidad por menor inclusión de tejido sano
en el nido
Además tras lo visto en la literatura se hace imprescindible realizar una
revisión de la dosimetría previa a la realización de nuevos tratamiento para ver
cuál fue la causa más probable del fracaso del tratamiento. Y realizarnos
distintas preguntas como: si el nuevo volumen está dentro o fuera del campo
del tratamiento previo y ver que dosis recibieron los órganos de riesgo, ya que
el daño de la radiación es acumulativo.
Así mismo existe un subgrupo de pacientes con bajo riesgo de sangrado
en los que persiste drenaje venoso pero no visualizamos nido, en los que habrá
que realizar un balance de riesgo beneficio en cuanto a tratamiento versus
observación.
49
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12. Foote KD, Friedman WA, Ellis TL, y cols. Salvage retreatment after failure of radiosurgery in
patients with arteriovenous malformations. J Neurosurg. 2003;98(2):337-41.
13. Schlienger M, Nataf F, Lefkopoulos D, y cols. Repeat linear accelerator radiosurgery for
cerebral arteriovenous malformations. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;56(2):529-36.
14. Maesawa S, Flickinger JC, Kondziolka D, Lunsford LD. Repeated radiosurgery for
incompletely obliterated arteriovenous malformations. J Neurosurg. 2000;92(6):961-70.
15. Schneider BF, Eberhard DA, Steiner LE. Histopathology of arteriovenous malformations
after gamma knife radiosurgery. J.Neurosurg 1997;87:352–7.
16. Karlsson B, Kihlstrom L, Lindquist C, y cols. Gamma knife surgery for previously irradiated
arteriovenous malformations. Neurosurgery. 1998;42(1):1-5.
17. Pollock BE, Kondziolka D, Lunsford LD, y cols. Repeat stereotactic radiosurgery of
arteriovenous malformations: Factors associated with incomplete obliteration. Neurosurgery
1996;38:318–24.
50
REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 4.
EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO DE LAS
MALFORMACIONES ARTERIO VENOSAS CON RADIOCIRUGÍA
¿CUÁL ES EL PRECIO A PAGAR?
Mª Isabel Tovar Martín
Rosario Del Moral Ávila
José Expósito Hernández
1. INTRODUCCIÓN
Las malformaciones arteriovenosas (MAV) son las malformaciones
vasculares más peligrosas. Consisten en una “maraña vascular”, resultado de
una conexión directa entre arterias y venas en ausencia de red capilar. Han
llegado a ser el núcleo de muchos estudios que han conducido a avances
tecnológicos gracias a los cuales estas lesiones pueden ser tratadas, en el
contexto de un esquema multidisciplinar. Dentro de las diferentes modalidades
de tratamiento podemos distinguir entre (1,2):





Cirugía
Embolización
Radioterapia estereotáctica/Radiocirugía en una única fracción
Combinación de tratamientos previos
Observación
La radiocirugía estereotáctica (SRS) es una técnica de tratamiento que
focaliza, a través de un sistema de localización de estereotaxia, campos de alta
energía de fotones y protones en un volumen definido que contiene el nido de
la MAV. La radiación produce una trombosis progresiva a través de una
hiperplasia fibro-intimal (1). El objetivo de la SRS es la obliteración del nido,
disminuyendo el riesgo de sangrado y mejorando la severidad de las
convulsiones, cefalea u otros déficits neurológicos (3). Por tanto, la SRS es una
opción terapéutica eficaz para seleccionadas MAVs, alcanzando la obliteración
completa en 60-90% de los casos con tasas de obliteración >90% en lesiones
pequeñas (4) con relativa baja morbilidad (5).
Las discusiones sobre la SRS en las MAVs se centran en tres factores
(6):
 Tasa de obliteración
 El riesgo de complicaciones relacionadas con la SRS
 Riesgo de hemorragia pos-SRS
51
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Existen varias complicaciones relacionadas con la SRS para el
tratamiento de las MAVs, las más frecuentes son (1):
 Lesiones parenquimatosas
 Daño cerebral radio-inducido (formación de quistes, tumores radioinducidos, hematoma, edema, radionecrosis…)
 Síntomas
neurológicos
(cefalea,
convulsiones,
déficits
neurológicos…)
 Riesgo de sangrado
Para las MAVs de pequeño tamaño (< 3 cm de diámetro) la tasa de
morbilidad oscila entre 2-4% y la de mortalidad entre 0-1% (7). En el caso de
las MAVs de mayor tamaño (>3 cm) la probabilidad de complicaciones a largo
plazo oscila entre el 20-30% (8). De forma global, la tasa de complicaciones
descrita en la literatura es del 9% (entre el 0.4% y el 20.6%) (9,10).
Los efectos secundarios causados por la SRS pueden ser:
 Agudos: asociados con el procedimiento asociado al tratamiento (por
ejemplo, complicaciones de la angiografía). Dentro de los efectos agudos se
encuentran los vaso-espasmos temporales o la cefalea. Normalmente se
resuelven en unas pocas horas, como las crisis epilépticas (en las primeras 24
horas tras el tratamiento) pudiendo disminuir gracias a la administración de
corticoides y anti-convulsivantes (11,12).
 Subagudos: habitualmente causados por edema pos-radiación. Pueden
ocurrir transcurridos varios meses desde el tratamiento, normalmente entre los
6 y los 24 meses, son más frecuentes en el primer año pos-tratamiento (11).
 Crónicos: complicaciones que aparecen años tras la irradiación, como la
formación de quistes. Su incidencia es baja (11).
2. DAÑO CEREBRAL RADIOINDUCIDO
2.1- FORMACIÓN DE QUISTES SIMPLES
Es la complicación tardía más frecuente (13,14,15). Los quistes ocurren
típicamente varios años después del tratamiento (de 5 a 15 años después) y su
significación clínica no está aún esclarecida (15,16). La incidencia de
formaciones quísticas es del 1.6% entre todos los casos tratados, pero
asciende a 3.6% entre los pacientes con un seguimiento mayor de 5 años tras
SRS con Gamma Knife, sugiriendo un aumento de la formación de quistes a lo
largo del tiempo (15). Su patogenia permanece desconocida, se habla de la
alteración de la barrera hemato-encefálica (BHE), daño de los vasos del nido y
fenómenos de coagulación como posibles causas (17).
Antecedentes de embolización y presencia de edema cerebral parecen ser
los factores de riesgo de este efecto secundario (15), aunque la relación entre
embolización y formación quística no está esclarecida. Sí que se ha visto una
52
REVISIONES EN CÁNCER 2012 asociación con elevadas dosis máximas de radiación, gran tamaño de la MAV,
obliteración completa del nido y localización lobar de la MAV (14).
Predecir el curso de la formación quística es difícil. Algunos llegan a tener
un gran tamaño, pero permanecen asintomáticos o decrecen de forma
espontánea. Si se ve un aumento del tamaño o produce síntomas, el
tratamiento indicado es la cirugía (13).
2.2- HEMATOMA
Puede entenderse como un tejido de granulación en el lugar de una
MAV obliterada con hemorragia (13,18,19). En algunos casos se asocia con la
formación de quistes, en cuyo caso su extirpación está recomendada. Tras su
escisión, se puede observar un rápido descenso del edema perifocal y mejora
de los síntomas neurológicos. La administración de corticoides para el edema
cerebral severo asociado al hematoma es menos eficaz, por lo que el uso de
dichos fármacos durante largos períodos de tiempo no está recomendado (13).
2.3 EDEMA CEREBRAL
Se ha descrito en el 3-45% de los pacientes y puede causar déficits en el
2-5% (20,21). De nuevo, su patogenia no está debidamente esclarecida, como
factores causantes se encuentran el edema vasogénico y la supresión
metabólica (22,23,24). Su tratamiento incluye esteroides y, en los casos
severos, descompresión quirúrgica u oxígeno hiperbárico (21). La edad y la
dosis de irradiación se han relacionado con este efecto secundario (25).
En el estudio de Liscak y cols (11) se detectó edema en el 21.3% de los
pacientes con una mediana de aparición dentro de los 12 meses (2-36) tras el
tratamiento y el 78% en el primer año. El edema fue sintomático en una
minoría, representando una tasa de comorbilidad del 7.7%. Tras tratamiento
corticoideo, el edema se resolvió en el 73% en una mediana de 24 meses (550) y los síntomas se resolvieron en el 74% con una mediana de 18 meses tras
el tratamiento.
En 2004, Levergrün y cols (26) estudiaron una variedad de planificaciones
de tratamiento y parámetros de distribución de dosis (dosis prescrita, tamaño
absoluto del volumen blanco de la MAV, V8, V10, V12, dosis media a los 16cc
y dosis media a los 20cc, excluyendo el volumen blanco de la MAV) y su
asociación con los cambios cerebrales radio-inducidos. La dosis prescrita por sí
sola no predijo ningún resultado. El tamaño del volumen blanco de la MAV se
correlacionó significativamente con gran edema, así como edema y/o alteración
de la BHE. El volumen irradiado mostró una mayor correlación con los cambios
radio-inducidos en el tejido cerebral que la dosis prescrita. El índice K (definido
como dosis prescrita por el volumen blanco1/3), parámetro que correlaciona la
tasa de obliteración con la dosis de tal manera que la tasa de obliteración
aumenta linealmente con el aumento de este índice, fue el mejor parámetro
predictivo de resultado. Los parámetros de dosis-volumen V8-12, dosis
mediana a los 20cc y 16cc tuvieron similar capacidad predictiva del daño radio-
53
REVISIONES EN CÁNCER 2012 inducido. Por tanto, el valor V12 no puede ser interpretado como un umbral de
dosis por debajo del cual no suceden complicaciones.
En el estudio de Liscak y cols (11) hubo mayor comorbilidad en los
pacientes con pequeñas MAVs y menores en pacientes sometidos a retratamiento. Los autores explican esta observación en el hecho de que para el
tratamiento de las grandes MAVs y retratamiento se emplean dosis de
irradiación menores. De forma significativa hubo una mayor incidencia de
edema en los pacientes mayores de 50 años (p=0.035), ausencia de cirugía
previa (p=0.043), ausencia de antecedente de embolización (p=0.002), no
hemorragia previa (p=0.001), pacientes con volumen del nido de la MAV entre
5-10cc (p<0.001), y para pacientes en los que la dosis al margen del nido de la
MAV fue menor de 23 Gy (p=0.003).
3. RIESGO DE SANGRADO
La SRS para las MAV tienen como objetivo reducir el riesgo de
sangrado, una vez que la lesión está completamente obliterada. Sin embargo,
el riesgo de hemorragia es muy bajo (27,28), pero no igual a 0, especialmente
en los casos de recanalización (4,29) o como consecuencia de un sangrado de
una cicatriz gliótica vascularizada (25). Diferentes estudios han notado un
riesgo de sangrado acumulativo a los 5 años tras la SRS que oscila entre 510.2% (30,31). El riesgo anual de sangrado oscila entre el 1.3 y el 4% por año,
con un incremento de hasta el 6-7% en el primer año tras el sangrado previo.
La morbilidad resultante puede ser tan alta como 53-81% (32). El riesgo anual
de muerte debido a la hemorragia en los diferentes estudio es del 0.4-3.5%
(4,30,33).
El tiempo que transcurre entre el tratamiento y la obliteración del nido se
denomina período de latencia y oscila entre el año y los 3 años tras el
tratamiento (11). Aunque hay una gran evidencia que apoya una reducción de
la tasa de sangrado durante el período de latencia (29), normalmente se acepta
que el riesgo de hemorragia durante dicho período no es significativamente
diferente del riesgo previo al tratamiento y que sólo la obliteración completa de
la MAV podría disminuir el riesgo (3). La incidencia de hemorragia pos-SRS se
ha descrito del 2.1-5% según las series (30,34).
Liscak y cols (11) mostraron un riesgo de re-sangrado tras SRS del 2.1%
hasta la obliteración de la MAV con un riesgo de mortalidad del 1%.
Sun y cols (4) analizaron también el riesgo de re-sangrado en su estudio.
Tras SRS, la incidencia de hemorragia fue del 9.4%. El riesgo anual de resangrado fue del 2.2% con dos muertes (0.4%). El riesgo anual de muerte
debido al sangrado fue de 0.6-1.3% lo cual es consistente con la literatura
(30,33).
En un reciente estudio, Blamek y cols (35) analizaron su resultado en 62
pacientes, tratados con SRS-LINAC entre 2001 y 2005, la media y mediana de
dosis fue de 16 Gy (rango 8-28 Gy), la mediana del volumen de tratamiento fue
54
REVISIONES EN CÁNCER 2012 11.7cc (rango 0.14-63cc), la mediana de seguimiento fue de 28.4 meses, 33
pacientes fueron previamente tratados (5 quirúrgicamente y el resto mediante
embolización). Este estudio tuvo varias limitaciones: corto período de
seguimiento, heterogeneidad del grupo y moderada dosis de radiación con una
mediana de 16 Gy como consecuencia del elevado volumen de tratamiento. Sin
embargo, sus resultados en relación al riesgo de sangrado, fueron
concordantes con la literatura. Sólo en 3 pacientes se observó sangrado tras la
SRS. La tasa de sangrado anual fue de 3.4 y 1.1% en el primer y segundo año
respectivamente.
El riesgo de sangrado anual tras SRS descrito por Zabel-du Bois y cols
(36) fue de 4.7, 3.4 y 2.7% durante el primer, segundo y tercer año
respectivamente. La tendencia al descenso en la tasa de sangrado fue
confirmada recientemente también por Zabel-du Bois y cols (37), el riesgo de
sangrado anual fue 7.9% tras el primer año descendiendo al 2.2% tras el
segundo año de seguimiento.
En términos generales y en relación a otros autores, el riesgo de
sangrado tras SRS se estima en torno a un rango de 0-3.6% 8,38,39) ó 1.6-9%
(40,41).
Los factores predictores implicados en esta complicación son: edad
avanzada, gran volumen de tratamiento (aunque el tamaño de la MAV no es
necesariamente predictivo de riesgo de hemorragia (4,42,43) cuanto mayor es
el volumen del nido más tarda en obliterarse), localización en el tronco del
encéfalo, nido subependimal, baja dosis mínima, cobertura incompleta,
antecedente de hemorragia, aneurisma proximal, para o intracraneal,
persistencia de realce en tomografía computarizada (TC) o resonancia
magnética (RM), vena de drenaje única, MAV de morfología difusa
(3,14,30,44,45). Algunos autores han encontrado diferencias significativas en el
grado de Spetzler-Martin (46). Las MAVs tratadas con dosis homogéneas
tienen un menor riesgo de hemorragia (47). Un menor índice de conformidad se
ha asociado con mayor riesgo de sangrado, ya que la cobertura incompleta
favorecería la obliteración parcial, modificando las presiones intranidales con la
aparición de “shunts” en las zonas no obliteradas (48).
Yen y cols (49), estudiaron los factores de riesgo pos-SRS en 112
pacientes con eventos hemorrágicos. En el análisis univariante los factores de
riesgo más significativos fueron: MAV de localización profunda, gran tamaño
del nido, baja dosis de prescripción. En el análisis multivariante, sólo la baja
dosis de prescripción estuvo asociada con un alto riesgo de hemorragia.
Existen controversias en cuanto al antecedente de hemorragia, ya que
Friedman y cols (50,51), así como Yen y cols (49) no encontraron relación entre
este factor y el riesgo de sangrado, mientras que otros autores sí (30,45).
Se sabe que la embolización previa es un factor predictivo, algunos
autores creen que la embolización parcial puede producir cambios
hemodinámicos en el nido, a favor del sangrado (cambios en la presión).
También, la embolización previa puede ser un factor de confusión, ya que las
55
REVISIONES EN CÁNCER 2012 MAVs con embolización previa suelen ser de mayor tamaño las cuales están
asociadas a peores resultados (48).
4. RADIONECROSIS
Se desarrolla típicamente entre el años y los tres años tras el
tratamiento. Los síntomas derivados de esta complicación dependen de la
localización e incluyen: déficits neurológicos o síntomas más generalizados o
por aumento de la presión intracraneal (52).
Esta complicación está causada por un daño en el endotelio vascular,
resultando en una necrosis fibrinoide de pequeños vasos arteriales (53). Existe
evidencia a favor del papel del factor de crecimiento del endotelio vascular
(VEGF) en la patogénesis de la radionecrosis, por lo que tratamientos con
bevacizumab, un anticuerpo monoclonal que se una al VEGF, podría revertir
las alteraciones en la imagen (54).
La incidencia de radionecrosis oscila entre 1.7 y 7.6% tras Gamma Knife
para MAVs (14,47,55). Los factores implicados en la predicción de esta
complicación incluyen: el tamaño del nido, la dosis de radiación (56,57) y la reirradiación en el mismo área de tratamiento previo (58,59).
Su tratamiento incluye: esteroides (60), hipotermia (61), anticoagulación
(62) y barbitúricos (63). Sin embargo, en casos severos, la descompresión
quirúrgica con o sin resección de la MAV, es una de las principales opciones de
tratamiento (64). El Oxígeno hiperbárico puede tratar el edema cerebral y
proporcionar una alternativa para el tratamiento de la inflamación asociada a la
SRS en MAVs (21). Como se ha mencionado anteriormente, existen algunas
publicaciones y ensayos randomizados que indican que el bevacizumab puede
ser útil en casos seleccionados (54).
5. SÍNTOMAS NEUROLÓGICOS Y ESTADO FUNCIONAL
Pocos estudios han examinado el efecto de la SRS en los síntomas
neurológicos asociados a las MAVs y el estado funcional de los pacientes tras
este tratamiento.
Flickinger en 1999 (65) describió una serie multi-institucional con 102
pacientes con complicaciones derivadas del tratamiento radioquirúrgico. Los
autores describieron una mejora de las puntuaciones en el estado funcional de
los pacientes tras el tratamiento comparadas con las basales (pre-tratamiento)
en el 13%, estabilización en el 51%, un descenso de 10 puntos en el 18%, un
descenso en 20 puntos en el 12% y un deterioro de 30 puntos o más en la
puntuación de la escala de “Karsnofky” en el 8%.
Liscak y cols (11), estudiaron 330 pacientes tratados entre 1992 y 2000.
La mediana de seguimiento fue de 38 meses (1-118), Estos autores mostraron
un riesgo acumulativo de morbilidad del 3.4%. En el 44.6% de los pacientes el
déficit neurológico presente antes del tratamiento mejoró en una mediana de 8
56
REVISIONES EN CÁNCER 2012 meses (6-41) tras la irradiación. Dichos déficits empeoraron tras la primera
SRS en el 8% en una mediana de 13.5 meses (6-57). La causa de la morbilidad
fueron edemas y re-sangrados. No obstante, los déficits neurológicos se
resolvieron de forma tardía en el 66% de los pacientes en una mediana de 23.5
meses (12-63), lo cual representa un 2.7% de riesgo de morbilidad
permanente. La puntuación en el Performance Status (PS) antes del
tratamiento osciló entre el 30 y el 100% (mediana de 90%). Tras el tratamiento,
dicha puntuación descendió en 17 pacientes a 10% y en 4 pacientes al 40% en
54 meses (mediana de 12 meses) después de la irradiación. Las alteraciones
en el PS se resolvieron en 9 pacientes y se mantuvieron bajas en 8 pacientes
(mediana del descenso en la puntuación del 20%). Las puntuaciones en el PS
mejoraron tras el tratamiento en 109 pacientes en un 10%-40% (mediana,
10%), en un intervalo de 4 a 60 meses (mediana, 12 meses). En relación a las
crisis epilépticas, mejoraron o se resolvieron en el 41.9% con una mediana de
tiempo de 12 meses (1-60). Se detectó un empeoramiento de las crisis en el
4% de los pacientes en una mediana de 12 meses (rango 5-26). Esta alteración
se resolvió en el 83% en 20.5 meses (rango 12-36). Hubo dos pacientes con
crisis persistentes, lo cual representa un riesgo de 0.7%.
Recientemente, Sun y cols (4), estudiaron 127 pacientes tratados entre
1990 y 2008. La mediana de seguimiento fue de 42 meses (rango de 6-209
meses). El 11% de los pacientes presentaron nuevos o empeoramiento de los
déficits neurológicos tras el tratamiento, mientras que el 31.1% de los pacientes
con déficits previos al tratamiento obtuvieron una mejora o resolvieron los
síntomas tras la irradiación. La cefalea asociada a la MAV fue el único síntoma
neurológico que mejoró de forma estadísticamente significativas tras la SRS
(p=0.0001). Así, la radiocirugía es eficaz en el alivio sintomático de la cefalea
pero del resto de déficits neurológicas, en relación a este estudio. También
analizaron el PS de los pacientes utilizando la escala modificada de Rankin. El
16% de los pacientes aumentaron su puntuación durante el seguimiento,
indicando un empeoramiento del PS, mientras el 28% obtuvieron una mejoría.
El cambio en esta puntuación no fue significativo. No obstante, otros estudios
(66) han descrito mejoras en esta puntuación con SRS.
6. FACTORES DE RIESGO Y FACTORES PREDICTORES DE LOS
EFECTOS ADVERSOS SECUNDARIOS AL TRATAMIENTO CON SRS
La capacidad de predecir el resultado antes del tratamiento es crucial
para poder sopesar las ventajas e inconvenientes de las diferentes opciones
terapéuticas e individualizar los tratamientos, así como para optimizar la
planificación y dosis de la radiocirugía. Para ello es necesario conocer el
porcentaje de obliteración y de complicaciones radio-inducidas (26).
Tras el tratamiento de las MAVs mediante SRS, es frecuente observar
nuevas áreas de señal en la secuencia T2 de la RM, como consecuencia de los
efectos de la radiación en el tejido normal que rodea la lesión. El mecanismo
que conduce a dichos cambios radio-inducidos no es bien conocido. Esos
cambios en las pruebas de imagen (30-60%) ocurren con más frecuencia en
esta patología que en otras (31% frene a 8% p<0.0001), lo cual indica la
57
REVISIONES EN CÁNCER 2012 importancia que la respuesta del tejido dentro del volumen blanco
(hemodinámicos o de otra naturaleza) tiene en el daño cerebral (67,68).
Aunque los cambios en la materia blanca del cerebro son frecuentemente
observados en las pruebas de imagen, sólo una proporción de ellos
desarrollará complicaciones clínicas después del tratamiento y algunas de ellas
se solventarán (68,11). La razón de esta discrepancia es desconocida.
El principal efecto adverso, tras el tratamiento radioterápico cerebral, es
la radionecrosis. Actualmente, la necrosis cerebral es una rara complicación
tras la SRS con una incidencia muy baja, dado la experiencia clínica en la
relación dosis-respuesta que actualmente sirve de guía en la prescripción del
médico. Es necesario evaluar el efecto del volumen para complicaciones
menos severas pero más frecuentes (26).
Los efectos tardíos de la SRS son difíciles de estudiar, ya que se
necesita de tiempo para su desarrollo, distinguir entre daño temporal y
permanente con un seguimiento adicional y analizar la variabilidad producida
por localizaciones distintas, volúmenes de tratamiento y distribución de dosis
(69). Sin embargo, sabemos que el daño radio-inducido es una función de la
dosis y del volumen (70).
La existencia de un efecto volumen en SRS fue por primera vez descrito
en 1979 por Kjellberg (71). La línea isoefectiva dosis-volumen del 1% y la curva
isoefectiva dosis-volumen del 3% de Kjellberg, derivadas de la fórmula logística
integrada de Flickinger y cols (72,73), para predecir la radionecrosis cerebral,
permitió la primera estimación del riesgo tras la SRS. Aunque datos clínicos
adicionales indican que la línea isoefectiva del 1% debe ser revisada, ya que
infraestima el riesgo (74,75), estas estimaciones han sido ampliamente
utilizadas en guías de prescripción de dosis en la SRS.
Estudios previos has propuesto un modelo de daño radio-inducido
sintomático basado en el volumen V12 (definido como el volumen total de tejido
que recibe una dosis igual o mayor de 12 Gy) y la localización del nido (69,76).
Flickinger y cols (76) estudiaron diferentes parámetros y su relación con el
desarrollo de complicaciones por SRS en el tratamiento de MAVs. En el
análisis multivariante, la única variable significativa e independiente fue V12
(también se analizaron el V8 y V10), la odds radio (OR) fue de 1.15 (por cc de
V12) con un intervalo de confianza de 1.08 a 1.22. La localización también fue
estadísticamente significativa en relación con los cambios en la imagen posSRS radio-inducidos (p=0.0066), la localización en tronco cerebral estuvo
asociado con un riesgo tres veces mayor de desarrollar un cambio por imagen
sintomático que otras localizaciones (OR ~ 3.24, IC95%=1.38-7.61). Este
estudio encontró una función logística de V12 (la cual incluye el volumen de
tratamiento del nido) que predecía las complicaciones mejor que el antiguo
modelo de volumen marginal (el cual excluye el volumen del nido).
En 1998 Flickinger y cols (5) añadieron otros parámetros a su estudio
previo: antecedente de déficit neurológico y hemorragia, localización cerebral,
dosis máxima de cobertura de 20cc…. Construyeron una puntuación de la
expresión del daño pos-SRS (PIE) (tabla 1). En el análisis multivariante sólo
58
REVISIONES EN CÁNCER 2012 hubo dos variables independientes asociadas con las secuelas sintomáticas
pos-SRS: la puntuación PIE (p=0.007) (OR=3.08 por unidad de puntuación,
IC95% = 1.62-5.88) y el V12 (p=0.008) (OR= 1.08 por cc que recibe 12 Gy,
IC95% = 1.02-1.14). La puntuación PIE predice de forma significativa la
necrosis sintomática, de tal modo que el riesgo aumenta con una media de 3.4
por unidad de puntuación PIE. Sin embargo, la necrosis sintomática no se
correlacionó con el V12. También observaron que una mayor proporción de los
síntomas se resolvieron en pacientes con una dosis mínima <20 Gy frente a ≥
20 Gy, de forma significativa. No obstante, en un análisis multivariante
realizado en un estudio posterior (65), con un mayor tamaño muestral, la
resolución de los síntomas no se correlacionó con varios parámetros de dosis y
volumen.
Tabla 1. Clasificación PIE
Localización
Puntuación PIE
1
Lóbulo frontal
2
Cerebelo
2
Lóbulo temporal
2
Lóbulo parietal
3
Lóbulo occipital
3
Ganglios basales
4
Médula
4
Tálamo
4
Intraventricular
4
Protuberancia
4
Cuerpo Calloso
Este modelo para predecir los efectos adversos tiene varias limitaciones:
 Ausencia de diferenciación entre secuelas temporales y/o menores
en relación a efectos permanentes y más graves.
 Datos limitados: el análisis del efecto de la localización no valora de
forma simultánea todas las localizaciones distintas en un análisis
multivariante.
En 1999, Flickinger y cols (65) analizaron 102 de 1255 pacientes que
desarrollaron secuelas neurológicas tras SRS, el objetivo de este estudio era
comprender las complicaciones radio-inducidas del tratamiento y factores que
influyen en su resolución. Los pacientes fueron obtenidos de 10 instituciones
que participaron en el estudio. La mediana de seguimiento fue de 34 meses
(rango de 9-140). Los pacientes fueron tratados entre 1985 y 1996 con Gamma
Knife. La mediana de la dosis mínima fue 19Gy (10-35) y la mediana de la
dosis máxima fue 36Gy (20-60). La mediana del volumen blanco fue de 5.7cc
(0.26-143). Las complicaciones fueron clasificadas en función del tipo de daño
radio-inducido. Los síntomas se resolvieron completamente en 42 pacientes
(41%). La tasa de resolución a los 3 años fue de 54 ± 7%, similar el 85 ± 11%
descrito en la serie de la Universidad de Pittsburg (5). Los factores que se
59
REVISIONES EN CÁNCER 2012 correlacionaron estadísticamente con la resolución de los síntomas fueron: baja
puntuación PIE, efectos secundarios mínimos tras la radiocirugía (únicamente
cefalea y/o problemas de crisis convulsivas), no antecedente de hemorragia e
historia de déficit neurológico en el momento del tratamiento. En el análisis
multivariante de estos 4 factores encontraron relación entre la mejoría
sintomática y no antecedente de hemorragia y cefalea o convulsiones como
únicas secuelas del tratamiento. En el análisis de la universidad de Pittsburgh
no se encontró asociación entre la historia de hemorragia previa y el riesgo de
desarrollar cambios en las pruebas de imagen pos-SRS o secuelas
neurológicas (5,76). Un análisis de las complicaciones de la experiencia de
Karolinska asoció un menor riesgo de complicaciones en las MAVs periféricas
con antecedente de hemorragia previa (77). La resolución de los síntomas no
fue correlacionada con varios de los parámetros de dosis y volumen que se
analizaron en este estudio. Los autores no pudieron mostrar ningún descenso
significativo de la resolución de las complicaciones con el aumento de la
homogeneidad del volumen de tratamiento o con la adición de tomografía
computarizada estereotáctica o RM volumétrica en la planificación.
Finalmente, Flickinger y cols (69) desarrollaron un modelo para predecir
el daño sintomático permanente pos-SRS. Para ello añadieron más pacientes
con complicaciones y compararon con un grupo control de pacientes sin
secuelas radio-inducidas. La localización fue clasificada en 11 categorías.
Basado en el análisis de regresión logística multivariante, construyeron una
expresión significativa del daño radio-inducido (SPIE) a partir del coeficiente de
regresión para cada localización. En este estudio se encontró que las secuelas
permanentes radio-inducidas se correlacionaban de forma significativa con la
localización y el V12. Se vio que varias localizaciones tenías un riesgo relativo
diferente en la puntuación SPIE en relación a la puntuación PIE previa (tabla 2).
Estas diferencias pueden ser explicadas por el uso de cualquier daño
sintomático radio-inducido, el objetivo de daño radio-inducido sintomático
permanente, la inclusión de más datos… El antecedente de hemorragia
disminuyó de forma significativa la capacidad de recuperación del daño
cerebral. Una ligera tendencia a tener menos complicaciones sintomáticas fue
observada entre los pacientes con historia previa de sangrado. Una explicación
a estas tendencias opuestas es que la historia de sangrado podría ocultar el
efecto del daño radio-inducido moderado, pero no el más severo (con menos
probabilidad de recuperación). Este modelo presenta varias limitaciones y ha
sido criticado por un tamaño muestral pequeño y múltiples categorías (85
pacientes y 11 categorías) (3).
60
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Tabla 2. Clasificación SPIE comparada con la clasificación PIE
Variable
SPIE PIE
0.00
1
Frontal
1.89
2
Temporal
3.72
4
Intraventricular
4.83
2
Parietal
4.87
2
Cerebeloso
5.99
4
Cuerpo Calloso
6.04
3
Occipital
6.96
4
Médula
7.71
4
Tálamo
8.01
3
Ganglios basales
Protuberancia/Mesencéfalo 10.00 4
En 2003, Friedman y cols (50) publicaron su serie con 269 pacientes
tratados entre 1989 y 1999. De ellos 228 pacientes no mostraron
complicaciones, 3,7% tuvieron toxicidad radio-inducida transitoria y sólo el 1%
presentó toxicidad radio-inducida permanente, mientras el 10% tuvo
hemorragia pos-tratamiento. El único parámetro detectado como predictor de
toxicidad fue el valor de V12. La incidencia de complicaciones transitorias se
correlacionó con localización de la lesión en áreas elocuentes cerebrales y con
V12. De forma similar, un bajo índice de conformidad se correlacionó con
complicaciones transitorias.
En 2005, Izawa y cols (14) mostraron sus resultados en 396 pacientes
tratados entre 1991 y 2002. Observaron complicaciones tardías en el 9,3% de
los pacientes, la incidencia media anual de complicaciones tardías fue 1,4%. La
frecuencia de dichas complicaciones se asoció con elevado volumen del nido
(p=0,001) y localización lobar de la malformación (p=0,001). La tasa de
mortalidad relacionada con la enfermedad durante un seguimiento superior a 2
años fue 1,3%.
En el estudio de Liscak y cols (11) la morbilidad fue significativamente
mayor entre los pacientes sin embolización previa (p=0,011) y aquellos cuyo
volumen del nido fue mayor de 10cc (p=0,035).
Recientemente Hayhurts y cols (70) han estudiado la influencia de las
características de la malformación y variables dosimétricas. Las variables
dosimétricas estudiadas incluyeron: volumen blanco, V12, dosis máxima, V100
y el índice de conformidad de la RTOG (Radiation Therapy Oncology Group,
siglas en inglés). Las variables clínicas fueron: hemorragia previa, tratamiento
previo, grado de Spetzer Martin, presencia de drenaje venosos profundo y
arteria perforante profunda. Durante el seguimiento se realizaron controles por
imagen para observar cambios en la secuencia T2 tras el tratamiento. Los
efectos clínicos adversos radio-inducidos fueron definidos como: cefalea que
precisa de tratamiento corticoideo, convulsiones de nueva aparición o
empeoramiento de las previas y nuevo déficit focal. Dichos eventos fueron
clasificados como transitorios o permanentes. En el análisis univariante,
61
REVISIONES EN CÁNCER 2012 ausencia de hemorragia previa, volumen blanco, V12, número de isocentros y
el grado de Spetzler Martin fueron parámetros significativamente relacionados
con la toxicidad radio-inducida. La localización de la malformación, clasificada
con la puntuación SPIE o como variable independiente no fue un predictor
significativo. Hubo un umbral significativo de 4cc. En el análisis multivariante
(excluyendo el V12 ya que éste parámetro sólo puede ser obtenido en el
momento del tratamiento y dada su correlación con el volumen de tratamiento)
sólo el volumen de tratamiento superior a 4 cc y la ausencia de hemorragia
previa fueron significativos (p<0,001 OR 9,14[2,90-28,79] y p=0,036 OR 3,43
[1,09-10,85] respectivamente). Este efecto volumen parece ser independiente
de la localización elocuente. En relación a los niños, uno de ellos tuvo efectos
adversos permanentes. Así, existe un valor umbral del volumen blanco como
predictor de toxicidad tras radiocirugía de las MAVs, independientemente de la
localización, en pacientes sin historia de hemorragia previa. No obstante, como
ya se ha mencionado, otros estudios han demostrado una fuerte influencia de
la localización de la lesión en el desarrollo de síntomas clínicos (5,69,77).
En relación a la embolización, un estudio encontró la ausencia de
embolización previa como predictor de déficit neurológico (11), mientras otros
han refutado estos resultados (78,79).
Muchos de estos hallados fueron obtenidos a partir de estudios
retrospectivos y requieren de una validación a través de series prospectivas.
En 2002, Pollock y cols (78), construyeron una ecuación para predecir el
resultado tras la radiocirugía y las complicaciones:
Puntuación MAV = (0,1) (volumen de MAV en cc) + (0.02) (edad en
años) + (0,3 localización de la lesión: frontal o temporal = 0; parietal, occipital,
intraventricular, cuerpo calloso, cerebeloso = 1; o ganglios basales, talámica o
tronco cerebral = 2).
El resultado tras radiocirugía:
 Excelente: obliteración completa del nido sin desarrollo de déficit
neurológico.
 Bueno: obliteración de MAV pero con algún déficit menor, que no
interfiere en la actividad de la vida diaria del paciente, asociado.
 Suficiente: obliteración del MAV pero con el desarrollo de un déficit
neurológico mayor que interfiere en la vida del paciente.
 Estabilidad: persistencia de la MAV pero sin nuevos déficit
neurológicos
 Pobre: paciente que desarrolla un nuevo déficit neurológico con
obliteración incompleta del nido.
Todos los pacientes con puntuación MAV ≤ 1 tuvieron resultados
excelentes en comparación con sólo el 39% de los pacientes con una
puntuación mayor de 2. El aumento en la puntuación fue significativamente
asociado con efectos adversos radio-inducidos en un pequeño grupo de MAVs
localizadas en el tronco cerebral (80).
62
REVISIONES EN CÁNCER 2012 En un reciente análisis, Wegner y cols (81) modificaron esta escala de
graduación más simple, al categorizar la localización de la MAV en dos grupos
(profundo -ganglios basales, tálamo, tronco cerebral- y otros). La puntuación
obtenida fue correlacionada con los resultados en pacientes pediátricos
(69,82), pacientes con MAVs profundas (83,84) y pacientes cuyas MAVs fueron
tratadas en un acelerador linear de electrones (ALE) (36,82,83,85,86). Por
tanto, esta modificación no afectó a la precisión de la ecuación.
Así pues, todo apunta a que los parámetros de dosis-volumen y la
localización, importantes en la predicción del resultado, son también los
principales predictores de toxicidad.
En 2010, SkjØth-Rasmussen y cols (16) estudiaron 50 pacientes
consecutivos tratados entre 1996 y 2006 con un seguimiento mínimo de 24
meses (24-51 meses) con técnicas de ALE. Uno de los objetivos de este
estudio fue analizar los efectos adversos en pacientes con pequeñas MAVs
(<10cc). Excluyendo las MAVs de mayor tamaño, los autores quisieron evitar la
influencia del parámetro dosis-volumen en las complicaciones tras radiocirugía
y analizar otros factores de riesgo. Sin embargo, no encontraron otros factores.
7. CONSIDERACIONES ESPECIALES
7.1- MAVS EN PACIENTES PEDIÁTRICOS Y FUNCIÓN COGNITIVA
Existe una preocupación general en relación al uso de radiaciones
ionizantes en el cerebro en desarrollo, junto con un temor de las posibles
complicaciones a largo plazo como son los tumores radio-inducidos. No
obstante, autores de un número reciente de estudios han documentado la
eficacia y seguridad de la radiocirugía en el tratamiento de las MAVs en niños
(43,87,88,89,90).
Nicolato y cols (89) trataron 63 niños menores de 17 años, entre 1993 y
2004. Ningún paciente mostró sangrado tras la radiocirugía y la tasa de
complicaciones radio-inducidas fue del 2%. Otros autores han confirmado estos
resultados, informando de una tasa de morbilidad relacionada con la radiación
que va desde el 0 al 2,5% (43,87,88). El riesgo de hemorragia en el intervalo de
tiempo entre el tratamiento y la obliteración completa fue menor que en los
adultos, aunque la diferencia no fue significativa (91).
En el estudio de Hayhurst C (70) incluyó 19 niños, pero no mostró
ninguna diferencia entre adultos y niños. 36,8% desarrolló nuevos cambios de
señal en T2 y 4 desarrollaron efectos adversos transitorios, sin embargo,
ningún niño tuvo efectos adversos permanentes. No hubo diferencias
significativas en la tasa de cambios de señal en T2 entre adultos y niños.
Cohen-Gadol y cols (92) mostraron los resultados de su serie en 2006,
con 38 niños tratados entre 1990 y 2001. Un paciente tuvo una hemorragia
intraventricular 26 meses después de la radiocirugía, pero se recuperó sin
ningún déficit neurológico. Ningún paciente sometido únicamente a tratamiento
63
REVISIONES EN CÁNCER 2012 radioquirúrgico tuvo complicaciones radio-inducidas. Un paciente desarrolló
parestesia temporal de la mano 6 meses después de una re-irradiación. Al final
del seguimiento, 68% de los pacientes mostraron un resultado excelente
(obliteración completa sin déficit) y 32% permaneció estable (obliteración
incompleta sin déficit).
Buis y cols (93), en 2008, analizaron 22 niños tratados entre 1992 y
2005. La mediana de seguimiento fue 29 meses. La tasa de hemorragia posradiocirugía fue 1,3%/año. Se detectaron cambios radio-inducidos en la
resonancia magnética en el 36% y neurológico tardío persistente en el 4,5%.
Se observaron complicaciones clínicas en el 9%. Cambios radiológicos
asintomáticos fueron observados en el 32%. Aquellos pacientes con una
puntuación MAV ≤ 1 tuvieron un resultado excelente en mayor frecuencia, lo
cual apoya esta fórmula de Pollock en niños.
Reyns y cols (94), estudiaron 100 pacientes pediátricos con un
seguimiento ≥ 6 meses, mostraron una tasa de déficit neurológico permanente
del 5%.
Yeon y cols (95), publicaron sus resultados en 2011. Trataron 39 niños
entre 2002 y 2008. Analizaron el rendimiento escolar a través de una encuesta
telefónica respondida por los padres de los pacientes. Ningún niño tuvo una
evaluación pre-tratamiento, así que se midió la percepción de los padres en
relación a otros niños de la misma clase. Se detectó re-sangrado en el 8%.
Hubo cambios de señal en T2 en el 31%. La tasa anual de sangrado tras el
tratamiento fue del 2,7% y la tasa de complicaciones global del 8%. Detectaron
una caída del rendimiento escolar en el 44%, todos ellos con alteraciones de la
función de la memoria y con dificultades en matemáticas, lo cual está altamente
relacionado con la memoria. En un análisis multivariante, para determinar los
factores predictores del rendimiento escolar, el volumen de la MAV y
puntuación MAV modificada estuvieron asociados con dicho rendimiento (p =
0,017 y 0,015 respectivamente). Este estudio tuvo varias limitaciones, una de
ellas fue la ausencia de seguimiento longitudinal. Además, el rendimiento
escolar podría estar afectado por otras variables (tiempo de estancia en el
hospital, re-sangrado u otras complicaciones, medicación anti-epiléptica,
estado socio-económico…)
Pocos estudios han analizado los posibles efectos tardíos de la
radiocirugía en la función neuro-psicosocial. En 1997, Riva y cols (96)
evaluaron una muestra formada por 8 niños con MAVs presentadas con
hemorragias. Tests para inteligencia general, inteligencia no verbal, memoria y
atención fueron realizados con una media de 6 años (rango 4-8 años) tras el
tratamiento y fueron comparados con hermanos o primos hermanos
emparejados por edad. Los resultados no mostraron ningún déficit en relación a
este “grupo control”.
Steinvorth y cols (97), en 2002, publicaron un estudio con 95 pacientes
tratados entre 1995 y 1998. Analizaron la función cognitiva de forma
prospectiva, incluyendo test de inteligencia, atención y memoria. Todos los
pacientes fueron evaluados antes y después de la radiocirugía. Los test se
64
REVISIONES EN CÁNCER 2012 realizaron de forma periódica durante el seguimiento que fue de 2 años. Antes
del tratamiento ya se detectó algún déficit en relación a la población normal. No
se detectó ningún deterioro cognitivo durante el seguimiento. En lugar de ello,
se vieron mejoras estadísticamente significativas en la inteligencia general y en
la función de la memoria. Este posible efecto beneficioso de la radiación puede
ser el resultado de la mejora/normalización de la hemodinámica cerebral,
consecuencia de la mejora del aporte sanguíneo al tejido cerebral circundante.
En otros estudios se han descrito mejoría de la función cognitiva tras
extirpación quirúrgica, embolización o radiocirugía de las MAVs cerebrales (97).
La mejoría de la función cognitiva en la fase aguda puede ser consecuencia de
este mejor aporte sanguíneo por un engrosamiento agudo de las paredes
vasculares dentro del nido de la malformación, conduciendo a una reducción
aguda el “efecto robo”. Por tanto la mejoría hemodinámica puede ocurrir tras
una oclusión incompleta de la malformación, lo cual podría explicar por qué no
se ha mostrado diferencias entre aquellos con MAvs con oclusión completa o
sin ella.
Otros estudios han llegado a la misma conclusión: la radiocirugía en el
tratamiento de las MAVs no supuso un detrimento en la función neurológica
(98).
Los tumores radio-inducidos en este tipo de tratamientos parece ser una
complicación muy poco frecuente, aunque preocupante (93). El riesgo a largo
plazo de tumores radio-inducidos requiere un período de observación entre 530 años. Este riesgo se ha estimado en menos de 1 por 1000. Debe
comentarse con cada paciente y ser balanceado con el riesgo quirúrgico de un
tumor benigno (mortalidad perioperatoria del 1%) o con el riesgo de hemorragia
de una MAV no tratada (1% al año) (99). Así, la actual práctica estándar en la
radiocirugía no debería ser modificada por este riesgo tan bajo (93,100).
7.2- RADIOTERAPIA ESTEREOTÁCTICA CONFORMADA
HIPOFRACCIONADA
En los últimos años ha emergido como una alternativa a la radiocirugía
en fraccionamiento único (101,102). La elección de la dosis por fracción,
número de fracciones y dosis total difiere entre las publicaciones. Una mayor
dosis por fracción parece mejorar el resultado, pero a costa de un incremento
de radionecrosis sintomática (103). Sin embargo, un estudio ha mostrado una
incidencia menor de efectos tardíos en relación a la radiocirugía (104) y varios
estudios hablan de mayores tasas de obliteración y menor tasa de
complicaciones (101,102,105,106). El tejido de repuesta lenta con un bajo valor
de α/β sufriría un daño más gradual y por tanto sería más fácil de reparar (107).
7.3- RADIOCIRUGÍA DE VOLUMEN FRACCIONADO
En el caso de las grandes MAVs la relación dosis-volumen es
desfavorable y resulta en un alta tasa de complicaciones que es inaceptable
(107). La estrategia de dividir la MAV en sesiones independientes separadas
por 4-6 meses, parece un tratamiento eficaz y seguro. A pesar de la exposición
65
REVISIONES EN CÁNCER 2012 repetida a la radiación, los pacientes toleran bien esta técnica de tratamiento.
La tasa de complicaciones asociada a este esquema es comparable con la
incidencia tras la primera radiocirugía, aunque se sabe que los pacientes
incurren en un riesgo acumulativo tras este tipo de estrategia (107).
7.4- RE-IRRADIACIÓN
Liscak y cols (11) describieron un riesgo de morbilidad del 2,9% en caso
de re-irradiación. Se detectó edema en el 2.9% en un período de 12 a 48
meses tras el re-tratamiento. El edema fue sintomático sólo en un paciente
(1/68 pacientes), y no fue necesario la administración de corticoides.
Yen y cols (108) vio en su serie una morbilidad cercana el 12,5% en las
MAVs residuales con un tamaño inferior a 3 cc, este riesgo puede ser
aceptable cuando se sopesa con microcirugía o embolización endovascular.
8. CONCLUSIÓN
El tratamiento de las MAVs con radiocirugía es seguro, con bajo riesgo
de mortalidad y morbilidad.
La probabilidad de complicaciones relacionadas con la radiación está
relacionada con algunos parámetros, siendo los más relevantes el V12 y la
localización de la MAV.
A pesar de todos los estudios, sigue siendo difícil incorporar los
numerosos predictores de complicaciones y resultados en un modelo que
debería (¡Error! Marcador no definido.):
1)
2)
3)
4)
5)
6)
Ser simple y fácil de usar en la clínica
Tener en cuenta el riesgo de hemorragia
Predecir los resultados y complicaciones a largo plazo
Incorporar el estado funcional y calidad de vida tras la radiocirugía
Útil tanto para tratamiento único como re-irradiación
Aplicable a diferentes tipos de radiocirugía como LINAC, Gamma
Knife y Cyberknife
7) Tener capacidad clínica de comparar los resultados esperados en
tratamiento microquirúrgico, endovascular y radioquirúrgico de
forma individual.
Así pues, se necesitan futuros estudios con un amplio número de
pacientes para lograr un mejor entendimiento de las complejas interrelaciones
entre los parámetros dosis-volumen, localización y desarrollo de efectos
sintomáticos/asintomáticos, agudos y tardíos (26). Es importante mantener el
seguimiento de los pacientes a fin de detectar las complicaciones tardías.
66
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REVISIONES EN CÁNCER 2012 72
REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 5.
PAPEL DE LA RADIOTERAPIA EN LOS GLIOMAS DE BAJO
GRADO
Miguel Ángel Gentil Jiménez
Mercedes Zurita Herrera
Rosario Guerrero Tejada
1. INTRODUCCIÓN
Los gliomas son tumores del sistema nervioso central (SNC) que se
originan en las células gliales, especialmente los astrocitos. Pueden asentar
sobre centros nerviosos y retina. Se pueden subdividir según su malignidad
en gliomas de alto y bajo grado.
Los Gliomas de Bajo Grado (GBG) constituyen un grupo heterogéneo
que incluye tanto tumores curables quirúrgicamente (astrocitoma pilocítico)
como tumores de lenta progresión pero habitualmente fatales (astrocitoma
fibrilar, oligodendroglioma y oligoastrocitoma) (1).
A pesar de su carácter inicialmente indolente, pueden causar una
considerable morbilidad y conducir a la muerte. (2)
El manejo de los pacientes con GBG es controvertido desde hace
muchos años. Aún no se ha podido llegar a un consenso que se fundamente en
evidencia de óptima calidad (3). Históricamente ha habido una actitud
expectante, pero la creciente evidencia actual va en favor de una gestión más
activa, pudiendo utilizar alternativas de tratamiento como la resección
quirúrgica, radioterapia, quimioterapia y
caracterización molecular e
histopatológica.
Hoy día se dispone de modernas técnicas de imagen para realizar el
diagnóstico precoz, seguimiento y pronóstico.
2. EPIDEMIOLOGÍA
Los Tumores del SNC son una de las diez primeras causas de muerte
por cáncer. La American Cancer Society prevee para 2012 una incidencia de
22.900 nuevos casos en USA (2). Por otro lado, el Central Brain Tumor
Registry of USA calculó en 2008 una incidencia de Tumores cerebrales
benignos de 6,8/100.000 habitantes/año.(4)
Si nos centramos en los GBG, vemos que representan entre el 5 y el 15
% de los tumores cerebrales en el adulto. (1)
Las dos estirpes más frecuentes son (5):
73
REVISIONES EN CÁNCER 2012 *El astrocitoma difuso, que supone aproximadamente el 10 % de todos
los tumores del SNC, con un pico de incidencia a los 30-40 años.
*El oligodendroglioma, que según la serie su frecuencia puede variar
entre el 5 y el 20 % de los tumores del SNC. Su mayor pico de incidencia se
sitúa en el intervalo de 25-49 años.
El 60 % de los casos se da en varones, y 2/3 partes en personas menores
de 40 años (5).
En cuanto a la etiología de esta enfermedad, disponemos de pocos
datos concluyentes, siendo la mayoría contradictorios. Se les otorga, en todo
caso, un bajo riesgo atribuible (6).
Como factores de riesgo que pudiesen precipitar la aparición de los
GBG, tenemos:
*Síndromes hereditarios: explican un mínimo porcentaje de casos. Se han
descrito casos asociados al síndrome de Gorlin, Turcot, Li-Fraumeni y a la
neurofibromatosis 1 y 2, entre otros.
*Exposición previa a Radiaciones Ionizantes (se han relacionado con la
aparición de astrocitoma en niños) (7).
*Otros factores endo/exógenos: fármacos, hormonas sexuales, dieta,
nitrosaminas, gases anestésicos, exposiciones laborales etc.
3. CLASIFICACIÓN
Actualmente la clasificación de los Tumores del SNC más usada es la 4ª
Edición de la OMS (2007), que se basa en criterios anatomo-patológicos (8).
Los GBG comprenden los grados 1 y 2 de la OMS (tumores bien
diferenciados).
La Tabla 1 recoge el apéndice donde se encuentran clasificados los
GBG dentro de todo el “mapa” de los tumores del SNC.
74
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Tabla 1. Clasificación de los GBG dentro de los tumores del SNC
TUMORES NEUROEPITELIALES
1- TUMORES ASTROCITARIOS
-Astrocitoma Pilocítico (OMS Grado 1)
-Astrocitoma subependimario de células gigantes (OMS Grado 1).
-Xantoastrocitoma pleomorfo (OMS Grado II).
-Astrocitoma Difuso (OMS Grado II).
2-TUMORES OLIGODENDROGLIALES
-Oligodendroglioma (OMS Grado II).
3-TUMORES OLIGOASTROCITARIOS
-Oligoastrocitoma (OMS Grado II).
4. CLÍNICA
De forma general, los síntomas y signos en los tumores cerebrales
primarios están originados por diversas causas. Las más frecuentes son (9,10):
A- Factores que aumentan el volumen local, creando un efecto masa:
infiltración neoplásica del tejido nervioso, edema, necrosis y hemorragia
intratumoral.
B- Hipertensión Intracraneal (HIC) y herniaciones del encéfalo.
C- Sindrome Meníngeo: en el caso de que se formen hemorragias
tumorales que se abren a los ventrículos o al espacio subaracnoideo, con
frecuencia se desencadena una irritación del tejido cerebral.
D- Alteraciones genéticas que cursan con el tumor: la enfermedad
neoplásica va acompañada del resto de patologías que se puedan expresar
debido a dicho fallo. Es el caso de la neurofibromatosis 1 y 2 y el síndrome de
Gorlin, entre otros.
E- Complicaciones del tratamiento antitumoral: la cirugía, radioterapia o
quimioterapia comprenden la parte iatrogénica de la clínica cerebral.
75
REVISIONES EN CÁNCER 2012 A continuación se describen los síntomas más frecuentes (11,12,13):
A- El 50 % de los astrocitomas presentan como síntoma inicial una
convulsión generalizada o focal. Entre el 60 y el 75% de los pacientes tienen
convulsiones recurrentes en el curso de su enfermedad.
B- Gliomas del lóbulo temporal: los síntomas mentales preceden a las
convulsiones. Suponen una elevada dificultad diagnóstica (ligeros cambios de
carácter y personalidad, pseudoneurosis, episodios sugestivos de
esquizofrenia).
C- Gliomas del lóbulo frontal: es frecuente el desarrollo de una
hemiparesia de lenta evolución (mano torpe, aumento discreto de los reflejos
osteo-tendinosos). Las dificultades del lenguaje y los cambios sensitivos son
ligeros y sutiles.
D- Las cefaleas y los síntomas de incremento de la presión intracraneal
(PIC) son relativamente tardíos, por lo que no suponen el hallazgo más
“diagnóstico” en este tipo de enfermedades.
E- Disminución generalizada de la función cerebral: labilidad emocional,
lentitud de comprensión, apatía, disminución de memoria, somnolencia.
F- Tríada de la HIC: cefalea, vómitos y edema papilar. Muy
característica, aunque en pocos casos aparece completa. La cefalea asociada
a tumores, que aparece en el transcurso de la enfermedad hasta en un 70% de
los casos, es más frecuente por la mañana (puede despertar al enfermo),
empeora con maniobras de valsalva, tos y esfuerzos, además de tener una
intensidad creciente desde que aparece. Por su parte, los vómitos suelen ser
repentinos y no precedidos de náuseas (en escopetazo).
5. DIAGNÓSTICO
En el diagnóstico de los tumores cerebrales, como en el de tantas otras
patologías, es necesario realizar una anamnesis detallada y una exploración
(sobretodo neurológica) completa, en la que podremos observar que la
información puede ser muy diferente según zona donde asiente la enfermedad.
Respecto a las técnicas de imagen, más que ofrecer un diagnóstico de
precisión, se persigue la consecución de unos objetivos primordiales en el
estudio de los tumores cerebrales (14):
1- Determinar localización, extensión, tipo y malignidad tumoral.
2- Planificar el tratamiento: dirección de biopsias, establecimiento de los
límites de resección quirúrgicos y delimitación de volúmenes en radioterapia.
3- Controlar la respuesta al tratamiento y/o presencia de enfermedad
residual.
76
REVISIONES EN CÁNCER 2012 4- Diferenciar recidivas de cambios secundarios a tratamiento.
Las 2 pruebas de imagen más importantes en el diagnóstico de los
tumores cerebrales (y por tanto también de los GBG) son la Tomografía Axial
Computerizada (TAC) y la Resonancia Nuclear Magnética (RM). Describimos
brevemente su rol en esta patología:
5.1- TAC: (16)
Hasta la introducción de la RM, era el método de elección para el
diagnóstico de los procesos proliferativos intracraneales.
En GBG se observa que tras inyección de contraste intravenoso la
densitometría tumoral apenas se modifica; sin embargo, si se trata de gliomas
indiferenciados, aumenta la densidad tumoral por la disfunción de la barrera
hemato-encefálica.
*Ventajas de la TAC:
-Rapidez (equipos multicorte).
-Muy alta disponibilidad en centros hospitalarios.
-Elevada coste-efectividad.
-Muy buena capacidad de valoración estructural cerebral.
-Muy sensible en casos de sangrado reciente y calcificaciones.
-Técnica indicada para el diagnóstico de complicaciones post-quirúrgicas
precoces.
-TAC-perfusión: visualiza vasos tumorales y su permeabilidad (indicador de
angiogénesis y grado tumoral en gliomas), cuando la RM no está disponible
(15).
*Limitaciones de la TAC:
-Discreta capacidad:
De diferenciación entre márgenes tumorales/edema peritumoral.
De mostrar la respuesta a los tratamientos.
De establecer recaídas precoces o áreas de persistencia tumoral.
De discernir entre reactivación tumoral/ efectos post-Radioterapia.
5.2- RM: (14)
Hoy día es el método diagnóstico de elección en el estudio de los
tumores cerebrales (entre otras cosas, por su excelente contraste de los
tejidos blandos). Su eficacia en la gradación de los gliomas varía del 55 al 83%
según las series.
Los GBG se suelen mostrar como lesiones homogéneas bien definidas,
con ausencia de edema en la sustancia blanca, que producen escaso efecto
masa y que no realzan tras administrar contraste intravenoso.
77
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Por su parte, los gliomas de alto grado y las metástasis se caracterizan
por, en un alto porcentaje de casos, dar imágenes heterogéneas, con evidente
edema y realce periférico, y presencia de necrosis central.
Para terminar, enumeramos las aplicaciones clínicas actuales de la
perfusión por RM (secuencias potenciadas en T2) y la espectroscopia por RM
(17,18):
1- Diferencia neoplasias de lesiones no neoplásicas.
2- Caracterización de neoplasias (tumores primarios, metástasis,
linfomas primarios cerebrales o meningiomas).
3- Planificación de tratamientos: Guía de biopsias (zona de mayor
realce), planificación de radioterapia o radiocirugía, estudiar márgenes
tumorales pre-cirugía.
4- Monitorización de respuesta y diferenciación recidiva/necrosis postratamiento.
En los últimos años están surgiendo otros pilares diagnósticos para los
gliomas cerebrales de bajo grado, como son la inmunohistoquímica, la
citogenética y la biología molecular:
*Inmunohistoquímica: podemos identificar el inmunofenotipo de los
astrocitos neoplásicos, que como parámetros principales expresa proteína
gliofibrilar ácida (GFAP), vimentina y proteína S-100.
*Citogenética y biología molecular: cada vez se van conociendo más
alteraciones genéticas que se relacionan con el desarrollo de los GBG. En la
Tabla 2 se recogen las mejor estudiadas (19).
Tabla 2. Alteraciones genéticas de los GBG.
SUBTIPO GBG
Astrocitoma Pilocítico
Astrocitoma
subependimario
células gigantes
Astrocitoma difuso
Xantoastrocitoma pleomorfo
Oligodendroglioma y mixtos
ALTERACIÓN GENÉTICA
Posible implicación del gen NF1.
Pérdida de heterocigosidad del 17q.
de Dentro del cuadro Esclerosis Tuberosa
(Autosómico dominante)
Alteraciones cromosómicas:
9q34, 16p13.
Trisomía o polisomía del cromosoma 7q
y 10p.
Pérdida genes supresores:
TP53,RB, INK, PTEN
Pérdida de material en cromosoma 22.
Gen NF2.
Pérdidas alélicas en 1p y 19q (genes
supresores).
6. TRATAMIENTO. PAPEL DE LA RADIOTERAPIA
Existe incertidumbre en el manejo terapéutico de los GBG, debido a su
carácter indolente. En la actualidad, el tratamiento se apoya en 3 pilares:
cirugía, radioterapia y quimioterapia.
78
REVISIONES EN CÁNCER 2012 *Objetivos del tratamiento de los GBG:
1- Aumento de la supervivencia global y libre de progresión.
2- Elección del tratamiento y técnica óptima según:
*Subtipo histológico.
*Subgrupo de riesgo.
3- Minimizar los efectos secundarios de los tratamientos.
4- Prevenir el crecimiento tumoral y la evolución a gliomas de alto
grado.
6.1- CIRUGÍA EN LOS GBG (20)
Las mayores series muestran beneficio en la supervivencia con la
cirugía radical (SG y SLE), aunque falta un ensayo clínico definitivo. En el
caso del astrocitoma pilocítico (OMS Grado 1), el pronóstico es muy bueno, con
una excelente supervivencia (> del 90 % de curaciones con la cirugía radical).
Actualmente se recomienda la resección más extensa posible como
parte inicial del tratamiento en los GBG (21).
La histología se erige como un importante factor pronóstico postquirúrgico, ya que algunas series muestran mejores resultados en
oligodendrogliomas que en otras estirpes gliales.
Aún queda por definir el impacto de la cirugía teniendo en cuenta otros
factores pronósticos (alteraciones genéticas 1p/19q, estados enzimáticos
MGMT).
6.2- RADIOTERAPIA EN LOS GBG
Los GBG representan una de las áreas de mayor controversia dentro de
la oncología neurológica. No existe consenso sobre la estrategia de
tratamiento, ni tampoco un algoritmo general.
La radioterapia adyuvante en GBG es ampliamente usada en el
tratamiento de restos tumorales pos-quirúrgicos; la neurotoxicidad posradioterapia es un factor importante debido a las largas expectativas de vida de
estos pacientes, aunque debido a los avances tecnológicos de irradiación
actualmente está en descenso (22).
6.2.1- TÉCNICAS DE RADIOTERAPIA APLICABLES A LOS GBG:
A. Radioterapia conformada tridimensional (RTC3D)
Sigue siendo la técnica habitual. El objetivo es conseguir una dosis
homogénea en un volumen tumoral definido según los criterios de la ICRU
(International Comission of Radiation Units) (32).
Para la planificación se usan las pruebas de imagen disponibles (TAC,
PET, RM, SPECT), de forma aislada o mediante fusión de dos de ellas, por
79
REVISIONES EN CÁNCER 2012 ejemplo TAC y RM. Con ello tratamos de obtener el mayor gradiente
dosimétrico tumor/tejidos sanos.
B. Radioterapia Esterotáxica:
B.1 Radioterapia esterotáxica de intensidad modulada (IMRT): muy útil
para tumores próximos a estructuras con alta radiosensibilidad (33).
B.2 Radioterapia esterotáxica fraccionada (RTEF): en el tratamiento de
los GBG no presenta ventajas al compararla con la RTC3D. La mayor
experiencia se centra en tratamiento de recurrencias, donde se muestra
como una alternativa efectiva y sin complicaciones severas (aunque no
existen ensayos clínicos aleatorizados) (34).
B.3 Braquiterapia esterotáxica: se basa en hacer un implante
intratumoral de semillas de I-125. Se usa en GBG recurrentes o que
progresan, tras cirugía. Aún sin el aval de estudios de alta calidad, se ha
observado que aumenta la supervivencia libre de progresión y que
puede retrasar la necesidad de administrar quimioterapia o radioterapia
convencional (35).
6.2.2- PAPEL DE LA RT EN EL TRATAMIENTO DE LOS ASTROCITOMAS
GRADO I (PILOCÍTICO Y SUBEPENDIMARIO DE CÉLULAS GRANDES):
Son tumores poco frecuentes en adultos, por lo que suelen estudiarse
agrupados con otros gliomas de bajo grado.
Existe un único trabajo que evalúa exclusivamente los Astrocitomas
grado I tratatos con radioterapia, realizado por Kidd y cols en 2005 (43), en el
que se administra radioterapia convencional con intención curativa en 20
pacientes en los que la cirugía ha sido parcial. Se evalúa el “timing” de
radioterapia (pos-quirúrgica o tras signos de progresión) y la localización
tumoral. Se obtienen los siguientes resultados: supervivencia global (SG) a los
5 años: 100%. Supervivencia libre de progresión (SLP) a los 5 años: 77% con
radioterapia pos-quirúrgica inmediata; 55% con radioterapia tras progresión
tumoral. P=.013.
Respecto a la SLP a los 5 años según la localización tumoral, se
observa un 80 % en el caso de lesiones infratentoriales y un 59% para tumores
supratentoriales. P=.0076
6.2.3- PAPEL DE LA RADIOTERAPIA EN EL TRATAMIENTO DE LOS
GLIOMAS GRADO II:
Hay 2 puntos de controversia: el momento óptimo de aplicar la RT y a
qué dosis hacerlo. Para ayudar a esclarecer estas dudas, contamos con 3
estudios fase III, que son la mejor evidencia hasta ahora.
80
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Por un lado, tenemos el estudio EORTC 22845 (23), en el que se
compara la observación (dando radioterapia en caso de progresión) versus
administración de radioterapia (54 Gy en 30 fracciones), en 314 pacientes (157
en cada brazo) diagnosticados de glioma grados II.
Se analiza la SG a los 5 años, que es del 66 y 68 % respectivamente, no
encontrándose diferencias significativas (p= .872); también se mide la mediana
de la SLP, siendo de 3,4 años en el grupo de la observación y 5,3 años en el
de la radioterapia. En este caso sí encontramos significación (p < .0001).
La transformación a Glioma de Alto Grado (GAG) ocurrió en el 65 y 72%
de los pacientes (sin diferencias entre grupos).
El estudio concluye que la radioterapia enlentece la progresión de los
GBG, ya que aumenta la SLP, pero no previene de su posible evolución a
GAG. De manera secundaria también se observa que la radioterapia tras
cirugía parcial aporta beneficio en el control de las convulsiones.
Por otra parte, disponemos de otros dos estudios fase III que comparan
diferentes esquemas de radioterapia entre sí (26,27). Son 2 ensayos clínicos
multicéntricos que enfrentan esquemas de dosis de radioterapia pos-operatoria.
Para establecer sus criterios de inclusión de pacientes, usan factores
pronósticos para seleccionar a GBG de Alto Riesgo (Tabla 3) (24,25).
La Tabla 4 muestra de forma esquemática dichos ensayos.
Tabla 3. Factores pronósticos de los GBG
GBG. FACTORES DE ALTO RIESGO.
Histología Astrocítica.
Sintomatología neurológica persistente.
Recidiva o progresión tumoral.
Edad > 40 años.
Tamaño tumoral > 6 cm.
Tumor que sobrepasa la línea media.
Tabla 4. Ensayos clínicos sobre GBG
ESTUDIO BRAZOS
TRATAMIENTO
45 Gy (25 frac)
EORTC
59,4 Gy (33 frac)
22844
50,4 Gy (28 frac)
NCCTG
64,8 Gy (36 frac)
N
171
172
101
102
SG 5
años
58 %
59 %
72 %
64 %
SLP
(mediana)
No
significativo
No
significativo
81
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Se concluye que no hay beneficio en la supervivencia con la escalada de
dosis de radioterapia, pero sí mayores índices de radionecrosis, que era una
varible secundaria del estudio.
El rango de dosis recomendado va desde 45 a 54 Gy, con un
fraccionamiento de 1,8 Gy/fracción.
La T del TNM y la edad son los factores pronósticos más importantes (p<
.0001).
Se ha evidenciado, al estratificar por edad y estirpe tumoral, mayor SG
en pacientes < 40 años con oligodendroglioma.
6.2.4- RADIOTERAPIA Y QUIMIOTERAPIA ADYUVANTES:
A. Estudio RTOG 98-02 (Ensayo Clínico fase III) (44):
GBG de nuevo diagnóstico ó recidivados pos-cirugía (resección parcial).
Tamaño muestral: 251. Se compara radioterapia (54 Gy en 30 fracciones) +
PVC (procarbacina, ciclofosfamida y vincristina) vs radioterapia sola (54 Gy en
30 fracciones).
Se observó que la quimioterapia no aportó mejoras en SG ni SLP. Las
cifras de toxicidad aguda (grado 3 o 4) fueron del 67 % en el grupo de la radioquimioterapia, mientras que con la radioterapia sola no subieron del 9%.
B. Temozolomida (TMZ):
Ha demostrado actividad en ensayos fase II de GBG de nuevo
diagnóstico y recidivados (28,29).
Diversos estudios con temozolomida como tratamiento pos-quirúrgico
(inicial o a la progresión) dan respuestas del 31-61 %.
Aún no hay resultados de estudios fase III que comparen temozolomida
con otras terapias (30), aunque hay dos en marcha (31):
B.1 Estudio EORTC: GBG con factores de alto riesgo. Estratificación
según presencia/ausencia de alteración del alelo 1p. Radioterapia externa (50,4
Gy en 28 fracciones) vs TMZ (75 mg/m2 días 1-21/28). Objetivo primario: SLP.
Secundarios: SG y calidad de vida.
B.2 Estudio ECOG/NCCTG: GBG con factores de alto riesgo.
Estratificación estatus 1p/19q. Radioterapia externa (50,4 Gy en 28 fracciones)
vs radioterapia externa (50,5 Gy en 28 fracciones) + TMZ concomitante (75
mg/m2) + TMZ estándar posterior. Objetivo primario: SLP y SG. Secundarios:
calidad de vida.
82
REVISIONES EN CÁNCER 2012 6.3- Recomendaciones guía NCCN:
A continuación se muestran las recomendaciones en el tratamiento de
los GBG de la guía clínica americana NCCN (National Comprehensive Cancer
Network) en su versión de 2012 (36). Tablas 5 y 6.
Tabla 5. Recomendaciones NCCN
CIRUGÍA
RIESGO TRATAMIENTO
ADYUVANTE
Observación
Resección Alto
total
Bajo
RT ó QT (2B)*
* Nivel de evidencia 2B.
SEGUIMIENTO
RM cada 3-6 m los 5 primeros
años. Luego RM anual.
Tabla 6. Recomendaciones NCCN (II)
CIRUGÍA
SÍNTOMAS
TRATAMIENTO
ADYUVANTE
No controlados RT o QT (2B)*
Resección
o progresivos
subtotal/
Biopsia
Controlados
o -RT o QT.
estables
-Observación (2B)*
* Nivel de evidencia 2B.
SEGUIMIENTO
RM cada 3-6 m los 5
primeros años. Luego
RM anual.
6.3.1- TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA Y PROGRESIÓN TUMORAL
(SEGÚN NCCN):
La reintervención quirúrgica se debe plantear como primera opción.
La reirradiación es factible hoy en día en pacientes seleccionados,
debido a las mejoras en la delimitación de volúmenes blanco. Se recomienda
especialmente si:
*Progresión libre de enfermedad desde la radioterapia anterior > 2 años.
*Recidiva pequeña y geométricamente favorable.
*La nueva lesión está fuera del área irradiada previamente.
De la quimioterapia tenemos datos limitados. Se prefiere Temozolomida
a PCV, por ser de administración oral y tener mejor tolerancia (37,38). Se
recomienda en:
*Oligodendrogliomas (en ellos se basan la mayoría de estudios).
*Delección 1p ó Codelección 1p19q.
Como algoritmo de tratamiento de la recidiva/progresión tumoral, de
forma muy general, podemos concluir lo siguiente:
A. Si de administró RT previamente:
Si la lesión es resecable, valorar en principio la cirugía. Si la enfermedad
no se estabiliza, elegir la quimioterapia. Si aún así la enfermedad progresa,
83
REVISIONES EN CÁNCER 2012 valorar reirradiación, especialmente
anteriormente descritas.
si
se
cumplen
las
condiciones
Si la lesión es irresecable, usar la quimioterapia. Si tras quimioterapia
existe progresión, valorar reirradiación.
B. Si no se administró RT previamente:
Si la recidiva o progresión tumoral es resecable, cirugía. Si la cirugía no
es eficaz, se puede dar radioterapia o quimioterapia (tener en cuenta
recomendaciones previas).
Enfermedad irresecable, radioterapia o quimioterapia, valorando aquí
también que el paciente sea “candidato” a dicha alternativa de tratamiento.
7. TOXICIDAD DEBIDA A RADIOTERAPIA
La Tabla 7 recoge los factores del tratamiento con radioterapia que más
pueden aumentar la toxicidad en el paciente (39).
Tabla 7. Factores asociados a toxicidad
PARÁMETRO
Edad
AUMENTO DE TOXICIDAD SI…
< 5-7 años (no radioterapia en <
3 años).
> 90 años.
Radioterapia holocraneal
Volumen irradiado
Radioterapia cráneo-espinal
> 1.8-2 Gy
Dosis/fracción (Gy)
Modificación del fraccionamiento
< 6 horas entre fracciones
Dosis total/volumen/ > 50-60 Gy
órgano (Gy)
Técnica
de Planificación bidimensional
No histogramas de órganos de
irradiación
riesgo
Cirugía
Tratamiento
Qimioterapia
radioterápico
sistémica/intratumoral
combinado con:
La evidencia actual nos dice que es el tumor por sí mismo el que más
altera la función cognitiva (en mayor medida si se administran antiepilépticos)
(40).
Con las dosis y volúmenes que se usan actualmente, las alteraciones
cognitivas causadas por RT son esporádicas y muy limitadas (41,42).
84
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Cuando en el estudio de la NCTTG (27) se analizó la función cognitiva
tras radioterapia (50,4 Gy vs 64,8 Gy), se evidenció estabilidad cognitiva tras 3
años de seguimiento en ambos regímenes.
En el ensayo clínico de Intergroup (26), se estudió la radionecrosis
Grado 3 ó mayor producida por la radioterapia, cuya incidencia a los 2 años fue
del 2,5 % en el brazo 50,4 Gy y del 5 % en el brazo de la escalada de dosis
(64,8 Gy).
8. CONCLUSIONES
Los GBG son tumores indolentes, pero pueden causar elevada
morbilidad e incluso la muerte. Hay muy pocos datos sobre su etiología,
aunque están relacionados a numerosos factores de riesgo.
El síntoma inicial de debut más frecuente es la convulsión focal o
generalizada. Respecto a las técnicas de imagen, el método diagnóstico de
elección es la RM, por el mejor contraste de tejidos blandos.
El tratamiento de los GBG se apoya en 3 pilares: Cirugía, radioterapia y
quimioterapia. La cirugía suele ser la primera opción.
-La cirugía radical ha mostrado beneficio en la supervivencia (SG y
SLE), aunque falta un ensayo clínico definitivo.
-Con la radioterapia hay controversia sobre el momento de aplicación y
la dosis óptima (no existe acuerdo en la estrategia de tratamiento).
-La temozolomida tiene beneficios en SLP en ensayos fase II; aún no
hay resultados de estudios fase III que la comparen con otras terapias.
Los ensayos clínicos que tenemos en este momento concluyen que:
- La radioterapia aumenta la SLP y el control de convulsiones, pero no
previene la evolución a glioma de alto grado.
-La escalada de dosis no muestra beneficio pero sí más toxicidad.
-Se recomiendan 45-54 Gy a 1,8 Gy/fracción.
-Los factores pronósticos más importantes son la edad y el tamaño
tumoral.
La radioterapia convencional en 3D sigue siendo la técnica más usada;
la RT esterotáxica fraccionada no es superior en los GBG. La braquiterapia
esterotáxica sobre lesiones recurrentes o que progresan aumenta la SLP.
En caso de recidiva/progresión tumoral, la reintervención es la primera
opción. La reirradiación es factible y segura con las nuevas técnicas de
radioterapia.
El propio tumor origina la mayoría de casos de alteraciones cognitivas.
La toxicidad causada por la radioterapia es esporádica y muy limitada,
evidenciando un aumento discreto de la radionecrosis con la escalada de dosis.
85
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REVISIONES EN CÁNCER 2012 88
REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 6.
ALTERACIONES EN LA EVALUACIÓN RADIOLÓGICA DE
GLIOMAS TRATADOS CON TRATAMIENTO COMBINADO DE
RADIOTERAPIA Y QUIMIOTERAPIA
Jesús Soberino García
Raquel Luque Caro
Lucía Castillo Portellano
1. INTRODUCCIÓN
Los gliomas de alto grado suponen en nuestro medio los principales
tumores primarios del sistema nervioso central (SNC) del adulto. Son tumores
de alta morbi-mortalidad, siendo la supervivencia media estimada para los
glioblastomas multiformes (GBM) de 12-15 meses y para los astrocitomas
anaplásicos de 2-5 años, desde la introducción de los nuevos tratamientos a
principios de la década de los 2000. En algunas series su incidencia parece
estar aumentando, en relación sobre todo a la mejora de las técnicas
diagnósticas que se van produciendo en el campo de la neurorradiología. En
nuestro medio los tumores cerebrales suponen la 16ª causa de cáncer en el
adulto con una incidencia de 5.7% de todos los tumores y una mortalidad de
aproximadamente el 5% de todos los tumores (1).
Desde el punto de vista histopatológico (2) podemos clasificar los
gliomas como detallamos a continuación:
 Clasificación OMS de astrocitomas (grados pronósticos):
– Grado I (Astrocitoma pilocítico)
– Grado II (Astrocitoma difuso)
– Grado III (Astrocitoma anaplásico)
– Grado IV (GBM):
 Gliosarcoma
 GBM de células grandes
 GBM de células pequeñas (asociado a amplificación de
EGFR)
 GBM con signos oligrodendrogliales.
 Oligodendrogliomas:
– Bien diferenciados (Grado II)
– Anaplásicos (Grado III)
Desde el punto de vista de la patología molecular podemos clasificar los
GBM en primario, cuando aparecen “de novo” y secundario, cuando se
desarrollan a partir de un glioma de bajo grado. Ambos presentan
características histopatológicas similares pero se diferencian en las
alteraciones genéticas que van a presentar. Son varias las vías moleculares
implicadas en la génesis de estos (PI3K-AKT-mTOR, EGFR, VEGF-VEGFR,
etc.), sobre las que se están llevando diversos estudios para la búsqueda de
nuevas dianas terapéuticas.
89
REVISIONES EN CÁNCER 2012 El diagnóstico de estos tumores se realiza en función a una sospecha
clínica, siendo los síntomas guía al inicio de la enfermedad, cefalea, síntomas
de hipertensión intracraneal, déficits neurológicos o alteraciones psiquiátricas.
Las técnicas de imagen (3) son el principal método de diagnóstico y
seguimiento. En épocas anteriores la tomografía computarizada (TC) fue el
principal medio de diagnóstico, en la actualidad relegada a la primera técnica
que suele realizarse ante sospecha. La resonancia magnética (RM), es la
prueba de elección para el diagnóstico y seguimiento de estos tumores,
característicamente se observa una imagen tumoral con realce a la
administración de contraste intravenoso y un área de edema peritumoral. Las
técnicas que se han ido incorporando en los últimos tiempos tales con la
resonancia de difusión, las imágenes de perfusión o la espectroscopía, que
suele mostrar un aumento en los picos de colina y disminución de N-acetilaspartato, son útiles en el diagnóstico y seguimiento de estos tumores.
Las técnicas de medicina nuclear (PET/TAC) (4) en la actualidad no
tienen un valor definido en diagnóstico o seguimiento, el radiofármaco más
utilizado es la 18-FDG, aunque los nuevos radiofármacos como la 11Cmetionina y otros se están imponiendo como útiles en el proceso de valoración.
La SPECT (Tomografía Computerizada por Emisión de Fotón Único) permite la
obtención de imágenes funcionales cerebrales. Utilizando trazadores
marcadores de viabilidad tumoral, se ha descrito la posibilidad de diferenciar el
grado de malignidad de un tumor y diferenciar entre radionecrosis y recidiva
tumoral, situaciones de importante implicación en el manejo clínico y/o
terapéutico de estos pacientes en que la RM no es definitiva.
Para finalizar esta introducción dedicaremos unas palabras al
tratamiento de estos tumores, que debe realizarse desde un punto de vista
multidisciplinar. La primera intervención debe ser la cirugía, que ha de intentar
ser lo más amplia posible. Posteriormente y tras la publicación del estudio de
Stupp y cols en 2005 (5) se ha impuesto el tratamiento con radioterapia externa
mas temozolamida concomitante y posteriormente temozolamida adyuvante
durante al menos 6 ciclos. En las recaidas se pueden intentar diversas
aproximaciones como la reintervención, la radioterapia estereotácica
fraccionada (RTEF) o radiocirugía y los tratamientos sistémicos de 2ª línea.
2. VALORACIÓN RADIOLÓGICA DE RESPUESTA
Clásicamente se han utilizado los criterios descritos por Mac Donald (6)
en la década de los 1990 que establecían 4 categorías de respuesta, que
resumimos en la tabla 1.
90
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Tabla 1. Categorías de respuesta
Realce contrastado
Desaparición de
Resp.
completa todas la lesiones al
menos 4 semanas
sin aparición de
nuevas lesiones
Disminución igual o
Resp
mayor al 50% de
parcial
todas las lesiones al
menos 4 semanas
sin aparición de
nuevas lesiones
Todo lo que no se
Enfer
pueda incluir en otra
Estable
respuesta
Aumento de al
Progr
menos el 25% en las
tumoral
lesiones previas o
aparición de nuevas
lesiones
Dosis de
esteroides
Sin toma de
esteroides
Clínica
Estabilidad
o mejoría
Criterios
requeridos
Todos los
anteriores
Dosis de
esteroides
estable o en
descenso
Estabilidad
o mejoría
Todos los
anteriores
Idem
Idem
Todos los
anteriores
Aumento de
esteroides
Deterioro
clínico
Cualquiera
de los
anteriores
La principal limitación de los criterios de Mac Donald es que fueron
realizados en base a pruebas de TC y se basan principalmente en el realce
contrastado, además presentan importantes limitaciones a la hora de: la
medición de tumores irregulares, la interpretación de los componentes sin
realce contrastado, las cavidades quísticas, los tumores multifocales, y los
fenómenos recientemente descritos de pseudoprogresión (PsPD) y
pseudorespuesta (7).
La pseuprogresión fue inicialmente descrita por Hoffman y Cols. Se
define como una falsa progresión clínica o radiológica, reversible con
tratamiento antiinflamatorio/antiedema y que ocurre de 1-3 meses tras el
tratamiento concomitante (Brandsma y cols., 2008). Se produce por un
aumento de la permeabilidad vascular que se traduce en un aumento transitorio
del realce contrastado de la lesión. Su incidencia varía según los distintos
estudios entre un 20-30% hasta un 40% y es importante tenerla en cuenta
porque puede conllevar un cambio de tratamiento activo de forma precoz.
La pseudorrespuesta o pseudorregresión es la aparente mejoría
radiológica de las lesiones (por disminución del componente de realce
contrastado), y que tiene que ver con la introducción de los antiangiogénicos
(antiVEGF y antiVEGFR) en el tratamiento de estos tumores.
Para intentar en la medida de lo posible minimizar estos hallazgos se
introdujeron en 2009 los criterios del grupo RANO (7) (Response Assesment in
Neurooncology) que tienen en cuenta aquellas características del tumor que no
91
REVISIONES EN CÁNCER 2012 tenían los criterios de Mac Donald, como son los componentes sin realce
contrastado o las zonas no medibles. Los sistematizaremos en la tabla 2.
Tabla 2. Criterios del grupo RANO
Realce
Nuevas
T2
Contraste Lesiones (lesiones
sin captar
contraste)
Estables o
RC Desaparic No
completa
en mejoría
lesiones
medibles
y
no
medibles
Estables o
RP Descenso No
≥ 50% de
en mejoría
lesiones
medibles
y
no
medibles
No RC ni
EE No RC ni No
RP
ni
RP
ni
progresión
progresión
Sí
Aumento
PT Aumento
de
al
en
menos
relación a
25%
de
las
todas las
presentes
lesiones
en la RM
medibles
previa
y
no
medibles
Esteriodes
Clínica
Criterios
requeridos
Síntoma de Mejor o Todos los
esteriodes
estable
anteriores
(o dosis de
reemplazo
fisiológicas)
Estables o Mejor o Todos los
descenso
estable
anteriores
Estables o Mejor o Todos los
descenso
estable
anteriores
Aumento
de la dosis
Deterioro Cualquiera
clínico
de
los
anteriores
Hasta ahora el único factor descrito para la aparición de
pseudoprogresión es la intensificación de los tratamientos con la adicción de
temozolamida concomitante a la radioterapia o las nuevas técnicas de
irradiación.
En un estudio publicado en 2008, se estudió la posible relación entre el
status de metilación del promotor del gen de la MGMT (metil-guanil metil
transferasa) y la posibilidad de pseudoprogresión y la respuesta al tratamiento.
Este estudio valoró a 103 pacientes tratados según el régimen de Stupp. Sus
resultados fueron los siguientes (8):
 Tras la primera RMN:
– 50 ptes progresión:
 64% con Pseudoprogresión.
– 66% con promotor MGMT metilado.
 36% con Progresión.
– 11% con promotor MGMT metilado.
92
REVISIONES EN CÁNCER 2012 – 53 ptes no progresión.
 Diferencia significativa en el status de metilación entre pacientes sin
progresión y pseudoprogresión, pero no entre verdaderas progresiones y
pseudoprogresiones.
El estado del promotor de MGMT predijo pseudoprogresión en 91.3% de
metilados pero verdadera progresión en 59% de no metilados. El estado de
MGMT influyó significativamente en el tiempo hasta progresión (TTP) con una
mediana global de 11.7 meses:
– 21.9 meses para ptes con promotor metilado.
– 9.2 meses para no metilados.
En el subgrupo con Pseudopregresión: tiempo a verdadera progresión
fue 16.2 meses:
– 21m en metilados.
– 15.3m en no metilados.
3. CONCLUSIONES
En la actualidad no disponemos de ningún estudio validado que distinga
entre pseuoprogresión y verdadera progresión, por lo que en los pacientes en
los que la primera RM tras finalizar el tratamiento con radioterapia exista
sospecha de progresión deben de mantener el tratamiento con temozolamida
adyuvante al menos durante tres ciclos (3 meses) para evitar retirar un
tratamiento efectivo en estos pacientes. Una vez pasados los tres meses la RM
es más fiable al haber desaparecido los posibles efectos subagudos de la
radioterapia.
93
REVISIONES EN CÁNCER 2012 BIBLIOGRAFÍA
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study. J Clin Oncol. 2006;24:4746-53.
94
REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 7
TRATAMIENTO EN SITUACIÓN CLÍNICA DE METÁSTASIS CEREBRALES.
GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA. REVISIÓN DE LA LITERATURA
Rosario Del Moral Ávila
Mercedes Zurita Herrera
1. INTRODUCCIÓN
Las metástasis cerebrales son los tumores intracraneales más
frecuentes en el adulto, siendo 10 veces más frecuentes que los tumores
primarios del SNC. En líneas generales el 20-40% de los pacientes con cáncer
desarrollaran metástasis cerebrales en la evolución de su enfermedad. Su
incidencia se estima en unos 170.000 casos al año en USA (1). Series clínicas,
radiológicas y en autopsia señalan que en el 50% de los casos de metástasis
cerebrales, éstas son únicas (2). El cáncer de pulmón es la neoplasia que más
frecuentemente ocasiona metástasis cerebrales siendo responsable del 50%
de todas ellas. Le siguen en frecuencia cáncer de mama, melanoma,
carcinoma de células renales, cáncer colorrectal y carcinoma de origen
desconocido. En el 20% de los casos de metástasis cerebrales su aparición es
previa o simultánea al diagnóstico del tumor primario. El 80% de las lesiones
aparecen situados en los hemisferios cerebrales, un 15% en cerebelo y el 5%
restante en el tronco de encéfalo. Las metástasis cerebrales pueden aparecer
como lesión única, en situación de oligometástasis cuando son 2-4 los focos
tumorales en el cerebro o como múltiples metástasis cerebrales. La mayoría de
los pacientes presentan lesiones múltiples frente a únicas en el momento del
diagnóstico (3). En la década de los 90 la proporción de pacientes con
metástasis cerebral única se situaba en el 50%, proporción que se redujo al 2535% en la década siguiente debido al avance en el diagnóstico gracias a la
resonancia magnética (4). La situación clínica de metástasis cerebrales
ocasionan una significativa mortalidad y morbilidad incluida un significativo
déficit neurocongnitivo en el momento del diagnóstico (5,6).
El tratamiento de los pacientes con metástasis cerebrales debe ser
multidisciplinar y ser realizado por un equipo en el que intervengan
conjuntamente en su decisión y ejecución: neurocirujanos, oncólogos
radioterápicos, neurorradiólogos y radiofísicos. En él se utilizan como opciones
terapéuticas la cirugía, la irradiación holocraneal, la radiocirugía de sesión
única o una combinación de todas ellas. La estrategia terapéutica más útil en
cada paciente no está claramente definida de ahí que el establecimiento de un
índice pronóstico tenga utilidad en la administración del tratamiento más
efectivo en cada situación clínica.
El pronóstico de los pacientes con metástasis cerebrales es en general
infausto. La supervivencia mediana varía, según las series, entre 4 y 6 meses
tras tratamiento con radioterapia holocraneal. La situación clínica de metástasis
cerebrales suele coexistir con tumor primario o enfermedad metastásica
95
REVISIONES EN CÁNCER 2012 sistémica y la causa de muerte en estos pacientes suele ser la progresión
cerebral en el 50% de los casos con un rango del 26-70% (2,7).
Existen varios sistemas de evaluación pronóstica en esta situación
clínica, el más frecuentemente usado es el RTOG-RPA –Radiation Therapy
Oncology Group, Recursive Partitioning Analysis- (8) que se determinó tras el
análisis de 1200 pacientes que habían participado en 3 ensayos clínicos
aleatorizados de irradiación holocraneal desarrollados por el Grupo de
Oncología Radioterápica americano (RTOG) y que estratifica a los pacientes en
tres categorías pronósticas, de 1 a 3, siendo esta última la de peor pronóstico,
en función de los siguientes factores: edad, presencia o ausencia de metástasis
extracraneales, estado general medido como índice de Karnofsky (Performance
Status o PS) y la situación del tumor primario –controlado o no- (Tabla 1). En
base a este análisis la supervivencia mediana de los pacientes con metástasis
cerebrales varía de 2.3 a 7.1 meses.
Otro sistema de evaluación pronóstica, publicado más recientemente, es
el RTOG GPA - Radiation Therapy Oncology Group, Graded Prognostic
Assessment- (9) que establece un índice pronóstico, de 0 a 4, con los índices
más elevados indicativos de mejor supervivencia, en función de edad, índice de
Karnofsky, número de metástasis y presencia o ausencia de metástasis
extracraneales. Este último índice pronóstico desarrollado sobre 1960
pacientes incluidos en 5 ensayos aleatorizados del mismo grupo RTOG se ha
demostrado menos subjetivo y más fácil de medir, además incorpora el número
de metástasis como factor pronóstico que puede determinar el tratamiento. La
supervivencia mediana obtenida con este índice pronóstico oscila entre 2.6
meses en pacientes con GPA 0-1; 3.8 meses en GPA 1.5-2.5; 6.9 meses en
GPA 3; y 11 meses para pacientes con GPA 3.5-4 (Tablas 2 y 3).
Para los pacientes tratados con radiocirugía se ha desarrollado un índice
pronóstico específico denominado SIR por sus siglas en inglés (Scores Index
for Radiosurgery) que tiene en cuenta factores usados en el índice RPA tales
como tamaño, localización y número de lesiones y si se administró o no
irradiación holocraneal (10).
La histopatología del tumor primario no se ha tenido en cuenta en las
escalas pronósticas descritas previamente, sin embargo en 2010 se publicó un
nuevo índice pronóstico que recoge el análisis retrospectivo y multicéntrico de
4259 pacientes con metástasis cerebrales que permitió el desarrollo de la
escala pronóstica DS-GPA (Disease Specific Graded Prognostic Index, por sus
siglas en inglés) que tiene en cuenta además de la edad, el estado general, la
enfermedad extracraneal y el número de metástasis, la naturaleza del tumor
primario. (11). Este índice puede tener mayor precisión pero no se ha aplicado
en los ensayos clínicas (Tabla 4).
El objetivo de esta revisión es, en primer lugar, recoger la evidencia
clínica de las estrategias de tratamiento en pacientes con metástasis
cerebrales, de los resultados en cuanto a su secuencia y en cuanto a su
análisis por la categoría científica de los estudios. En segundo lugar,
96
REVISIONES EN CÁNCER 2012 pretendemos establecer una mínima guía de tratamiento basada en la
evidencia clínica.
2. TRATAMIENTO DE PACIENTES CON METÁSTASIS CEREBRALES.
En el tratamiento de esta situación clínica habitualmente se combinan
varias alternativas terapéuticas, a saber, cirugía (NC), irradiación holocraneal
(RTHC) y radiocirugía (RC). La opción terapéutica óptima depende de la
situación clínica del paciente: de su estado general –PS>70% o no-, de la
situación del tumor primario –controlado o no-; y del número de metástasis:
grupo de metástasis múltiples frente a grupo de 1-3 localizaciones.
IRRADIACIÓN HOLOCRANEAL: NC +
RTHC vs RTHC.
Tradicionalmente la irradiación holocraneal (RTHC) ha sido la opción
terapéutica principal en los pacientes con metástasis cerebrales y en casos de
metástasis múltiples suele ser la única alternativa terapéutica capaz de producir
una paliación rápida y efectiva. Combinada con la resección quirúrgica se
mejora la supervivencia y la calidad de vida.
Tres son los ensayos aleatorizados que han investigado la eficacia de la
radioterapia holocraneal (RTHC) con o sin cirugía (NC) en pacientes con
metástasis cerebral única. El ensayo inicial de Patchell publicado en 1990
comparó cirugía seguida de irradiación holocraneal (n=25) con irradiación
exclusiva (n=23). El estudio demostró que la cirugía seguida de irradiación
holocraneal prolongó la supervivencia global (40 vs 15 semanas, p<0.01) y la
dependencia funcional (38 vs 8 semanas, p<0.005) y redujo la recaída (20% vs
52%, p<0.02) comparado con irradiación exclusiva (12). Estos resultados se
confirmaron para supervivencia global y dependencia funcional en otro ensayo
fase III que incluyó 63 pacientes con metástasis cerebral única y en el que la
supervivencia global fue de 10 meses en el grupo de tratamiento combinado y
de 6 meses en el grupo de irradiación holocraneal exclusiva (13). Un tercer
estudio (14) no demostró ventaja en supervivencia para el brazo de tratamiento
combinado si bien la selección de pacientes no fue la más adecuada al incluir
un número considerable de pacientes con mal estado general y enfermedad
sistémica no controlada.
OPCIÓN QUIRÚRGICA: NC ± RTHC. Varios estudios han demostrado el
beneficio de añadir irradiación holocraneal a la resección quirúrgica en
pacientes con metástasis cerebral única. En esta situación de metástasis única
resecable sólo se ha desarrollado un ensayo randomizado (15), que incluyó
pacientes con PS>70% y metástasis cerebral única accesible quirúrgicamente y
demostró que la exéresis completa de la lesión seguida de irradiación
holocraneal comparada con la cirugía exclusiva reducía significativamente el
índice de recaída local (10% vs 46%), de recaída en cualquier localización
cerebral (18% vs 70%, p<0.001) y la probabilidad de muerte neurológica (14%
vs 44%, p=0.003). El tiempo hasta la recaída bien en la localización original o a
distancia en el cerebro fue más largo en el brazo de tratamiento combinado. En
cambio, la supervivencia global y la duración de la independencia funcional
(definida como tiempo que el paciente permanece con PS > 70%) fueron
97
REVISIONES EN CÁNCER 2012 similares en ambos brazos de tratamiento. El estudio no fue diseñado para
detectar diferencias en supervivencia y además presentó una alta proporción
de tratamiento cruzado a irradiación holocraneal (61% de los casos de recaída
en el grupo de cirugía exlusiva).
El ensayo randomizado de la EORTC 22952-26001 ha investigado el
papel de la RTHC frente a observación tras tratamiento local, sea resección o
radiocirugía, en 340 pacientes con 1-3 metástasis cerebrales. Los resultados
preliminares han demostrado mejor control intracraneal a 6 y 24 meses en el
grupo que recibió irradiación holocraneal (15.2% y 31.4%) frente a observación
(39.7% y 54%). La supervivencia global mediana fue similar en ambos brazos
(10.9 meses). La evidencia actual sugiere que el tratamiento combinado de
cirugía e irradiación holocraneal proporciona un mayor control local y regional
que la resección exclusiva (16).
RC vs NC + RTHC: Un ensayo aleatorizado (17) y dos estudios
retrospectivos (18,19) han comparado estas opciones de tratamiento. El
ensayo aleatorizado alemán comparó cirugía e irradiación holocraneal con
radiocirugía exclusiva en 64 pacientes con PS>70% y metástasis cerebral
única operable y el resultado fue que la radiocirugía exclusiva presentó índices
de control local y supervivencia similares al tratamiento combinado. La
supervivencia fue de 10.3 meses en el grupo de radiocirugía frente a 9.5 meses
en el grupo de resección e irradiación holocraneal. En cambio, este último
grupo mostró una supervivencia libre de progresión de metástasis a distancia
en el cerebro superior a la observada en el grupo de radiocirugía.
La comparación directa en un ensayo clínico de NC y RC resulta difícil y
probablemente no pueda realizarse por los diferentes perfiles de riesgo que
presentan los pacientes candidatos a estas alternativas terapéuticas. La
evidencia científica actual muestra que ambas opciones proporcionan
resultados equivalentes en supervivencia y funcionalidad pero que el riesgo de
recaída cerebral a distancia es mayor con radiocirugía exclusiva.
OPCIÓN RADIOQUIRÚRGICA: RTHC vs RC + RTHC. La radiocirugía
tiene la ventaja de ser una alternativa no invasiva que se realiza de modo
ambulatorio y que permite el tratamiento en la misma sesión de múltiples
lesiones pequeñas, profundas y situadas en áreas elocuentes. Dos ensayos
randomizados han evaluado la asociación de RC a la irradiación holocraneal.
Un ensayo multicéntrico estadounidense (RTOG 9508) aleatorizó 333
pacientes con 1-3 metástasis cerebrales de hasta 4 cm para recibir o no
radiocirugía tras RTHC (Dosis de 37.5 Gy en 15 fracciones). El ensayo fue
analizado por intención de tratar pero mostró un índice de tratamiento cruzado
de casi el 20% en cada brazo (en el grupo de tratamiento combinado el 19% de
los pacientes no recibieron RC y en el grupo de RTHC el 17% de los casos
recibieron RC). Con estas limitaciones el ensayo demostró beneficio para el
tratamiento combinado solo en el grupo de pacientes con metástasis cerebral
única tanto en control local (82% vs 71%, p=0.01) como en supervivencia (6.5
vs 4.9 meses, p=0.04) (20). Otro pequeño ensayo de la Universidad de
Pittsburg que incluyó sólo 27 pacientes con 2-4 lesiones cerebrales de tamaño
inferior a 2.5 cm no encontró beneficio en supervivencia para el tratamiento
98
REVISIONES EN CÁNCER 2012 combinado aunque sí observó un aumento de tiempo a progresión/recaída local
(6 vs 36 meses) para los pacientes tratados con RC + RTHC. El estudio no
pudo demostrar diferencias estadísticamente significativas en supervivencia
aunque sí se observó una tendencia en mejor supervivencia para el tratamiento
combinado (11 meses vs 7.5 meses). (21).
RC + RTHC vs RC. Un estudio multicéntrico, randomizado japonés (22)
comparó radiocirugía con y sin irradiación holocraneal en pacientes con 1-4
metástasis cerebrales de menos de 3 cm, y puso de manifiesto una tasa de
recaída a 1 año que fue inferior en el brazo de tratamiento combinado frente a
radiocirugía exclusiva (47% vs 76%, p<0.001), aunque la supervivencia
mediana fue similar en ambos grupos (7.5 vs 8 meses). La elevada proporción
de tratamiento cruzado entre ambos grupos pudo influir en la falta de diferencia
estadísticamente significativa en supervivencia. Un ensayo randomizado
publicado recientemente (23) y cerrado prematuramente, incluyó 58 pacientes
con hasta 3 metástasis cerebrales que fueron aleatorizados para radiocirugía o
este tratamiento mas irradiación holocraneal. Los resultados mostraron un peor
control local (67% vs 100%) y peor control cerebral a distancia (45% vs 73%)
para el grupo de pacientes tratados con RC exclusiva comparado con el
tratamiento combinado. Sin embargo la supervivencia global mediana fue mejor
en el grupo de RC (15.2 meses vs 5.7 meses) comparado con el de RC y
RTHC. En el grupo de RC exclusiva un 33% de los pacientes requirieron
cirugía de rescate e irradiación holocraneal debido a fallo local comparado con
el 6% que requirieron RC en el grupo de tratamiento combinado. Un hallazgo
importante del estudio fue el reconocimiento de que el déficit neurocognitivo a
los 4 meses del tratamiento, medido como test de memoria verbal, fue
significativamente menor en el grupo de pacientes tratados con radiocirugía
exclusiva.
NC + RTHC vs RC + RTHC. Si consideramos conjuntamente NC o RC
asociados a RTHC los resultados son mejores que los obtenidos con RTHC
exclusiva fundamentalmente en pacientes con buen estado general y lesión
única.
No existen estudios aleatorizados que comparen estas dos estrategias
terapéuticas. La información al respecto proviene de estudios retrospectivos
que proporcionan resultados contradictorios. Así dos de estos estudios recogen
una supervivencia mayor en el grupo de pacientes que fueron tratados con
cirugía seguida de irradiación holocraneal (24,25) aunque la diferencia fue
estadísticamente significativa en sólo uno (16.4 meses en el grupo de
NC+RTHC vs 7.5 meses en RC+RTHC) (24). Los otros dos estudios mostraron
una tendencia a supervivencia mejor en los pacientes tratados con RC y RTHC
(26,27). Un estudio retrospectivo que ha comparado radiocirugía y cirugía
seguida de irradiación holocraneal ha demostrado supervivencias similares en
los grupos de tratamiento (28)
NC + RTHC vs NC + RC. La evidencia clínica de esta estrategia
comparativa proviene de un estudio de cohortes retrospectivo realizado en
pacientes con cáncer de pulmón microcítico y metástasis cerebrales múltiples.
Treinta y cuatro pacientes se trataron con NC y RTHC y 62 pacientes con NC y
99
REVISIONES EN CÁNCER 2012 RC. La supervivencia fue significativamente mejor en este último grupo (12.5 vs
6.6 meses). La radiocirugía se aplica en este caso a la cavidad quirúrgica
posoperatoria (29).
RC vs RTHC. Estas opciones terapéuticas no han sido comparadas en
ensayos aleatorizados. No obstante, se ha obtenido información al respecto de
un ensayo aleatorizado que incluyó 60 pacientes con metástasis cerebral única
de hasta 4.5 cm de cáncer de pulmón y que comparó RTHC, RC y RC+RTHC.
Los resultados mostraron una supervivencia mediana significativamente
superior en el grupo de radiocirugía (9.3 meses) frente al de irradiación
holocraneal (5.7 meses). Además el tiempo a la progresión fue
estadísiticamente mejor en el grupo de pacientes tratados con radiocirugía
exclusiva (30).
3. TRATAMIENTO EN PACIENTES CON 1-3 METÁSTASIS.
La decisión terapéutica ha de ser tomada en comité multidisciplinar en el
que estén presentes todos los especialistas que intervienen en el tratamiento, a
saber,
neurocirujanos,
oncólogos
radioterápicos,
radiofísicos
y
neurorradiólogos.
El estado general y funcional, la histología y la situación clínica del tumor
primario son factores a considerar en la decisión terapéutica. Los pacientes que
se benefician de una opción terapéutica local más agresiva con cirugía o
radiocirugía son aquellos con buen estado funcional, buen estado general y
tumor primario extracraneal controlado. También la histopatología del tumor
primario debe ser considerada así la mediana de supervivencia fue de 11.93
meses para el cáncer de mama frente a 6.74 meses para el melanoma (31).
Además de los resultados provenientes de los ensayos comentados
previamente existen algunas consideraciones que debemos mencionar, en
cuanto a la evidencia proveniente de estudios retrospectivos que sugiere que la
cirugía es la opción más eficaz en caso de metástasis cerebrales voluminosas
(>3 cm de diámetro) o que producen un significativo efecto masa (>1 cm de
desplazamiento de la línea media).
En caso de metástasis múltiples el papel de la cirugía está limitado a la
obtención del diagnóstico histológico por biopsia o la resolución del efecto
masa y edema.
Estudios retrospectivos han demostrado beneficio de la cirugía en
cuanto a supervivencia en pacientes seleccionados con buen estado general y
hasta 3 localizaciones metastásicas (31).
En pacientes con enfermedad extracraneal limitada o con posibilidades
terapéuticas sistémicas, con buen estado general (Performance Status, PS
>70%), y 1-3 lesiones cerebrales la evidencia clínica señala que existe ventaja
terapéutica para tratamiento combinado con radiocirugía o neurocirugía e
irradiación holocraneal especialmente en pacientes con una única metástasis
100
REVISIONES EN CÁNCER 2012 cerebral –nivel I de evidencia-. La elección de cirugía o radiocirugía depende
del tamaño y localización de las lesiones metastásicas siendo la RC la opción
más eficaz en lesiones pequeñas y profundas, en tanto que la cirugía se
reservaría para lesiones más superficiales y voluminosas.
La radiocirugía aislada o tras resección también puede ser una opción
válida.
En pacientes con enfermedad extracraneal agresiva y con supervivencia
esperada inferior a tres meses (PS < 70%) la opción terapéutica más idónea es
la irradiación holocraneal con una dosis de 20 Gy en 1 semana.
4. TRATAMIENTO DE PACIENTES CON METÁSTASIS MÚLTIPLES
Todos los pacientes con
número superior a 3 deben ser
terapéutica. Un metanálisis sobre
en supervivencia de los diferentes
(32).
diagnóstico de metástasis cerebrales en
tratados con RTHC como primera opción
9 ensayos aleatorizados no mostró impacto
esquemas de irradiación utilizados en RTHC
5. DOSIS DE IRRADIACIÓN RECOMENDADAS
TRATAMIENTO.
Y
ESQUEMAS
DE
La dosis que se debe administrar con radiocirugía, desde la publicación
del ensayo RTOG 9005, varía en función del volumen de la lesión metastásica:
24 Gy para lesión ≤ 20 mm; 18 Gy en lesión 21-30 mm y 15 Gy para lesión de
31-40 mm.
En irradiación holocraneal, la dosis puede variar en función del estado
general del paciente: 1) Dosis de 20 Gy en 5 fracciones de 4 Gy en 1 semana
se reservan para pacientes con metástasis múltiples con mal estado general o
con una esperanza de vida inferior a 3 meses. 2) En pacientes con buen estado
general y un número limitado de lesiones se puede administrar bien una dosis
de 30 Gy en 10 fracciones de 3 Gy en 2 semanas, que es el tratamiento
considerado estándar en la actualidad; o dosis de 35.5 Gy en 15 fracciones de
2.5 Gy, en 3 semanas. Si la esperanza de vida se considera superior a 12
meses se puede prescribir una dosis de 40 Gy en 20 fracciones de 2 Gy, en 4
semanas, con la finalidad de reducir el daño neurocognitivo tardío que puede
aparecer con dosis fracción ≥ 3 Gy.
6. GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA. RECOMENDACIONES TERAPÉUTICAS.
6.1- RC Y RTHC FRENTE A RTHC EXCLUSIVA. (33)
 RECOMENDACIÓN DE NIVEL I para RC y RTHC frente a RTHC por
obtener mayor supervivencia comparada con la radioterapia holocraneal
exclusiva en pacientes con metástasis cerebral única y PS > 70%.
101
REVISIONES EN CÁNCER 2012  RECOMENDACIÓN DE NIVEL II para RC y RTHC comparada con
RTHC en cuanto a control local y mantenimiento del estado funcional en
pacientes con hasta 4 lesiones metastásicas y PS > 70%.
6.2- RC Y RTHC FRENTE A RC EXCLUSIVA (33)
 RECOMENDACIÓN DE NIVEL II para RC frente a RC y RTHC dado
que presenta supervivencias equivalentes en ambas alternativas terapéuticas.
Existen datos de evidencia conflictiva en cuanto a la recaída cerebral local o a
distancia cuando se emplea la RC exclusiva, ya que se ha demostrado un
menor riesgo de recaída a distancia cuando se emplea la irradiación
holocraneal. Si se administra RC exclusiva es necesario realizar un
seguimiento estrecho con RM cerebrales cada 3 meses con la finalidad de
detectar la recaída lo más precozmente posible.
6.3- NC Y RTHC FRENTE A RC Y RTHC (33)
 RECOMENDACIÓN NIVEL II Evidencia derivada de 4 estudios de
cohortes retrospectivos demuestran que ambas estrategias resultan en tasas
de supervivencia similares.
6.4- RC EXCLUSIVA FRENTE A RTHC AISLADA (33)
 RECOMENDACIÓN NIVEL III Los cuatro estudios retrospectivos
publicados hasta la fecha demuestran una ventaja en supervivencia para RC
exclusiva frente a RTHC aislada en pacientes con metástasis cerebrales única
o múltiples y clases RPA I y II. Dada la escasez y debilidad de los datos sólo se
puede hacer una recomendación de clase 3 en esta comparación.
6.5- NC Y RTHC FRENTE A NC (34)
 RECOMENDACIÓN NIVEL I Un ensayo aleatorizado demostró la
superioridad de la cirugía seguida de irradiación holocraneal, en términos de
control local cerebral en localización original y a distancia, en pacientes con
buen estado general (PS > 70%) y metástasis cerebral única accesible
quirúrgicamente cuando se compara con resección quirúrgica exclusiva.
6.6- NC Y RTHC FRENTE A RC (34)
 RECOMENDACIÓN NIVEL III Un ensayo aleatorizado con pequeño
tamaño muestral y sin potencia adecuada sugiere que en pacientes con
metástasis cerebral única y buen estado general la radiocirugía exclusiva
proporciona resultados equivalentes a cirugía e irradiación holocraneal en
términos de supervivencia y situación funcional.
6.7- NC Y RTHC FRENTE A RTHC (35)
 RECOMENDACIÓN NIVEL I De los tres ensayos aleatorizados que han
comparado cirugía e irradiación holocraneal con irradiación exclusiva en
102
REVISIONES EN CÁNCER 2012 pacientes con metástasis cerebral única dos han demostrado ventaja en
supervivencia y estado funcional para el tratamiento combinado.
7. DAÑO NEUROCOGNITIVO E IRRADIACIÓN HOLOCRANEAL
La irradiación holocraneal puede desarrollar efectos adversos severos
que pueden ser progresivos e irreversibles. Estos efectos adversos tardíos son
debidos al síndrome de leucoencefalopatía que es una alteración estructural de
la sustancia blanca que implica daño en la mielina y que se manifiesta 6-24
meses tras la irradiación cerebral. Desde un punto de vista clínico el síndrome
oscila desde estado confusional, falta de atención, pérdida de memoria o
disfunción emocional en los casos más leves a situaciones de demencia,
abulia, estupor o coma en los casos más graves.
La función neurocognitiva se ha investigado en dos ensayos
aleatorizados. En el primero, de Aoyama et al. (36) se analiza la
neurocognición de un modo indirecto y no completo en todos los pacientes
incluidos utilizando el test MMSE (Mini-Mental Status Examination) que no es
muy sensible para detectar deterioro neurocognitivo. En cambio, el estudio
aleatorizado de Chang et al (37) sí investiga específicamente el efecto del
tratamiento con RC exclusiva o asociada a RTHC en la función neurocognitiva
de los pacientes con metástasis cerebrales. La hipótesis del trabajo es que la
RTHC puede mermar la función de aprendizaje y memoria y para demostrar
este hecho se aplica el test de aprendizaje verbal de Hopkins (Hopkins Verbal
Learning Test) a pacientes con hasta 4 metástasis cerebrales tratadas con RC
vs RC y RTHC. El ensayo se cerró prematuramente tras la inclusión de 58
pacientes dado que quedó demostrada significativamente una reducción en el
índice del test verbal a los 4 meses para el grupo de pacientes a los que se
había aplicado el tratamiento combinado de RC y RTHC (52% vs 24%) frente a
los tratados con RC. La supervivencia fue comparable en ambos grupos pero la
recaída local y la necesidad de tratamiento de rescate fue mayor en el grupo de
RC exclusiva.
La positividad del estudio ha de ser analizada con cautela porque si bien
la RTHC puede dañar la neurocognición del paciente también la progresión del
tumor puede mermarla. Además el tamaño muestral del estudio es pequeño.
Finalmente el
paciente es el que debe valorar con precaución si prefiere
preservar sus funciones intelectuales a expensas de un seguimiento intensivo o
prevenir la recaída cerebral que se ha demostrado es mayor sin RTHC. Los
resultados del ensayo de Chang sugieren que la RC exclusiva es una opción
terapéutica viable y efectiva muy atractiva para pacientes en situación de clase
RPA I y II para los que memoria y aprendizaje son aspectos importantes de la
calidad de vida.
La valoración de la función neurocognitiva se ha introducido como
aspecto a estudiar en todos los ensayos clínicos que se encuentran en marcha.
103
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Tabla 1. RTOG-RPA (Radiation Therapy Oncology Group, Recursive
Partitioning Analysis)
Clase I
Clase II
Clase III
Edad < 65 años,
Karnofsky ≥ 70,
Tumor primario controlado,
No metastasis extracraneales.
Pacientes no incluídos en clase I ni clase II.
Karnofsky < 70.
Tabla 2. RTOG-GPA (Radiation Therapy Oncology Group, Graded Prognostic
Assessment)
Valor Índice
Edad
0
>60 años
I.
Karnofsky <70
(PS)
Nº metastasis >3
Presencia
Metástasis
extracraneales
0.5
50-59
años
70-80
1
<50 años
2-3
---
1
Ausencia
90-100
Tabla 3. RTOG DS-GPA (Radiation Therapy Oncology Group, Diagnosisspecific Graded Prognostic Assessment, Sperduto 2010)
CPNCP/
CPCP
F. Pronóstico
Valor Índice
0
Edad
>60 50-59 <50
Karnofsky PS
<70 70-80 90-100
Nº metástasis
>3
2-3
1
E.E.C.
Si
---
No
Melanoma/ Karnofsky PS
C. Renal
Nº metástasis
C. Mama/
C. GI
104
ÍNDICE GPA
0.5
1
<70 70-80 90-100
>3
2-3
1
Valor Índice
0
1
2
3
4
Karnofsky PS
<70 70
80
90
100
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Tabla 4. RTOG DS-GPA. Detereminación de supervivencia mediana.
(Radiation Therapy Oncology Group, Diagnosis-specific Graded Prognostic
Assessment, Sperduto 2010)
ÍNDICE DS-GPA
CPNCP
Superv. Mediana 0-1 1.5-2.5
(meses)
7
3.02 6.53
3
3.5-4
11.33
14.78
CPCP
4.90
2.79
5.30
9.63
17.05
Melanoma
6.74
3.38
4.70
8.77
13.23
C. Renal
9.63
3.27
7.29
11.27
14.77
C. Mama
11.93
6.11
9.37
16.89
18.74
C. Colorrectal
5.36
3.13
4.40
6.87
13.54
Total
7.23
3.43
6.40
11.56
14.77
105
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106
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107
REVISIONES EN CÁNCER 2012 108
REVISIONES EN CÁNCER 2012 TEMA 8
ABORDAJE TERAPÉUTICO DE LAS METÁSTASIS
CEREBRALES SINCRÓNICAS
Escarlata López
“Dudar de todo o creérselo todo son dos soluciones igualmente cómodas
que nos eximen de reflexionar”. Henri Poincaré, La ciencia y la hipótesis.
Un punto importante para tratar esta situación clínica es el consenso de
un equipo multidisciplinar compuesto de neurocirujanos, neurorradiólogos,
oncólogos radioterápicos y oncólogos médicos (en este caso también cirujanos
torácicos), que aportan sus conocimientos y ponen los tratamientos al servicio
del paciente y además coordinan el proceso en estos casos en los que el
tiempo es fundamental.
1. CONTEXTUALIZACIÓN
Las metástasis cerebrales superan en incidencia a cualquier otro tumor
primario intracraneal en una proporción 10:1 (1, 2, 3, 4, 5).
Entre un 10-40% de los pacientes con cáncer desarrollan metástasis
cerebrales que serán sintomáticas durante la vida en un 60-75% (3, 6, 7, 8).
Los más frecuentes (incidencias estimadas) son pulmón (16.3-19.9%), riñón
(6.9-7.4%), melanoma (6.9-7.4%), mama (5-5.1%) y colorectal (1.2-1.8%) (9).
En la medida en la que las técnicas para tratar los tumores sistémicos mejora y
la supervivencia se prolonga, la incidencia de metástasis cerebrales va
aumentando (6, 7).
Los pacientes con metástasis cerebrales se curan raramente. La
supervivencia media es de sólo un mes sin tratamiento, de 1-2 meses con
tratamiento médico sintomático (corticoides) y de 4-6 meses con Radioterapia
holocraneal (WBRT) (7, 10, 11, 12).
Un tratamiento apropiado puede mejorar tanto la calidad como la
duración de la vida. El tratamiento debe dirigirse no sólo al tratamiento de la
metástasis y del tumor primario (tratamiento definitivo), sino también a la
multitud de síntomas que se presentan en un paciente con metástasis
cerebrales (tratamiento paliativo) (6).
Hay comunicaciones científicas que describen que, en contra del dogma,
hay casos de supervivencias extendidas en pacientes seleccionados
cuidadosamente con enfermedad metastásica solitaria (oligometastásica) y que
han recibido tratamiento radical tanto en la metástasis cerebral como en la
enfermedad locorregional primaria (13, 14, 15, 16, 17).
109
REVISIONES EN CÁNCER 2012 2. TERMINOLOGÍA
Las metástasis pueden clasificarse según su localización y su
temporalidad en:
2.1- LOCALIZACIÓN:
a) Oligometástasis/Solitaria = Afectación metastásica de un sólo
órgano/localización basada en tomografía computarizada (TC) +/tomografía por emisión de positrones (PET) (1). En el caso de esta
revisión de la literatura, nos centraremos en que sólo el cerebro se afecte
como órgano metastásico.
– Única = Una sóla lesión metastásica cerebral
– Múltiple = Varias lesiones metastásicas cerebrales
b) Polimetástasis = Afectación metastásica de varios órganos.
2.2- TEMPORALIDAD:
a) Sincrónica = debuta o se detecta antes del diagnóstico del primario o en
un plazo inferior a 2-3 meses del diagnóstico histológico (1,18).
c) Metacrónica = se presenta en el curso evolutivo del primario (> 3 meses
del diagnóstico histológico).
Respecto a la supervivencia del paciente, el término Larga
Supervivencia = Toda aquella que supere la expectativa de vida media del
paciente con metástasis cerebrales (1 año). En algunas series de pulmón ha
llegado a ser del 21% a los 5 años (18).
A partir de ahora nos referiremos a la metástasis cerebral solitaria
sincrónica o SSBM = Synchronous Solitary Brain Metastasis (única o
múltiple).
3. INCIDENCIA
Alrededor de un tercio de los pacientes que se presentan con metástasis
cerebrales no tienen un diagnóstico previo de cáncer (19). En ese momento
hay que realizar estudio de imagen del tórax ya que la mayoría de los tumores
con metástasis cerebrales son pulmonares.
Los pacientes con metástasis cerebrales resecadas de origen pulmonar
alcanzan supervivencias a los 5 años entre el 11-30% (20).
De la patología que tenemos más datos es del cáncer de pulmón no
célula pequeña (NSCLC), ya que aproximadamente el 50% de todas las
metástasis cerebrales se deben a esta patología (18). Aproximadamente un 3050% de los pacientes con NSCLC presentarán metástasis cerebrales en el
110
REVISIONES EN CÁNCER 2012 transcurso de su enfermedad (1, 21, 22, 23). De estos casos el 25% son
susceptibles de cirugía y se alcanza un control local del 70% cuando se asocia
a radioterapia holocraneal (WBRT) (23, 24, 25, 26, 27, 28).
Los pacientes con SSBM de un cáncer de pulmón no célula pequeña
(NSCLC) representan una población especial (entre un 7.4-10%) (18), la cual
tiene posibilidades de una larga supervivencia. Algunos estudios han obtenido
supervivencias a los 5 años de un 11-21% en pacientes tratados con resección
torácica y resección cerebral (16, 17, 29, 30).
En cáncer de mama un 3.2 % de pacientes pueden tener SSBM y
pueden beneficiarse de tratamiento radical cerebral y locorregional en la mama
en forma de cirugía o radioterapia (31).
Es lógico que el tratamiento local agresivo de la metástasis cerebral ya
sea con cirugía o radiocirugía (SRS) produzca un período libre de progresión
por lo que se debe intentar también el tratamiento agresivo sobre el tumor
primario (18).
Existen 22 series retrospectivas publicadas en los últimos 25 años que
apoyan el tratamiento radical (la mayoría con cirugía) de la metástasis y del
primario pulmonar (1, 16, 17, 18, 29, 30, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43,
44, 45, 46, 47, 48, 49) (Tabla 1).
Se sabe poco de los resultados de las SSBM de NSCLC tratadas con
radiocirugía. Aunque no hay ningún ensayo clínico que compare cirugía con
SRS, la comparación de resultados en pacientes tratados de modo paliativo
sugiere que la supervivencia, el control local, la morbilidad y la mortalidad son
similares (32, 33).
En un primer trabajo retrospectivo de Kong D-S y cols con 35 pacientes
tratados con Gammaknife (GK), la supervivencia media fue de 12 meses con
supervivencias al año y a los dos años del 47.7% y el 32.5%. La causa de
muerte fue progresión extracraneal en el 57.2% de los casos y progresión
neurológica en el 33.3% (18).
En un trabajo de Flannery y cols, tratando la SSBM con radiocirugía, la
supervivencia a los 1-2 y 5 años fue del 71,3%, 34,1% y 21%. La supervivencia
media fue de 18 meses. Sólo hubo un 0.024% de radionecrosis (1/42 casos).
La progresión neurológica fue la causa de muerte sólo en un 20% de los
pacientes (1).
Pese a estos buenos resultados de supervivencia, muchos pacientes
son tratados exclusivamente con quimioterapia o radioterapia de una manera
paliativa (1)
111
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Tabla 1. Series de SSBM de NSCLC
n
Tto Cerebral
Cirugía
Tto
Torácico
Cirugía
Sv
Media
28 m
Magilligan
(1986) (16)
41
Rossi
(1986) (34)
Torre
(1988) (35)
Burt
(1992) (36)
40
Cirugía
Cirugía
--
21
Cirugía
Cirugía
65
Cirugía
Cirugía
Mussi
(1996) (37)
Chidel
(1999) (38)
Granone (2001)
(17)
Bonnette (2001)
(29)
Billing
(2001) (30)
Penel
(2001) (39)
Rodrigus (2001)
(40)
Getman (2004)
(41)
Daniels
(2005) (42)
Hu
(2006) (43)
I
(2006) (44)
Kong
(2006) (18)
Flannery (2008)
(1)
Louie
(2009) (45)
15
Cirugía
Cirugía
30
m 35% aprox
aprox
-13%
(7% a los 10
años)
18 m
6.6%
33
Cirugía
6.9 m
--
20
Cirugía/
SRS
Cirugía
Cirugía
27.8 m
--
99*
Cirugía
Cirugía
--
11%
28
Cirugía
Cirugía
24 m
21%
249
Cirugía/
WBRT/QT
WBRT
--
3.4 m
--
--
3.1 m
21%
Cirugía/
SRS
Cirugía
Cirugía
12.7 m
18.8%
Cirugía
--
60%
84** Cirugía /SRS
No quirúrgico
8%
12
Cirugía /SRS
Cirugía
9.5-25.6
m
--
35
SRS
Cirugía
12 m
42
SRS
y/o 18 m
35
Cirugía
Cirugía
QTRT
Cirugía
32.5% a los 2
años
21%
Lind
(2010) (46)
Lo
(2010) (47)
Uchikov (2010)
(48)
Mordant (2012)
(49)
167
17
Cirugía/
SRS
Cirugía
6
57
250
16
170
Sv a los 5
años
21%
(15% a los 10
años)
12.5%
(70% al año)
78 m
--
Cirugía/
RT
Cirugía
28.4 m
52
22% a los 2
años
27%
Cirugía
Cirugía
16 m
20%
Cirugía
(algunos)
Cirugía
13 m
16%
*La cohorte total eran 103 pacientes pero 4 tenían más de 1 lesión
**Sólo 44 pacientes recibieron tratamiento para la enfermedad torácica
112
REVISIONES EN CÁNCER 2012 4. APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA
Debe ser agresiva en el sentido de solicitar resonancia magnética (RM)
cerebral y PET/CT para determinar apropiadamente la extensión de la
enfermedad intracraneal y extracraneal. El concepto debe ser “Evaluar antes
de operar o tratar” (24).
La PET puede diagnosticar metástasis en un 25% de los pacientes en
los que se pensaba que existía sólo enfermedad torácica (50, 51).
Además, los pacientes candidatos a cirugía torácica deben tener una
estadificación quirúrgica del mediastino (1) según varios autores.
5. FACTORES PRONÓSTICOS PARA LA SUPERVIVENCIA
- Recursive partitioning análisis (RPA) class (7, 52).
- Volumen total de lesiones intracraneales (7, 53).
- Metástasis única frente a metástasis múltiples cerebrales (44, 54).
- Posibilidad de tratamiento radical del primario.
- Intervención precoz sobre el primario (< 8 semanas).
- Poca afectación locorregional.
- KPS > 70%-80%
- Histología (en pulmón adenocarcinoma).
- Quimioterapia (QT) tras la SRS (18, 55).
Los factores pronósticos más importantes fueron el tratamiento definitivo
a nivel torácico y el KPS (>90%). La supervivencia fue mejor en pacientes N0N1 frente a N2-N3 (1).
La WBRT se asocia con un inérvalo libre de enfermedad (ILE) cerebral
más largo y la QT de inducción a una supervivencia media más larga pero no
influyen significativamente en la supervivencia global. Se asocia con una
respuesta a la QT de inducción la edad < de 60 años (24).
6. ESCENARIOS
La metástasis cerebral puede causar los síntomas iniciales antes de que
el tumor primario sea identificado (6).
En un 15% de los casos puede no localizarse el tumor primario por lo
que se recomienda una biopsia o resección de la lesión metastásica para
establecer la estrategia terapéutica posterior (9).
Una vez que el tumor primario está localizado, nos podemos encontrar
las siguientes situaciones de metástasis cerebrales:
a) Lesión Única
- Resecable
- No resecable
113
REVISIONES EN CÁNCER 2012 b) Lesiones Múltiples
- + de 3
- 1-3 pequeñas
- 1-3 pero una de ellas grande
Los pacientes deben ser seleccionados para tratamiento torácico y
cerebral definitivo en función de la extensión intracraneal y torácica de la
enfermedad, la presencia de ganglios linfáticos y el KPS (1).
7. POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS
Los pacientes con buen KPS (>90%) y SSBM deben ser tratados de
modo radical en la metástasis y en el primario.
Se sabe muy poco del algoritmo terapéutico óptimo (especialmente del
papel de la QT en el manejo de las SSBM) (24). Lo ideal es adaptar los
tratamientos al paciente y no el paciente a los tratamientos.
Tratamiento de la metástasis:
1) Cirugía +/- Gliadel o Gliasite +/- RT holocraneal +/- Temozolamida
+/- SRS o RTEF del lecho
2) Radiocirugía +/- RT holocraneal +/- Temozolamida
3) RT holocraneal +/- Temozolamida
Tratamiento del primario:
1) Cirugía +/- RT +/- QT (puede ser también previa a la cirugía) (24) +/Nuevas dianas terapéuticas
2) RT +/- QT +/- cirugía
3) QT
La resección quirúrgica se ofrece a pacientes con una única lesión
metastásica en localizaciones no elocuentes y accesibles. En pacientes con
SCLC, tumores germinales y linfomas suele ofrecerse RT o QT ya que
responden muy bien a estos tratamientos (9). Si son lesiones múltiples sólo se
hace cirugía en pacientes en los que peligre su vida, no tengamos diagnóstico
o casos muy seleccionados (9).
Hay tres ensayos clínicos randomizados que valoran la WBRT tras la
cirugía (56, 57, 58). Con ella se reduce la recurrencia cerebral de un 70% (en
todo el cerebro) y de un 46% (local) a un 18% aunque no mejora la
supervivencia.
La QT puede mejorar la supervivencia bien por un sesgo de selección de
los pacientes (mejores condiciones generales), o porque actúe tanto en la
enfermedad sistémica como en la cerebral (18).
Ante la actividad de la QT en el glioma, es interesante conocer si este
efecto sinérgico existe también en las metástasis cerebrales de tumores
114
REVISIONES EN CÁNCER 2012 sólidos. Hay un estudio fase III con temozolamida (59). Los estudios estudio
fase II de Verger et al (60) y Kouvaris et al (61), parecen indicar que sí es eficaz
el tratamiento combinado en control neurológico pero no en supervivencia.
La SRS es segura en pacientes previamente tratados con WBRT (62).
Los ensayos clínicos prospectivos demuestran que el control local al año con
SRS es del 73%, que aumenta al 82-89% con WBRT asociada (63, 64).
8. VENTAJAS Y LIMITACIONES DE LA SRS
8.1- VENTAJAS
Recientemente, los datos de un ensayo clínico randomizado han
demostrado efectos beneficiosos de la radiocirugía (SRS) asociada a la WBRT
en supervivencia y calidad de vida en pacientes con 1-3 lesiones metastásicas
(Clase pronóstica I de la RPA) (2, 7, 65).
También se ha publicado que la SRS exclusiva en pacientes con 1-4
lesiones (pocas lesiones y con primario controlado) es comparable a la SRS +
WBRT respecto a la supervivencia (64).
Aunque no hay evidencia científica, se ha sugerido un beneficio al utilizar
SRS en pacientes con 4 o más lesiones por estudios retrospectivos (7, 52, 53,
66, 67).
La supervivencia de los pacientes con 1-3 lesiones es mayor que la de
los pacientes con más de 4 lesiones, no obstante en ambos grupos es mejor
que con WBRT exclusiva (18, 22, 68).
La calidad de vida es tan importante como la supervivencia y sólo un
estudio randomizado recoge los resultados en el KPS de la WBRT frente a la
WBRT + SRS (63).
La SRS parece ser efectiva en términos de control tumoral en la cavidad
de resección tras la cirugía de la metástasis cerebral, por lo que puede ser
utilizada para prevenir la recaída (69).
8.2- LIMITACIONES
Si los pacientes se tratan con SRS sobre la base diagnóstica de una RM
sin biopsia, es posible que la lesión cerebral sea otra causa distinta de la
metástasis (meningioma, abceso…). Patchell et al encontraron un 11% de
procesos distintos a la metástasis con imagen radiológica sospechosa. La
frecuencia de los falsos positivos con la RM actual es posiblemente menor
actualmente (56).
115
REVISIONES EN CÁNCER 2012 9. SECUENCIA TERAPÉUTICA
Depende de distintos factores (1).
a) Paciente con buen estado general: El paciente puede recibir SRS o
cirugía (dependiendo de la localización de la lesión, el número y las
comorbilidades). No existe todavía evidencia de que la SRS sea mejor
que la cirugía en pacientes con SSBM de NSCLC (13, 70).
–
Si la lesión/es cerebral/es es/son pequeña y asintomática se realiza la
SRS, seguida del tratamiento quirúrgico o RTQT del primario y si el
paciente responde bien se procede a valorar la WBRT. Si el paciente se
va a demorar 2-3 semanas para su resección se puede administrar la
WBRT antes del tratamiento torácico por cuestiones logísticas e incluso
QT.
–
Si el paciente tiene síntomas neurológicos o una metástasis cerebral
grande se recomienda la SRS y la WBRT antes del tratamiento torácico.
La WBRT se puede administrar antes en lesiones de 3-4 cm (posibilidad
de reducir la lesión y poder dar más dosis con la SRS) o después (mejor
delimitación del borde de la lesión y por lo tanto de la dosis de cobertura
de la SRS).
Los pacientes que tienen tratamiento del primario en menos de 8
semanas de su tratamiento cerebral inicial tienen mejores supervivencias (13).
b) Paciente con mal estado general: El paciente puede recibir WBRT
10. PREGUNTAS FRECUENTES
1) ¿Hay que administrar necesariamente WBRT tras SRS o cirugía?
El mejor tratamiento para los pacientes con 1-3 metástasis aún no está
claro. Que todo el cerebro esté plagado de micrometástasis es algo que ahora
se cuestiona.
La WBRT mejora la supervivencia desde 1-2 meses a 3-6 meses. El
riesgo es la demencia que puede producirse a los 6-12 meses. Los pacientes
con buen estado general pueden vivir más y presentan más riesgo de esta
complicación. Tanto el estudio de Aoyama como en el de Patchell, como en el
de Muacevic, no se aumenta la supervivencia con la adición de WBRT a la
SRS o cirugía respectivamente pero sí se mejora el control local e intracraneal
(28, 64, 71). Esto es importante para algunos autores y por ello defienden la
SRS + WBRT en los pacientes con 1-3 sobre todo en clase RPA I.
Para otros esto no es así. Chang et al (7), han publicado un estudio
randomizado para examinar la función neurocognitiva en los pacientes con
metástasis cerebrales que reciben SRS con o sin WBRT. Este estudio tiene
críticas metodológicas ya que podría sesgar el resultado contra la WBRT.
116
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Estudios previos muestran que la RT tiene efectos transitorios sobre la
memoria (nadir a los 4 meses) con una recuperación al año. Los pacientes que
van a fallecer presentan un deterioro neurocognitivo un mes antes.
Una alternativa puede ser tratar primero sólo con SRS dejando la WBRT
para la recaída. Si el paciente se vigila estrechamente (RM cada 3 meses) y
recae intracranealmente se puede rescatar con SRS, cirugía o WBRT (la
mayoría son asintomáticas) (7). La SRS sin WBRT produce una necesidad de
WBRT de rescate en sólo un 26% de los pacientes por lo que se le puede
evitar la pérdida de tiempo, dinero y riesgo de demencia al 74% (72). Hay otros
que opinan que el daño de la enfermedad es peor que el de la WBRT. Se
puede hablar con el paciente y acordar una actitud terapéutica.
2) ¿Cuándo administrar la WBRT antes o después de la SRS?
Particularmente prefiero administrar la WBRT después. Prefiero
administrar antes la SRS para ver mejor la superficie de la metástasis y
delimitarla mejor con la dosis de cobertura. Además, se puede así valorar si
reservar la WBRT.
3) ¿Qué intervalo de tiempo dejar entre ambas?
Se recomienda que No superior a 2 semanas antes o después de la
SRS (18).
4) ¿Qué fraccionamiento usar en la WBRT?
El más utilizado es 30 Gy en 10 sesiones de 3 Gy.
5) Si hay que operar una de las metástasis ¿se hace antes o después
de la SRS de las demás?
Personalmente, aconsejo que se intervenga después de hacer la SRS
para que el trepano no se hunda al colocar el marco estereotáxico.
6) ¿Se puede hacer SRS sin marco?
Es posible su realización.
7) ¿En qué situaciones hay que usar necesariamente marco?
Niños, edéntulos, si no hay IGRT.
8) ¿Qué hacer con metástasis extracraneales (SSBM) como en la
glándula suprarrenal?
Con adrenalectomía la supervivencia a los 5 años es del 26% (20) pero
también se pueden tratar con RT radical bajo IGRT (73).
117
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REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 9
TOXICIDAD RADIOINDUCIDA EN EL TRATAMIENTO DE
METÁSTASIS CEREBRALES CON RADIOCIRUGÍA: FUNCIÓN
NEURO-COGNITIVA
Mª Isabel Tovar Martín
Rosario Del Moral Ávila
Mercedes Zurita Herrera
“LA LIMITACIÓN DE LA RT EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER NO DERIVA DE
SU INCAPACIDAD PARA ERRADICAR EL TUMOR, SINO DE HACERLO SIN UN
DAÑO EXCESIVO PARA EL PACIENTE” (1)
1. INTRODUCCIÓN
Las metástasis cerebrales constituyen la patología neurológica por
cáncer más frecuente, siendo la causa más frecuente de morbilidad en los
pacientes adultos con cáncer (2,3,4).
Su pronóstico es sombrío (2,3,4):
- 1-2 meses sin tratamiento.
- 2-3 meses con tratamiento corticoideo.
- 3-6 meses con tratamiento con irradación holocraneal (WBRT).
- 8-16 meses con cirugía o radiocirugía.
Dada la corta supervivencia de estos pacientes, la preservación de la
función cognitiva y de la calidad de vida son consideraciones importantes en el
tratamiento (2,3,4).
2. EFECTOS ADVERSOS RADIOINDUCIDOS
Las
complicaciones
derivadas
únicamente
del
tratamiento
radioquirúrgico no están claramente estudiadas, pues la mayoría de los
estudios incluyen tratamiento con WBRT. Se estima la tasa de complicación
(sólo por SRS) puede oscilar entre el 6-47%, siendo probablemente
infradiagnosticadas. La causa radica en que la mayoría de los estudios
presentan un período de seguimiento corto, lesiones heterogéneas (benignas,
tumores cerebrales primarios) y una mala estratificación en relación a áreas
elocuentes (5).
2.1- PATOGENIA
Los mecanismos implicados en las diferentes lesiones radio-inducidas
no están claramente identificados. Aunque sí parece tratarse de un proceso
continuo, dinámico e interactivo motivado por una interrelación compleja entre
121
REVISIONES EN CÁNCER 2012 diferentes procesos que incluyen un daño endotelial vascular con sobreexpresión de sustancias reactivas del oxígeno (ROS: iones de oxígeno,
radicales libres, peróxidos inorgánicos y orgánicos) y mediadores inflamatorios
(1).
El desarrollo de toxicidad va a depender tanto del tiempo como de la
dosis recibida y volumen de irradiación.
El daño cerebral radioinducido se produce a dos niveles (1):
-
Parénquima
Vascular
A nivel celular destacan las células del endotelio vascular (la pérdida de
células endoteliales juega un papel importante en la patogénesis del daño
cerebral radioinducido), los oligodendrocitos (que parece ser la célula glial más
radiosensible) y “stem cells” (identificadas como las posibles dianas celulares
primarias de la radiación e implicadas en la neurotoxicidad), aunque el daño
radio-inducido no puede ser atribuible al daño a una sóla célula. Es más, el
mecanismo de interacción entre la célula dañada y la matriz extraceular implica
una serie de sustancias como las metaloproteinasas, factor de necrosis tumoral
y otras sustancia citotóxicas, ocasionando procesos de inflamación y afectando
a otras estructuras como la barrera hemato-encefálica (BHE) (1).
Algunos cambios descritos a nivel cerebral por la radiación son (1,6):
1. En las primeras 24 horas. Aumento de la permeabilidad de la BHE
con apoptosis de células endoteliales y células oligoprogenitoras. Toxicidad
Aguda.
2. En el primer mes (1-30 días). Restauración de la permeabilidad de la
BHE con cambio en la diferenciación neuronal. Este proceso está asociado con
un aumento de la proliferación de las células endoteliales, Las células
neuronales precursoras se diferencia principalmente a células gliales, con
detrimento de los precursores neuronales, con desmielinización. Toxicidad
subaguda.
3. En el primer trimestre (1-3 meses). Segunda alteración de la BHE
por aumento del factor de necrosis tumoral alfa (FNTα) por células de la glía y
astrocitos. Edema vasogénico que conduce a la hipoxia y liberación de
sustancias reactivas (al oxígeno). Toxicidad subaguda-tardía.
4. Tras 4 meses. Sobre-expresión de VEGF asociado con disfunción de
la BHE e hipoxia. Esta sobre-expresión ocurre en áreas próximas a necrosis.
Toxicidad Tardía.
Por tanto, los cambios histopatológicos más destacables son (1):
1. Pérdida de células a nivel del parénquima lo que implica un proceso
de desmielinización de la sustancia blanca, encefalomalacia, gliosis y
pérdida neuronal.
122
REVISIONES EN CÁNCER 2012 2. Daño del endotelio vascular con alteración de la permeabilidad de la
BHE en las fases aguda y subaguda y teleangiectasias, hialinosis
junto con depósitos de fibrina en la pared vascular en la fase tardía.
Con todo esto se producen una serie de lesiones estructurales (7):
1. Leucoencefalopatía subaguda: el daño directo celular por
mecanismo de apoptosis de oligodendrocitos maduros responsable de la
alteración de fibras nerviosas (sustancia blanca) y desmienilización de las
mismas.
2. Microangiopatía diesmilinizante: degeneración de pared de
pequeños vasos, responsable de cambios permanentes en tejido cerebral con
distinta traducción clínica.
3. Atrofia cortical: afectación de células nerviosas (sustancia gris) que
se traduce en pérdida neuronal. Estudios experimentales sugieren que la
radiación empeora la neurogénesis en el hipocampo, disminuyendo el número
de neuronas maduras y su repercusión clínica en el aspecto neurocognitivo
(memoria) (8).
4. La combinación del efecto citotóxico directo y el daño vascular
pueden ser la causa definitiva de la radionecrosis.
Así como un cambio en la composición celular con un incremento del
número de astrocitos reactivos (gliosis) y microglía en la zona de radionecrosis.
Estas células producen una serie de sustancias reactivas del oxígeno (por los
leucocitos, macrófagos, neuronas, consecuencia del la hipoxia celular motivada
por el daño vascular), citoquinas pro-inflamatorias y factores de crecimiento
que ocasionan una interacción célula-célula y un proceso inflamatorio
progresivo. La sobre-expresión de ROS está implicada en el desarrollo de
efectos tardíos (1).
El daño radioinducido más importante es el daño vascular, pudiendo
ocasionar esclerosis con obliteración que conduciría a la isquemia.
Estudios experimentales han sugerido determinadas sustancias como
radio-protectoras (6):
- Indometacina. Restaura el daño de la neurogénesis.
- Litio. Reduce la apoptosis.
- Pioglitazona como agente anti-inflamatorio.
- Factor de crecimiento de los fibrobalstos. Reduce la apoptosis de las
células endoteliales
-…
Sus efectos clínicos no han sido demostrados.
123
REVISIONES EN CÁNCER 2012 2.2- CLASIFICACIÓN
Desde un punto de vista temporal, distinguimos entre (6):
- Agudo: durante la radiación y algunos días/semanas postratamiento.
Resultado de la alteración de BHE.
- Subagudo: hasta 3-6 meses postratamiento. En parte atribuibles a una
desmielinización transitoria.
- Tardía: desde los 3-6 meses de la irradiación hasta varios años
después. Son la causa de efectos severos e irreversibles. Por persistencia de
edema vasogénico consecuencia de la alteración de la BHE.
2.3- EFECTOS AGUDOS
2.3.1- ENCEFALOPATÍA AGUDA (6,9)
Afecta hasta un 50% de los pacientes tras altas dosis de irradiación.
Dosis ≤ 3 Gy han reducido el riesgo. En pacientes tratados con radiocirugía
(SRS) la tasa de incidencia es del 5% a los pocos días de finalizado el
tratamiento.
Ligado a una alteración de la BHE e incremento del edema. Tiende a ser
más frecuente y severa entre los pacientes con hipertensión intracraneal
(HTIC).
Los síntomas abarcan: cefalea, somnolencia, fiebre, vómitos y
empeoramiento de los déficits neurológicos preexistentes.
Tratamiento: corticoides pueden ayudar a disminuir su severidad,
pudiendo ser preventivo si se administra 48-72 h después de la irradiación.
2.3.2- EDEMA CEREBRAL (10)
Responsable de empeoramiento transitorio de síntomas neurológicos
previos y cefalea leve, que se recupera sin secuela. En ocasiones es
responsable de incremento de presión intracraneal, con clínica de cefalea
occipital que empeora por la mañana, náuseas y vómitos, movimientos
oculares anormales, empeoramiento del nivel de conciencia y papiledema.
Debido a alteración de BHE, y parece estar en relación con la
producción local de factores que incrementan la permeabilidad vascular tales
como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).
Tratamiento: corticoides (CTC). Cirugía si fracasa el tratamiento
corticoideo.
124
REVISIONES EN CÁNCER 2012 2.4- EFECTOS SUBAGUDOS
2.4.1- SÍNDROME DE SOMNOLENCIA (6,9)
Principalmente en niños tras WBRT, más severo en aquellos con menos
de 3 años, entre 3-8 semanas después del tratamiento, pudiendo afectar a
adultos en los primeroS dos meses tras la radioterapia (RT). No incrementa el
riesgo de otros efectos tardíos.
Síntomas: somnolencia, náuseas, irritabilidad y anorexia.
Tratamiento: habitualmente se resuelve en 1-3 meses. Los CTC
aceleran el proceso de remisión y puede prevenir el síndrome si se administran
durante la RT.
2.4.2- PSEUDOPROGRESIÓN (4,9)
Ocurre a las 6 semanas-3 meses tras el tratamiento, en
aproximadamente el 25% de los pacientes con glioblastomas (RT a 60 Gy +
temozolamida concomitante). Entre los pacientes tratados con SRS su
incidencia es del 5-25%, ocasionando un empeoramiento radiológico
sintomático o asintomático. Mimetiza una recaída tumoral, tanto a nivel clínico
como de imagen (resonancia magnética). Algunos piensan que este fenómeno
se podría corresponder con una radio/quimionecrosis precoz y podría solaparse
con un proceso de inflamación subaguda posradioterapia.
Tratamiento: mejora algunas semanas/meses después con tratamiento
de soporte y/o CTC, algunos pacientes desarrollan radionecrosis.
2.4.3- ALTERACIÓN COGNITIVA TRANSITORIA (4,6)
Afecta sobre todo a la memoria a corto plazo (memoria verbal) y a la
atención, aunque en algunos estudios la memoria visual y la atención no se
vieron afectadas. No es predictor de alteraciones cognitivas tardías.
Tratamiento: se han sugerido los CTC como tratamiento preventivo. Al
igual del síndrome de somnolencia, se resuelve en 1-3 meses
2.4.3- DEFICITS NEUROLÓGICOS TRANSITORIOS (7)
Empeoramiento de síntomas previos, generalmente focales que en
ocasiones se acompañan de signos radiológicos en resonancia magnética
(RM) craneal, y se confunden con progresión tumoral. Se considera
relacionado con la desmielinización o edema peritumoral radioinducido, y no es
predictivo de secuela tardía.
125
REVISIONES EN CÁNCER 2012 2.5- EFECTOS TARDÍOS
2.5.1- CEFALEA (9)
Pueden ocurrir síndromes parecidos a la migraña con cefalea unilateral y
déficit focales reversibles, hasta 1-20 años después de RT.
2.5.2- FORMACIÓN QUÍSTICA (11)
Su patogenia no está establecida, aunque se piensa que puede ser
debido a un incremento de la permeabilidad por daño parcial del endotelio
vascular en el tejido degenerado.
Como tratamiento destacan: resección quirúrgica (sobre todo si es
sintomático o asintomático son expansión continua) o drenaje con reservorio o
sin él. En caso de tratamiento con drenaje estaría indicada la biopsia de la
pared para descartar tumor viable.
2.5.3- NEUROPATÍAS (9)
Alteración de pares craneales como el nervio óptico y quiasma en
pacientes tratados de tumores de la órbita, senos paranasales, nasofaringe,
adenomas de hipófisis o craneofaringiomas, más infrecuentes en el tratamiento
con WBRT.
La neuropatía óptica puede ocurrir tras la SRS para tratamiento de
adenomas o meningiomas. Con un período de latencia de 12-18 meses de la
RT como dolor subagudo monocular o pérdida binocular de agudeza visual y/o
déficits del campo de visión. Puede mejorar parcialmente con CTC, warfarina,
oxígeno hiperbárico, aunque la mayoría de los pacientes no responden a
ningún tratamiento. Se remienda una dosis máxima de 8-12 Gy en el
tratamiento con SRS.
Pares craneales III-VII se pueden dañar por SRS o tratamiento con
protones para el schwannoma vestibular, meningioma de la base de cráneo o
adenoma hipofisario.
2.5.4- RADIONECROSIS (6,4,9,12,13)
Afecta principalmente a la sustancia blanca, con afectación moderada de
estructuras
internas
de
la
sustancia
gris
y
córtex
cerebral.
Neuropatológicamene se define como necrosis fibrinoide con lesión vascular
severa (engrosamiento de la pared vascular, oclusión trombótica y formación
de teleangiectasias) e inflamación persistente (infiltrado perivascular difuso de
células mononucleares), desmielinización variable, pérdida de oligodendrocitos,
pérdida axonal, calcificaciones focales y gliosis fibrilar. Aparece a los seis
meses con pico máximo al año-tres años de la finalización del tratamiento,
aunque el período de latencia hasta la aparición de estas lesiones puede ser
tan corto como 3 meses.
126
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Se manifiesta por déficits neurológicos focales relacionados con la
localización cerebral irradiada con o sin síntomas por hipertensión intracraneal.
No son específicos y pueden mimetizar una recurrencia tumoral, de ahí la
necesidad de realizar un diagnóstico diferencial.
Este tipo de lesiones ha llegado a ser cada vez menos frecuente en
relación a hace 20 años, gracias a la mejora de los protocolos de irradiación (el
límite superior para una dosis de irradiación es de 55-60 Gy en un área de
tratamiento lo más circunscrita posible a 1.8-2 Gy por fracción), llegando a ser
más relevantes otras complicaciones como el deterioro neurocognitivo (leuco
encefalopatía radio-inducida). No obstante, el desarrollo de esquemas de
tratamiento más agresivas (que actualmente se están ensayando en estudios
fase I y II) pueden conducir a una elevación inusual de la tasa de radioterapia o
su aparición precoz.
La radiocirugía conduce a una necrosis focal adyacente a la lesión
irradiada en un 5-20% de los casos o 2-32% (dependiendo de las series),
dependiendo de la localización y el volumen de irradiación, siendo sintomática
en un 2-5%. Para dosis de 16-22 Gy en el tratamiento de las metástasis
cerebrales con SRS se ha descrito radionecrosis hasta en un 50% de las
lesiones tratadas, con dosis, volumen tumoral y localización del tumor como
variables predictivas más importantes. Estudios clínicos con SRS (dosis única)
han observado que el riesgo de radionecrosis sintomática se correlaciona con
el volumen que recibe 12 Gy.
Tratamiento: resección quirúrgica (que permite la realización de un
diagnóstico diferencial de certeza), aunque algunos pacientes pueden continuar
deteriorándose tras la escisión quirúrgica por necrosis progresiva del tejido
adyacente. Los CTC también son útiles aunque el posible desarrollo de una
dependencia corticoidea (principalmente cuando la cirugía no es posible) y los
efectos adversos que esto conlleva ha aumentado el interés por alternativas
terapéuticas entre las que se encuentran el oxígeno hiperbárico, vitamina E (αtocoferol) y pentoxifilina. Ensayos clínicos están investigando el uso de
anticuagulantes como la warfarina y factores contra el crecimiento del
endotelio vascular (VEGF) como el bevacizumab que actúa disminuyendo la
permeabilidad vascular y normalizando la BHE.
2.5.5- LEUCOENCEFALOPATÍA (6)
Radiológicamente implica alteraciones de la sustancia blanca, con
dilatación ventricular y atrofia cortical.
Es una alteración inespecífica que en casos severos puede ser causa
de hidrocefalia normotensiva y atrofia cerebral en largos supervivientes.
La aparición de la clínica puede ser progresiva y manifestarse con
somnolencia, crisis comiciales, disartria y en casos severos ataxia, confusión,
pérdida de memoria y demencia existiendo una correlación entre la incidencia e
importancia de la afectación clínica y los cambios radiológicos observados.
127
REVISIONES EN CÁNCER 2012 La leucoencefalopatía está ligada al deterioro cognitivo. Con una
correlación entre la severidad de los hallazgos radiológicos y los déficits
neurológicos clínicos.
2.5.6- DETERIORO COGNITIVO Y CAMBIOS DEL COMPORTAMIENTO
Resulta de una compleja interacción entre factores relacionados con el
tumor, ya sea de forma directa (déficit neurológico o convulsiones) como
indirecta (síndromes paraneoplásicos), tratamientos inespecíficos (esteroides,
fármacos psicotrópicos, anticonvulsivantes), comorbilidades y tratamiento
específicos (cirugía, radioterapia o quimioterapia) (1,4,6,9,14,15,16).
Los pacientes con metástasis cerebrales pueden tener un deterioro
cognitivo previo al tratamiento con irradiación, en torno al 70% (dependiendo de
la serie y test evaluado). La gravedad del daño neurocognitivo suele estar en
relación con el tamaño del tumor más que con el número de metástasis (17).
Incluso en pacientes sin enfermedad cerebral, puede existir un deterioro de la
función cognitiva (18).
Su patogenia no es claramente conocida. Se ha sugerido que el daño en
la neurogénesis dentro de la zona subgranular (SGZ) del giro dentado podría
estar implicado. Así mismo, el efecto directo de la radiación en la plasticidad
sináptica del hipocampo u otras estructuras límbicas o paralímbicas tendrían su
papel en el deterioro neurocognitivo radioinducido. Varios trabajos han sugerido
que el sistema límbico, en particular el hipocampo, funciona como un circuito
paralelo entre los hemisferios y que se necesitaría una irradiación bilateral de
dichas estructuras para producir un daño cognitivo. La pérdida de densidad
vascular se ha asociado con el deterioro de la función cognitiva, dado que la
neurogénesis está coordinada por señales derivadas tanto desde el
parénquima cerebral como desde la circulación sangre-plasma. Por ello se ha
sugerido la reducción de la inflamación asociada a la alteración vascular puede
ser una buena estrategia de tratamiento (1).
Ocurre en un porcentaje significativo de los pacientes, estimándose que
el 10% pueden desarrollar demencia progresiva y el 50-90% déficits
objetivados en test neurocognitivos, se han descrito déficits de varias funciones
hasta en el 65% de los pacientes. El pico de incidencia ocurre a los 2 años
(1,4,6,9,14,15,16).
Factores que aumentan el riesgo de alteración cognitiva (aumentan el
riesgo de encefalopatía) son: la edad avanzada, factores de riesgo vascular
como la diabetes, HTA, tratamiento combinado de radioquimioterapia (RTQT)…
(1,4,6,9,14,15,16).
Clínicamente el deterioro cognitivo moderado/leve es más frecuente que
la demencia severa. Las funciones afectadas con más frecuencia son la
memoria a corto plazo y alteraciones de la función frontal (tales como la
atención). En general se caracteriza por fatiga, disminución de la atención y
capacidad de la concentración, imposibilidad de realizar operaciones
128
REVISIONES EN CÁNCER 2012 complejas, dificultad en la expresión del lenguaje, así como en el aprendizaje y
funciones de ejecución, alteración del carácter y del comportamiento (depresión
y apatía), falta de coordinación motora y pérdida de destreza manual,
incidiendo en su calidad de vida (1,4,6,9,14,15,16).
Los test neuropsicológicos pueden diferenciar las disfunciones inducidas
por el tratamiento, identificado como demencia subcortical de la demencia tipo
Alzheimer, típicamente presentado como demencia cortical. Aunque la
administración de medidas objetivas es relativamente simple, la selección e
interpretación de un test adecuado requiere de gran conocimiento y destreza.
El test mini Mental Statu Examination parece una herramienta con pobre
sensibilidad. La mayoría utilizan una batería de test para valorar diferentes
funciones cognitivas (19,17).
Registrar las alteraciones de la función cognitiva tiene valor pronóstico,
en paciente con tumor primario y metástasis cerebrales parenquimatosas.
Incluso puede ser un predictor del tiempo a la recaída tumoral más sensible
que la RM (19).
Su curso es impredecible, la mayoría presentan una estabilización,
algunos un deterioro progresivo lento y algunos una demencia severa y
raramente fallecen por esta complicación (1,4,6,9,14,15,16).
Si hablamos de deterioro cognitivo y radiación, muchos autores
coinciden al afirmar que los tumores cerebrales y su progresión al tratamiento
son una de las causas principales del deterioro cognitivo. Correa et al (20)
analizaron 25 pacientes con gliomas de bajo grado, encontraron que el daño
cognitivo radio-inducido es dinámico y coincidente con la discapacidad inducida
por el tumor. Algunos han descrito que el empeoramiento de determinadas
funciones tras la RT se pueden recuperar al año, este déficit transitorio se cree
que es debido a la desmielinización seguida por remielinización, sin embargo
algunas funciones cognitivas no se deterioran hasta años después del
tratamiento como la memoria visual, hipotizando que el hipocampo es
altamente sensible a los efectos tardíos (14). Otros autores describen una
mejoría de la función cognitiva en aquellos pacientes con respuesta tumoral
tras el tratamiento radioterápico, por efecto anti-tumor (21,22), aunque en uno
de estos estudios (¡Error! Marcador no definido.) no se mostró mejoría en los
test de memoria, especulando que las funciones mediadas por el hipocampo
pueden ser particularmente vulnerables a la RT. Regine et al (23) mostraron
que el control tumoral tuvo un impacto significativo en la función cognitiva.
Estudios prospectivos en pacientes con gliomas de alto grado, identifican el
tumor como la causa dominante del deterioro de las funciones superiores
(24,25), y el análisis publicado por Brown y cols (27) sugieren que el deterioro
cognitivo precede a la progresión radiológica. En el caso de los linfomas el
déficit cognitivo es muy alto entre los
largos supervivientes, factores
influyentes son el carácter infiltrativo del tumor que ocasiona alteración de la
BHE, el uso de quimioterapia (14). Chang et al (18) realizaron un estudio con
análisis de la función cognitiva de pacientes tratados con SRS de metástasis
cerebrales (1-3). El estudio incluyó 15 pacientes con dosis administradas según
el protocolo de la RTOG 90-05 (dosis en función del volumen), se pasaron
129
REVISIONES EN CÁNCER 2012 varios test. Con una media de seguimiento de 6.5 meses, el 67% de los
pacientes presentaron un o más déficits neurocognitivos previo al tratamiento,
los pacientes con un volumen tumoral (suma de los tamaños de las metástasis)
> 3 cm3 tuvieron mayor déficit de la atención. Al mes, hubo una disminución de
la función cognitiva, siendo la memoria y el aprendizaje las funciones más
aceptadas, algunos déficit estuvieron balanceados con un mejoría en un mismo
porcentaje de pacientes. Tras 6 meses de seguimiento el aprendizaje y la
memoria permanecieron estable o con mejoría en el 80% de los pacientes, la
función ejecutiva estable-mejoría en el 60%, destreza motora estable-mejora en
el 60%. En largos supervivientes hubo un estabilización, salvo en uno de ellos
con edema cerebral.
Los datos confusos entre déficit neurológico por RT, tumor cerebral o
ambos puede ser atribuido a la heterogeneidad de los esquemas de irradiación,
seguimiento incompleto de pacientes y cortos períodos de estudio
(1,4,6,9,14,15,16).
Situaciones específicas:
Se ha estudiado el efecto neurocognitivo de la irradiación craneal
profiláctica (ICP), parece existir una reducción de la función cognitiva en
relación al grupo control en largos supervivientes, pero no todos los estudios
encuentran diferencias estadísticamente significativas, aunque algunos de ellos
no recogieron una evaluación cognitiva basal. En general, la incidencia global y
severidad de los déficits neurológicos no excede a aquellos pacientes que
nunca recibieron RT, lo cual puede estar motivado porque un sustancial
número de pacientes presentaron un deterioro neurocognitivo basal (que no se
modificó tras la ICP). La quimioterapia o la encefalopatía paraneoplásica
podrían justificar el deterioro cognitivo previo a la ICP (14). No parece que el
daño cerebral ocasionado sea permanente, algunos estudios describen cierto
grado de recuperación con el tiempo y por tanto, no parece justificado no
realizar una irradiación craneal profiláctica por miedo a los efectos
neurocognitivos de dicho tratamiento (26).
Se está hablando mucho del uso de la WBRT asociada o no a la SRS.
Un estudio randomizado a WBRT + SRS vs SRS (27), evaluó la función
cognitiva con el test minimental, no demostraron diferencias estadísticamente
significativas entre los grupos, aunque entre los paciente sometidos a WBRT
parece existir un deterioro continuo no observado en el grupo de SRS. La
media de tiempo hasta el deterioro de la función cognitiva fue de 16.5 m WBRT
+ SRS frente SRS con 7.6 m, diferencia estadísticamente significativa y
atribuible a la mayor tasa de recaídas en el grupo de SRS, demostrando que el
control tumoral es el factor más importante en la estabilización de la función
cognitiva. En otro estudio la asociación de SRS y WBRT parece aumentar el
deterioro cognitivo en relación al uso de SRS exclusivo (28), con un descenso
de la puntuación mayor a 5 puntos en el Hopkins Verbal Learning Test a los 4
meses de la RT (pacientes con 1-3 metástasis cerebrales) (se cree que el
período de latencia de la WBRT es de 4 meses antes de que las “stem cell”
necesarias para la neurogénesis se hallan repoblado), otros parámetros de la
función cognitiva parece que también se vieron mayormente afectados en el
130
REVISIONES EN CÁNCER 2012 grupo de WBRT pero dado que el análisis se cerró de forma prematura no se
alcanzó suficiente poder estadístico, el deterioro cognitivo parece afectar más
precozmente a la atención y a la memoria (en este artículo se describe una
mayor supervivencia en el grupo de SRS sóla, en ese grupo los pacientes
recibieron unos 2 ciclos más de quimioterapia y la iniciaron un mes antes que
en el grupo de WBRT, además en el grupo de WBRT los pacientes presentaron
más carga tumoral al reclutamiento), los autores concluyen que para tumores
radio-resistentes como melanoma, carcinoma células renales y sarcomas
puede estar justificado la omisión de la WBRT para 1-3 metástasis. Por el
contrario hubo un estudio japonés (29) donde se mostró un mayor descenso de
la puntuación del mini-mental en el brazo sin WBRT. La función cognitiva es
una de las variables estudiadas en los ensayos que comparan SRS frente a
SRS+WBRT.
Los detractores del uso de WBRT argumentan que el uso de WBRT
puede afectar de forma negativa a la función cognitiva, mientras que la SRS
posee un excelente control local (1-3 metástasis). Mientras los que abogan por
la administración de ambas modalidades refieren que el aumento de la carga
tumoral y el fallo locorregional contribuyen en el deterioro de la función
cognitiva y que el aumento de la necesidad de tratamiento de rescate podría
afectar a la calidad de vida.
Niños. En un registro de Finlandia con 300 niños con tumores
cerebrales tratados con RT, comparando el rendimiento escolar a los 16 años
respecto a grupo control, finalizan su educación a su edad correspondiente,
pero con resultados significativamente inferiores en grupo de RT (21). La
severidad de la déficit neurocognitivo radioinducido en niños viene definida por
la dosis y la edad a la que se administra la RT, siendo especialmente sensibles
los niño son una edad inferior a los 3 años. Pueden presentar, problemas del
comportamiento, dificultad en el aprendizaje, alteración de la coordinación
motora fina, necesidad de educación especial, retraso escolar. El efecto es
mayor en pacientes que reciben WBRT frente a una irradiación parcial,
alteración de la función intelectual puede ocurrir tras una irradiación parcial a
nivel de hemisferios cerebrales, diencéfalo o fosa posterior (1,4,6,9,14,15,16).
No existe un tratamiento específico, se han sugerido fármacos como
metilfenidato (en las alteraciones de la atención y espontaneidad y ha mejorado
los problemas de atención en niños con tumores cerebrales o leucemia),
modafinilo (psicoestimulante). Anticolinesterasas (donezepilo). Derivación
ventrículo-peritoneal
cuando
hay
una
hidrocefalia
normotensiva
(1,4,6,9,14,15,16).
2.5.7- DAÑO VASCULAR INTRACRANEAL (6,5,9)
Se produce un fenómeno de aterosclerosis acelerada. Se cree que las
primeras alteraciones ocurren a nivel endotelial. Puede conducir a un accidente
cerebro-vascular a los 5-10 años después de la RT, aunque también se han
descrito alteraciones más precoces.
131
REVISIONES EN CÁNCER 2012 La vasculopatía radio-inducida puede ocasionar una forma de síndrome
Moya-Moya. Normalmente ocurre a los 5 años o menos. Las manifestaciones
clínicas incluyen, múltiples accidentes cerebro vasculares, accidentes
isquémicos transitorios recurrentes, cefalea, crisis convulsivas, deterioro
cognitivo progresivo. Los pacientes pueden beneficiarse de un procedimiento
de revascularización quirúrgica.
También se han descrito casos de hemorragia posSRS, siento más
frecuente en las metástasis por melanoma. Las tasas de hemorragia por
metástasis de melanoma se estiman en torno al 3-11%.
2.5.8- TUMORES RADIOINDUCIDOS (6,9)
Los pacientes irradiados, en general, presentan un incremento 7 veces
superior al de la población general de desarrollar un tumor radioinducido,
dentro del campo de irradiación o en el margen de irradiación. Son más
frecuentes en niño con meduloblastomas y otros tumores cerebrales o
leucemia.
Se han relacionado tres tipos de tumores:
- Meningioma (70%) con un incremento del riesgo 10 veces mayor, con
un período de latencia de al menos 15 años en 2/3 de los casos. Son
principalmente múltiples, con histología de anaplasia, con una recaída tras la
cirugía comparable a los meningiomas “esporádicos”.
- Glioma (20%) con incremento del riesgo 7 veces mayor, suelen ocurrir
dentro de los 5 años después de la RT. El 50% de los gliomas radioinducidos
son glioblastomas y el otro 25% astrocitomas anaplásicos. Hasta un 10% de los
gliomas son multifocales.
- Sarcoma en menos del 10% de los casos. Incluyen osteosarcoma,
fibrosarcoma o fibrohistiocitoma maligno.
2.5.9- ALTERACIONES NEUROENDOCRINAS (6)
Con alteraciones como el síndrome de Cushing.
2.6- FACTORES DE RIESGO DE EFECTOS ADVERSOS RADIOINDUCIDOS
Dentro de las variables asociadas con complicaciones neurológicas
tardías se encuentran (5,9,15,11,13,30,31):
Dependientes del tumor:
- Grado funcional tumoral (localización del tumor en áreas elocuentes,
próximo a áreas elocuentes o áreas no elocuentes) (32). Con un mayor riesgo
de toxicidad cuando la lesión se sitúa en áreas elocuentes como: tronco
cerebral o área motora, sensorial, visual o del habla.
- Tumor con efecto masa.
- Carcinoma primario renal.
- Progresión del tumor primario.
132
REVISIONES EN CÁNCER 2012 -Volumen tumoral. En un estudio (11), hubo una diferencia
estadísticamente significativa entre los tumores ≤ 10cc vs < 10cc, con un HR de
4.343.
Dependientes del paciente:
- Puntuación en la escala KPS previa al tratamiento < 80.
- Paciente joven.
Dependiente de la técnica de irradiación:
- Dosis total. En los estudios comparativos de series se ha descrito que
los pacientes con mayor tasa de complicaciones fueron aquellos que recibieron
mayor dosis. Cuidado con la dosis marginal. La tolerancia del tejido normal
cuando realizamos una irradiación parcial es de 120 DBE2 (72 Gy) para una
incidencia de radionecrosis del 5% y 150 DBE2 para una incidencia de
radionecrosis del 10% (90 Gy). La reirradiación es realizada con frecuencia a
nivel cerebral. En un metanálisis de reirradiación cerebral (intervalo entre los
tratamientos 3-55 meses) no se encontraron radionecrosis cuando la dosis total
era inferior a 100 Gy (normalizado a 2 Gy /fracción) con alfa beta de 2 (33).
- Índice de conformidad bajo. Inhomogeneidad de la dosis.
- Dosis por fracción. En el caso del deterioro cognitivo se ha visto que
dosis < 3 Gy con WBRT reduce enormemente el riesgo de neurotoxicidad. En
un estudio la administración de 40 Gy a fracciones de 2 Gy no afectó a la
función cognitiva con un seguimiento medio de 11 meses (14). Por todo ello,
en la actualidad, la dosis por fracción para WBRT se ha limitado a 3 Gy para
pacientes con buen pronóstico.
- Uso de WBRT asociada a SRS, parece que existe un mayor deterioro
cognitivo con la asociación. Algunos autores han mostrado un 63% de
pacientes con efectos adversos cuando se administra el tratamiento combinado
frente a sólo el 34% en aquellos que reciben SRS sin RTH (32).
- Volumen de tratamiento. En algunos estudios es el único factor
asociado a las complicaciones en el análisis multivariante. Muchas series han
demostrado una correlación entre el riesgo de toxicidad y el volumen que
recibe ≥ 12 Gy. Se han descrito que tumores ≤ 2 cc la incidencia de
complicaciones a los 1-5 años es del 2,3% ± 1,6% y 3,7% ± 2,1%
respectivamente. Para tumores > 2 cm la incidencia a los 1-5 años fue de 3,4%
±1,9% y 16% ± 6,1% respectivamente. En relación a la SRS y riesgo de
radionecrosis, los factores más predictivos fueron V10 Gy y V12 Gy con riesgo
de radionecrosis del 47% para valores > 12,6 cc y > 10,9 cc, respectivamente.
Lesiones con V12 >8,5 cc tienen un riesgo de radionecrosis > 10%, por lo que
este valor debería ser considerado en la RT estereotáctica hipofraccionada (en
lugar de SRS) principalmente en metástasis localizadas en o cerca de áreas
elocuentes con el objetivo de reducir complicaciones relacionadas con el
tratamiento (13). Otros autores consideran también el V10 y toman como
133
REVISIONES EN CÁNCER 2012 referencia los valores de V10 Gy >10.5 cc o V12 Gy >7.9 cc para indicar
tratamiento no radioquirúrgico (34).
Shaw et al (31) analizaron la dosis máxima tolerable en función del
tamaño tumoral.
- 24 Gy para tumores < 20 mm
- 18 Gy para tumores 21-30 mm
- 15 Gy para tumores 31-40 mm
5.7- ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS COMUNES (1)
La conformación es fundamental, evitando la irradiación de grandes
volúmenes de tejido.
Existen varios fármacos que se están barajando como tratamiento para
disminuir el daño radioinducido:
134
-
Inhibidores de la encima convertidora de angiotensina (ECA): ECA
convierta la A-I en A-II, mediador pro-inflamatorio y pro-fibrogénico.
Parece ser que también podría estar implicado en la inducción del
estrés oxidativo. El ramipril se ha utilizado en algunos estudios,
demostrando capacidad neuroprotectora, incluso cuando es
administrada semanas después de la RT. El ramipril reduce la
inhibición de la neurogénesis tras la RTH en ratas.
-
Estatinas: no sólo limitan la biosíntesis del colesterol, también actúan
como inhibidores de la proliferación celular, restauradores de la
actividad endotelial, inhibidores de la reactividad plaquetaria con
potencial anti-oxidante. Tiene importantes propiedades antiinflamatorias, reduciendo la generación de ROS. En ratas induce a la
angiogénesis, neurogénesis y sinaptogénesis. Así mismo han
demostrado un efecto protector contra el efecto inhibitorio de la
radiación en la neurogénesis del hipocampo tras WBRT en ratas.
-
Fármacos con actividad mimética de la superóxido dismutasa (SOD):
la SOD es une de los sistemas anti-oxidantes celulares. Ha
demostrado efecto neuroprotector en el daño isquémico cerebral.
-
Inhibidores de la VEGF: la VEGF es un factor de crecimiento del
endotelio vascular sobre-expresado (resultado de su síntesis por los
astrocitos consecuencia del daño vascular) en la patogénesis
asociada con los efectos tardíos. Está íntimamente relacionada con
el desarrollo de patología vascular (edema vasogénico con hipoxia y
alteración de la BHE) y necrosis de la sustancia blanca. El
bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que se une al VEGF
inhibiéndolo. De esta forma reduce la isquemia y reperfusión
relacionadas con el daño cerebral. Puede normalizas la llegada de
oxígeno y la función de la BHE. Varios estudios has mostrado
REVISIONES EN CÁNCER 2012 resultados prometedores en la
radionecrosis.
prevención y
mejora de la
Existen varios marcadores que podrían investigarse como herramienta
pronóstica o diana de tratamiento (17).
135
REVISIONES EN CÁNCER 2012 BIBLIOGRAFÍA
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137
REVISIONES EN CÁNCER 2012 138
REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 10
ATLAS DE CONTORNEO DE ÓRGANOS CRÍTICOS EN CÁNCER
DE CABEZA Y CUELLO
María Rosario Guerrere Tejada
Miguel Martínez Carrillo
Isabel Tovar Martín
1. INTRODUCCION
En el cáncer de cabeza y cuello (CCC) la cirugía y la Radioterapia (RT)
son las dos principales herramientas terapéuticas, aunque tratamiento
sistémico se incorpora como parte integral de un tratamiento multidisciplinar (14). La radioterapia (RT), por tanto, tiene un importante papel en el tratamiento
de estos tumores. El tratamiento del CCC es altamente complejo no solo por la
variedad de sublocalizaciones tumorales sino también por la anatomía del área
de cabeza y cuello donde existen complicadas relaciones anatómicas entre el
tumor y los tejidos normales y, es importante la preservación de los órganos de
riesgo (OR) con el tratamiento con RT, para reducir el riesgo de complicaciones
radioinducidas y mejorar la calidad de vida de los pacientes.
La intensificación de la RT en CCC avanzado, especialmente la radioquimioterapia (RT-QT) concomitante ha supuesto un incremento significativo en
el control locorregional y en la supervivencia en comparación con la RT
convencional. No obstante esta mejoría, en el control y supervivencia, se
acompañan de un incremento en la toxicidad tanto en los efectos agudos como
tardíos (5-7).
La utilización de las técnicas de RT conformada en 3D y RT intensidad
modulada (IMRT) han supuesto una considerable mejoría respecto a las
técnicas convencionales de RT en 2D. Con el sistema de planificación en 3D se
contornean, en las imágenes de TAC de simulación, tanto los OR como el
volumen blanco, y se pueden ver las relaciones entre ambos en 3D.
Empleando IMRT es posible optimizar el tratamiento con RT y administrar una
dosis de radiación altamente conformada al volumen blanco con reducción de
la dosis que reciben los OR adyacentes al tumor, y, por ello, es importante una
precisa delimitación tanto del los volúmenes blanco como de los OR. La IMRT
es una técnica especialmente útil en CCC. Diversos estudios demuestran una
mejoría significativa de la calidad de vida en los pacientes con carcinoma
nasofaringeo tratados con IMRT (8).
Existen publicadas guías de recomendación para la determinación de los
volúmenes blanco en CCC, tanto del primario como de las áreas ganglionares
(9, 10). La definición adecuada de los OR y sus límites de dosis es crucial,
especialmente cuando se utilizan técnicas de IMRT. La mayoría de los datos
acerca de la dosis de tolerancia de los tejidos normales se basan en estudios
retrospectivos o en opiniones de expertos (11, 12) y en ellos se utilizan
diferentes términos, para definir una complicación, y distintas poblaciones de
139
REVISIONES EN CÁNCER 2012 pacientes. Debido a estos inconvenientes el análisis de esas publicaciones no
permite obtener conclusiones definitivas. Se plantea además la preocupación
de que una excesiva protección de los OR pueda conllevar un incremento de
las recurrencias marginales al tumor (13, 14).
Los órganos de riesgo, en el tratamiento con RT en CCC, incluyen: el
tronco cerebral, la médula espinal, nervios ópticos, quiasma, glándulas
salivares, estructuras de la deglución, oído interno, mandíbula y lóbulos
temporales. Si se sobrepasan las dosis de tolerancia de esas estructuras se
pueden producir serias complicaciones tardías. La xerostomía y la disfagia son
las complicaciones predominantes agudas y tardías, que afectan a la calidad
de vida de los pacientes, durante y después, del tratamiento con RT en CCC.
Otras complicaciones son la necrosis cerebral, neuropatías radioinducidas,
pérdida de audición y la osteoradionecrosis que son complicaciones tardías
que pueden tener un importante impacto en la calidad de vida de los largos
supervivientes.
Por tanto para conseguir una adecuada protección de OR con la RT es
necesaria una adecuada selección y precisa delimitación de las principales
estructuras de riesgo.
2. ÓRGANOS CRÍTICOS RELACIONADOS CON XEROSTOMÍA
La xerostomía es la complicación más frecuente después de RT en
CCC. Se produce por el daño radioinducido sobre las glándulas salivales con
alteración del volumen, la consistencia y el PH de la saliva producida. Los
pacientes presentan una saliva espesa y con un incremento en la acidez.
Refieren malestar o dolor, dificultad para hablar, masticar y tragar, presentando
un mayor riesgo de caries dental y de infecciones orales. Por último puede
ocasionar una disminución en la ingesta nutricional y pérdida de peso. La
xerostomía radioinducida no solo reduce considerablemente la calidad de vida,
de los pacientes potencialmente curados, si no que además plantea un
problema de salud para ellos (15, 16).
La intensidad del daño de las glándulas salivales depende de la dosis
total de radiación y del volumen del tejido irradiado, por ello los estudios más
pineros, en protección de OR en RT, se han centrado en la protección de las
glándulas salivales de una dosis de radiación innecesaria.
2.1- GLÁNDULA PARÓTIDA
La parótida es una glándula de tipo seroso está rodeada por la fascia
parotidea y formada por un lóbulo superficial y otro profundo (separados por la
rama extracraneal del nervio facial que atraviesa la glándula). En la Tabla 1 se
recogen las estructuras anatómicas relevantes usadas para la delimitación de
la glándula parótida en las imágenes de TAC (27).
140
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Tabla 1. Guía para la delimitación órganos de riesgo involucrados en disfunción
salivar y xerostomía tras RT
Órgano
Riesgo
Glándula
parótida
Craneal
Caudal
Canal auditivo
externo,
apófisis
mastoides
Zona post. E.
submandibular
Glándula
submaxilar
M. pterigoideo
medial,
M.
milohiodeo
Tejido graso
Glándula
sublingual
(membrana
mucosa que
cubre el suelo
de la boca),
cruzando el
tabique
lingualmusculatura
intrínseca de
la lengua
Paladar duro,
E.
mucosa
NF/aire
Superficie
interna
labio
inferior 1
Borde
superior del
labio inferior
Superficie
interna
labio
superior 1
Paladar duro
(lateral),
espina nasal
anterior (a la
línea media)
Superficie
interna de
mejillas 1
Transición
entre
seno
maxilar
y
proceso
alveolar del
maxilar
Paladar
blando
Límites anatómicos
Anterior
Posterior
Lateral
Medial
M. masetero,
borde post. de
mandíbula,
med. y lat. al
M.
pterigoideo,
Superficie
Lat.
M.
milohioideo,
M. hipogloso
Ant. al M.
ECM, lateral a
cara Post. del
M. digástrico
(Post.Med.)
Grasa subcutánea,
M. platisma
Post al M.
digástrico,
apófisis
estiloides, E.
parafaringeo
Espacio
parafaringeo,
M. ECM
Superficie Med. del
M.
pterigoiddeo
medio, superficie
del H. mandibular,
M. platisma
Porción ant del M.
milohioideo, M.
genihioideo
Porción ant.
de
la
superficie del
H.
Mandibular,
M. milohioideo
M. hipogloso
Ant. a la porción
med.
de
la
superficie del H.
mandibular,
M.
milohioideo
Superficie Lat.
M.
milohioideo,
M. hipogloso,
M. constrictor
faríngeo
medio y sup.
vientre ant.
del
M.
digástrico,
M. geniogloso
Base
lengua,
amígdala palatina,
E.
mucosa
OF/aire
Paladar duro,
lengua/base
lengua, aire
en
cavidad
oral o luz
faríngea
M.contrictor
faríngeo sup.,
E.
Mucosa
faríngea/aire
Borde inferior de
los
incisivos,
borde craneal del
cuerpo
mandibular
Borde inferior del
labio superior.
M. orbicular,
tejido
subcutáneo
/grasa piel
Cuerpo
mandibular,
incisivos,
lengua, aire
(si hay)
Incisivos,
H.maxilar,
paladar duro,
lengua
Apofisis ptetigoides,
lámina pterigoidea
med., M.constrictor
faríngeo
sup.,M.
pterigoideo med.,
E.parafaringeo,
amígdala palatina,
luz faríngea
M.depresor
del
ángulo de la boca,
M. bucinador
Apófisis alveolar
de la mandíbula
M. orbicularde
la boca
M. orbicular
de la boca,
tejido
subcutáneo
/grasa piel
Borde Post.
H.
Mandibular,
borde Post.
maxilar
M. depresor del
ángulo de la boca,
M.bucinador,
M.
elevador del ángulo
de la boca, M.
risorius.
M. bucinador, tejido
graso
Cuerpo
mandibular,
incisivos,
lengua
141
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Abreviaturas: M: (músculo); H. (hueso); E. (espacio); Sup.(superior); Med. (medial); Post. (posterior);
ECM (esternocleidomastoideo). NF (nasofaringe), OF (orofaringe)
1. Estas estructuras tienen un espesor constante de 4 mm
Ant. (anterior).
La parótida se extiende anteriormente sobre la superficie del músculo
masetero próximo al ducto parotideo. En dirección anterior el lóbulo profundo
de la glándula se extiende junto al borde medial de la mandíbula y el borde
posteriomedial del músculo pterigoideo medio. Medialmente está delimitada por
el espacio parafaringeo, caracterizado en TAC como una región hipotensa lo
cual en algunos casos dificulta la distinción de la propia glándula parótida. En
dirección lateral la parótida está delimitada por un área hipotensa
correspondiente a la grasa subcutánea y más caudalmente por el músculo
platisma (músculo cutáneo del cuello). La zona superior de la parótida está
relacionada con el canal auditivo externo y el proceso mastoideo. Caudalmente
la glándula protuye dentro del espacio submandibular, posterior inferior al
ángulo de la mandíbula. La arteria carótida externa, la vena retromandibular y
el nervio facial extracraneal están incluidos en la glándula parótida. En empleo
de contraste IV en las imágenes de TAC mejora la discriminación entre los
vasos y el tejido glandular.
En la glándula parótida el principal factor que reduce la severidad de la
xerostomía es la limitación del volumen que recibe una alta dosis de radiación.
Con las técnicas de RT conformada en 3D o IMRT es posible proteger, al
menos, una glándula parótida en pacientes seleccionados. Sólo una pequeña
parte de la parótida, la porción más cercana al volumen blanco, recibe una alta
dosis de radiación, mientras que el resto de la glándula recibe baja dosis o
ninguna dosis de radiación, de esta forma, la función salivar queda
parcialmente preservada con una vía compensatoria de respuesta de la porción
de la glándula que recibe una baja dosis (17). En la última década se ha
publicado diversos estudios que demuestran que, con RT conformada en 3D y
con IMRT, se puede conseguir una distribución de dosis que permita una
protección parcial de la función parotidea, evaluando el flujo de saliva y
mediante escintigrafía de glándulas salivares. Diversos ensayos clínicos
prospectivos han demostrado que la protección parotidea con técnicas de IMRT
es suficiente para reducir la xerostomía a largo plazo sin comprometer el
control locorregional, en carcinoma nasofaríngeo, comparado con técnicas de
RT convencional (18). En carcinoma orofaríngeo también se han publicado
estudios prospectivos que demuestran que la IMRT preserva el flujo salivar
(19).
Teniendo en consideración los datos publicados de fallos
locorregionales, tras tratamiento con RT conformada en 3D o IMRT en CCC, se
puede establecer la guía de práctica clínica para la protección parotidea con
IMRT (16). Cuando los ganglios linfáticos son negativos en pacientes con CCC
se pueden proteger con seguridad las parótidas (al menos una de las
glándulas), dependiendo de la localización del tumor primario. En los pacientes
con afectación ganglionar unilateral la protección de la parótida contralateral no
conlleva un incremento de fallos marginales. En pacientes con afectación de
nivel ganglionar II, la protección de la parótida homolateral no debe ser una
142
REVISIONES EN CÁNCER 2012 prioridad del tratamiento. En pacientes con extensa afectación ganglionar
bilateral nunca se debe considerar la preservación de la función parotidea si
conlleva una infradosificación del volumen blanco, ya que la peor complicación
en estos casos es el fallo locorregional. Además se valorado la posición del
borde craneal del nivel II, ya que, tiene clara repercusión en la posibilidad de
protección (20): en pacientes sin afectación ganglionar el límite superior del
nivel II debe situarse en el borde caudal de la apófisis lateral de la primera
vértebra cervical. En pacientes con enfermedad ganglionar, el nivel II del lado
del cuello afecto se extenderá a la base del cráneo e incluye el espacio
retroestiloideo.
La definición de la relación dosis-respuesta para la glándula parótida ha
sido bien establecida con los datos que correlacionan la función residual salivar
y la dosis de radiación. Existe una relación exponencial clara entre la pérdida
de la función salivar y la dosis media que recibe cada glándula parótida. La
xerostomía puede reducirse considerablemente cuando la dosis media de la
parótida es igual o inferior 26-30 Gy en la planificación de tratamiento. Cuando
se reduce la dosis media de la parótida en al menos una de las glándulas la
función salivar puede preservarse parcialmente y mejorar gradualmente con el
paso del tiempo (21), a partir de los 3-6 meses y hasta los 12 meses tras RT,
paralelamente con el incremento del flujo salivar de la glándula protegida.
Aunque la mejoría objetiva en la función parotidea, medida como el flujo salivar
no siempre se acompaña de una mejoría subjetiva en los síntomas que refiere
el paciente (22). Por ello en la evaluación de la xerostomía hay que considerar
no solo la función objetiva de las glándulas parótidas sino también el grado
subjetivo de síntomas que refiere el paciente. La xerostomía es un problema
importante en la calidad de vida y los síntomas referidos por el paciente es el
factor más indicativo de su verdadera intensidad y debería utilizarse,
preferiblemente, para evaluar la eficacia de las medidas de prevención.
2.2- GLÁNDULAS SUBMANDIBULARES
La glándula submandibular es una de las glándulas salivales mayores y
es mixta: de tipo mucinoso y seroso (aunque es predominante serosa). Está
formada por un gran lóbulo superficial y otro más pequeño profundo. El lóbulo
superficial está localizado en el espacio submandibular, cranealmente
delimitado por el músculo milohioideo, y el lóbulo profundo se proyecta hacia la
zona posterior del espacio sublingual que tienen una conexión abierta con el
espacio submandibular. La glándula submandibular es con frecuencia, no
siempre, hipodensa en TAC y se puede distinguir con relativa facilidad del resto
de estructuras de su entorno (27).
Aproximadamente entre el 60-65 % de la saliva estimulada se produce
por las glándulas parótidas, el 20-30 % por las glándulas submandibulares y el
2-5 % por las glándulas sublinguales. Pero las glándulas submandibulares son
responsables de la mayoría de la saliva no estimulada. Las glándulas parótidas
son serosas y su secrección es acuosa. La saliva producida por las glándulas
submandibulares contiene mucinas que contribuyen principalmente a la
sensación que tiene el paciente de humedad. Esto podría explicar las
143
REVISIONES EN CÁNCER 2012 discrepancias que existen en la medida objetiva de la función salivar y los
síntomas que refiere el paciente (15).
La patogenia de la xerostomía es compleja y no depende solo de la
función parotidea sino que además interviene el daño de las glándulas
submandibulares. Recientemente un estudio prospectivo (23) establece la
relación dosis-respuesta para las glándulas submandibulares, basándose en
los datos de medidas del flujo salivar, selectivamente desde los conductos de
Wharton, antes y después de la RT. La preservación de la función de las
glándulas submandibulares depende de la dosis media de radiación que debe
mantenerse por debajo de 39 Gy. Pero la reducción de la dosis de radiación de
las glándulas submandibulares puede ser peligroso debido a su proximidad a la
base de la lengua, amígdalas y nivel ganglionar IIa. Por ello, cuando se
protegen las glándulas submandibulares hay que considerar el potencial riesgo
de disminución del control local. En el momento actual, la evidencia clínica
disponible de la eficacia y seguridad de la protección del las glándulas
submandibulares en muy limitada (15).
2.3- GLÁNDULA SUBLINGUAL
Las glándulas sublinguales son las más pequeñas de las glándulas
salivales mayores y se distinguen con más dificultad de los tejidos circundantes
en TAC. Son glándulas predominantemente de tipo mucoso y se localizan en la
parte anterior de la cavidad oral, en el espacio sublingual (27).
2.4- PALADAR BLANDO
La mucosa del paladar blando contiene muchas glándulas salivales
menores. En la mayoría de los casos el paladar blando se puede distinguir bien
de la lengua, en dirección anterior, por una línea hipodensa en TAC o por aire
presente en la cavidad oral. La luz faríngea representa el borde posterior del
paladar blando. La visualización del paladar blando y la delimitación de sus
estructuras se pueden mejorar con el empleo también de un plano sagital (27).
2.5- GLÁNDULAS SALIVALES MENORES DE LA SUPERFICIE INTERNA DE
LOS LABIOS Y DE LAS MEJILLAS
Las glándulas salivales menores en los labios se localizan entre la
membrana mucosa de la cavidad oral y la capa muscular y están rodeadas por
tejido conectivo, aunque algunas de las glándulas se localizan dentro de la
capa muscular. El máximo espesor de la capa de glándulas en el labio superior
e inferior es de unos 4 mm (el espesor del área del labio inferior es
significativamente mayor que la zona del labio superior). En la delimitación de
volúmenes se usa un espesor similar para todas las regiones que contienen
glándulas salivares menores, en los labios y en la mucosa oral, por razones
prácticas. En consecuencia tanto la superficie interna de los labios y la
superficie interna de las mejillas se considera un espesor constante de 4 mm
(27).
144
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Para la delimitación de las glándulas salivares menores de la superficie
interna de los labios y de las mejillas se deben utilizar los límites anatómicos
especificados en la Tabla 1.
Las glándulas salivales menores dispersas por la cavidad oral producen
un 70% del total de mucinas secretadas por las glándulas salivales. Por ello
limitando la dosis media de radiación que recibe la cavidad oral se puede
contribuir a reducir la xerostomía. Además la protección de la cavidad oral de
radiación innecesaria puede también tener un beneficio adicional en la
prevención de mucositis y de la pérdida del gusto. La cavidad oral no afecta por
tumor debería contornearse como órgano de riesgo y considerar un límite de
dosis cuando se realiza tratamiento con IMRT Actualmente la dosis media, en
cavidad oral no afecta, debe ser igual o inferior a 30 Gy (24).
3. ÓRGANOS CRÍTICOS RELACIONADOS CON DISFAGIA
La disfunción en la deglución, tras tratamiento con RT, está relacionada
con una alteración en la calidad de vida del paciente asociada a
complicaciones importantes como las neumonías aspirativas. El riesgo de
disfagia radioinducida se asocia al empleo de esquemas de fraccionamiento
acelerados y, especialmente, con el uso de QT concomitante a la RT, por ello
su incidencia se ha incrementado considerablemente en los últimos años (25).
La QT concomitante se asocia a una mayor incidencia de problemas en la
deglución tanto precoces como tardíos. Y estos efectos parecen en su mayoría
independientes del citostático prescrito (cisplatino u otros) o del régimen
(infusión intravenosa, en bolus intravenoso, intraarterial). El empleo de
cetuximab concomitante con RT, supuestamente, no incrementa el riesgo
toxicidad asociado a RT, incluida la disfagia, no teniendo efecto negativo sobre
la calidad de vida comparando con RT exclusiva.
145
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Tabla 2. Guía para la delimitación de las estructuras de la deglución como órganos de
riesgo.
Borde superior
Músculo
constrictor
faríngeo
superior
Músculo
constrictor
faríngeo
medio
Músculo
constrictor
faríngeo
inferior
Base
de
lengua
Laringe
supraglótica
Laringe
glótica
Esfínter
esofágico
superior
icluyendo
músculo
cricofaríngeo
Esófago
Extremo caudal de
la lámina pterigoidea
Borde
inferior
Borde
superior del
hueso hioides
Borde anterior
Todo el diámetro de
rinofaringe, base de
lengua, hueso hioides
y laringe
Borde
posterior
Vertebra
cervical o
musculatura
prevertebral
Borde superior del
hueso hioides
Borde inferior
del
hueso
hioides
Borde inferior
hueso hioides
del
Borde inferior
del cartílago
cricoides
Debajo del paladar
blando (úvula)
Borde
superior del
hueso hioides
Borde
superior del
cartílago
cricoides
Tercio posterior de la
lengua
Extremo anterior de
cartílago tiroides
Cuerno del
cartílago
tiroides
Borde
superior
traquea
Laringe subglótica
Vértebra
cervical
Traquea
Vértebra
cervical
Porción superior de
seno piriforme y
repliegue
ariepiglótico
Al nivel de cartílago
cricoides
Borde inferior del
cartílago cricoides
Borde superior de
traquea
Primeros
cm
de
2
Actualmente la disfagia tardía es un efecto sobre la calidad de vida tan
importante como la xerostomía. Además la xerostomía puede evitarse en un
subgrupo considerable de pacientes con las nuevas técnicas de RT, mientras
que no se han producido avances comparables para prevenir la disfagia. Este
hecho hace que se haya desviado el foco de atención hacia la prevención de
los problemas de deglución. Parece que la disfagia tardía, más que la
xerostomía, es la toxicidad limitante de dosis de la RT-QT concomitante y
además la disfagia tardía constituye el principal obstáculo de posibles
intensificaciones de tratamiento. La limitación de la dosis de radiación, de las
estructuras principales relacionadas con la deglución, debe conllevar una
disminución de la incidencia y gravedad de la disfagia.
La deglución eficaz es un proceso muy complejo que consiste en un
conjunto de acciones coordinadas con la implicación de más de 30 pares de
músculos y seis nervios craneales (26). Basándose en la anatomía y la
fisiología de la deglución normal se pueden identificar los órganos de riesgo
para prevenir la disfagia (Tabla 2). La correlación entre la dosis de esas
estructuras con la aparición de disfagia tardía permite definir las curvas dosis 146
REVISIONES EN CÁNCER 2012 respuesta. Aunque no está claro como definir bien la disfagia. Se puede
realizar una evaluación objetiva, mediante técnicas invasivas como la
videofluoroscopia con bario y mediante una endoscopia (con fibroscopio óptico)
evaluando la deglución. Hay varios cuestionarios validados para evaluar de
forma subjetiva la disfagia, como el de la EORTC (European Organisation for
Research and Treatment of Cancer) QLQ-H&N35 subescala de deglución
(HNSW), y que consiste en 4 preguntas que valoran la disfagia en la deglución
de líquidos, de comidas trituradas (purés), alimentos sólidos y la aparición de
aspiraciones con la deglución. Teniendo en cuenta la experiencia previa en la
evaluación de la xerostomía es preferible, en la evaluación de la disfunción en
la deglución, considerar los síntomas que refiere el paciente (15).
Se han publicado diversos estudios en los que se establecen cuales son
las estructuras esenciales que debemos considerar para prevenir las
complicaciones de la deglución en el tratamiento con RT (Tabla 3) (16).
Tanto la Dosis media de los músculos constrictores faríngeos y de la
laringe, así como el volumen de esas estructuras que recibe 50-60 Gy se
relacionan de forma significativa con la aparición de disfagia tardía. Aunque no
se pueden establecer de forma clara un valor límite para el volumen o dosis, lo
que se recomienda es que esas estructuras de riesgo reciban la dosis más baja
posible sin infradosificar las zonas del volumen blanco próximas.
La delimitación selectiva de las estaciones ganglionares a irradiar
también puede ayuda a proteger las estructuras de deglución, sobre todo la
delimitación de los ganglios linfáticos retrofaríngeos localizados entre el
músculo constrictor faríngeo y la fascia prevertebral, desde la base del cráneo
hasta el borde inferior de C2. Los ganglios retrofaríngeos medios, localizados
próximos a la línea media y anterior a la musculatura prevertebral, y que con
muy poca frecuencia son asiento de metástasis ganglionares, su exclusión del
volumen blanco de tratamiento podría contribuir considerablemente a proteger
los músculos constrictores faríngeos.
147
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Tabla 3. Estudios que valoran las estructuras esenciales en la deglución
Pacientes
Localización
Evaluación de la
disfagia
videofluoroscopia
Factores
dosimétricos
relacionados con la disfagia
36
OF/NF
Músculos constrictores
Feng
faríngeos (dosis media, V50,
(2007)
V60, V65) y laringe (dosis
media, V50)
OF
HNSW
Músculos constrictores
Levendag 56
faríngeos superior y medio
(2007)
(dosis media)
25
Faringe
HNSW
Laringe supraglótica (dosis
Jensen
media, V60, V65)
(2007)
81
OF/NF
HNSW
Músculos constrictores
Teguh
faríngeos superior y medio
(2008)
(dosis media)
20
OF
FE
Músculos constrictores
Teguh
faríngeos superiores (dosis
(2008)
media)
96
Todas
videofluoroscopia
Músculos constrictores
Caglar
faríngeos inferiores (dosis
(2008)
media, V50, D60) y laringe
(dosis media)
83
Todas
videofluoroscopia
Músculos constrictores
Caudell
faríngeos inferiores (dosis
(2009)
media, V50, V65) y laringe
(dosis media, V55, V60 )
53
Todas
HNSW
Músculos constrictores
Dirix
faríngeos medios (dosis
(2009)
media, V50) y laringe
supraglótica (dosis media)
OF= orofaringe. NF= nasofaringe. V50= volumen de la estructura que recibe ≥50 Gy. V60=
volumen de la estructura que recibe ≥60 Gy. V65= volumen de la estructura que recibe ≥65Gy.
HNSW=European Organisation for Research and Treatment of Cancer ,QLQ-H&N35. FE=
endoscopia con fibroscopio óptico. D60= dosis que recibe el 60% de la estructura. V70=
volumen de la estructura que recibe ≥70 Gy.
4. ÓRGANOS CRÍTICOS RELACIONADOS CON NEUROPATÍA
Habitualmente se considera que los nervios craneales son relativamente
resistentes a la radiación y que la incidencia de neuropatía radioinducida es
poco frecuente. Dependiendo de la dosis por fracción, dosis total y del tiempo
de seguimiento, la incidencia de neuropatía radioinducida es del 0-5% (16).
Recientemente se ha publicado una serie de 317 pacientes con mediana de
seguimiento de 11.4 años y un 30.9 % de los pacientes presentaron parálisis
de algún nervio craneal radioinducida. La mediana de tiempo del desarrollo de
la parálisis es de 7.6 años y el promedio de tasa anual fue del 2.2 % en largos
supervivientes (28).
Aunque podría afectarse, por la radiación, cualquier nervio craneal nos
vamos a centrar en la neuropatía óptica y en la plexopatía braquial
radioinducida.
148
REVISIONES EN CÁNCER 2012 4.1- NEUROPATÍA ÓPTICA RADIOINDUCIDA
La neuropatía óptica radioinducida (NORI) consiste en una rápida e
irreversible pérdida visual por afectación de los nervios ópticos o del quiasma.
Su incidencia tras RT externa no ha sido bien estudiada. Se piensa que existe
correlación entre la dosis de radiación y el período de latencia de inicio de los
síntomas, con acortamiento el período de latencia con una mayor dosis de RT.
En general se acepta que una dosis máxima de RT de 50 Gy, liberada de forma
fraccionada, se asocia con un riesgo muy bajo de (NORI) y este riesgo se
incrementa con dosis por encima de 50 Gy. Hay un estudio retrospectivo de
219 pacientes que reciben RT por tumores localizados en senos paranasales y
cavidad nasal, y no se presenta ningún caso de NORI con dosis inferiores a 50
Gy, en quiasma y nervios ópticos, aunque a 10 años el riesgo de NORI cuando
se administran dosis entre 50-60 Gy fue del 5 % (29).
Con la utilización del la IMRT se puede realizar una protección, en su
mayor parte, de las estructuras ópticas, en comparación con la RT
convencional. De esta forma se puede reducir la aparición de NORI sin
comprometer el control tumoral local. Hasta la fecha no se ha publicado en la
literatura ninguna NORI en pacientes con carcinoma nasofaríngeo o de senos
paranasales tratados con IMRT (30).
En el momento actual se establece un límite de dosis máxima para los
nervios ópticos y el quiasma de 54 Gy.
4.2- PLEXOPATÍA BRAQUIAL RADIOINDUCIDA
La plexopatía braquial es un potencial efecto tardío asociado al
tratamiento con RT de varios tumores malignos. El desarrollo de este síndrome
es debilitante con un serio impacto en la calidad de vida de los pacientes. La
mayoría de las publicaciones están documentadas en pacientes tratadas por
cáncer de mama y también se ha publicado en pacientes sometidos a RT por
tumores pulmonares localizados en a nivel apical y, mas recientemente, en
pacientes tratados con RT por CCC.
El plexo braquial es una estructura nerviosa localizada en la base del
cuello y hueco axilar que se origina por la comunicación entre las ramas
anteriores de los nervios espinales desde C5 hasta D1. Es responsable de
inervación muscular y cutánea del miembro superior, excepto el músculo
trapecio. El plexo braquial es una estructura anatómica compleja y que en CCC
se sitúa adyacente al volumen ganglionar nodal electivo y al volumen de
enfermedad ganglionar y debe se identificado y contorneado en las imágenes
de TAC para evitar su irradiación, con la técnicas de IMRT o RT conformada en
3D y de esta forma reducir su toxicidad a largo plazo. El contorneo del plexo
braquial se puede realizar con TAC solo o con fusión de imágenes de TAC y
RM, es necesario el conocimiento de la anatomía del plexo braquial en TAC y
RM. La fusión de imágenes de TAC-RM puede mejorar la visualización y el
contorneo del plexo braquial en la mayoría e los pacientes con CCC. Pero no
siempre es posible disponer de imágenes de RM y en la mayoría de los casos
se utiliza, para su delimitación, solo las imágenes de TAC. Para ayudar al
149
REVISIONES EN CÁNCER 2012 contorneo preciso del plexo braquial se proponen cinco pasos basados en el
conocimiento de la anatomía (31).
1. Identificar el agujero intervertebral de C4-5 y D1-2, en el plano sagital
para delimitar los límites superior e inferior del plexo braquial.
2. Contornear la rama anterior de los nervios espinales de C5-D1 como su
salida a través del agujero intervertebral en los cortes axiales.
3. Contornear el tronco el plexo braquial entre los músculos escalenos
anterior y medio.
4. Seguir la inserción de los músculos escalenos en la primera costilla.
5. Contornear
las
divisiones
del
plexo
braquial
cordón medular, y nervios terminales siguiendo la arteria subclavia hacia
la axila.
La plexopatía braquial ha sido bien descrita en la literatura en RT de
cáncer de mama. Habitualmente ocurre con dosis entre 45-54 Gy con una
prevalencia de aproximadamente 1-6% a los 5 años. En CCC se emplean
mayores dosis (60-70 Gy) de radiación de forma bilateral sin embargo la
plexopatía braquial se ha descrito en un subgrupo pequeño de casos. Las
razones potenciales para esta discrepancia podrían ser por una parte la
elevada prevalencia de cáncer de mama respecto a CCC y el empleo de la RT
de forma habitual (incluidos estadios precoces de la enfermedad), la irradiación
de una mayor longitud de nervios y la combinación de campos que se utilizan
en la técnica de irradiación en el cáncer de mama. La mayor prevalencia de
plexopatía braquial en cáncer de mama también puede estar influenciada por la
disección de ganglios axilares, alta dosis de quimioterapia y una mayor
supervivencia y tiempo de seguimiento de las pacientes respecto a los
pacientes con CCC.
Los factores que contribuyen a plexopatía braquial radioinducida son: la
técnica de tratamiento, la dosis total, dosis por fracción, volumen o longitud del
plexo braquial incluido en el campo de radiación y la asociación con
quimioterapia o cirugía. Debido a las ventajas dosimétricas de la IMRT la dosis
total, la dosis por fracción y el volumen de plexo braquial irradiado se pueden
reducir, disminuyendo la probabilidad de plexopatía braquial tardía en largos
supervivientes. Hasta la fecha no se ha publicado en la literatura ningún caso
de plexopatía braquial en pacientes con CCC tratados con IMRT, aunque no se
definiera una dosis límite al plexo braquial como órgano de riesgo. Con el
incremento en el conocimiento del efecto debilitante de la plexopatía braquial,
sobre la calidad de vida de los pacientes se han propuesto guías para el
contorneo del plexo braquial, en cortes axiales de TAC o RM, para la
planificación de RT (32).
150
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Recientemente se ha propuesto un atlas para la delimitación del plexo
braquial en las imágenes de TAC, validado por la RTOG. Las recomendaciones
que proporciona el atlas para el contorneo del plexo braquial son (32):
1. Identificar y contornear C5, D1 y D2
2. Identificar y contornear el haz neurovascular de la subclavia y axilar.
3. Identificar y contornear los músculos escalenos anterior y medio desde
C5 hasta la inserción en la primera costilla.
4. Para contornear el plexo braquial como órgano de riesgo utilizar la
herramienta de contorneo con un diámetro de 5 mm.
5. Empezar en el agujero intervertebral desde C5 a D1; debe extenderse
desde la zona lateral del canal espinal al pequeño espacio entre los
músculos escalenos anterior y medio.
6. En imágenes de TAC, donde no está presente el agujero intervertebral
contornear solo el espacio entre los músculos escalenos anterior y
medio.
7. Continuar contorneando el espacio entre los músculos escalenos
anterior y medio; finalmente el escaleno medio termina en la región del
haz neurovascular de la subclavia.
8. Contornear el plexo braquial en la zona posterior del haz neurovascular,
inferior y lateralmente, de uno o dos cortes de TAC debajo de la cabeza
de la clavícula.
9. La primera y segunda costillas sirven como límite medial en el contorneo
del órgano de riesgo.
Según las recomendaciones de Emami (12) se establece una dosis de
tolerancia, para el desarrollo de un 5% de plexopatía braquial radioinducida a 5
años, de 62, 61 y 60 Gy para 1/3, 2/3 y todo el órgano respectivamente. Se
necesitan nuevos estudios para clarificar los efectos dosis-volumen y la tasa de
desarrollo de plexopatía braquial.
En el momento actual, la dosis de tolerancia del plexo braquial se limita
a un máximo de 60 Gy aunque la verdadera tolerancia a la radiación en
pacientes con CCC no está aún bien descrita en la literatura.
5. ÓRGANOS CRÍTICOS RELACIONADOS CON OSTEORADIONECROSIS
La osteoradionecrosis de la mandíbula está bien documentada en la
literatura como complicación tardía tras RT en CCC. En general los huesos se
consideran como unas estructuras radioresistentes. Diversos factores de riesgo
se asocian al desarrollo de osteoradionecrosis incluyendo la edad, el estado
general, el estado dental, la higiene oral, la proximidad del tumor a la
mandíbula o su invasión, el tipo de tratamiento, la dosis total de radiación,
traumas asociados, como una extracción dentaria, antes o después de RT (34).
A pesar del incremento de la intensidad de los tratamientos en CCC, en
lo últimos años, se observa una disminución en la incidencia de
osteoradionecrosis: de un 11.8 %, antes de 1968, a un 5.4 % de 1968 a 1992 y
con un descenso, a partir de 1997, a un 3% aproximadamente (35).
151
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Dos factores han contribuido a la disminución de la tasa de
osteradionecrosis: en primer lugar, la planificación de RT con una dosis
conformada, permite proteger parte de la mandíbula de recibir una mayor dosis
de radiación, y en segundo lugar, una mejor profilaxis y cuidado dental de los
pacientes.
En el momento actual el límite de dosis recomendado para la mandíbula,
en la mayoría de los ensayos publicados, es de un máximo de 70 Gy (16).
152
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154
REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 11
DELIMITACIÓN DE VOLÚMENES GANGLIONARES
CERVICALES EN RADIOTERAPIA DE CÁNCER DE CABEZA Y
CUELLO
Miguel Martínez Carrillo
María Rosadio Guerrero Tejada
Isabel Tovar Martín
1. CONTORNEO DE REGIONES GANGLIONARES
1.1- INTRODUCCIÓN
La radioterapia conformada actual exige al Oncólogo radioterápico
copiar el método seguido por un cirujano de cabeza y cuello para planificar sus
intervenciones, pero cambiando el campo operatorio por las imágenes
TAC/RMN y el bisturí por el ratón del ordenador. Este cambio de mentalidad en
la planificación de radioterapia (RT), exige un conocimiento exhaustivo y
preciso de la anatomía radiológica TAC/RMN, la extensión microscópica de los
tumores, su drenaje linfático y la relación de los ganglios linfáticos con la grasa,
fascias aponeuróticas y músculos o nervios y vasos sanguíneos.
La afectación ganglionar constituye el factor pronóstico más importante
en los pacientes con cáncer de cabeza y cuello. La migración de las células
tumorales a través de los ganglios cervicales es progresiva y sigue un patrón
predecible, al menos en un cuello previamente no tratado con cirugía o
radioterapia. El conocimiento detallado de la red linfática y del drenaje de cada
región resulta esencial para definir y delimitar de manera precisa el volumen
blanco óptimo a tratar mediante RT conformada.
El drenaje linfático en cabeza y cuello sigue diferentes patrones en
función de la sublocalización (Figura 1) (1):
- Drenaje linfático principal: Se inicia en los ganglios submentonianos (Ia)
siguiendo a los submandibulares (Ib) y al grupo de los ganglios
yugulodigástricos anteriores (IIa); desde la porción superior de la cadena
yugular interna, los linfáticos descienden a la porción media (III) y a la inferior
(IV) para finalmente alcanzar el tronco yugular. Proximalmente drenan los
ganglios parotideos y bucales, En estos básicamente drenan las áreas
superficiales de la cara y los segmentos anteriores de las cavidades oral y
nasal.
- Drenaje posterior accesorio: Se origina en la porción posterior de los
ganglios yugulo-digástricos (IIb) atravesando hasta la porción media de los
ganglios cervicales posteriores profundos (Va) y inferiores (Vb). En vecindad
sucesivamente junto al nervio accesorio y los vasos transversos cervicales,
este patrón linfático ofrece el drenaje a las zonas internas y más posteriores,
incluyendo la nasofaringe, orofaringe, paladar y base lingual.
155
REVISIONES EN CÁNCER 2012 - Drenaje linfático anterior: Recoge el drenaje del labio inferior, suelo de
boca anterior y ápex lingual. Directamente drena desde los ganglios
submentonianos (Ia) a los yugulares medios (III) o mas raramente a los
inferiores (IV). Este patrón alternativo de diseminación explica el hallazgo en la
clínica de las skip metástasis observadas en los tumores anteriores de la
cavidad oral.
- Drenaje lateral superficial: Se asocia con la cadena yugular externa.
Tras conectar los ganglios occipitales y mastoideos, termina en el patrón
linfático principal. Recoge el drenaje linfático de la porción posterior del cuero
cabelludo y área retroaricular.
En esta compleja red linfática constituida por numerosos vasos y
ganglios, cada tumor puede presentar un patrón de diseminación preferente
hacia el drenaje linfático principal, invadiendo inicialmente el primer grupo
ganglionar dependiendo de donde se halla localizado el tumor (2).
El Memorial Sloan-Kettering Cancer Center estableció el patrón de
infiltración metastasica linfática cervical en 1081 pacientes previamente no
tratados y sometidos a 1119 disecciones cervicales, con tumores de cavidad
oral, orofaringe, hipofaringe y laringe (3,4,5,6). La distribución patológica de las
metástasis linfáticas depende de la localización del tumor primario. En
pacientes N0 clínicos, las metástasis linfáticas se observan en niveles I-III para
tumores de cavidad oral y en niveles II-IV para tumores de orofaringe,
hopofaringe y laringe, con una frecuencia de infiltración descendente desde los
niveles mas craneales, siendo las metástasis en nivel V extremadamente raras
(2%), no detectándose en ningún paciente sin afectación ganglionar en otros
niveles.
La incidencia de afectación linfática contralateral subclínica es
relativamente baja, con una mayor incidencia en localizaciones mediales (suelo
boca, paladar, pared faringea, base de lengua, supraglotis), tumores que
cruzan la linea media, avanzado estadio T o con afectación ganglionar
homolateral multiple. Es de gran interés el hecho de que el patrón de
distribución ganglionar es similar en el cuello contralateral que en el
homolateral.
156
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Figura 1. Esquema del drenaje linfático cervical.
Los ganglios retrofaríngeos presentan como característica especial, que
generalmente no son clínicamente detectables. La incidencia de afectación de
los ganglios retrofaringeos puede estimarse sólo mediante series que empleen
de forma rutinaria el TC/RM como parte del estudio de extensión en estos
tumores. La afectación de los ganglios retrofaríngeos ocurre en tumores
primarios localizados o con invasión de nasofaringe, pared faríngea y paladar
blando. La incidencia de afectación es alta sólo en pacientes con afectación
ganglionar en otros niveles ganglionares. Sin embargo, en pacientes N0, con
tumores con afectación de pared faríngea posterior o nasofaringe, la incidencia
de ganglios retrofaríngea sigue siendo relativamente alta.
1.2- NIVELES GANGLIONARES EN RADIOTERAPIA ELECTIVA CERVICAL
(N0 CLÍNICO).
En RT electiva (cuello clínicamente negativo) se irradia áreas
ganglionares sin alteración patológica radiológica. La misma necesidad que
experimentan actualmente los Oncólogos radioterápicos para estandarizar los
procedimientos de planificación de volúmenes, la experimentaron previamente
los cirujanos para estandarizar sus procedimientos de disección cervical;
Robbins (7), popularizó una serie de recomendaciones para clasificar el cuello
en 6 niveles, estableciendo unos límites para cada nivel ganglionar fácilmente
identificables por el cirujano al diseccionar el cuello: grandes vasos, músculos,
nervios, huesos y cartílagos. Trasladar la delimitación quirúrgica por niveles
para el contorneo y selección de volúmenes en radioterapia no esta libre de
incertidumbres. La tarea para el oncólogo radioterápico consistirá en definir
unos límites para cada nivel ganglionar fácilmente identificables en imágenes
de TC/RM. El proceso para estandarizar los límites de estos volúmenes no ha
sido fácil; una de los escollos fundamentales consiste en que las referencias
157
REVISIONES EN CÁNCER 2012 anatomo-quirúrgicas ya aceptadas como estándares, no siempre son
identificables en TC/RM. Los primeros intentos de definir estos volúmenes se
han llevado a cabo utilizando las propuestas de Bruselas (8) y de Rotterdam (9)
que trasladaron los limites propuestos por Robbins a cortes seriados de TC,
incluyendo además otros grupos ganglionares no contemplados por Robbins,
como los ganglios retrofaringeos. Entre ambas propuestas existen
considerables diferencias en la definición del borde craneal del nivel II, el borde
posterior de los niveles II,III,IV y V, el borde craneal del nivel V y el caudal del
nivel VI. Progresivamente en la década de los 90, han sido publicadas
diferentes guías para la definición radiológica de los niveles ganglionares del
cuello, con referencias frecuentemente no coincidentes, añadiendo confusión al
respecto (10,11,12,13,14).
En 2003 se ha publicado la guía-consenso para la delimitación de los
niveles ganglionares cervicales en pacientes N0, guía en la que han participado
los grupos cooperativos más significativos a nivel europeo y norteamericano
(15), con la finalidad de trasladar de forma lo mas fiel posible, los límites
quirúrgicos a límites radiológicos en cortes axiales de TC, minimizando la
diferente interpretación de estos límites y definiendo de forma precisa las
indicaciones mas ambiguas que previamente habían sido establecidas por
otras guías (Tabla 1. Figura 2).
Los límites radiológicos recomendados por la guía-consenso son:
- Ganglios submentonianos (Nivel Ia): Estos linfáticos se localizan en
una región triangular limitada anteriormente por el músculo platisma y la sínfisis
mentoniana, posteriormente por el cuerpo del hueso hioides, cranealmente por
el músculo geniohioideo o un plano tangente al borde basilar de la mandíbula,
caudalmente por el hueso hioides, y lateralmente por el borde medial del
vientre anterior del músculo digástrico. El límite medial es virtual,
continuándose medialmente con el nivel Ia contralateral.
- Ganglios submaxilares (Nivel Ib): Se encuentran limitados
anteriormente por el músculo platisma y la sínfisis menti, por detrás, el limite
posterior de la glándula submaxilar, medialmente por le borde lateral del vientre
anterior del músculo digástrico, y lateralmente por el reborde basilar y la cara
interna de la mandíbula, el platisma y la piel. Cranealmente esta limitado por el
músculo milohioideo y el borde craneal de la glándula submaxilar, y
caudalmente por un plano que cruza la porción central del hueso hioides.
- Ganglios yugulares internos superiores (Nivel II): Comprende los
ganglios linfáticos localizados alrededor del 1/3 superior de la Vena yugular
interna y Nervio espinal accesorio. Se extiende desde la base de cráneo hasta
la bifurcación carotidea (referencia quirúrgica) o hasta el borde caudal del
hueso hioides (referencia clínico-radiológica). El nivel II
está limitado
anteriormente por el borde posterior de la glándula submaxilar, la cara anterior
de la arteria carótida y del vientre posterior del músculo digástrico, por detrás el
borde posterior del músculo esternocleidomastoideo (ECM), medialmente por el
borde medial de la carótida y los músculos paraespinales (músculo elevador de
158
REVISIONES EN CÁNCER 2012 la escápula y esplenios) y lateralmente por el borde medial del músculo ECM y
del platisma.
Tabla 1. Limites radiológicos de niveles ganglionares en cuello N0 clínico.
Ia
Ib
II
a
Superior
M.geniohioideo, plano
tangencial a
borde basal de
mandíbula
M. Milohioideo, borde
craneal de
glándula
submaxilar
Borde caudal
de apófisis
transversa de
C1
Inferior
Plano
tangencial al
cuerpo de
hioides
Anterior
Sinfisis menti, M.
platisma
Posterior
Cuerpo de
Hueso
hioides
Lateral
Borde medial del
vientre anterior
del M. digástrico
Medial
Plano a través
de plano
central del
hioides
Sinfisis menti, M
platisma
Borde
posterior de
glandula
submaxilar
Borde basal/
interno
mandibular,
Platisma, piel.
Borde lateral del
vientre anterior
del M. digástrico
Borde caudal
del cuerpo del
hioides
Borde posterior de
glándula
submaxilar; borde
ant. de carótida
int. Borde post.
del vientre post.
digástrico
Borde posterior de
V. yugular interna
Borde
posterior de
la V. yugular
interna.
Borde medial del
M. ECM
Borde medial
del A. carótida
interna,
Paraespinal (M.
levator
scapulae)
Borde
posterior del
M. ECM
Borde medial del
M. ECM
Borde posterolateral del M.
esterno-hioideo;
borde ant. del M.
ECM
Borde anteromedial del M.
ECM
Borde
posterior del
M. ECM
Borde medial del
M. ECM
Borde medial de
carótida int.
Paraespinal (M.
levator
scapulae)
Borde int. de
carótida,
paraespinal (M.
escalenius)
Borde
posterior del
M. ECM
Borde medial del
M. ECM
II
b
Borde caudal
de apófisis
transversa de
C1
Borde caudal
del cuerpo del
hioides
III
Borde caudal
del cuerpo del
hioides
Borde caudal
del cartílago
cricoides
IV
Borde caudal
del cartílago
cricoides
2 cm craneal
a art. esternoclavicular
Borde craneal
del cuerpo del
hioides
Nivel TC que
abarca vasos
cervicales
transversos
Manubrio
esternal
Borde post. del M.
ECM
Borde anterolateral del M.
trapezio
M. platisma, piel.
V
M. Platisma, piel.
Separación
entre traquea
y esófago
Borde craneal
del cuerpo del
Hioides
Fascia bajo la
mucosa faringea
M. Prevertebral
(longus
colli,longus
capitis)
Borde medial de
tiroides, piel y
bordeanteromedial del M.
ECM
Borde medial de
A. carótida
interna
VI
RF
Borde caudal
del cuerpo del
cartílago
tiroides
Base de
cráneo
Borde int. de la
carótida,
paraespinal (M.
escalenius)
Paraespinal (M.
Levator
scapulae,
splenius capitis)
-
Línea media
Cranealmente, el consenso propone como límite craneal, el borde caudal
de la apófisis transversa de la primera vértebra, que resulta una referencia
más fácil de localizar, que la inserción del vientre posterior del músculo
digástrico en la mastoides (referencia quirúrgica).
159
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Para tumores primarios retrofaríngeos, el limite craneal del nivel II debe
de extenderse para incluir la fosa yugular. Caudalmente está limitado por el
cuerpo del hioides.
El nivel II, ha sido subdividido en dos compartimentos. Los linfáticos
localizados anteriormente a un plano vertical definido por el tercio superior del
nervio espinal accesorio (referencia quirúrgica), se incluyen en el nivel IIa,
mientras que los linfáticos localizados posteriormente al nervio espinal, se
incluyen en el nivel IIb. Desde un punto de vista radiológico, el borde posterior
de la vena yugular interna se considera como el limite entre los niveles IIa y
IIb.
- Ganglios yugulares internos medios: (Nivel III): Contiene los ganglios
localizados alrededor del 1/3 medio de la vena yugular interna, constituyendo la
extensión caudal del nivel II. Está limitado cranealmente por el borde caudal del
hueso hioides, y caudalmente por el borde caudal del cartílago cricoides. El
límite anterior es el borde postero-lateral del músculo esternohioideo y el borde
anterior del músculo ECM, y por detrás el borde posterior del músculo ECM.
Lateralmente, el nivel III, está limitado por el borde medial del músculo ECM y
los músculos paraespinales (escalenos).
- Ganglios yugulares internos inferiores (Nivel IV): Incluye los ganglios
localizados alrededor del tercio inferior de la vena yugular interna. De acuerdo
con Robbins, se extiende desde el límite caudal del nivel III hasta la clavícula.
Sin embargo, si se realiza una revisión crítica de los procedimientos
quirúrgicos, la disección del nivel IV, casi nunca se extiende caudalmente hasta
la clavícula, y definitivamente nunca alcanza la porción medial de la clavícula a
nivel de la unión esternoclavicular. En consecuencia, el consenso estableció el
límite caudal del nivel IV, 2 cm. craneal al borde craneal de la unión esternoclavicular. El límite craneal es el borde caudal del cartílago cricoides. El límite
anterior y posterior son los mismos que para el nivel III (borde anteromedial y
posterior del músculo ECM, respectivamente). Lateralmente está limitado por el
borde medial del músculo ECM y medialmente por el borde medial de la arteria
carótida interna y los músculos paraespinales (escalenos).
- Ganglios espinales (Nivel V): Incluye los ganglios del triangulo
posterior; agrupa los ganglios localizados alrededor de la porción inferior del
nervio espinal accesorio y de los vasos cervicales transversos. De acuerdo con
Robbins, el nivel V está limitado cranealmente por la convergencia del músculo
ECM y del trapecio, y caudalmente por la clavícula; sin embargo la porción más
superior del nivel V no presenta un grupo constante de ganglios linfáticos. En
algunas circunstancias unos cuantos ganglios pueden encontrarse alrededor
del tercio superior del nervio espinal accesorio, aunque estos en la actualidad
sean incluidos en el nivel IIb.
Desde el punto de vista radiológico, se acepta como referencia del límite
craneal, un plano horizontal que cruce el borde craneal del cuerpo del hueso
hioides. Para establecer el límite caudal, al realizar un estudio critico de los
distintos procedimientos de disección cervical, encontramos que los cirujanos
nunca diseccionan el cuello por debajo de los vasos transversos cervicales. En
160
REVISIONES EN CÁNCER 2012 el consenso, se asume que el límite caudal del nivel V, a nivel de los cortes de
TC, englobe los vasos cervicales transversos. El nivel V está limitado
lateralmente por el músculo platisma y la piel y medialmente por los músculos
esplenio capitis, el elevador de la escápula y los escalenos (anterior, medial y
posterior). Anteriormente está limitado por el borde posterior del músculo ECM,
y posteriormente por el borde antero-lateral del músculo trapecio. Esta última
referencia implica que el nivel V no se extiende posteriormente, a lo largo de
todo el borde anterior del trapecio. En la práctica puede utilizarse para delimitar
el borde posterior del nivel V, una línea que una ambos bordes antero-laterales
de los músculos trapecios.
- Ganglios cervicales anteriores (Nivel VI): También llamado
compartimiento anterior del cuello, contiene los ganglios linfáticos localizados
en el espacio visceral: los ganglios pre y paratraqueales (incluyendo el
precricoideo o delfiano) y los ganglios peri-tiroideos incluyendo los ganglios
linfáticos localizados alrededor del nervio laríngeo recurrente. Está limitado
cranealmente por el borde caudal del cuerpo del cartílago tiroides, caudalmente
por el borde craneal del manubrio esternal, anteriormente por el platisma y la
piel y posteriormente por la separación entre la tráquea y el esófago. El límite
lateral es el borde medial del la glándula tiroides, la piel y el borde anteromedial del músculo ECM. Para los ganglios paratraqueales y recurrentes, el
límite craneal es el borde caudal del cartílago cricoides. Para los ganglios
pretraqueales, el límite posterior es la traquea y el borde anterior del cartílago
cricoides.
- Ganglios retrofaríngeos: Se localizan en el espacio retrofaríngeo, el
cual se extiende cranealmente hasta la base de cráneo y caudalmente al borde
craneal del hueso hioides. Este espacio está limitado anteriormente por el
músculo constrictor de la faringe, y posteriormente por la fascia prevertebral.
Por razones de simplicidad y consistencia, el consenso propone utilizar como
límite anterior la fascia submucosa faríngea y posterior los músculos
prevertebrales (longus colli y longus capitis). Lateralmente, los ganglios
retrofaríngeos están limitados por el borde medial de la arteria carótida interna.
Típicamente los ganglios retrofaríngeos se dividen en mediales y laterales. El
grupo medial es un grupo inconsistente, formado por uno o dos intercalados en
o cerca de la línea media. El grupo lateral se localiza medial a la arteria
carótida. El ganglio más superior de este grupo es conocido como ganglio de
Rouviére.
A pesar de que la aparición de la guía-consenso ha supuesto uno de los
mayores hitos en el intento de sistematizar la delimitación radiológica de
volúmenes ganglionares, evitando así la variabilidad existente, han surgido
opiniones que evidencian las limitaciones que en determinados supuestos,
puede presentar esta guía. Así, Palazzi (16) ha publicado sus discrepancias
en cuanto al límite superior del nivel II, más craneal hasta base de cráneo,
sobretodo en tumores de cavum, pared faríngea posterior o paladar blando; y el
límite caudal del nivel IV al considerar el borde superior del esternón, para no
excluir los ganglios yugulares mas inferiores en tumores de hipofaringe o
subglotis. Som y cols. (8) han publicado diferencias con la guía–consenso, e
igualmente sitúan el límite superior del nivel II en base de cráneo; el nivel IV
161
REVISIONES EN CÁNCER 2012 con límite inferior en la clavícula y límite posterior en una línea oblicua que une
borde posterior del músculo E.C.M y borde postero-lateral del escaleno
anterior; el nivel V con límite superior en base de cráneo e inferior en clavícula,
con la subdivisión en nivel Va y Vb.
Levendag (17), ha intentado validar intraoperatoriamente, la subdivisión
radiológica en imagen TC, del nivel II en subniveles IIa y IIb, evidenciando que
el límite de separación entre ambos, utilizando criterios quirúrgicos en disección
selectiva, se sitúa en el nervio espinal, y al utilizar criterios radiológicos, y no
identificarse la estructura nerviosa, se sitúa en pared posterior de vena yugular
interna; esta disparidad de límites, y en consecuencia de volúmenes, podría
tener consecuencias al elegir el tratamiento electivo cervical; así si realizamos
disección, algunos autores en caso de N0, propugnan solo la disección del
subnivel IIa, preservando el IIb y evitando la morbilidad asociada con la
disección del nervio supraespinal accesorio, sin embargo si optamos por
radioterapia electiva se aconseja irradiar ambos subniveles, careciendo de
sentido en estos términos la subdivisión radiológica del nivel II .
1.3- NIVELES GANGLIONARES EN RADIOTERAPIA POSTOPERATORIA
CERVICAL (N+ POSCIRUGIA).
En el contexto de Radioterapia postoperatoria, son muy escasas las
recomendaciones publicadas para la delimitación de los niveles ganglionares.
En el año 2006, Grégoire y cols. (18) han sugerido algunas modificaciones en
las indicaciones de la guía consenso, que debieran tenerse en cuenta, para la
delimitación de volúmenes en cuello postoperatorio. Se recomienda que la
totalidad del lecho operatorio quede incluido, especialmente en el caso de
afectación extracapsular ganglionar, por el riesgo de siembra de células
neoplásicas durante la cirugía. Los cirujanos generalmente no suelen dejar
clips quirúrgicos en el lecho operatorio, por lo que este puede ser estimado de
forma indirecta en el TC de simulación por la disrupción y edema tisular.
En el caso de afectación patológica del nivel II, con independencia de
número y tamaño de los ganglios infiltrados, se recomienda la extensión del
borde superior hasta base de cráneo para incluir el espacio retroestiloideo, que
generalmente no suele ser diseccionado (Figura 3). Del mismo modo en el
caso de afectación ganglionar del nivel IV o Vb, se recomienda la inclusión de
la fosa supraclavicular en el CTV (Figura 4) (Tabla 2)
Tabla 2. Limites radiológicos de espacio retroestiloideo y supraclavicular.
Superior
Espacio
Base
retroestiloideo
cráneo
(agujero
yugular)
Fosa
Nivel
supraclavicular inferior
IV/V
Inferior
Limite de
nivel II
Anterior
Espacio
parafaríngeo
Unión
esternoclavicular
ECM. Piel.
Clavícula
162
Posterior
Cuerpo
vertebral.
Base
cráneo
Margen
anterior de
escaleno
posterior
Lateral
Espacio
parotídeo
Medial
Lateral a
retrofaringeos
Margen
lateral de
escaleno
posterior
Tiroides.
Tráquea
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Figura 5. Delimitación de nivel IB-II postoperatorio en caso de extensión
ganglionar extracapsular (derecha de la imagen). Delimitación en caso de RT
electiva sin disección previa (izquierda de la imagen).
Si se detecta infiltración ganglionar de la musculatura adyacente (por
ejemplo del músculo paraespinal, subhioideo) que no suele ser extirpada de
manera rutinaria, incluso en vaciamientos radicales o modificados, se
recomienda la inclusión de la totalidad del músculo infiltrado, al menos en el
nivel invadido.
Cuando el ganglio infiltrado se localiza en la intersección con otro nivel
no diseccionado, se recomienda incluir el nivel adyacente.
En tumores faríngeos con afectación patológica ganglionar a nivel
cervical, los ganglios retrofaríngeos se delimitan según los parámetros de la
guía-consenso, para ser incluidos en el CTV. Considerando que la afectación
de los ganglios retrofaríngeos mediales es muy rara, parece razonable delimitar
sólo los ganglios retrofaríngeos laterales (medial a la arteria carótida) (19).
Como consecuencia se logra una exclusión parcial de los músculos
constrictores faríngeos, ya que su disfunción tras un tratamiento de quimioradioterapia radical, constituye la principal causa de disfagia tardía (20).
1.4- NIVELES GANGLIONARES EN RADIOTERAPIA EXCLUSIVA CERVICAL
(N+ CLÍNICO).
Las siguientes recomendaciones se establecen para pacientes que
presentan ganglios por TC/RM con criterios de malignidad por diámetro mayor
de 1 cm o por presentar necrosis central.
En caso de afectación del nivel II, se recomienda extender el limite
craneal del nivel II para incluir el espacio retroestiloideo, del mismo modo en
caso de afectación del nivel V se recomienda extender el limite caudal para
incluir la fosa supraclavicular en el CTV.
En el caso de encontrase un ganglio infiltrado en contacto o con signos
radiológicos sugerentes de infiltración muscular (ej. Músculo ECM o
paraespinal) se recomienda la inclusión de dicho músculo, al menos en la
totalidad del nivel afecto y al menos con 1 cm de margen en todas las
direcciones (figura 5).
Cuando un ganglio patológico se localiza en la vecindad de otro nivel
ganglionar que no estaba previsto ser incluido, se recomienda extender el CTV
para incluir este nivel adyacente.
163
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Figura 2. Delineación de niveles ganglionares en cuello N0 clínico (A-N).
IA
IB
II
III
IV
V
VI
RF
b
a
IA
IB
II
III
IV
V
VI
RF
d
c
IA
IB
II
III
IV
V
VI
RF
e
f
IA
IB
II
III
IV
V
VI
RF
h
g
164
REVISIONES EN CÁNCER 2012 IA
IB
II
III
IV
V
VI
RF
i
j
IA
IB
II
III
IV
V
VI
RF
k
l
m
IA
IB
II
III
IV
V
VI
RF
n
Figura 3. Delineación de espacio retroestiloideo (RE) y ganglios retrofaringeos
(RF).
RF
RE
165
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Figura 4. Delineación de fosa supraclavicular (SC).
IV
VI
SC
166
REVISIONES EN CÁNCER 2012 BIBLIOGRAFÍA
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167
REVISIONES EN CÁNCER 2012 168
REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 12
CETUXIMAB EN EL CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO
Joaquina Martínez-Galán
Julia Ruiz Vozmediano
Lucía Castillo Portollano
1. INTRODUCCIÓN
Los carcinomas escamosos de cabeza y cuello (CCC) representan el 5% de
todos los tumores diagnosticados en la población adulta. Desde el punto de
vista pronóstico son neoplasias potencialmente curables cuando se
diagnostican en etapas precoces de la enfermedad con cirugía y/o radioterapia
(RT) (1). Sin embargo, en 2/3 de los casos llegan al diagnóstico en una fase
locorregional avanzada fundamentalmente en estadios IV (M0) lo que
ensombrece significativamente el pronóstico de estos pacientes (2).
Hasta finales de los 80, el tratamiento estándar del carcinoma escamoso de
laringe en estadios III ó IV (M0) era la laringectomía total o bien una
combinación de laringectomía y radioterapia postoperatoria, con lo que los
pacientes alcanzaban una tasa de supervivencia global a cinco años que
oscilaba entre el 0-50%. Sin embargo, aunque la laringectomía total puede
proporcionar un buen control de la enfermedad en pacientes con cáncer de
laringe localmente avanzado, no está exento de un impacto negativo en la
calidad de vida de los pacientes. La extirpación completa de la laringe obliga a
la pérdida de un órgano que está implicado en múltiples funciones como la
fonación, respiración y deglución, lo que añade un deterioro importante de la
calidad de vida de estos pacientes. Fue a partir de la década de los 90 cuando
se empiezan a desarrollar estudios que analizan estrategias terapéuticas con
intención preservadora funcional de laringe como alternativa a la cirugía radical,
con RT exclusiva, y combinación de RT+QT concomitante (3, 4). El resultado
que se obtuvo de estos estudios fue que la combinación de RT+QT
concomitante consigue un buen control de la enfermedad preservando la
funcionalidad laringea sin detrimento de la supervivencia global frente a cirugía
radical. También en el escenario de enfermedad localmente avanzada
irresecable, la adicción de QT a la RT fue ampliamente estudiada. Estos
resultados fueron corroborados por el metaanálisis de Pignon con 87 estudios
randomizados en el que al comparar el tratamiento locoregional con o sin QT
observa que la adicción de QT al tratamiento locoregional se asocia con una
ventaja en supervivencia global del 4.5% a 5 años (5). Sin embargo la
asociación de RT y QT conlleva un aumento de la toxicidad frente a RT
exclusiva (6) lo que ha dado lugar a la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas
que consigan disminuir la toxicidad derivada de la combinación de QT+RT.
Concretamente fue en 1998 cuando basándose en estudios preclínicos y
169
REVISIONES EN CÁNCER 2012 estudios fase I y fase II se diseñan los primeros trabajos fase III para analizar la
combinación de RT y una nueva diana molecular, Cetuximab en el tratamiento
del CCC irresecable. A partir de aquí un amplio número de estudios han
permitido alcanzar la indicación de Cetuximab en combinación con RT en el
CCC localmente avanzado así como en combinación con QT en 1ª línea del
CCC metastásico.
En este capítulo revisaremos los estudios más relevantes realizados con
Cetuximab en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello localmente
avanzado y metastásico, que en la actualidad representa el anticuerpo
monoclonal más desarrollado en clínica y el único aprobado para esta
indicación.
2. CETUXIMAB (IMC-225 o Erbitux) y CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO
Cetuximab es un anticuerpo quimérico monoclonal anti IgG clase 1 que
actúa directamente uniéndose con alta afinidad al dominio extracelular del
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) situado en la superficie
celular. Concretamente Cetuximab tiene una afinidad que es del orden de 5 a
10 veces superior a la que presentan los ligandos endógenos del EGFR.
Resultado de esa unión se produce un bloqueo de la unión del receptor a sus
ligandos naturales y con ello la inhibición de la cascada de transducción de
señales implicadas en proliferación y supervivencia celular. El receptor del
factor de crecimiento derivado del epitelio (EGFR) es una proteína de
membrana de la familia de receptores tirosín kinasa Erb, que se encuentra
anormalmente activada y sobreexpresada en tumores de origen epitelial como
el cáncer de cabeza y cuello. Esta sobreexpresión se asocia con factores de
mal pronóstico y resistencia a RT en las células tumorales (7, 8). En modelos
preclínicos de líneas celulares de cáncer de cabeza y cuello su inhibición se ha
relacionado con un aumento de la radiosensibilidad (9) con un efecto sinérgico
con la RT al disminuir más la proliferación celular al asociar ambos
tratamientos.
3. CETUXIMAB EN ENFERMEDAD LOCALMENTE AVANZADA
3.1- CETUXIMAB Y RT
La cirugía y/o la RT clásicamente han sido las 2 armas principales utilizadas
en el tratamiento de la enfermedad localmente avanzada en el cáncer de
cabeza y cuello. Sin embargo, una proporción considerable pacientes recaen
de la enfermedad, bien local o a distancia después de utilizar estos
tratamientos (6, 10). Sabemos que con la combinación de cirugía y RT
convencional los resultados a largo plazo son pobres con un control
170
REVISIONES EN CÁNCER 2012 locoregional aproximadamente del 30%, una supervivencia global a 5 años del
15%-25% y una mediana de supervivencia de aproximadamente 12 meses
(11).
Distintos estudios y metaanálisis han demostrado la superioridad tanto en SG
como en SLE del tratamiento con QT con agente único (CDDP) concomitante
con RT frente a RT exclusiva en el CCC localmente avanzado (reducción del
12% de muerte a los 5 años p< 0.0001) (12). Uno de los estudios más
destacados es el estudio fase III de Adelstein y col. (6) que compara 3 brazos
de tratamiento; RT estándar sóla (70 Gy, 2Gy/día) frente a RT estándar
asociada a CDDP en bolo D1, 22 y 43 y RT en Split (30 Gy en el primer ciclo y
de 30-40 Gy con el tercer ciclo) con 3 ciclos de 5FU en infusión continua y
CDDP en 295 pts con CCC irresecable. Los resultados de este estudio
demuestran la superioridad de CDDP como agente único concomitante con RT
estándar frente a RT sola con una SG a 3 años del 37% frente al 23%
respectivamente (p=0.014) aunque asociada a un incremento significativo de la
toxicidad. Sin embargo, el uso de RT en Split combinada con QT se asoció con
una similar SG que la RT sóla (27%) pero con un incremento de la toxicidad
grado 3.
Por lo tanto, y aunque mejoran los resultados globales en supervivencia con
la combinación de QT+RT, hay una necesidad importante de optimizar el
tratamiento concomitante con la puesta en marcha de nuevos fraccionamientos
de RT por un lado así como del desarrollo de nuevos protocolos que integrasen
nuevos agentes terapéuticos capaces de ejercer efectos sinérgicos con la
radioterapia sin aumentar la toxicidad.
La actividad de Cetuximab en combinación con RT en el CCC localmente
avanzado fue puesta de manifiesto en un estudio inicial fase I realizado a
principios de la década del 2000 (8). En él 16 pacientes fueron tratados con
Cetuximab concomitante con RT observándose que esta combinación era bien
tolerada y conseguía una importante tasa de respuestas en el 100% de los
pacientes incluídos. Concretamente en los 16 pacientes (pts) incluídos obtuvo
una regresión tumoral en forma de respuesta parcial en 13 pts y una respuesta
completa en los 3 pts restantes (8). Unos años más tarde a estos resultados se
les unen los encontrados en estudios fase II que se desarrollaron en
enfermedad metastásica con Cetuximab en combinación con QT en 1ª línea de
tratamiento, en donde se observó que Cetuximab tanto como agente único
como en combinación con CDDP se asociaba a importantes respuestas incluso
en pacientes refractarios a platino en los que la asociación de Cetuximab con
CDDP conseguía las mismas tasas de respuesta que Cetuximab en
monoterapia (13, 14). Estos resultados impulsaron la puesta en marcha de un
estudio randomizado fase III para determinar el papel de Cetuximab en
171
REVISIONES EN CÁNCER 2012 combinación con RT en el escenario del CCC localmente avanzado irresecable.
Tabla 1.
Tabla 1. Actividad de cetuximab en combinación con RT Y CDDP en
enfermedad metastásica y refractaria a platino en CCC
Autores
Tratamiento
N
pts
Tasa
Respuestas
(%)
Mediana
de SG
(meses)
Estudios Actividad de Cetuximab
en combinación con RT
Cetuximab + RT
Robert y col.
16
100
-
Bonner y col.
424
-
49 m
10
6.1 m
Cetuximab +/- RT
Estudios de Cetuximab en combinación con
esquemas de QT basados en platino
Baselga y
Cetuximab +
96
col.
CDDP/Carboplatino
Vermorken y
col.
Herbst y col.
Cetuximab + CDDP
103
13
4.1 m
Cetuximab + CDDP
130
13
7.4 m
El principal estudio realizado en este sentido y que dio la aprobación de
Cetuximab en el CCC localmente avanzado en combinación con RT, fue el
trabajo de Bonner y col. (15). En él se randomizan a 424 pacientes (pts) con
carcinoma escamoso de cabeza y cuello estadios III o IV no metastásicos de
orofaringe, hipofaringe y laringe a dos brazos de tratamiento. Un brazo realizó
RT exclusiva y otro realizó RT concomitante con Cetuximab administrado de
forma semanal con una dosis inicial de 400 mg/m2 una semana antes de iniciar
la RT seguido de una dosis semanal de 250 mg/m2 durante la administración
de RT y hasta la progresión. La técnica de RT empleada se randomizó con 3
tipos distintos de fraccionamiento: una sesión al día, 2 sesiones al día
separadas por 4-6 horas o RT con boots concomitante. Los resultados
obtenidos mostraron que la adición de Cetuximab a la RT mejoraba de forma
estadísticamente significativa el ILP (14.9 meses vs 24.4 meses
respectivamente, P=0.005). Así mismo los pacientes que recibieron Cetuximab
concomitante con RT también obtuvieron una reducción estadísticamente
significativa del riesgo de muerte del 26% comparada con el brazo sin
Cetuximab (HR: 0.74 P=0.03). En cuanto a la mediana de supervivencia global,
igualmente fue superior en el brazo de Cetuximab con 49 meses frente a 29.3
meses en el brazo de RT sola. Por último, un aspecto importante en este
estudio fue que el beneficio obtenido con la adicción de Cetuximab al
tratamiento con RT, fue un factor independiente respecto del estadio tumoral, la
localización del tumor primario, y el tipo de radiación (parece que existe un
mayor beneficio en el subgrupo de pacientes con cáncer de orofaringe y RT
172
REVISIONES EN CÁNCER 2012 con boots concomitante, si bien los autores concluyen que dado que el estudio
no fue diseñado para este tipo de análisis por subgrupos, estos datos deberían
ser interpretados con cautela) sin derivarse de ello un incremento
estadísticamente significativo de la toxicidad. Sólo destacó una mayor
frecuencia de reacciones infusionales y toxicidad cutánea tipo rash acneiforme
≥grado 3 en el brazo con Certuximab (reacciones infusionales 3% vs 0%,
P=0.01 y rash acneiforme 17% vs 1%, P<0.001), si bien esta última toxicidad
se relacionó al igual que se describió en otros estudios posteriores, como un
factor predictivo favorable de respuesta tanto en SG, SLE e ILP (13, 14, 16).
Este beneficio en supervivencia global se ha mantenido tras una actualización
de los resultados a 5 años de seguimiento con una supervivencia de 45,6% y
36,4% respectivamente (HR 0,73; IC 95% 0,56-0,95; p = 0,018) (17).
Estos resultados permitieron la aprobación de Cetuximab en combinación
con RT como alternativa al tratamiento estándar de QT+RT en los pacientes
diagnosticados de cáncer de cabeza y cuello localmente avanzados. Sin
embargo actualmente no existe un estudio randomizado que compare el
tratamiento estándar con CDDP+RT frente a Cetuximab+RT. No obstante, si realizamos un análisis indirecto de los resultados en término
de supervivencia que podemos extraer de los estudios realizados en donde
aplican QT+RT estándar y aquellos que utilizan Cetuximab+RT, muestran que
la ventaja en supervivencia sobre la radioterapia sola, de la obtenida al añadir
Cetuximab a la radioterapia es similar al beneficio alcanzado cuando se utiliza
QT+RT (20 meses y hasta 18 meses, respectivamente) (15, 18, 19). Tabla 2.
173
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Tabla 2. Resultados de estudios randomizados que comparan la eficacia de RT
sóla o en combinación con QT frente a RT con cetuximab
Tratamiento
RT Convencional:
RT 70 Gy: 2 Gy/día x 5 días/sem
CRT: ídem RT + carboplatino 70 mg/m2/día
+ 5-FU 600 mg/m2/día en días 1–4, 22–25,
43–46
RT Hiperfraccionada:
RT 74.4 Gy (72–76.8 Gy): 1.2 Gy 2 veces al
día durante 7 semanas
CRT: ídem RT + CDDP 20 mg/m2/día x
5días sem 1+5
RT Acelerada con Boots Concomitante:
RT 69.9 Gy (38 días): 1.3 Gy/día sem 1-3,
1.8 + 1.5 Gy/día sem 4-5.
CRT: ídem RT + Carboplatino 70 mg/m2/día
+ 5FU 600 mg/m2/día en días 1–5, 29–33
RT 77.6 Gy (40 días): 1.4 Gy/2 veces al día
CRT: RT 70.6 Gy (40 días)+ Mitomicina 10
mg/m2 días 5 y 36 + 5FU 600 mg/m3/día en
días 1–5.
RT Acelerada (with breaks):
RT 70.2 Gy (51 días): 1.8 Gy 2 veces al día
en tres cursos
(23.4Gy/ curso)
CRT: ídem RT + CDDP 60 mg/m2/día 2,22
44 y 5FU 350 mg/m2/día + Ac Folínico 50 mg/
m2 días 2-5, 22-25, 44-47en días 1–5, 29–33
Cetuximab + radioterapia
RT: 6–7 sem: una vez al día (70 Gy, 35
fracciones), 2 veces al día (72–76.8 Gy, 60–64
fracciones), o con boots concomitante (72 Gy,
42 fracciones)
RT +Cetuximab: ídem RT + cetuximab (dosis
carga 400 mg/m2, posteriormente dosis
seminal de 250 mg/m2)
CLR: Control locoregional. SG: Supervivencia Global
174
N
3 años %
LCR S
113
109
42
66
31
51
112
112
40
56
50
60
38
30
50
40
127
113
Mediana
SG
(meses)
7
18
7
194
39.2 28.6
190
51.8 37.5
7
140
17
24
14
130
35
49
213
34
45
211
47
55
19.7
REVISIONES EN CÁNCER 2012 En esta comparación los resultados para el brazo de RT del estudio de
Bonner fueron en líneas generales superiores a los observados en el brazo de
RT en combinación con QT. En todos estos estudios con QT-RT la mediana de
SG fue superior que en los grupos con RT exclusiva. En los estudios que
utilizaron Cetuximab +RT la mediana de supervivencia en el caso del estudio
de Bonner fue de 49 meses frente a 20-47 meses que se observó en el grupo
de QT+RT sin incrementar significativamente la toxicidad. También se observó
un mayor beneficio en cuanto al aumento de la mediana de supervivencia para
el grupo con Cetuximab de 20 meses frente a 7-18 meses para el grupo de QT.
No obstante no es posible realizar con los resultados mostrados una
comparación directa en términos absolutos de la supervivencia obtenida para
ambos esquemas de tratamiento (20).
Actualmente sólo hay 2 trabajos publicados que comparan CDDP+RT vs
Cetuximab+RT de forma indirecta. Se trata del estudio retrospectivo realizado
por Koutcher y col. (21) en el que comparan un total de 174 pacientes con
cáncer localmente avanzado de CCC tratados; 125 de ellos con CDDP/RT y 45
pacientes tratados con Cetuximab+RT entre 2006-2008. Los pacientes tratados
con Cetuximab+RT fueron de mayor edad y presentaban cifras bajas de
aclaramiento de creatinina. Tras una mediana de seguimiento de 22.5 meses,
el porcentaje de fallo locoregional fue del 5.7% frente al 39.9% a los 2 años
para el grupo de CDDP/RT y Cetuximab/RT respectivamente (p <0.0001).
También se obtuvo superioridad para el grupo de CDDP+RT en intervalo libre
de progresión y supervivencia global 2 años que fueron respectivamente del
87.4% frente al 44.5% (p <0.0001) y del 92.8% frente al 66.6% (p <0.003)
respectivamente. Esta ventaja se mantenía al aplicar el modelo de regresión
multivariante de Cox, es decir se observó que el grupo de pacientes tratados
con CDDP+RT predecía una ventaja significativa tanto en control local, ILP y
SG. Por último en cuanto a toxicidad, la toxicidad tardía grado 3/4 tras 9 meses
de finalizada la RT fue del 21% para el grupo de pacientes tratado con
CDDP/RT y del 24% para el grupo tratado con Cetuximab/RT aunque estas
diferencias no fueron significativas (p= 0.66). El segundo estudio fue el
realizado por Levy y col. (22) que incluyó 4 estudios originales y un
metaanálisis con importantes limitaciones dada la heterogeneidad de las
poblaciones estudiadas y variedad de esquemas de QT. Aún así los autores al
aplicar el método estadístico de comparaciones indirectas no encuentran
diferencias estadísticas entre CDDP+RT frente a Cetuximab+RT concluyendo
que ambos esquemas de tratamiento son de similar eficacia.
A pesar de estos resultados los datos han de analizarse con cautela ya que
proceden de un estudio retrospectivo y al realizar estudios indirectos
comparando ambas estrategias de tratamiento concluyen que han de ser
considerados equivalentes a falta de estudios directos (23).
175
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Actualmente sí existe un estudio que compara CDDP+RT frente a
Cetuximab+RT pero sólo en el subgrupo que más se beneficiaba de esta última
combinación de acuerdo al estudio de Bonner. Es decir en pacientes con
carcinoma de orofaringe utilizando RT acelerada e incorporando en este
estudio la expresión de p16+. De momento el estudio está abierto por lo que no
hay resultados (24).
3.2- CETUXIMAB ASOCIADO A CDDP+RT
En la actualidad el tratamiento estándar en el CCC localmente avanzado
sigue siendo la combinación de CDDP+RT de forma concomitante (25, 26). No
obstante y dados los resultados obtenidos con el trabajo de Bonner en el
escenario de enfermedad localmente avanzada al comparar RT frente a
RT+Cetuximab se inició una corriente de estudios para analizar el papel de
Cetuximab como radiosensibilizador asociado a QT y RT en enfermedad
localmente avanzada con distintos fraccionamientos de radioterapia y analizar
si mejoraban los resultados de los obtenidos con QT+RT. Entre estos estudios
destacan los estudios fase II de Pfister y col.(27) y el estudio de Langer y col.
(28) con resultados alentadores en términos de supervivencia a 3 años de
seguimiento aunque con un importante incremento de la toxicidad grado 3 y 5
(toxicidades graves, 2 de ellas mortales).
El estudio fase II de Pfister del Hospital Memorial Sloan Ketteting Cancer
Center, utilizó en 22 pacientes la asociación de radioterapia (1.8 Gy/día,
semanas 1-6; boots concomitante: 1.6 Gy 4-6 h semanas posteriores 5-6; dosis
total: 70 Gy) con CPPD (100 mg/m2 iv, semanas 1 y 4) y Cetuximab
(400mg/m2 iv, semana 1, seguido de 250 mg/m2 iv, semanas 2-10). Entre los
resultados obtenidos encontraron una supervivencia a 3 años del 76 % con
esta combinación aunque con un incremento de la toxicidad describiéndose
dos muertes, dos toxicidades cardiológicas grado 4 y un bacteriemia. Los
autores concluyen que no están relacionadas con la adicción de Cetuximab por
lo que se continuó analizando esta triple asociación.
El otro estudio fue el realizado por el grupo ECOG 3303 (Langer y col.) que
analizó el papel de la radioterapia convencional (70Gy) concomitante con
CDDP (75mg/m2, tres dosis) y Cetuximab en pacientes con cáncer de cabeza y
cuello irresecable, encontrándose que el tratamiento era factible en pacientes
aptos, incluso a pesar de que el 97% de los pacientes experimentaron
toxicidades grado ≤3: 54 % mucositis y el 26 % neutropenia.
Más recientemente Kuhnt y col. (29) realizan un estudio fase I en donde
establecen la seguridad de CDDP a 40 mg/m2 semanal concomitante con
Cetuximab y RT alterada (hiperfraccionada), lo que ha dado lugar a la puesta
176
REVISIONES EN CÁNCER 2012 en marcha de estudios fase III para analizar el beneficio de la adicción de
fármacos anti-EGFR al tratamiento estándar de QT+RT.
Entre ellos destaca el estudio fase III de la RTOG (0522-NCT00265941) que
utiliza el régimen de QT y RT descrito por Pfister (RT acelerada: dosis total de
70 Gy administrados con boost concomitante de 1.8 Gy al día/ semanas 1-6;
boost 1.6 Gy cada 4-6 horas en las últimas 5ª y 6ª semana + CDDP a 100
mg/m2 semanas 1-4 y Cetuximab a 400 mg/m2 semana 1, seguida de 250
mg/m2 semanas 2-10). En él 940 pacientes con CCC localmente avanzado
estadios III y IV fueron incluídos entre Noviembre de 2005 a Marzo de 2009 de
los que finalmente se evaluaron a 895. Los pacientes se randomizaron en 2
brazos de tratamiento; 447 pacientes en el brazo A experimental (consistió en 1
dosis de carga seguida de dosis semanales de Cetuximab concomitante con
CDDP cada 3 semanas y RT 70-72 Gy), y 448 en el brazo B control (CDDP +
RT). Más del 90 % de los pacientes recibieron 2 ciclos CDDP en ambos brazos
y el 74% de casos recibieron la dosis de carga más 6 o más dosis de
Cetuximab en el Brazo A. El estudio resultó negativo al no encontrarse
diferencias estadísticamente significativas con la adicción de Cetuximab al
tratamiento con QT+RT. Estos resultados fueron comunicados en ASCO 2011
tras alcanzar una mediana de supervivencia de 2.4 años (30). No hubo
diferencias significativas en supervivencia libre de progresión (HR A vs B:1.05,
0.84-1.29; P=0.66 y a dos años 63% vs 64% respectivamente), ni en
supervivencia global (HR a vs B; 0.87, 0.66-1.15; P=0.17; porcentaje a 2 años:
83% vs 80%). Tampoco se describieron diferencias significativas en
acontecimientos adversos grado 3-5 (el 92 % vs 90 %, p=0.30), aunque en el
brazo experimental se describió mayor porcentaje de mucositis grado 3-4 (45%
vs 35% p=0.003) y toxicidad cutánea (40 % vs 17 %, p <0.0001). No obstante y
aunque el estudio no observó diferencias parece que la co-infección del VPH
en el tumor podría afectar la eficacia de esta combinación por lo que
actualmente se están desarrollando estudios para analizar esta cuestión.
4. CETUXIMAB EN ADYUVANCIA ASOCIADA A CDDP+RT (pacientes de
alto riesgo)
Basándonos en el resultados de dos estudios aleatorizados fase III, la
combinación de RT+QT basada en platino sigue siendo el tratamiento estándar
para los pacientes diagnosticados de CCC que tras cirugía tienen alto riesgo de
recaída locoregional y/o a distancia (25, 26). Esta conclusión se obtuvo a partir
del estudio de la EORTC 22931 (25), donde la adición de CDDP a RT se
asoció con un aumento significativo en la SG a 5 años del 13% y del estudio de
la RTOG 9501 (26), donde la SG a 2 años aumentó del 57 al 64% para el grupo
de pacientes de alto riesgo tratados con CDDP+RT adyuvante.
177
REVISIONES EN CÁNCER 2012 A partir de aquí la RTOG (31) inició un estudio fase II (RTOG 0234)
aleatorizado en pacientes con alto riesgo de recaída comparando la
combinación de RT (60 Gy) + Cetuximab + CDDP 30 mg/m2 frente RT (60 Gy)
+ Cetuximab + docetaxel 15 mg/ m2 semanal. El trabajo fue presentado en
forma de abstrac en ASTRO 2009 con resultados finales de; SG a 2 años fue
del 69 % (IC 95 %: 60-79) frente al 79 % (IC 95 %: 71-87) para el brazo A y B
respectivamente y un ILE del 57 % (IC 95%: 47-67) y el 66 % (IC 95 %: 56-75),
respectivamente. No obstante y dado es un estudio fase II en el que no se
aleatoriza un brazo con el tratamiento estándar de CDDP (100 mg/m2 /21 días )
+RT asociado o no a Cetuximab, en la actualidad no hay evidencia para
incorporar a la práctica clínica habitual Cetuximab a CDDP+RT en pacientes
que tras cirugía tienen factores de alto riesgo de recaída.
6. CETUXIMAB COMO TRATAMIENTO DE “MANTENIMIENTO”
Distintos estudios preclínicos realizados en modelos animales han
observado que el beneficio de añadir Cetuximab a RT es mayor si tras finalizar
dicho tratamiento, se realiza Cetuximab como tratamiento de mantenimiento.
Sin embargo pocos estudios han analizado esta hipótesis en estudios clínicos
randomizados. Un estudio prospectivo fase II multicéntrico randomizado analizó
la eficacia y seguridad de Cetuximab como tratamiento de mantenimiento
durante 12 semanas tras fin de RT+Cetuximab en pacientes diagnosticados de
cáncer de orofaringe estadio III/IV (32). Entre los resultados y tras 1 año de
seguimiento se obtuvo mayor beneficio tanto en control locoregional (60.5 vs.
58.6%) como en supervivencia global (87 vs. 75.6%) para el brazo con
mantenimiento respectivamente. No obstante habrá que esperar los resultados
de los estudios fase III en marcha para validar estos resultados.
7. CETUXIMAB EN COMBINACIÓN CON QT “INDUCCIÓN”
7.1- EN ENFERMEDAD LOCALMENTE AVANZADA
El papel de la QT de inducción en el tratamiento del CCC localmente
avanzado irresecable sigue siendo motivo de controversia por lo que continúa
en estudio (33). Lo que sí está ampliamente aceptado es que la combinación
de CDDP, docetaxel y 5-FU (TPF) se considera el régimen de elección siempre
que la quimioterapia de inducción esté indicada (34, 35). En este sentido se
han realizado estudios fase I que han analizado la posibilidad de combinar
Cetuximab a TPF (C-TPF), para conocer la dosis máxima de tolerabilidad al
combinar Cetuximab con TPF. Entre estos estudios destacan el realizado por
Haddad y col. (36) y Mesia y col.(37). En el primer caso los resultados
178
REVISIONES EN CÁNCER 2012 obtenidos mostraron unas interesantes tasas de respuestas en torno al 70%
aunque a consta de una elevada toxicidad fundamentalmente digestiva.
Resultados similares fueron encontrados en un estudio fase II de la EORTC
que cerró prematuramente por la toxicidad encontrada. En el estudio español
de Mesia y col. 2009, se incluyeron 50 pacientes que fueron tratados con 4
ciclos del régimen europeo de TPF (T: 75mg/m² día 1, P: 75mg/m² día 1, F:
750mg/m2 días 1-5) asociado al empleo de profilaxis antibiótica y soporte de
factores estimulantes de granulocitos junto con Cetuximab, seguido
posteriormente de RT acelerada con boots concomitante (69. 9 Gy) y
Cetuximab semanal. El objetivo principal del estudio era evaluar la tasa de
respuestas. De los pacientes incluídos 47 recibieron al menos dos ciclos de
TPF y los otros 3 pacientes no recibieron más de 3 ciclos de QT inducción. La
tasa de respuesta fue: RC 12, (24%); RP 27 (54%); EE 3 (6%); PD 3 (6%); NE
5. En cuanto a toxicidad el 24% de los pacientes tuvieron neutropenia GIV,
(20% fiebre neutropénica), el 12% diarrea GIII-IV y hubo 2 muertes tóxicas. Los
autores concluyeron que añadir Cetuximab a TPF de inducción en pacientes
con CCC no resecable, conduce a una alta tasa de respuestas, particularmente
respuestas completas, que pudieran traducirse en aumento de la
supervivencia. Sin embargo y teniendo en cuenta la toxicidad este esquema
debe reservarse a pacientes con buen estado general tratados en centros
especializados.
Algo más reciente y con resultados superponibles fueron los trabajos
realizados por Argiris y col (2010) (38) y por el Grupo ECOG (2010) (39) con
Cetuximab en combinación con QT de inducción y resultados a 2 años en
control local en el 83%, ILP del 66% y SG del 82%.
Otro grupo de estudios están evaluando el papel de Cetuximab en
combinación con RT tras QT de inducción en CCC irresecable. Concretamente
el grupo español de cabeza y cuello TTCC, está analizando en un estudio fase
III tras TPF x 3 ciclos de inducción; CDDP+RT frente a Cetuximab+RT.
Actualmente el estudio está abierto por lo que no hay resultados.
7.2- EN EL TRATAMIENTO ÓRGANO-PRESERVADOR
Es en la década de los 90 cuando se empiezan a desarrollar estudios que
analizan estrategias terapéuticas con intención preservadora funcional de
laringe como alternativa a la cirugía radical, siendo estas inicialmente con
estudios de quimioterapia de inducción (3). Fue el estudio fase III de los
Veteranos “Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group” quien puso de
manifiesto que el tratamiento con QT de inducción seguida de QT+RT frente a
Cirugía radical seguida de RT, eran equivalentes es términos de SG (68% en
ambos brazos) con la ventaja para el brazo tratado de forma conservadora que
179
REVISIONES EN CÁNCER 2012 alcanzaba una tasa de preservación funcional de laringe a 2 años del 64%.
Desde entonces hasta la actualidad diferentes estudios han intentado analizar
cuál es la secuencia y combinación más adecuada de QT y RT para mejorar
los resultados obtenidos sin incremento de la toxicidad.
En la década del 2000 y tras los resultados obtenidos en enfermedad
localmente avanzada con el empleo de Cetuximab y RT así como años
después el papel demostrado de Cetuximab en combinación con QT en 1ª
línea de tratamiento en enfermedad metastásica, dieron lugar al desarrollo de
una nueva corriente de estudios que analizaran el papel de Cetuximab en
combinación con QT de inducción.
El primer estudio realizado en este sentido fue el llevado a cabo por Merckel
y col.(40). Se trataba de un estudio con 90 pacientes con CCC estadios III/ IV
irresecable a los que trató con 2 ciclos de TPF seguida de RT (68 Gy/ 4.5
semanas) en combinación con Cetuximab. A aquellos pacientes con tumores
en orofaringe además administró braquiterapia de 8-15 Gy. La toxicidad fue
aceptable. Entre los resultados se encontró que tras un seguimiento medio de 1
año la tasa de control locoregional y a distancia fue del 85% y el 98 %,
respectivamente.
En este sentido el estudio más importante realizado hasta la fecha es el
estudio TREMPLIN (41). Se trata de un estudio fase II cuyos resultados fueron
comunicados en forma de abstrac en ASCO 2011. El estudio tenía como
objetivo primario analizar el intervalo libre de laringuectomía tras 2 años de
seguimiento en pacientes con CCC de laringe o hipofaringe. Se incluyeron 153
pts que se trataron inicialmente con 3 ciclos de TPF. Aquellos pacientes que
respondieran se aleatorizaban a radioterapia (70 Gy) más CDDP 100 mg/m ²
cada 3 semanas o radioterapia más Cetuximab. En el brazo de CDDP+RT, el
57 % de los pacientes no completaron el tratamiento a diferencia del 29% en el
brazo de Cetuximab+RT. Sin embargo no consiguió el objetivo 1º al no
observar diferencias estadísticamente significativas en cuanto a tasa de
preservación de laringe. Tampoco se encontraron diferencias en SG. Sí se
describieron más recaídas locales en el brazo tratado con Cetuximab+RT frente
al brazo tratado con CDDP+RT, pero el rescate quirúrgico fue más factible en el
primer brazo por lo que las curvas de preservación se igualaron y no se
observaron diferencias significativas entre los 2 brazos de tratamiento (42).
Actualmente el grupo español de cabeza y cuello TTCC está evaluando en
un estudio fase II el papel de Cetuximab en combinación con RT tras QT de
inducción en CCC con intención órgano-preservadora. El objetivo principal del
estudio es evaluar la supervivencia específica libre de laringuectomía total en
pacientes afectos de carcinoma escamoso de laringe localmente avanzado
resecable en respuesta tras tratamiento con QT inducción con esquema TPF.
180
REVISIONES EN CÁNCER 2012 El estudio está cerrado por lo que se espera que pronto se obtengan
resultados.
8. CETUXIMAB EN ENFERMEDAD “METASTÁSICA”
En cuanto al papel de Cetuximab en el CCC recurrente y/o metastásico,
también se ha evaluado en numerosos estudios. Inicialmente fue el estudio
Kies y col. (43) en 2001 quien presentó los primeros resultados en términos de
eficacia y seguridad observando respuestas en un 18% de pacientes
refractarios a platino. A partir de aquí se pusieron en marcha estudios fase I/II,
entre ellos el realizado por Bourhis y col. (44) quien evaluó el papel de
Cetuximab en combinación con CDDP o Carboplatino (CBDA) y 5-FU en 1ª
línea de tratamiento en 53 pacientes con CCC recurrente y/o metastásico.
Entre sus resultados destacó una tasa de RC de 7.5%, RP del 60% y EE de
71%, con tiempo a la progresión de 5 meses y SG de 9.8 meses.
Posteriormente se realizó otro estudio fase II por Hitt y col. (45) donde analizó
Cetuximab en combinación con Taxol semanal en 1ª línea de QT en pacientes
con CCC recurrente y/o metastásico con tasas de respuestas globales del 88%
(24% RC, 36% RP y 29%EE).
Los resultados obtenidos a partir de los estudios fase II mostraron que la
combinación de Cetuximab a QT era segura lo que dio paso al desarrollo de
estudios fase III. El primero de ellos fue el realizado por Burtness y col. (16) en
2005 que comparó CDDP+Cetuximab vs CDDP+Placebo con ventajas a favor
de la combinación en cuanto a tasa de respuestas pero sin diferencias
estadísticamente significativas en SG e ILP probablemente debido al bajo
poder estadístico del estudio. No obstante 2 años más tarde Vermorken y col.
(46) pusieron en marcha el estudio fase III “EXTREME” en el que sí obtuvo
resultados estadísticamente significativos. Este fue el primer estudio
randomizado en 1ª línea de tratamiento en enfermedad metastásica y/o
recurrente que obtuvo un beneficio en SG a favor de la combinación de un
fármaco anti-EGFR (Cetuximab) a la QT estándar basada en la combinación de
CDDP+5FU (10.1 vs 7.4 meses respectivamente). Es importante resaltar que
en el brazo de Cetuximab este fármaco se utiliza tanto añadido a la
quimioterapia durante 6 ciclos como en mantenimiento hasta la progresión,
frente a ningún tratamiento de mantenimiento en el brazo de QT sola, por lo
que el beneficio obtenido no sabemos si es derivado de la inducción junto a
QT, al mantenimiento, o a ambos. Este trabajo permitió la aprobación de
Cetuximab en combinación con CDDP+5FU (PF) en primera línea de
tratamiento en pacientes con CCC recurrentes y/o metastásicos.
Otro escenario importante a analizar es lo que sucede al utilizar Cetuximab
en combinación con QT o como agente único, en 2ª línea de tratamiento en
181
REVISIONES EN CÁNCER 2012 pacientes que progresan a una 1ª línea de QT basada en platino (pacientes
refractarios a platino), dado el mal pronóstico que presentan estos pacientes
con ILP en torno a 3 meses (13, 47). Actualmente el régimen estándar en 1ª
línea en casos recurrentes o metastásicos son los esquemas basados en
platinos (CDDP o CABD) solos o en combinación con 5FU o taxanos, con una
tasa de respuestas situada en torno al 30% y una SG e ILP de 6-9 meses y de
3-4 meses respectivamente (47). Sin embargo en pacientes que progresan a
estos esquemas basados en platino, las opciones terapéuticas son muy
limitadas. En este sentido se han realizado varios estudios fase II que han
analizado el empleo de Cetuximab tanto en monoterapia como en combinación
a QT en 2ª línea de tratamiento.
En cuanto a los estudios realizados en combinación con QT, destacan el
estudio fase II realizado por Herbst y col (14) y el estudio fase II de Baselga y
col. (13) publicados en el 2005. En ambos se analizaba la combinación de
Cetuximab con quimioterapia basada en platino en 2ª línea de tratamiento en
pacientes diagnosticados de cáncer de cabeza y cuello recurrente y/o
metastásico que han progresado a una 1ª línea de QT con platino. Los
resultados obtenidos en ambos estudios con muy similares; tasa de respuestas
entre el 11 y 18% respectivamente, estabilización de la enfermedad entre el 53
y 64% de los casos y una supervivencia media de 6 meses.
Respecto a su papel como agente único en términos generales, los
resultados obtenidos son pobres con una tasa de respuestas que se sitúa en
torno al 10% no quedando claro si es debido a una reversibilidad de la
resistencia al platino al asociar Cetuximab, o es debida a la actividad propia del
Cetuximab ya que los resultados son similares a los obtenidos cuando
Cetuximab es administrado en combinación con platino en 2ª línea. En este
sentido destaca el estudio el fase II realizado por Trigo y col. (48) publicado en
2004 en el que 103 pacientes con CCC metastásicos y/o refractarios a platino
fueron tratados con Cetuximab como agente único en 2ª línea de tratamiento.
Los resultados mostraron una tasa de respuestas similar a la obtenida en los
estudios en donde utilizaban Cetuximab en combinación con platino; tasa de
respuestas del 16%, con EE del 38% y RC del 5%, mediana de tiempo hasta la
progresión de 3 meses y SG de 5.9 meses. Estos resultados fueron
superponibles a los obtenidos en el estudio prospectivo fase II de Vermorken y
col. (49) publicado en 2007. En él 103 pacientes que habían progresado a
regímenes de QT basados en platino, se les administró Cetuximab en
monoterapia. Los resultados obtenidos los comparó con los obtenidos de 151
pacientes procedentes de estudios retrospectivos que igualmente habían sido
tratados con distintos tratamientos de QT, RT y mejor tratamiento de soporte.
Los resultados mostraron un incremento de 2.5 meses en supervivencia para
los pacientes tratados con Cetuximab (SG de 5.9 meses) frente a los 3.4
meses de la supervivencia media alcanzada en los controles históricos (40).
182
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Sin embargo cuando se analizaron en términos de SG los pacientes que
habían recibido Cetuximab+platino frente a Cetuximab en monoterapia no se
observaron diferencias estadísticamente significativas en SG (50). Estudios
previos, obtuvieron resultados muy similares; tasa de respuestas del 13% con
estabilización de la enfermedad en el 33% y tiempo a la progresión de 2.3
meses y SG de 6 meses. Este estudio sentó las bases para la aprobación en
EEUU de Cetuximab en monoterapia tras progresión a esquemas basados en
platino, si bien actualmente se carece de estudios que comparen
prospectivamente Cetuximab en monoquimioterapia frente a Cetuximab
asociada a QT en este grupo de población.
A continuación se muestran los estudios más importantes realizadas con
Cetuximab en enfermedad localmente avanzada y en enfermedad metastásica
y/o recurrente. Tabla 3, 4 y 5.
Tabla 3. Estudios con cetuximab en enfermedad localmente avanzada
Localmente
avanzado
Tipo
estudio
Bonner 2006
Fase III
Kuhnt 2010
Fase I
Esquema
N
SG (meses)
p
RT+
Cetuximab
vs RT
RT alterada
+
Cetuximab
211
vs
213
49
vs
29.3
No result. (87%
Respuestas
Objetivas)
0.03
18
-
Tabla 4. Cetuximab en enfermedad metastásica y/o recurrente en 1ª línea
Estudios
Tipo estudio
Bourhis
2006
Fase I/II 1ª
LÍNEA
Hitt 2007
Fase II 1ª
LÍNEA
Burtness
2005
Fase III 1ª
LÍNEA
Vermorken
2008
(EXTREME)
M=meses
Fase III 1ª
LÍNEA Esquema
Cetuximab+
CDDP ó
CBDP+ 5FU
Taxol+ Cetuxi
semanal
CDDP+Cetuxi
vs
CDDP+Placebo
CDDP+5FU+Cetuxi
vs
CDDP+5FU
N
SG
(m)
SLP
(m)
p
53
-
-
-
46
-
-
-
117
9.2
vs
8
4.2
vs
2.7
ns
222 10.1
vs
220 7.4
5.6
vs
3.3
<0.001
183
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Tabla 5. Cetuximab en enfermedad metastásica y/o recurrente en 2ª línea
Estudios
Tipo
estudio
Esquema
N
SG
(m)
SLP
(m)
6m
4m
Herbst 2005
Combinación CDDP+Cetuximab 112
Baselga 2005
Combinación CDDP+Cetuximab
96
6.1 m
183
días
Vermorken
2007
Monoterapia
Cetuximab
103
178
días
70 días
Trigo 2004
Monoterapia
Cetuximab
103
5.9 m
3m
M=meses
184
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187
REVISIONES EN CÁNCER 2012 188
REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 13
PAPEL ACTUAL DE LA QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN EN
CARCINOMA EPIDERMOIDE DE CABEZA Y CUELLO
LOCALMENTE AVANZADO
Jesús Soberino García
Joaquina Martínez-Galán
Cynthia González-Rivas
Los tumores de cabeza y cuello suponen la 6ª causa de cáncer en
nuestro medio, diagnosticándose aproximadamente más de 50.000 casos
anuales en EEUU con aproximadamente 12000 muertes año (1). El subtipo
histológico más frecuente es el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello
(CECYC) con más de un 90% de los casos. A pesar del tratamiento multimodal
la supervivencia global a los 5 años continúa siendo pobre para los pacientes
con enfermedad locorregionalmente avanzada (2– 4).
En cuanto a los factores de riesgo para el desarrollo de estas neoplasias
a día de hoy, el hábito tabáquico sigue siendo el principal factor de riesgo
asociado. No obstante en los últimos años se han descrito otros factores de
riesgo entre ellos la coinfección por virus del papiloma humano (HPV) que ha
ocasionado un cambio en el perfil epidemiológico de los pacientes que
habitualmente padecen esta enfermedad (5) (Tabla 1).
Tabla 1. Características diferenciales entre tumores HPV+ y HPVCARACTERÍSTICA HPVHPV+
>50 años
<50 años
Edad
Varones
Mujeres
Sexo
No
Relación
habito Si
tabáquico
HipofaringeOrofaringe
Localización
Laringe
Mal pronóstico
Buen
Pronóstico
pronóstico
Cuando nos enfrentamos a un paciente con CECYC locorregionalmente
avanzado debemos plantearnos una serie de cuestiones para decidir el
tratamiento a seguir. La primera es si el paciente presenta un tumor
potencialmente resecable. En este caso se podría plantear tratamiento con
cirugía o con esquemas de organopreservación (para tumores de hipofaringe y
laringe cuyo tratamiento radical implique laringuectomía). Por el contrario si se
trata de un tumor irresecable sin enfermedad metastásica a distancia se
planteará una opción radical no quirúrgica con radioterapia concomitante con
quimioterapia o terapia biológica en función de las características del paciente y
localización del tumor.
189
REVISIONES EN CÁNCER 2012 1. PAPEL DE LA QUIMIOTERAPIA EN TUMORES DE CABEZA Y CUELLO
Numerosos fármacos citostáticos se han utilizado en el tratamiento de
tumores de cabeza y cuello (6), entre ellos podemos encontrar agentes
alquilantes como los derivados del platino (principalmente cisplatino),
antimetabolitos (5fluoruracilo, metotrexato), agentes antimicrotúbulo como los
taxanos o los alcaloides de la vinca. Desde hace años la combinación de
cisplatino y 5fluoruracilo se considera el tratamiento estándar en enfermedad
metastásica. En el contexto del tratamiento adyuvante, la quimioterapia como
único tratamiento sólo tiene papel establecido en el carcinoma nasofaríngeo
tras un tratamiento con radioterapia (RT) y cisplatino concomitantes o bien
concomitante con RT en pacientes operados de forma radical que presentan
algún factor de riesgo de recaída como es la rotura capsular o margen positivo.
En el contexto de enfermedad locorregionalmente avanzada la utilización
de quimioterapia se ha ensayado en los dos escenarios que hemos descrito
anteriormente (tumores potencialmente resecables y tumores irresecables) con
diversas modalidades (quimioterapia de inducción, RT/QT concomitantes,
biorradioterapia) que iremos describiendo a lo largo del presente capítulo.
2. PACIENTES CON TUMOR
ORGANOPRESERVACIÓN
POTENCIALMENTE
RESECABLE:
En pacientes con carcinoma escamoso (CE) de laringe, en los que el
tratamiento radical exigiría una laringuectomía total, se puede plantear un
tratamiento de preservación de órgano con radioterapia o radio-quimioterapia
concomitante según el estadio TNM. Existe otra modalidad terapéutica como es
la QT de inducción, que actualmente está bajo evaluación dentro de ensayos
clínicos fase III por lo que aún no se debe considerar un tratamiento estándar
(7-10). La órgano-preservación es un procedimiento encaminado a mantener
una buena función laríngea sin comprometer la supervivencia a largo plazo, por
lo que no se debe considerar esta modalidad de tratamiento en pacientes en
los que no es esperable un adecuado funcionamiento laríngeo tras el
tratamiento órgano-preservador. También se debería conseguir un adecuado
control de factores de riesgo, corrigiendo el hábito tabáquico, enólico o
cualquier otro que presente el paciente.
En la actualidad el tratamiento estándar en órgano-preservación se basa
en el uso de radio-quimioterapia concomitantes tras los resultados derivados
del estudio llevado a cabo por la RTOG (RTOG 91.11) (2) que comparó un
esquema de quimioterapia de inducción seguida de RT, con un esquema de
radio-quimioterapia concomitantes con cisplatino a altas dosis frente a RT
exclusiva (2). Este ensayo demostró ventaja en control locorregional y órganopreservación a favor del brazo de concomitancia aunque sin diferencias
significativas en supervivencia global entre inducción y concomitancia (hubo
una tendencia a mayor SG para la inducción pero no resultó significativa), por
lo que fue adoptado con estándar en la mayoría de los centros. De hecho en el
metaanálisis llevado a cabo por Pignon (11) y colaboradores en el 2000, se
observa un claro beneficio de la adicción de quimioterapia a tratamiento
190
REVISIONES EN CÁNCER 2012 locorregional (RT), en cualquiera de las modalidades QT; inducción seguida de
RT o RT/QT concomitante, pero el beneficio es mayor en el caso del esquema
concomitante.
Si nos centramos en el uso de quimioterapia de inducción (ICT) el primer
estudio que mostró beneficio en preservación laríngea fue el llevado a cabo por
el Veteran’s Department (12). Se trata de un estudio fase III en el que 332
pacientes con carcinoma de laringe estadio III-IV se aleatorizaron a
quimioterapia con esquema cisplatino-5fluoruracilo (PF) seguido de cirugía o de
RT (66-76 Gy). Se realizaba cirugía de rescate para aquellos pacientes que no
respondían a la quimioterapia de inducción (ICT). En los resultados se observó
un beneficio de 2/3 de órgano-preservación con el uso de ICT seguida de RT
para pacientes con buena respuesta a la ICT. Lo más importante fue encontrar
una supervivencia global a 2 años similar entre los dos brazos de tratamiento.
Dentro de los tumores de hipofaringe otro ensayo analizó el papel de la
QT de inducción; fue el ensayo llevado a cabo por la EORTC (Lefebre y col.),
aleatorizó a 194 pacientes a QT de inducción seguida de RT frente a cirugía
seguida de RT. Hubo una menor proporción de fallo a distancia en el brazo de
QT de inducción frente al brazo de cirugía seguida de RT (25% vs 36%,
respectivamente; P = .041). La mediana de supervivencia fue de 25 meses en
el grupo de cirugía y de 44 meses en el brazo de QT inducción y dado que la
hazard ratio fue de 0.86 (log rank test, P=0.006), que era significativamente
menor que 1.43, los dos tratamientos fueron considerados equivalentes. La
estimación de preservación funcional de faringe a 3 y 5 años con QT de
inducción fue de 42% (95% IC= 31%-53%) y del 35% (95% IC= 22%-48%),
respectivamente. Recientemente se han publicado los resultados tras 10 años
de seguimiento que corroboran los resultados obtenidos previamente; la QT de
inducción seguida de RT no obtiene peor SG ni peor control de la enfermedad
que la cirugía con la ventaja de que pueden preservar la faringe.
La QT con intención órgano-preservadora también fue evaluada en el
metanálisis MAC-HNC. Concretamente 602 pacientes con una tasa de órganopreservación a los 5 años del 67%, sin diferencias significativas en la
supervivencia global (39% vs 45% a favor de la cirugía) ni en la supervivencia
libre de progresión (34 vs 40% a favor de la cirugía). Si se observa una mayor
tasa de recaídas locorregionales con ICT (25% vs 12%) pero menos tasa de
diseminación metastásica (38% vs 54%). A modo de resumen presentamos la
siguiente tabla (Tabla 2)
191
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Tabla 2. Resumen de estudios de órgano-preservación en tumores de
hipofaringe
ESTUDIO
BRAZOS
SG
VA laryngeal
cáncer study
(n=332) EIIIIV
ICT con 3 ciclos de
PF seguido de RT
(66-76Gy)
68%
(2 años)
Laringuectomía
estándar seguida de
RT (50-73 Gy)
ICT 3 ciclos de PF
seguido de RT (6570Gy)
Laringuectomía total
seguida de RT (5070 Gy)
ICT 3 ciclos de PF
seguido de RT
(70 Gy)
69%
(2 años)
42% (2 años)
84%
(2 años)
P=0.006
-
57%
(3 años)
30%
(5 años)
43%
(3 años)
35%
(5 años)
42% (3 años)
35% (5 años)
GETTEC
(n=68)
EIII-IV
EORTC
hypophar.
trial (n=202)
EIII-IV
Laringuectomía total
con faringuectomía
parcial seguida de
RT (50-64 Gy)
PRESERVACIÓN
LARÍNGEA
66% (2 años)
TOXICIDAD
1 muerte tóxica en
brazo de ICT.
Toxicidad a RT
similar en ambos
brazos
NAD
1 muerte tóxica
por ICT.
1.1- INCLUSIÓN DE ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA BASADOS EN
TAXANOS
La quimioterapia de inducción basada en taxanos se empieza a analizar
con los estudios, TAX 323 y TAX 324 (3,4). Se trata de dos estudios fase III en
los que se observa un mayor beneficio tanto en tasa de respuesta, como en
intervalo libre de enfermedad (ILE) como en supervivencia global (SG) a favor
de la quimioterapia de inducción basada en la combinación con docetaxelcisplatino-5fluoruracilo (TPF) frente a PF (cisplatino-5fluoruracilo) seguido en el
primero de los casos de RT exclusiva (TAX323) o de RT con carboplatino
concomitante (TAX324) en el segundo estudio, en pacientes con CECYC
localmente avanzado. Se describió un beneficio en supervivencia global del
30% para la rama de TPF. Sin embargo estos dos ensayos no se diseñaron
teniendo como objetivo la organopreservación y su toxicidad fue elevada (84%
de neutropenia G3-4 y 12% de fiebre neutropénica con TPF).
Un tercer estudio perteneciente al grupo francés GORTEC 2000-01 (The
French Groupe Oncologie Radiothérapie Tête et Cou) sí comparó TPF frente a
PF como ICT en este caso teniendo como objetivo primario la preservación
laríngea a 3 años (15,16). Los pacientes afectos de carcinoma laríngeo o de
hipofaringe, que requerían laringuectomía total eran aleatorizados a recibir
quimioterapia de inducción con TPF o PF. Posteriormente aquellos pacientes
respondedores recibían RT mientras que los pacientes no respondedores eran
sometidos a laringuectomía total seguida de RT. Entre los resultados se
observó una mayor tasa de respuestas completas (42% vs 29% p<0.034), un
mayor mantenimiento en la intensidad de dosis de quimioterapia (63% vs 32%
p<0.001) y una mayor preservación laríngea a tres años (63% vs 41.4%
192
REVISIONES EN CÁNCER 2012 p<0.036), con TPF frente a PF. En cuanto a toxicidad se observó mayor
incidencia de neutropenia grado 4 (32% frente al 18%) y neutropenia febril
(11% frente al 6%) en el grupo tratado con TPF mientras que hubo una mayor
incidencia de mucositis grado 3-4 (8% versus 5%) y trombopenia grado 3-4
(8% versus 2%) para el brazo de PF.
Estos estudios muestran que TPF puede ser una quimioterapia de
inducción válida para preservación laríngea y que es superior a PF. Sin
embargo y centrándonos en el escenario órgano-preservador hay limitaciones
importantes para establecer la QT de inducción basada en taxanos como un
nuevo estándar, entre ellos la ausencia de brazo comparativo con RT+CDDP
concomitante o que en los grupos tratados con inducción se utilizase RT
exclusiva en respondedores y no RT+CDDP. Por todo lo comentado estos
resultados no pueden compararse directamente con radio-quimioterapia
concomitante (CCRT), que en la actualidad sigue siendo el tratamiento
estándar en órgano-preservación.
1.2- QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN SEGUIDA DE RT O DE RADIOQUIMIOTERAPIA CONCOMITANTE
Hasta la actualidad sólo un estudio de la EORTC (EORTC24954) (17) ha
evaluado la quimioterapia de inducción seguida de RT frente a quimioterapia de
inducción seguida de radio-quimioterapia concomitante. No se observaron
diferencias en el objetivo primario del estudio (supervivencia con laringe
funcional). Las tasas de preservación laríngea, supervivencia global y toxicidad
fueron similares en ambos brazos de tratamiento.
1.3- QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN SEGUIDA DE RADIOQUIMIOTERAPIA CONCOMITANTE FRENTE A RADIO-QUIMIOTERAPIA
CONCOMITANTE
En la actualidad no disponemos de ningún ensayo aleatorizado con este
diseño en el contexto de organopreservación, existe un ensayo español fase III
con este diseño realizado en población irresecable que comentaremos más
adelante.
1.4- INCLUSIÓN DE NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS
El uso de nuevas dianas terapéuticas en CECYC está a día de hoy
prácticamente restringido a Cetuximab un anticuerpo monoclonal dirigido contra
el receptor del EGF (EGFR). En el contexto de organopreservación su uso no
se ha comenzado a investigar hasta hace relativamente poco. Recientemente
se han comunicado los resultados del estudio TREMPLIN que investiga el uso
de RT-Cetuximab frente a CCRT estándar tras ICT con TPF (20). Se
aleatorizaron 116 pacientes a 3 ciclos de TPF seguidos de CCRT o RTCetuximab. No hubo diferencias significativas en preservación de laringe a los
3 meses (objetivo primario), ni en preservación de función laríngea ni en
supervivencia global a los 18 meses. Como conclusión la biorradioterapia con
Cetuximab podría ser una alternativa válida a CCRT tras ICT en preservación
laríngea.
193
REVISIONES EN CÁNCER 2012 1.5CONCLUSIONES
ACERCA
DEL
PAPEL
ORGANOPRESERVACIÓN EN CÁNCER DE LARINGE
DE
LA
A día de hoy podemos concluir que el tratamiento de preservación
laríngea debe de basarse en el uso de RT junto con cisplatino concomitante a
altas dosis. Aunque la ICT seguida de RT o CCRT ha demostrado buenas
tasas de preservación laríngea con una adecuada tolerancias a día de hoy
debemos de considerar esta aproximación aún como experimental dado que no
ha sido comparada con el tratamiento estándar. En el caso de los tumores de
hipofaringe y teniendo en cuenta los datos con los que contamos el tratamiento
estándar si puede considerarse como ICT seguido de tratamiento local, aunque
la CCRT puede considerarse como una alternativa válida (21). Por tanto el uso
de ICT debe de restringirse a pacientes con adecuado estado funcional, y
siempre dentro del contexto de ensayos clínicos. Lo que si queda claro tras el
análisis de los estudios presentados es que el esquema de elección con QT de
inducción debe ser con TPF dada su mayor tasa de respuestas e impacto en
SLP y SG comparado con el clásico PF.
3. PACIENTES CON TUMORES IRRESECABLES
El principal problema que presentamos a la hora del estudio de los
tumores de cabeza y cuello es la heterogeneidad de los pacientes incluidos en
ellos, ya que podemos encontrar pacientes en con tumores resecables junto a
pacientes con tumores claramente irresecables. Esto hace que los resultados
en numerosas ocasiones sean difíciles de extrapolar a la práctica clínica diaria.
De nuevo basándonos en el metanálisis MAC-HNC sería de elección el
uso de radio-quimioterapia de forma concomitante demostrándose un beneficio
en supervivencia a los 5 años de un 5.6% (resultado estadísticamente
significativo) (11). El uso de ICT en este mismo análisis también tuvo un
discreto impacto en supervivencia (2.4%), aunque en este caso no resultó
estadísticamente significativo. Es por ello que se intentaron buscar estrategias
de tratamiento que permitieran aumentar la tasa de respuestas sin
comprometer la supervivencia de los pacientes y que tuviesen una mejor
tolerancia. A continuación desglosaremos estos intentos de mejora.
3.1- INCORPORACIÓN DE TERAPIA BIÓLOGICA (ANTI-EGFR)
El estudio de Bonner y cols (22) testó la adicción de Cetuximab a RT, frente a
RT exclusiva en pacientes con CECYC irresecable, obteniendo ventaja a 5
años tanto en control locoregional 24.4 vs 14.9 (p=0.005), como en
supervivencia global 49 vs 29.9 (p=0.018).
3.2- MEJORA DE LA QUIMIOTERPIA DE INDUCCIÓN (ICT)
Como hemos comentado al hablar de órgano-preservación los taxanos
añadidos al clásico esquema de PF obtienen un aumento en tasa de
respuestas. Los dos estudios llevados a cabo en este sentido TAX 323 y TAX
194
REVISIONES EN CÁNCER 2012 324 intentaron responder a la pregunta del papel de docetaxel en la inducción.
El estudio fase III de Vermorken y col. “TAX 323” (3) fue un estudio diseñado
en pacientes irresecables en el que comparó ICT con PF x 4 ciclos versus TPF
x 4 ciclos seguida de RT. Con una mediana de seguimiento de 32.5 meses el
intervalo libre de progresión (ILP) fue superior en el brazo con TPF (11 meses
vs 8.2 meses p: 0.007), con una supervivencia global (SG) también superior
para el brazo con TPF (18.8 meses vs 14.5 meses p:0.02). La toxicidad
hematológica fue superior en el grupo de TPF. Las recaídas a distancia eran
ligeramente inferiores en el grupo de TPF (12.3% PF vs 10.3% TPF), con una
mejor calidad de vida para los pacientes del brazo de TPF.
El estudio de Posner y col. TAX 324 (4) incluyó una población más
heterogénea con estadios III o IV sin metástasis a distancia tanto irresecables
como pacientes candidatos a órgano-preservación. En el estudio aleatorizó a
501 pacientes a ICT con PF versus TPF seguida de RT concomitante con
carboplatino. A los dos años de seguimiento la mediana de SG fue superior en
el brazo de TPF (71 meses vs 30 meses). También se obtuvo mejor control
locorregional en el brazo de TPF (p: 0.04), sin diferencias en la tasa de
recaídas (p: 0.14)
3.3- ICT SEGUIDA DE CCRT FRENTE A CCRT
Como se comentó anteriormente el único ensayo fase III diseñado para
responder a esta pregunta fue llevado a cabo por R. Hitt y col del Grupo
español TTCC (23). En él aleatorizó a 382 pacientes con CECyC estadios III o
IV de cavidad oral, orofaringe, hipofaringe y laringe resecable o irresecables a
tratamiento con CCRT, PF seguido de CCRT frente a TPF seguido de CCRT
(todos los brazos de concomitancia se hicieron con cisplatino a dosis de
100mg/m2). El objetivo primario fue el tiempo hasta el fallo del tratamiento. Los
resultados preliminares presentados en la reunión de la ASCO 2009 parecen
favorecer al grupo de ICT seguido de CCRT, pero algunas críticas
metodológicas han hecho que aún esté pendiente de publicación.
Otros intentos de ICT seguida de CCRT se han realizado con otros
esquemas. El estudio fase II de Paccagnella (24) y cols. comparó TPF seguido
de CCRT basada en dosis bajas de cisplatino y 5fluoruracilo frente a CCRT
exclusiva. La tasa de respuestas completas, mediana de ILP y SG fueron de
50%, 30.4 meses y 39.6 meses para el brazo de ICT y de 21.2%, 19.7 meses y
33.3 meses para el brazo de CCRT exclusiva. Las toxicidades fueron similares
en ambos brazos.
Los últimos ensayos presentados en ASCO 2012 (DeCide y Paradigm)
(18,19) estaban diseñados para evaluar también el papel de la ICT como
tratamiento previo a CCRT en CE localmente avanzado.
En el caso del estudio DeCide (18) un estudio fase III randomizado,
aleatorizó a 280 pacientes a un brazo de ICT con TPF x2 ciclos seguido de
CCRT (con un esquema basado en docetaxel, 5FU e hidroxiurea) frente a
CCRT con el mismo esquema. La SG (objetivo primario del estudio) fue de
75% en el brazo de ICT frente a 73% en el brazo de CCRT exclusiva (p: 0.92).
Tampoco se observaron diferencias significativas en los objetivos secindarios
195
REVISIONES EN CÁNCER 2012 de SLP y supervivencia libre de recaída a distancia. Como era previsible se
observó una mayor incidencia de leucopenia y neutropenia en el brazo de ICT.
Las principales críticas que podemos hacer a este estudio es un bajo
reclutamiento (inferior al previsto inicialmente) y el uso de un esquema de
CCRT basado en hidroxiurea sin platino que no representa un estándar en
cuanto a QT de inducción.
El estudio Paradigm recientemente publicado aleatorizó a 162 pacientes
a ICT con 3 ciclos de TPF seguidos de CCRT con docetaxel o carboplatino,
frente a CCRT definitiva con 2 ciclos de CDDP. La SG a 3 años fue de un 73%
en el brazo de ICT frente a 78% en el brazo de CCRT (p: 0.77). Si existieron
diferencias significativas en la tasa de neutropenia febril a favor del brazo de
ICT. Por lo tanto y en base a los resultados de este estudio no se puede afirmar
que una estrategia terapéutica con ICT seguida de CCRT sea superior a
CCRT. Sin embargo y al igual que en el estudio anterior como crítica
importante, podemos resaltar el bajo reclutamiento que llevó a un cierre
temprano del estudio y el hecho de que se utilizase un esquema de
concomitancia basado en taxanos, que como hemos comentado anteriormente
no es el estándar en nuestro medio (19).
4. CONCLUSIONES
A pesar de los esperanzadores datos obtenidos con los diversos
estudios clínicos realizados con quimioterapia de inducción en el manejo del
CECYC, a día de hoy el tratamiento estándar continúa siendo la combinación
de RT y tratamiento sistémico administrado de forma secuencial bien con
cisplatino en el caso de intención preservadora de laringe y enfermedad
resecable, bien con Cetuximab en el caso de tumores irresecables.
A día de hoy el uso de quimioterapia de inducción debe realizarse de
forma individualizada y siempre en el seno de un equipo multidisciplinar. En el
caso que se considere el tratamiento con esta modalidad terapéutica el
esquema ha de ser siempre TPF dado que ha demostrado una mayor actividad
tanto en tasa de respuestas, como en ILP y SG y un perfil de efectos
secundarios, que aunque es mayor que otros esquemas, es manejable y
evitable en gran medida con el uso de la profilaxis adecuada.
Por todo ello proponemos el siguiente esquema de tratamiento para el
manejo de estos pacientes
196
REVISIONES EN CÁNCER 2012 197
REVISIONES EN CÁNCER 2012 BIBLIOGRAFÍA
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199
REVISIONES EN CÁNCER 2012 200
REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 14
METÁSTASIS GANGLIONARES CERVICALES DE ORIGEN
DESCONOCIDO
Miguel Martínez Carrillo
Mª Isabel Tovar Martín
Rosa Guerrero Tejada
1. INTRODUCCIÓN
El “tumor de origen desconocido” (TOD) representa una entidad
heterogénea, caracterizada por metástasis linfáticas y/o hematógenas sin
identificación del tumor primario.
Cuenta con aproximadamente un 3% de todas las neoplasias y
constituye el 3-5% de los tumores sólidos. En el caso de las metástasis
ganglionares cervicales de origen desconocido (MGCOD) la incidencia oscila
entre 1.5% a 9% de todos los tumores malignos del área de cabeza y cuello
(CyC). El carcinoma de células escamosas (CCE) es la histología más fecuente
(53-77%), salvo en las metástasis de los niveles ganglionares más bajos donde
es más frecuente el adenocarcinoma (1,2).
Desde una perspectiva pronóstica los TOD se han clasificado en 2
grupos: pronóstico favorable y pronóstico desfavorable (tabla 1) (3).
Tabla 1. Clasificación pronóstica de los TOD
Células germinales extragonadales.
TOD de
Adenocarcinoma con metástasis en
pronóstico
ganglios axilares (mujeres).
favorable
Carcinoma de células escamosas con
metástasis en ganglios cervicales.
Adenocarcinoma con metástasis al
TOD de
hueso, cerebro, a nivel visceral.
pronóstico
desfavorable
Existen varias teorías que tratan de explicar cómo el tumor primario
permanece indetectable: escaso tamaño tumoral, localizado en áreas
complejas (como la cripta amigdalina), tasa de crecimiento lenta, involución
espontánea… En ≤ 20%-30% de los casos se ha detectado la localización del
primario, tras la metástasis cervical (1).
2. DIAGNÓSTICO
Las características clínicas del paciente con MGCOD son: varón, 55-65
años, fumador y/o bebedor crónico. El principal síntoma es una masa a nivel
cervical. Otros síntomas son: edema, dolor, disfagia, etc (1).
201
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Un buen diagnóstico puede desvelar el tumor primario en más del 50%
(1,2):
1) Historia clínica: el consumo de tabaco y alcohol orienta a un origen fuera
de la nasofaringe, historia de varias parejas sexuales y contacto oro-genital nos
lleva a un posible tumor de orofaringe (asociado al virus del papiloma humano
o VPH) y los antecedentes de tumores cutáneos nos hablan de posible
metástasis cervical de melanoma o CCE de piel. También orientan los
episodios de ronquera (cuerdas vocales), disfagia (orofaringe, hipofaringe y
supraglotis), o crisis de dolor referido.
2) Examen físico: la localización de la adenopatía en los diferentes niveles
ganglionares del cuello orienta a la ubicación del primario. En función de la
localización del primario los niveles ganglionares más frecuentemente afectos
son: tumores de labio y cavidad oral, niveles I a III; tumores de orofaringe,
hipofaringe, laringe y tiroides, niveles II a IV o nivel VI si son centrales; tumores
localizados por debajo de las clavículas, niveles IV o fosa supraclavicular;
tumores de nasofaringe y cutáneos, nivel V (también II-IV en nasofaringe);
mientras una adenopatía en la glándula parotídea debe orientar a un origen
cutáneo. La detección de ganglios bilaterales debe orientar a nasofaringe, base
de lengua, hipofaringe y estructuras de la línea media. La existencia de
adenopatías en áreas ganglionares no cervicales, orientan a primarios fuera del
área de CyC (mama, pulmón, linfoma…).
3) Laboratorio: un análisis básico (hemograma y bioquímica), así como
determinación de CA 15.3, CA125 y tiroglobulina.
4) Estudio de imagen: para completar la extensión de las metástasis
cervicales e identificar el primario o metástasis a distancia. La prueba de
elección es la tomografía computarizada (TC) con contraste desde la base de
cráneo a las clavículas. Dicha prueba puede ser complementada con una
resonancia magnética (RM) que ofrece una mejor evaluación del tejido blando
(nasofaringe y orofaringe). Cada vez está más extendido el uso de la
tomografía por emisión de positrones (PET, siglas en inglés) y combinación de
PET/TC con alta sensibilidad y especificidad, aunque la localización de
orofaringe y pulmón es la causa más frecuente de falsos positivos (4), puede
detectar el tumor primario entre el 25-57% de los casos, según las series. Para
la detección de metástasis a distancia, está indicado la realización de PET/TC
o TC de tórax, abdomen y pelvis. La realización de una u otra prueba de
imagen dependerá de las características del paciente, sospecha del primario
por historia clínica y examen físico y recursos del hospital.
5) Endoscopia con biopsia: panendoscopia (faringoscopia incluyendo
nasofaringe, laringoscopia y esofagoscopia) bajo anestesia general y biopsia
dirigida a áreas de sospecha clínica o radiológica. La biopsia
amigadalar/tonsilectomía sin sospecha clínica ni radiológica está en discusión,
aunque puede localizar el tumor primario hasta en un 25%, siendo
recomendada en algunas revisiones, principalmente la tonsilectomía ipsilateral
en paciente joven y con suficiente tejido linfoide. Mientras, el muestreo al azar
de la mucosa nasofaríngea y seno piriforme podría no estar justificado. En caso
202
REVISIONES EN CÁNCER 2012 de afectación de niveles IV-V una esofagoscopia puede estar indicada. La
broncoscopia sólo estaría justificada en caso de alteración a nivel pulmonar por
imagen.
6) Diagnóstico histológico: el procedimiento inicial debe ser la punción
aspiración con aguja fina (PAAF) que podrá realizarse guiada por ecografía. En
caso de PAAF negativa, el siguiente paso sería la realización de una biopsia
con aguja gruesa (BAG). La biopsia excisional se reserva para los casos donde
a pesar de las pruebas anteriores no se ha llegado a un diagnóstico (hasta dos
PAAF negativas) o ante una masa cervical con alta sospecha de linfoma.
7) Pruebas de inmunohistoquímica: el uso de anticuerpos dirigidos a
componentes específicos del tumor pueden orientar a su origen.
8) Estudio molecular: en relación al VPH y el virus de Epstein-Barr (VEB).
El primero es más característico de tumores de orofaringe y el segundo de
nasofaringe.
3. CLASIFICACIÓN TNM
La estadificación ganglionar está reflejada en la tabla 2 (5). El estadio del
primario sería Tx: no demostrable. M0 en ausencia de metástasis a distancia y
M1 si las hubiera.
Tabla 2. Estadificación cervical.
A. Ganglionar no nasofaringe
Nx No demostrable
N0 No hay
N1 Único, ipsilateral,  3 cm
N2 A: único ipsilat 3-6 cm
B: múltiple ipsilat  6 cm
C: bilat o vslat  6 cm
N3 Tamaño > 6 cm
B. Ganglionar nasofaringe
Nx No demostrable
N0 No hay
N1 Únilateral, sobre fosa supracalvicular,  6 cm
N2 Bilateral, sobre fosa supracalvicular,  6 cm
N3 > 6 cm y/o en fosa supraclavicular
A: sin extensión a fosa supraclavicular
B: con extensión a fosa supraclavicular
4. TRATAMIENTO
No existen consenso ni ensayos clínicos prospectivos randomizados en
relación a esta entidad. El único ensayo randomizado promovido por la
Sociedad Europea de Oncología Radioterápica (EORTC, siglas en inglés), se
cerró de forma prematura por falta de reclutamiento. Dada la escasa literatura,
nos ceñiremos a algunos artículos prospectivos y de revisión.
El objetivo es prevenir la recaída ganglionar y aparición del tumor
primario. La elección del esquema de tratamiento dependerá de la extensión
cervical y posible localización de primario.
Disección cervical (DC): proporciona datos histopatológicos de interés
como son la existencia o no de extensión extracapsular (EEC) que puede
203
REVISIONES EN CÁNCER 2012 condicionar el tratamiento adyuvante. Es preferible una disección selectiva a
una disección radical (6), la cual estaría indicada en el caso de signos
radiológicos o intraoperatorios de EEC englobando la vena yugular o el
músculo esternocleidomastoideo (2).
Radioterapia (RT): puede ser una alternativa al tratamiento quirúrgico en
estadios iniciales, sobre todo en pacientes inoperables. La RT de intensidad
modulada (IMRT) no ofrece ventajas frente a la RT 3D en cuanto a eficacia. La
aportación de la IMRT deriva de una mejor preservación de tejido sano (como
las parótidas), con mejor calidad de vida para el paciente. Hay dos estrategias
de tratamiento de RT: 1. Irradiación ganglionar bilateral más eje faríngeo y
laringe y 2. Irradiación cervical unilateral. Varios estudios han evaluado la
extensión de la radioterapia, ninguno de ellos encontró diferencias en
supervivencia, aunque algunos han mostrado una reducción de la recaída
ganglionar y aparición del primario con la irradiación extendida (2).
Irradiación de mucosa: la base de la lengua y la amígdala palatina son
las localizaciones más frecuentes del primario. Se ha descrito que la tasa de
aparición del tumor primario tras irradiación unilateral cervical es similar a la
aparición de un segundo tumor primario metacrónico (6). Wallace et al (7)
incluyó sólo la orofaringe y la nasofaringe en el campo de tratamiento,
únicamente en el caso de afectación del nivel III ganglionar incluyó la laringe e
hipofaringe, con un control del 92% a los 5 años. La zona de la mucosa a
irradiar en función de la afectación ganglionar sería: orofaringe y nasofaringe
para niveles II o parte superior del V, hipofaringe y laringe para niveles III y
cavidad oral y orofaringe para nivel I, teniendo en cuenta la posibilidad de skip
metástasis (2). Muchos autores hablan de la irradiación del anillo de Waldeyer.
Dada su implicación en la deglución y que la mayoría de los tumores primarios
se localizan en orofaringe, es importante preservar de la laringe, siempre que
sea posible (2,6).
Irradiación bilateral frente unilateral: la mayoría de los estudios no
mostraron ninguna ventaja derivada de una irradiación extensa frente a una
irradiación electiva, aunque también hay estudios que avalan lo contrario. Grau
et al (8) no mostró diferencias estadísticamente significativas en aparición del
tumor primario, fallo ganglionar, supervivencia causa-específica o
supervivencia global, sin embargo, al analizar todas las recaída por encima de
las clavículas se detectó un riesgo relativo de 1.9 (p=0.05) en el grupo de
pacientes que recibió RT unilateral respecto a la RT bilateral. En general,
parece que hay un mejor control loco-regional con una menor aparición del
tumor primario entre los pacientes con irradiación extensa, pero no se ha visto
mejoría en la supervivencia (2,6). En la práctica clínica, la RT bilateral se
reserva a pacientes con sospecha de primario en línea media (base de lengua
en HPV+ tras amigdalectomía negativa, nasofaringe en VEB+, o imágenes
sugerentes con biopsia negativa), extensión ganglionar con riesgo de
afectación del cuello contralateral (≥ N2b) o afectación ganglionar bilateral (6).
Debemos valorar la extensión de la irradiación con su toxicidad
asociada, frente a vigilancia estrecha y rescate quirúrgico o con RT (6).
204
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Tratamiento sistémico: no hay un claro beneficio de la adición de la QT.
La tasa de metástasis a distancia oscila entre al 11-38% y se correlaciona con
estadios avanzados y EEC. Su uso estaría indicado de forma adyuvante y
concomitante a la radioterapia en los casos de EEC (9) o de inicio y
concomitante a la radioterapia en caso de grandes volúmenes ganglionares
irresecables (10). El agente más utilizado es el cisplatino.
Tratamiento combinado: es el más recomendado en el caso de estadios
avanzados (≥N2b). Walace et al (7) mostró un mejor control cervical a los 5
años en paciente con RT y DC, frente a RT sin DC (93% RT pre-, 82% RT pos, 73% sólo RT), mientras que Alsani et al (11) no demostró diferencias en
control regional ni en supervivencia al comparar RT frente a RT más DC.
Además, no está claro cuál es la combinación más efectiva: DC con RT
posoperatoria o RT-QT concomitante de inicio seguido de disección cervical en
caso de no respuesta clínica o metabólica, pues no hay estudios comparativos
al respecto.
Estadios N1 ± N2a sin extensión extracapsular (EEC): tanto la RT como
la DC exclusivas consiguen un buen control regional, siendo los datos más
claros para estadios N1 (6). La DC proporciona información histopatológica.
Nivel de evidencia 3.
Estadios cervicales avanzados (≥N2b ± N2a) o EEC: el tratamiento
multimodal es el más recomendado. El uso de RT-QT concomitantes tras DC
en caso de EEC o de inicio en caso de enfermedad irresecable tiene un grado
de evidencia 1. El resto de combinaciones e indicaciones tienen un grado de
evidencia 3.
5. TÉCNICAS DE IRRADIACIÓN
Sistemas de inmovilización y recomendaciones para la TC: uso de
máscara termoplástica, reposacabezas, y sistema de retracción de hombros y
reposapiernas. El TC debe hacerse con el paciente en decúbito supino,
desnudo de cintura para arriba, la nuca debe estar apoyada en el cabezal. La
TC debe incluir desde la calota hasta el apéndice xifoides con cortes de 0,5-0,2
mm y con contraste, para una mejor delimitación de las estructuras que limitan
los niveles ganglionares.
Volúmenes de tratamiento: no existe consenso, lo expuesto aquí es una
sugerencia tras la revisión de la literatura. Valorar la extensión de la irradiación
según el estado general y edad del paciente y posibles efectos secundarios del
tratamiento. Para afectación cervical unilateral: GTV, adenopatía/s
macroscópicamente visible/s; CTV1, GTV + 0.5 cm o lecho quirúrgico; CTV2,
niveles ganglionares adyacentes al CTV1 y mucosa altamente sospechosa;
CTV3, resto del cuello ipsilateral ± contralateral (niveles I-V) ± mucosa
sospechosa (orofaringe, nasofaringe, ganglios retrofaríngeos, preservar laringe
si es posible); PTV1,2,3, CTV1,2,3 + 0.5-0.8 cm. Para afectación cervical bilateral
los volúmenes son los mismos, englobando ambos lados del cuello. No hay
distinción de volumen por estadios (2,6).
205
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Dosis: se recomienda una dosis de 66-70 Gy a fraccionamiento
estándar para enfermedad macroscópica (PTV1) y una dosis de 50-56 Gy para
áreas ganglionares no afectas y mucosa (PTV3). En caso de área mucosa
altamente sospechosa y áreas de alto riesgo, podemos utilizar dosis de 60-66
Gy (PTV2). Si se trata de una RT posoperatoria, la dosis mínima al lecho
quirúrgico (PTV1) es de 54-60 Gy, mientras que dosis de 64-66 Gy son las
recomendadas en caso de EEC. Estas dosis son para fraccionamiento
estándar (1.8-2 Gy) (2). Para tratamientos con IMRT donde la dosis por
fracción puede ser modulada, las dosis recomendadas podrían ser: 56 Gy a
1.75 Gy por fracción para irradiación electiva ganglionar no afecta, 69 Gy a
2.16 Gy por fracción para áreas ganglionares afectas y 66 Gy a 2.06 Gy por
fracción para mucosa (2).
6. COMPLICACIONES Y TRATAMIENTO
Dependerán de la agresividad y volumen del tratamiento. Previo al
tratamiento con RT se debe valorar el estado nutricional y dentario del
paciente. Los efectos secundarios más frecuentes pueden catalogarse en
agudos o crónicos.
La toxicidad aguda más frecuente es la mucositis, otras son: esofagitis
(odinodisfagia) y radiodermitis. Las dos primeras influyen en la nutrición del
paciente. Su tratamiento es importante ya que una intensidad severa de los
síntomas puede llevar a la interrupción del tratamiento con potencial
compromiso del control tumoral.
Mucositis: analgesia con antiinflamatorios ± opioides o fármacos
coadyuvantes, según la intensidad del dolor, antifúngicos para prevenir la
sobreinfección por hongos, tratamientos tópicos como el ácido hialurónico en
gel, gel anestésico, colutorios sin alcohol. Se han descrito tratamientos
preventivos como la glutamina.
Radiodermitis: lavados con agua tibia y jabón neutro, tratamiento tópico
con geles emolientes o reparadores, dependiendo del estado de la piel,
analgesia si dolor con antiinflamatorios. Evitar uso de cuchillas, exposición al
sol, roces, rascado, sustancias irritantes. Todas las cremas deben retirarse
antes de la irradiación.
Esofagitis: protector gástrico, analgesia con antiinflamatorios ± opioides
o fármacos coadyuvantes, según intensidad del dolor, antifúngicos para
prevenir la sobreinfección por hongos, anestésicos tópicos como la lidocaína,
sucralfato. Se han descrito tratamientos preventivos como la glutamina.
Soporte nutricional: se prefiere la vía oral, en caso de intolerancia se
recomienda el uso de sonda nasogástrica o gastrotomía percutánea si la
duración prevista de la nutrición enteral supera los 30 días.
La principal complicación es la xerostomía con implicaciones en la
calidad de vida, gusto, deglución y complicaciones dentales, que puede
206
REVISIONES EN CÁNCER 2012 evitarse o reducirse con el uso de IMRT. También se han descrito casos de
disfagia/estenosis faríngea.
Xerostomía: una vez instaurada el tratamiento es difícil, se puede
intentar tratamiento con pilocarpina, saliva artificial, enjuagues frecuentes con
agua, chupar caramelos sin azúcar o chicles, colutorios para higiene bucal.
Como tratamiento preventivo se puede utilizar la amifostina, la mejor
prevención es la preservación de las glándulas salivares con técnicas de RT
como la IMRT.
Estenosis esofágica: dilatación esofágica, rara vez hay que recurrir a la
cirugía reparadora o endopróstesis.
7. SEGUIMIENTO
El principal objetivo es mejorar la supervivencia, mediante la detección
precoz y tratamiento de recaída ganglionar o aparición del primario. La tasa de
aparición del tumor primario oscila entre 10-15%, siendo más frecuentes la
aparición de metástasis a distancia (11-38%) y la recaída ganglionar (30-40%)
(2,6). El patrón de recaída dominante son la recaída ganglionar y las
metástasis a distancia, ya que su probabilidad es al menos el doble que la
probabilidad de aparición del tumor primario.
En general se recomienda una evaluación con historia clínica de
síntomas sugerentes de recaída o persistencia y examen físico cada 2-3 meses
el primer año, cada 2-4 meses durante el segundo año, cada 4-6 meses hasta
los 5 años y después cada 6-12 meses. La realización de TC o RM debe
hacerse no antes de las 6-8 semanas del tratamiento y dentro de los 6 primeros
meses. El PET/TC puede ser útil para valoración de respuesta, pero se
recomienda dejar un período de 12 semanas tras el tratamiento, así mismo,
puede utilizarse en caso de discordancia o duda en el examen físico o TC. Las
pruebas de imagen no se recomiendan de rutina en el seguimiento, quedando
supeditadas a los hallazgos en el examen físico y síntomas del paciente. La
endoscopia es una parte esencial del seguimiento en estos tumores. Sí se
recomienda la realización de hormona tiroidea cada 6 meses (2).
207
REVISIONES EN CÁNCER 2012 BIBLIOGRAFÍA
1. Strojan P, Ferlito A, Medina JE, y cols. Contemporary management of lymph node
metastases from an unknown primary to the neck: I. A review of diagnostic approaches. Head
Neck. 2011 Oct 27. [Epub ahead of print]
2. Cerezo L, Raboso E, Ballesteros AI. Unknowm primary cancer of the head and neck: a
multidisciplinary approach. Clin Trans Oncol 2011;13:88-97
3. Golfinopoulos V, Pentheroudakis G, Salanti G, y cols. Comparative survival with diverse
chemotherapy regimens for cancer of unknown primary site: multiple-treatments meta-analysis.
Cancer Treat Rev 2009;35:570–73.
4. Kwee TC, Kwee RM. Combined FDG-PET/CT for the detection of unknowm primary tumors:
systematic review and meta-analysis. Eur Radiol 2009;19:731-44
5.Edge SB, Byrd DR, Compton CC y cols. American Joint Committee on Cancer (AJCC) Eds.
AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. (NY): Springr-Verlag; 2010.
6. Strojan P, Ferlito A, Medina JE, y cols. Contemporary management of lymph node
metastases from an unknown primary to the neck: II. A review of therapeutic options. Head
Neck. 2011 Oct 27. [Epub ahead of print]
7. Wallace A, Richards GM, Harari PM, y cols. Head and neck squamous cell carcinoma from
an unknown primary site. Am J Otolaryngol 2011;32(4):286-90
8. Grau C, Johansen LV, Jakobsen J, y cols. Cervical lymph node metastases from unknown
primary tumours. Results from a national survey by the Danish Society for Head and Neck
Oncology. Radiother Oncol. 2000;55(2):121-9.
9. Bernier J, Vermorken JB, Koch WM. Adjuvant therapy in patients with resected poor-risk
head and neck cancer. J Clin Oncol. 2006;24(17):2629-35.
10. Ahamed KA, Robbins KT, Wong F, y cols. Efficacy of concomitant chemoradiation and
surgical salvage for N3 nodal disease associated with upper aerodigestive tract carcinoma.
Laryngoscope 2000;110:1789-93
11. Aslani M, Sultanem K, Voung T, y cols. Metastatic carcinoma to the cervical nodes from an
unknown head and neck primary site: Is there a need for neck dissection? Head Neck.
2007;29(6):585-90.
208
REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 15
TUMORES DE GLÁNDULAS SALIVARES DE HISTOLOGÍA
INFRECUENTE: CARCINOMA ADENOIDE QUÍSTICO Y
CARCINOMA ONCOCÍTICO
Mª Isabel Tovar Martín
Miguel Martínez Carrillo
José Expósito Hernández
Los tumores de glándulas salivares (benignos y malignos) constituyen
aproximadamente el 3-5% de todos los tumores del área de cabeza y cuello
(1,2). Pueden desarrollarse a partir de glándulas salivares mayores (parótida,
submaxilar y sublingual) como de glándulas salivares menores (localizadas a lo
largo de la submucosa oral y zona aero-digestiva superior, incluyendo la
cavidad oral, senos paranasales, laringe y faringe).
El patrón histológico y comportamiento de esta entidad es variada. La
glándula parótida es la localización más frecuente dentro de los tumores de
glándulas salivares (80-85%) (3). Aproximadamente el 25% de los tumores de
glándula parótida son malignos, comparado con el 40-45% de los tumores de
glándula submaxilar, 70-90% de los tumores de glándula sublingual y 50-75%
de los tumores de glándula salivar menor (4).
No hay ningún factor conocido asociado con el desarrollo de cáncer de
glándula salivar, pero algunos factores implicados son:
- Exposición a radiación (5,6)
- Infección viral como el virus de la inmunodeficiencia humana o el virus
de Epstein-Barr (7,8).
- Factores ambientales e industriales como la exposición a factores
como compuestos del níquel (3,9).
La presentación clínica más frecuente es la aparición de una masa
indolora. Sin embargo, los síntomas dependen de la localización en la que el
tumor se desarrolla (ulceración mucosa, obstrucción nasal, disfagia, trismus…).
Signos o síntomas neurológicos indican afectación del nervio facial y es
indicativo de malignidad más que de benignidad.
En relación al drenaje linfático, varía en función de la localización de la
glándula salivar afecta. Las metástasis a distancia se localizan con mayor
frecuencia en el pulmón, seguido del hueso y el hígado (10). El carcinoma
adenoide quístico está asociado con un alto riesgo de metástasis a distancia
que puede ocurrir de forma tardía, hasta 10-20 años después del diagnóstico y
tratamiento.
209
REVISIONES EN CÁNCER 2012 La valoración inicial incluye (4):
1. Historia clínica: crecimiento de una masa, dolor, asimetría de la
movilidad facial, historia previa de cáncer de piel en el cuero cabelludo o zona
facial…
2. Examen físico: características de la masa, limitación de la apertura
mandibular, dolor, lesiones cutáneas, exploración del nervio facial…
3. Estudios de imagen: tomografía computarizada (TC) o resonancia
magnética (RM) y/o ultrasonidos (US) y/o tomografía por emisión de positrones
con TC (PET/TC).
La precisión diagnóstica se realiza con un diagnóstico histológico.
La estadificación se realiza conforme a American Joint Committee on
Cancer (AJCC) y International Union for Cancer Control (UICC) tumor node
metastases (TNM) system (11).
La extirpación quirúrgica es la piedra angular del diagnóstico y
tratamiento. El uso de radioterapia adyuvante es controvertido para algunas
histologías, pero, en general, se recomienda en pacientes con carcinomas de
alto grado, márgenes positivos, tumores localmente avanzados (T3-4), invasión
de piel y/o nervios, carcinoma adenoide quístico, ganglios linfáticos regionales
positivos, extensión extracapsular…
Es objetivo de este capítulo es la revisión del carcinoma adenoide
quístico y carcinoma oncocítico.
1. CARCINOMA ADENOIDE QUÍSTICO
REVISIÓN DE LA LITERATURA
DE
GLÁNDULA
SALIVAL:
1.1- INTRODUCCIÓN
El carcinoma adenoide quístico (CAQ) fue descrito por primera vez por
tres franceses (Robin, Lorain, y Laboulbene) en dos artículos publicados en
1853 y 1854 (12). Spies (13), en 1930, acuñó el término adenoide quístico en
una discusión sobre tumores cutáneos y no cutáneos, de la variedad células
basales.
Las características de este tumor son su curso indolente y prolongado y
la invasión perineural. Un alto porcentaje de pacientes con esta enfermedad
(hasta un 62%) desarrollará recaída local y metástasis a distancia (pulmón,
hueso e hígado). Sin embargo, la diseminación linfática a los ganglios
regionales es poco frecuente y normalmente tienen una gran supervivencia
(14,15).
El CAQ es una patología extremadamente difícil de tratar. Fue descrito
por Conley y Dingman (16) como “uno de los tumores de cabeza y cuello
biológicamente más destructivos e impredecibles”.
210
REVISIONES EN CÁNCER 2012 1.2- EPIDEMIOLOGÍA
El CAQ constituye aproximadamente el 1% de todas las neoplasias
malignas del área de cabeza y cuello y casi el 10-22% de todas las neoplasias
de glándula salivar (2,17). Representa el 15-30% de los tumores de glándula
submandibular, 30% de glándula salivar menor y 2-15% de los de parótida (18).
El lugar más frecuente es la glándula parótida (25%) según Bradley y
cols (19), sin embargo, Spiro (2) mostró una distribución diferente donde la
glándula salivar menor es la más frecuentemente afectada (hasta un 65%). De
hecho, en relación a la glándula salivar menor, el CAQ es la histología más
frecuente (hasta un 45,2% (20)), y su localización más frecuente es el paladar
duro.
Este tumor puede desarrollarse en otras localizaciones como la glándula
submandibular, glándula lacrimal, glándulas del canal auditivo externo, nariz,
senos paranasales, nasofaringe o laringe. Fuera del área de cabeza y cuello
puede desarrollarse en el cérvix uterino, glándulas de Cowper, glándulas de
Bartholin, vulva, esófago, mama y tráquea (21).
Ellington y cols (22) observaron un descenso de la incidencia de CAQ en
el área de cabeza y cuello entre 1973 y 2007.
Este tumor afecta predominantemente a mujeres y normalmente ocurre
entre la 5ª y 6ª década de la vida, siendo muy infrecuente en jóvenes de 20
años (18,23).
1.3- COMPORTAMIENTO CLÍNICO
Los síntomas y signos no son específicos. La presentación clínica más
frecuente es una masa asintomática (21). El crecimiento del tumor es lento y su
curso clínico constante y progresivo (2,24). Dado que el crecimiento del tumor
tiene predilección por la infiltración perineural (IPN), otros síntomas como
parestesias o dolor están presentes en aproximadamente un tercio de los
pacientes (19,21), de hecho, en los tumores de parótida, estas neoplasias
pueden causar parálisis del nervio facial (18).
IPN se agrupa en dos categorías (25):
1. Incidental: incluye pacientes asintomáticos con IPN microscópica
detectable sólo mediante biopsia.
2. Clínica: pacientes con evidencia de neuropatía craneal en el examen
físico y/o evidencia radiológica de tumor con invasión a lo largo del tracto
nervioso.
La IPN está algunas veces asociada con diseminación en “skip” a lo
largo del nervio, lo cual aumenta de forma estadísticamente significativa el
riesgo de recaída tras resección incluso con margen negativo (25). Así, aunque
la cirugía es normalmente factible, las recaídas locales son frecuentes. Debido
a una mayor probabilidad de enfermedad microscópica residual en el límite o
211
REVISIONES EN CÁNCER 2012 más allá del margen de resección, comparado con otros tumores del área de
cabeza y cuello, el CAQ es más difícil de extirpar de forma completa y con
frecuencia los márgenes de resección son positivos (19,21,26).
Las metástasis a nivel de los ganglios linfáticos son infrecuentes. Sin
embargo, el CAQ tiene una alta probabilidad de diseminación hematógena, por
lo que debería realizarse una TC de tórax en todos los pacientes. De hecho, las
metástasis a distancia pueden ser la causa más frecuente de fracaso
terapéutico y mortalidad relacionada con el cáncer. Dichas metástasis pueden
aparecer en aproximadamente la mitas de los pacientes, principalmente en el
pulmón, aunque el hueso, hígado y el cerebro también pueden verse afectados
(19,21). Los pacientes con una metástasis pulmonar única tienen mejor
pronóstico que aquellos con metástasis en hueso u otro órgano. Aunque los
pacientes con metástasis a distancia no pueden ser curados, pueden tener
años de supervivencia (17).
La tasa de supervivencia a los 5 años es elevada, pero la tasa de
supervivencia a los 10-20 años es baja (27). Estos pacientes requieren de
largos seguimientos tras el tratamiento, con examen radiológico rutinario,
especialmente RM, pudiendo detectar enfermedad recurrente meses o incluso
años antes de que haya evidencia clínica (22).
1.4- CARACTERÍSITCAS HISTOPATOLÓGICAS
El CAQ presenta tres patrones histológicos: cribiforme, tubular y sólido.
En la mayoría de los estudios, un patrón de crecimiento sólido se asocia
a un peor pronóstico, causado por un estadio avanzado y desarrollo de
metástasis a distancia (27,28).
La variante cribiforme es la variante más clásica y la más conocida (18),
y es la que ha demostrado peor pronóstico en términos de tasa de recaída
local. En pacientes tratados con modalidades similares, las variantes tubular y
cribiforme del CAQ no demostraron diferencias en cuanto a la tasa de
metástasis a distancia o supervivencia global (19).
El tumor es clasificado por grados en función del estudio de Szanto y
cols (29), cribiforme o tubular (grado I), cribiforme puro o mixto con menos del
30% del componente sólido (grado II) o más del 30% de componente sólido
(grado III).
Diferentes series
desfavorables (30,31,32):
has
observado
varios
factores
pronósticos
- Grado histológico III (p=0,0001)
- DNA aneuploide (asociado con citoarquitectura sólida, metástasis
ganglionares y estadio avanzado)
- Fase S ≥ 6% (p=0,0044)
- MIB1 (su positividad está asociada con el grado tumoral)
212
REVISIONES EN CÁNCER 2012 1.5- FACTORES PRONÓSTICOS
Los factores pronóstico asociados al CAQ son (18,19,22,25,33,34):
- Sexo: mejor pronóstico en las mujeres. Quizás debido a la influencia
hormonal que podría influir en esta patología.
- Subtipos histológicos: grados histológicos más altos se asocian con
peor supervivencia libre de recaída local y metástasis a distancia.
- Margen quirúrgico: peor control local cuando existen márgenes
quirúrgicos positivos. Cuando el margen es positivo hasta un 88% de los CAQ
presentan IPN (35).
- IPN: peor control loco-regional, supervivencia libre de metástasis a
distancia y supervivencia global cuando hay IPN o cuando la IPN es clínica y
afecta a un nervio mayor (Garden y cols (26) indicó que la IPN era un factor
pronóstico sólo cuando un nervio mayor estaba afecto). Así, los nervios
craneales afectados deberían ser incluidos en el tratamiento de radioterapia en
su recorrido hacia la base de cráneo.
- Sitio anatómico: peor para los tumores primarios localizados en áreas
con rico drenaje linfático, como la base de la lengua o la nasofaringe, de hecho,
la irradiación ganglionar electiva parece mejorar el control loco-regional en
estas localizaciones. La invasión de la base de cráneo también se asocia a
peor pronóstico.
- Metástasis
- Estadio T: peor control loco-regional, supervivencia libre de metástasis
a distancia y supervivencia global en tumores avanzados.
- Presencia de metástasis linfática cervical en el momento del
diagnóstico: correlacionado con el control loco-regional, supervivencia libre de
enfermedad y supervivencia libre de metástasis a distancia.
- Radioterapia adyuvante: peor control loco-regional cuando los
pacientes son tratados con cirugía sola. Entre los pacientes tratados con
radioterapia adyuvante los predictores de recaída local incluye la
administración de dosis inferior a 60 Gy.
Ninguno de estos parámetros ha probado ser un predictor unívoco de la
actividad de esta enfermedad. De hecho, Sur (36) notó que aunque la
extensión de la resección quirúrgica tiene un impacto significativo en el control
local y supervivencia libre de enfermedad, no lo tuvo en la supervivencia debido
al lento crecimiento que caracteriza estos tumores.
1.6- TRATAMIENTO
La cirugía es la piedra angular del tratamiento.
213
REVISIONES EN CÁNCER 2012 El papel de la radioterapia adyuvante es controvertido, pero parece
incrementar el control local. En relación al uso de radioterapia exclusiva, se
reserva a pacientes no candidatos a tratamiento quirúrgico, ya sea por
inoperabilidad o irresecabilidad. La radioterapia exclusiva puede ser
administrada a pacientes con tumores de glándula salival en áreas anatómicas
donde la resección implicaría un déficit funcional y/o mal resultado estético.
Algunos autores (26,37) han sugerido que existe una relación dosisrespuesta. En la radioterapia posoperatoria, la dosis recomendada para CAQ
de cabeza y cuello es de 60 Gy o más, incluso 70 Gy al cuello afecto si existe
extensión extracapsular.
El papel de la quimioterapia es desconocido, y está normalmente
confinado a estadios avanzados con la administración de mono o
poliquimioterapia.
1.6.1- CIRUGÍA FRENTE A CIRUGÍA MÁS RADIOTERAPIA ADYUVANTE
El tratamiento combinado de cirugía más radioterapia adyuvante, ha
mostrado mejores resultados que la cirugía sola en pacientes con tumores de
glándula salivar y factores adversos desfavorables (estadio T3-4, margen
próximo o positivo, invasión ósea o IPN) (38).
Algunos autores han mostrado los resultados con cirugía frente a cirugía
más radioterapia en CAQ de cabeza y cuello. En general, se ha visto que el
tratamiento combinado (cirugía más radioterapia) es mejor que la cirugía sola.
La tabla 1 muestra algunos de los estudios al respecto.
Tabla 1. Resultado de estudios sobre cirugía (CGÍA) frente a cirugía más
radioterapia (RT) en el tratamiento del CAQ.
Autores
Shen (39)
Chen (33)
Matsuba
(40)
Miglianico
(24)
214
Características del
estudio
101 pacientes (19962007)
38 pacientes Cgía
63 pacientes Cgía +
RT
140 pacientes (19602004)
90 pacientes Cgía
50 pacientes Cgía +
RT
76 patients (19631980)
102 pacientes (19511980)
38 pacientes Cgía
21 pacientes RT
43 pacientes Cgía +
RT
Resultados
Control loco-regional a los 5 años:
53.4% Cgía vs 81% Cgía + RT (p=0,0003)
Sv libre de enfermedad, 5 años:
50% Cgía vs 71.3% Cgía + RT (P=0,005)
La exclusion de la radioterapia posoperatoria es un
factor predictor independiente de recaída local
(p=0,007)
Tasa de control local a los 10 años:
83% Cgía + RT vs 25% Cgía
Tasa de control loco-regional, 5 años:
44% Cgía vs 78% Cgía + RT (p<0,01)
REVISIONES EN CÁNCER 2012 A pesas de esto, Silverman y cols (41) no encontró beneficio de la
administración de la radioterapia para tumores en con estadios T iniciales y
margen quirúrgico negativo. Así, los autores recomiendan el uso de
radioterapia principalmente para estadios T avanzados y margen microscópico
positivo.
En general, actualmente, el tratamiento combinado de cirugía con
radioterapia adyuvante ofrece la mejor posibilidad de curación. De hecho, la
mayorías de las guías (38,42,43) recomiendan la radioterapia adyuvante en
todos los casos de CAQ de glándula salivar.
1.6.2- RADIOTERAPIA SOLA
La comparación de la eficacia de la radioterapia administrada de forma
exclusiva con la cirugía y radioterapia se ve influencia por un sesgo de
selección, ya que los tumores que son tratados con radioterapia exclusiva son
normalmente más avanzados e irresecables.
Estudios que muestran sus resultados con radioterapia exclusiva frente a
radioterapia más cirugía son resumidos en la tabla 2.
Tabla 2. Resultado de estudios sobre radioterapia (RT) frente a cirugía (Cgía)
más radioterapia en el tratamiento del CAQ.
Autores
Balamucki
(25)
Mendenhall
(44)
Cowie
(23)
Matsuba
(45)
Miglianico
(24)
Características del estudio
120 pacientes (1966-2008)
71 pacientes Cgía + RT
46 pacientes RT (tumores
irresecables o asociados a déficit
funcional en caso de Cgía)
101 pacientes (1966-2001)
82 pacientes
41 pacientes RT
41 pacientes Cgía (subtotal) + RT
76 pacientes (1963-1980)
36 pacientes Cgía + RT
11 pacientes RT
102 pacientes (1951-1980)
38 pacientes Cgía
21 pacientes RT
43 pacientes Cgía + RT
Resultados
Tasa de control local a los 5 y 10 años:
55% y 36% RT vs 89% y 84% Cgía +
RT (p<0,0001)
Control loco-regional a los 5 años:
55% RT vs 85% Cgía + RT (p<0,0001)
Control local a los 5 y 10 años:
56% y 43% RT vs 94% y 91% Cgía +
RT (p=0,0008)
Tasa de control local a los 5 años:
37% RT vs 86% Cgía (subtotal) + RT
(p<0,0001)
Tasa de control local a los 10 años:
45% RT vs 86% Cgía + RT
Control loco-regional a los 5 años: 66%
RT vs 78% Cgía + RT
Supervivencia libre de enfermedad:
47% RT vs 54% Cgía + RT
No efectos adversos en la
supervivencia 5 años
La radioterapia sola no es el tratamiento de referencia en pacientes con
CAQ donde la cirugía es factible (46).
215
REVISIONES EN CÁNCER 2012 1.6.3- RADIOTERAPIA CON NEUTRONES
La radioterapia con neutrones puede estar asociada con una mejora de
la probabilidad del control loco-regional debido a una menor dependencia de la
oxigenación, mejor reparación del daño subletal y menor variación de la
radiosensibilidad a través del ciclo celular (25).
Los neutrones pueden ser preferibles para el tratamiento de grandes
tumores con crecimiento lento y componente de hipoxia importante, tal como
los CAQ avanzados. Sin embargo, los estudios que han utilizado la radioterapia
con neutrones no han demostrado beneficio frente a los fotones (47,48).
1.6.4- RADIOTERAPIA ELECTIVA GANGLIONAR
Como se ha mencionado antes, la incidencia de ganglios cervicales
positivos al diagnóstico es relativamente baja.
El estudio de Balamucki (25) sugiere que la irradiación electiva
ganglionar podría ser beneficiosa en pacientes con tumores primarios
localizados en áreas con rico drenaje linfático como la base de la lengua o la
nasofaringe. En este estudio con 120 pacientes, 64 pacientes recibieron
irradiación ganglionar electiva en la primera estación ganglionar. El análisis
multivariante sobre control cervical mostró que la irradiación electiva mejoró
estadísticamente este parámetro (p=0,0469).
Terhaard y cols (38) desarrollaron un modelo predictivo para calcular el
riesgo de afectación ganglionar oculta en el momento del diagnóstico.
Conforme a ese estudio, en tumores T3-4 el tratamiento electivo (quirúrgico o
radioterápico) a los niveles I-III es necesario. La elección entre disección
electiva o irradiación electiva es controvertida.
1.6.5- QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
La radio-quimioterapia es el estándar de tratamiento en pacientes con
carcinoma de cabeza y cuello epidermoide en estadios avanzados, sin
embargo, la experiencia con quimioterapia adyuvante en pacientes con CAQ es
limitada.
Un reciente estudio (37) analizó el papel de la quimioterapia
concomitante en paciente con tumores de glándula salival. El tipo histológico
más frecuente fue CAQ (43%). Schoenfeld y cols observaron un excelente
control local con la administración de la radio-quimioterapia con buena
tolerancia. Sin embargo, el subgrupo de pacientes que recibió quimioradioterapia tuvo más factores adversos (margen positivo, grado 3, estadio T…)
que los pacientes tratados con radioterapia adyuvante sola. Así, no podemos
comparar los resultados.
Un pequeño estudio retrospectivo analizó el uso de la quimioradioterapia adyuvante en pacientes con carcinoma de glándula salival mayor y
sugirió un beneficio potencial en la supervivencia global a los 3 años en
216
REVISIONES EN CÁNCER 2012 relación a los controles, sin embargo, no se encontraron diferencias en el
control loco-regional (49).
En general, no hay evidencia convincente de que la quimioterapia
adyuvante sea beneficiosa para paciente con esta entidad (50). Además, los
esquemas más eficaces y criterios de selección de pacientes deben ser aún
esclarecidos.
1.6.6- TUMORES IRRESECABLES
Los pacientes con tumores irresecables pueden ser tratados con
radioterapia exclusiva.
La adición de quimioterapia es controvertida. Los datos sobre esta
entidad son limitados, y no hay estudios que comparen radio-quimioterapia
frente a radioterapia sola para CAQ irresecables.
Varios estudios (51,52,53) con pocos pacientes con tumores de glándula
salival han observado buenos resultados con la administración de radioquimioterapia.
1.6.7-TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD SISTÉMICA
Los datos son limitados y los estudios tienen un número de pacientes
muy limitado.
Debido a que muchos pacientes sobrevivirán con enfermedad
metastásica estable con mínimo crecimiento durante años, la quimioterapia se
utiliza sólo en pacientes con sintomatología presente o enfermedad
rápidamente progresiva. Dodd y Slevin (54) observaron una tasa de respuesta
objetiva baja a la quimioterapia, sin embargo, le respuesta sintomática es
generalmente mejor.
Conforme a unos pocos estudios, los mejores resultado se han obtenido
con cisplatino en monoterapia con una respuesta objetiva de hasta el 70%
(55), aunque hubo un estudio que no demostró ninguna respuesta (56).
Datos recientes indican que hay una proporción de CAQ que se tiñe
positivamente con el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
y
podría responder a agentes inhibidores de dicho receptor (57). Sin embargo,
los datos son contradictorios. Estudios fase II con gefintinib, lapatinib y
cetuximab han observado estabilización de la enfermedad, pero no respuesta
objetiva (21).
Uno de las más importantes enzimas en el CAQ es la proteína c-kit, o
CD 117, una proteína de transmembrana tirosín-kinasa codificada en el protooncogen KIT. Varios estudios (58,59) han visto una expresión de c-kit en el 9080% de estos tumores. Sin embargo, imatinib no tuvo mejor efecto clínico en el
CAQ avanzado (21).
217
REVISIONES EN CÁNCER 2012 En conjunto, el efecto de la terapia dirigida en el CAQ es la estabilización
de la enfermedad.
Actualmente, basado en la evidencia clínica, no existe un esquema de
quimioterapia estándar que pudiera ser recomendado, y las terapias dirigidas
están bajo investigación.
1.7- TOXICIDAD Y CALIDAD DE VIDA
En general, el tratamiento es seguro. Varios estudios (25,34) han
descrito hematomas postoperatorios, necrosis lingual, dependencia de
gastrostomías, quilotórax, abscesos submentonianos, necrosis ósea, fístula
cutánea, estenosis traqueal, meningitis, pérdida visual, pérdida auditiva,
xerostomía… Pero la incidencia es muy baja y depende de la localización del
tumor primario y tipo de tratamiento (tratamiento inicial o tratamiento de
rescate). La toxicidad es grado ≤ 3 en la mayoría de los casos.
Al-mamgani y cols (34) evaluaron la calidad de vida de 80 pacientes con
CAQ de parótida tratada con cirugía y radioterapia posoperatoria. Usaron los
cuestionarios de EORTC QLQ-C30 y EORTC-QLQ-H&N35. La puntuación de
la calidad de vida disminuyó durante el tratamiento, pero 2-4 semanas
después, la puntuación empezó a mejorar hasta la basal a las 6 semanas-3
meses después del tratamiento, con excepción del cuestionario EORTC QLQH&N35 en la variable del gusto (que regresó a su puntuación basal a los 12
meses), densidad de la saliva y boca seca.
1.8- CONCLUSIÓN
El CAQ es una entidad infrecuente, y no hay muchos datos en relación a
esta enfermedad.
Se sabe que el CAQ es un tumor de crecimiento lento con predilección
por IPN. Por este motivo la probabilidad de recaída local es alta. La incidencia
de enfermedad ganglionar positiva en baja, pero la diseminación hematógena
es alta.
El tratamiento óptimo es aún desconocido, con la cirugía y radioterapia
posoperatorias como la mejor modalidad de tratamiento para el control local.
Dado la prolongada supervivencia de muchos pacientes con metástasis a
distancia, el tratamiento del tumor primario para conseguir un control local está
justificado.
A pesar de esto, los resultados permanecen sub-óptimos y muchos
pacientes desarrollan metástasis a distancia, lo cual sugiere el desarrollo de
agentes para el tratamiento sistémico como clave para maximizar el beneficio
del tratamiento local. Sin embargo, el papel de la quimioterapia es aún motivo
de discusión y no existe un régimen de quimioterapia estándar recomendado.
218
REVISIONES EN CÁNCER 2012 La tasa de supervivencia los 5 años es alta, no así la tasa de
supervivencia a los 10 y 20 años. Nuestros pacientes han de ser sometidos a
un seguimiento durante años con exámenes clínicos y radiológicos.
2. CARCINOMA ONCOCÍTICO
2.1- INTRODUCCIÓN
No hay muchas publicaciones sobre esta entidad. Desde el primer caso
descrito por Bauer y Bauer en 1953 (60), menos de 65 casos has sido
publicados en la literatura de lengua inglesa, la mayoría de las publicaciones
son a propósito de un caso.
Las lesiones oncocíticas de las glándulas salivares son normalmente
benignas, incluyendo los tumores oncocíticos y oncocitosis. Los oncocitos
normales se localizan en las glándulas salivares de pacientes con edad
avanzada y son considerados una metaplasia o proceso degenerativo asociado
a la edad (61).
El carcinoma oncocítico (CO) es una proliferación poco frecuente de
oncocitomas malignos citomorfológicamente y fenotipo adenocarcinomatoso en
el tejido glandular (62). El CO puede desarrollarse de nuevo y también puede
estar asociado a un oncocitoma pre-existente (63).
Los términos de carcinoma concocítico, adenocarcinoma oncocítico,
oncocitoma maligno y adenoma oxifílico maligno son sinónimos (64).
1.2- EPIDEMIOLOGÍA
Este tumor constituye aproximadamente el 0,5% de todos los tumores
malignos epiteliales de glándula salival y el 0,18% de todos los tumores
epiteliales de glándula salival (64,65).
El CO puede desarrollarse en la glándula salival, incluyendo las
cavidades nasal y torácica, ovario, riñón, tiroides, mama y paratiroides (64). En
la mayoría de los casos se localizan en la glándula parótida (66).
Hay un predominio masculino (2/3 de los casos) y la media de edad de
los pacientes es aproximadamente 60 años (62,67). Esta entidad es infrecuente
antes de la 5ª década de la vida.
1.3- COMPORTAMIENTO CLÍNICO
El CO es un tumor maligno de alto grado y sus principales
características son: recaída local, metástasis a distancia a ganglios cervicales,
riñones, pulmones y mediastino (62).
Aproximadamente un tercio de los pacientes desarrollan una masa
friable, dolorosa, pobremente delimitada o parálisis del nervio facial (cuando el
219
REVISIONES EN CÁNCER 2012 CO crece en la glándula parótida). La piel próxima a la glándula está
normalmente decolorada o arrugada (62).
Algunos estudios has descrito recaídas múltiples de este tumor, así
como metástasis regionales o a distancia (62,68). Las metástasis ganglionares
pueden verse afectadas como en cualquier tumor maligno de glándula parótida.
Las recaídas de este tumor oscilan entre el 25-52% de los casos (69). El
intervalo de tiempo desde la cirugía hasta la recaída oscila entre los 10 meses
y los 10 años (70).
Un seguimiento clínico estrecho y a largo plazo tras el tratamiento es
mandatorio.
1.4- CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS
El CO de glándula salival es un tumor de alto grado (64,71). Su
patogenia es desconocida. Como se ha dicho antes, se considera que
representa una metaplasia relacionada con la edad o proceso degenerativo y
se ha visto que la sustitución de epitelio ductal y células acinares por oncocitos
es un proceso que se desarrolla con la edad. Dicho proceso se considera un
resultado del metabolismo anormal de la mitocondria (72). La tinción
inmunohistoquímica mostró reactividad positiva para CK 5/6, 7, 8/18 y 19 y
EMA, pero negatividad para S-100 o SMA y CK 14, lo cual sugirió su origen a
partir de células ductales (66,71).
La clasificación histológica de la Organización Mundial de la Salud
(OMS) de tumores de glándulas salivares divide las neoplasias oncocíticas en 3
categorías (73):
1. Hiperplasia oncocítica nodular u oncocitosis: proliferación benigna que
en raras circunstancias puede re-emplazar a la glándula parótida (74).
2. Oncocitoma: es la morfología más común de la neoplasia oncocítica.
Son tumores bien circunscritos. Lo normal es que tengan un curso benigno,
pero la revisión de la literatura habla de hasta un 20% de tasa de recaída como
consecuencia de un escisión incompleta o multifocalidad (75).
3. Carcinoma oncocítico: es la neoplasia oncocítica de morfología más
infrecuente (76).
Los criterios para distinguir entre formas benignas y neoplasias malignas
oncocíticas son problemáticos. El diagnóstico de malignidad debe estar basado
en la combinación de características clínicas e histopatológicas (77):
- Ausencia de cápsula.
- Mitosis frecuente y pleomorfismo celular.
- IPN, invasión intravascular o invasión linfática
- Metástasis regionales o a distancia
220
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Conforme a la clasificación histológica de los tumores de glándula salival
de la OMS de 2005 (63), son necesarios 2 criterios para establecer el
diagnóstico de CO:
1. Las células tumorales deben ser identificadas como oncocitos.
2. El diagnóstico de malignidad debe estar basado no sólo en el
pleomorfismo celular y nuclear, sino también en la infiltración local y
metástasis.
1.5- FACTORES PRONÓSTICOS
Los factores pronósticos no son bien conocidos dada la baja incidencia
de esta entidad. Sin embargo, se considera un tumor de alto grado.
Las metástasis a distancia parecen el factor pronóstico más importante
(67). La media de supervivencia se ha estimado en 3,8 años en enfermedad
metastásica (78).
El tamaño tumoral parece que también constituye un factor pronóstico.
Así, Goode y cols (¡Error! Marcador no definido.) (68) informaron que los
tumores más pequeño de 2 cm de diámetro parecen tener un mejor pronóstico
que aquellos de mayor tamaño.
1.6- TRATAMIENTO
La cirugía agresiva está indicada. La disección cervical profiláctica debe
considerarse individualmente dada la ausencia de consenso en la literatura. Sin
embargo, si el tumor es mayor de 2 cm de diámetro, la disección profiláctica
está indicada (68,71).
La eficacia de la radioterapia no es bien conocida. No obstante, la
radioterapia adyuvante también se ha utilizado para el tratamiento del CO (71).
Ardekian y cols compararon pacientes tratados quirúrgicamente con aquellos
tratados con cirugía y radioterapia. Los autores describieron una correlación
significativa entre el método de tratamiento y la recaída local. Los pacientes
tratados con combinación de cirugía y radioterapia tuvieron mejor pronóstico
(79). Sin embargo, algunos autores han observado que cuando la radioterapia
se utilizaba en combinación con cirugía conservadora, se desarrollaba una
diseminación metastásica rápida (77,80) y el pronóstico no mejoró con la
adición de la radioterapia (81).
1.7- CONCLUSIÓN
El CO es una rara entidad, con pocos casos publicados en la literatura.
Se considera un tumor de alto grado con recaída local y metástasis a
distancia a los ganglios cervicales, pulmones riñones y mediastino. En general,
el pronóstico de los pacientes parece ser pobre.
La escisión quirúrgica completa es el tratamiento de elección. Para
tumores extensos, la resección quirúrgica combinada con disección electiva del
221
REVISIONES EN CÁNCER 2012 cuello puede ser el primer tratamiento de elección, mientras el papel de la
radioterapia o quimioterapia permanece controvertido.
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REVISIONES EN CÁNCER 2012 226
REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 16
TUMORES DE LA CAVIDAD NASAL Y SENOS PARANASALES.
CARCINOMA NASOSINUSAL
Mª Pilar Vargas Arrabal
Miguel Ángel Gentil Jiménez
Isabel Linares Galiana
1. ANATOMÍA
1.1- CAVIDAD NASAL Y SENOS ETMOIDALES
La cavidad nasal está comprendida entre el limen nasi y las coanas, por
donde se comunica directamente con la nasofaringe y se extiende desde el
paladar duro inferiormente hasta la base del cráneo superiormente, formando
sus paredes laterales las paredes mediales de los senos maxilares. El tabique
nasal divide la cavidad en dos fosas, cada una de las cuales presenta tres
pliegues o cornetes dispuestos en dirección cráneo-caudal. Los nervios
olfatorios entran en la cavidad nasal a través de la lámina cribiforme y se
distribuyen e inervan la raíz de la cavidad nasal, cornete nasal superior y tercio
superior del septum. Esta porción de la cavidad nasal es la región olfatoria. La
parte restante de la cavidad, la región respiratoria, contiene orificios que
conectan la cavidad nasal con los senos paranasales. Los senos etmoidales
están compuestos por varias pequeñas cavidades o celdillas etmoidales que se
localizan debajo de la fosa craneal anterior, entre la cavidad nasal y las órbitas,
de las que están separados por la lámina papirácea. Los senos etmoidales se
dividen en tres porciones: anterior, media e inferior. Las celdas medias drenan
directamente al meato medio por el infundíbulo y las celdas posteriores al
meato superior (1).
Las neoplasias originadas en la región respiratoria de la cavidad nasal y
celdas etmoidales son carcinomas escamosos y carcinomas adenoide
quísticos, pudiendo asentar estos sobre papilomas invertidos.
Los patrones de diseminación local varían con la localización de la lesión
primaria. Los tumores localizados en la cavidad nasal superior y senos
etmoidales se extienden a la órbita a través de la lámina papirácea y a la fosa
craneal anterior a través de la lámina cribiforme, o a través del hueso nasal al
tejido subcutáneo y a la piel. Los tumores primarios de la pared invaden el
antro maxilar, celdas etmoidales, órbita, fosa pteriogopalatina y nasofaringe.
Los tumores del suelo y septum interior pueden invadir el paladar y antro
maxilar. La diseminación puede ocurrir también a través de los espacios
perineurales lo cual es típico de los carcinomas adenoide quísticos.
La diseminación linfática y hematógena de los tumores originados en esta
localización es poco común (2), aunque pueden extenderse a los ganglios
retrofaríngeos y cervicales (2-5%). Como excepción, los estesioneuroblastomas
de esta región presentan afectación ganglionar y metástasis al diagnóstico del
14 y 1% respectivamente.
227
REVISIONES EN CÁNCER 2012 1.2- SENOS MAXILARES
Los senos maxilares son los senos paranasales de mayor tamaño y están
localizados en el maxilar y comprendidos entre la cavidad nasal medialmente,
la órbita superiormente y los procesos alveolares en su límite interior. Se
dividen en dos partes por un plano teórico (la línea de Ohngren), definida por la
unión del canto medio y el ángulo mandibular. Al igual que los demás senos,
drenan en la cavidad nasal a través del meato medio.
Los tipos histológicos más frecuentes en esta localización son los
carcinomas escamosos, seguidos por el adenoide quístico. Otros tipos menos
frecuentes son los adenocarcinomas, mucoepidermoides, indiferenciados, y
ocasionalmente, melanomas malignos. Se cree que presentan un escaso
drenaje linfático, siendo los ganglios subdigástricos y submandibulares
ipsilaterales los más frecuentemente afectados. Así, se ha descrito una
incidencia de metástasis ganglionares al diagnóstico < 10%. No obstante, esta
afectación parece depender del tipo histológico, siendo la incidencia en
tumores epidermoides pobremente diferenciados de hasta un 17% al
diagnóstico, produciéndose hasta un 38% de recidiva ganglionar en pacientes
que no reciben tratamiento cervical electivo; para las otras histologías la
incidencia es de un 4 y 8% respectivamente.
2. INTRODUCCIÓN
Los diversos tipos de adenocarcinomas constituyen del 10% al 20% de
todas las neoplasias malignas primarias de los senos paranasales y cavidad
nasal. Existe un consenso general para el óptimo tratamiento del
adenocarcinoma mediante cirugía y radioterapia postoperatoria.
El propósito de esta revisión es revisar los resultados de este tratamiento
combinado, así como otras estrategias de tratamiento y sus resultados. La
mayoría de los datos de series de resultados actuales de un grupo heterogéneo
de pacientes, con una amplia variedad de subtipos de tumores que acuden en
estadios diferentes, recibieron una variedad de estrategias de tratamiento. La
escisión quirúrgica sigue siendo el tratamiento de elección. La elección del
enfoque está determinada por la técnica que permita la extirpación completa de
la enfermedad. Las técnicas endoscópicas, si es factible para la eliminación
completa del tumor, ofrecen resultados comparables a los de resecciones
abiertas con una menor morbilidad. Aunque es difícil obtener una clara
evidencia del uso de radioterapia adyuvante en adenocarcinoma sinonasal, las
tasas de control local en las estrategias de tratamiento combinado para
estadios avanzados son comparables a los estadios menos avanzados con
cirugía sola, lo que sugiere un papel positivo para la radioterapia
postoperatoria. Sin embargo, hay que hacer hincapié en la importancia de la
resección quirúrgica completa.
3. EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO
Los cánceres de la cavidad nasal y senos paranasales suponen menos del
1% de todas las neoplasias malignas. Aproximadamente la mitad se localizan
228
REVISIONES EN CÁNCER 2012 en los senos maxilares (53%) y los restantes se dividen a partes iguales entre
la cavidad nasal (23%) y los senos etmoidales (20%). Los tumores primarios
del seno esfenoidal y los senos frontales son muy poco frecuentes. Los
tumores del vestíbulo nasal se consideran una entidad independiente de los
tumores de la cavidad nasal, porque estos, generalmente, son cánceres de piel
con una historia natural diferente. Por el contrario, los tumores de la cavidad
nasal y senos paranasales se consideran en conjunto, debido a que las
lesiones al diagnóstico suelen ser avanzadas y no siempre es posible
determinar con certeza el lugar de origen. La Organización Mundial de la Salud
clasifica los adenocarcinomas de glándulas no salivales de tipo nasal y
paranasal en las categorías: adenocarcinomas de grado alto y bajo de tipo no
gastrointestinales y adenocarcinoma tipo intestinal (ITAC) de los subtipos de
colon y mucinoso (3).
Los cánceres de la cavidad nasal y senos paranasales son tumores
relativamente raros, con una incidencia anual estimada de aproximadamente
0,75 casos por 100000 habitantes, incidencia que ha ido aumentando en las
últimas décadas de manera discreta y más acentuada en hombres que en
mujeres. Son dos veces más frecuentes en hombres que en mujeres y se
diagnostican con mayor frecuencia en Japón y Sudáfrica. En general aparecen
después de los 40 años excepto para los tumores originados de las glándulas
salivales y los estesioneuroblastomas, los cuales pueden aparecer antes de los
20 años de edad.
Los factores etiológicos no están claramente establecidos. Los
adenocarcinomas de la cavidad nasal y senos etmoidales se han asociado con
la exposición ocupacional al polvo de la madera en la industria del mueble,
aserraderos y carpinteros (4). Ambientes de trabajo cargados de polvo como el
de los trabajadores del calzado, de los hornos y los molineros también han sido
implicados como causa de adenocarcinomas. Ya que el polvo de madera no
tiene propiedades mutagénicas, puede ser la hipótesis de la exposición
prolongada y la irritación provocada por las partículas del polvo de madera
estimula la renovación celular por las vías inflamatorias. Recientemente,
Holmila et al (5) mostraron que los adenocarcinomas nasales relacionados con
el polvo de madera han elevado los niveles de COX 2 en oposición a los
carcinomas de células escamosas relacionados con el tabaquismo, lo que
sugiere un papel de la inflamación crónica en la tumorogénesis de ITAC.
Otros factores etiológicos incluyen la exposición a formaldehído, niquel, o
cromo y los trabajadores del cuero. Usualmente se considera patología
ocupacional, aunque ocurren casos espontáneos (6,7). Los carcinomas
escamosos de la cavidad nasal han sido diagnosticados más a menudo en los
trabajadores del níquel. Los carcinomas de los senos maxilares se han
asociado con un contraste, el Thorotrast que contiene un metal radioactivo, el
dióxido de thorio, utilizado en los estudios radiográficos de los senos maxilares.
La exposición ocupacional en la producción de cromo, gas mostaza, alcohol
isopropilo, y radium incrementan el riesgo de carcinomas nasosinusales.
229
REVISIONES EN CÁNCER 2012 4. PRESENTACIÓN CLÍNICA
Los síntomas y signos iniciales de los tumores de la cavidad nasal son
similares a los asociados con pólipos nasales, como son secreción nasal
unilateral, úlcera, obstrucción, cefalea anterior y sangrado nasal intermitente.
Esta similitud a menudo conduce al retraso en el diagnóstico. Al igual que con
otros tumores malignos nasosinusales la presencia de síntomas unilaterales,
obstrucción típicamente, rinorrea y epistaxis, debe servir como una señal de
advertencia para el clínico. Aproximadamente el 40% de los casos en una serie
tuvieron síntomas durante > 6 meses (7). Los varones se ven afectados más
frecuentemente que las mujeres de 2 a 6 veces, lo que refleja factores
ocupacionales, esta desigualdad es más marcada en el grupo de ITAC (6,8).
Rangos de edad de 9 a 90 años, aunque la edad media de presentación es
entre 50 y 60 años.
Otros síntomas y signos incluyen úlcera nasal, sensibilidad, hinchazón facial
o dolor. La invasión de la cavidad orbitaria puede producir una masa orbitaria
palpable, proptosis y diplopia; la obstrucción del conducto nasolacrimal causa
epífora. Si hay invasión de la región olfatoria se puede producir anosmia y
expansión del puente nasal. La extensión a través de la lámina cribiforme
puede provocar cefalea frontal.
Los síntomas y signos relacionados con los tumores de los senos
etmoidales son dolor en los senos y dolor referido a la región nasal o
retrobulbar, nódulos subcutáneos en el canto interno, obstrucción y secreción
nasal, diplopia y proptosis.
Por último, las neoplasias de los senos maxilares suelen ser silentes
mientras están localizadas dentro del seno y producen síntomas tardíamente,
cuando atraviesan las paredes del seno. Los síntomas relacionados con la
extensión premaxilar (hinchazón facial, dolor o parestesia de la mejilla), a la
cavidad oral (masa alveolar o paladar, pérdida de dientes o falta de
cicatrización tras una extracción dentaria), o a la órbita (proptosis, diplopia,
pérdida de visión o dolor).
La muerte relacionada con la enfermedad se suele atribuir a la recurrencia
local, que se produce en aproximadamente la mitad de los casos (9,10). Las
metástasis son relativamente poco comunes en los adenocarcinomas
nasosinusales y se cotiza generalmente como algo que ocurre en el 20% de los
casos (9,11). La diseminación ganglionar se produce en aproximadamente el
10% de los casos (9). Este comportamiento subyace el objetivo del tratamiento
para prevenir la recurrencia locorregional.
5. ESTUDIO DE EXTENSIÓN
La evaluación del paciente debería incluir el examen de la cavidad nasal y
nasofaringe con fibroscopio después de la descongestión de la mucosa y
anestesia tópica, palpación de la mejilla, evaluación de los pares craneales
(especialmente el II, IV, V y VI) y palpación del puente nasal, mejilla y cavidad
orbitaria medial. La realización de un TC y/o RM es esencial para determinar la
extensión de la enfermedad y la invasión a estructuras adyacentes como la
230
REVISIONES EN CÁNCER 2012 cavidad orbitaria, infratemporal, la fosa craneal anterior y pterigopalatina
(12,13).
6. CLASIFICACIÓN ANATOMOPATOLÓGICA
La mayoría de los tumores del vestíbulo nasal son carcinomas escamosos
(14). El resto son carcinomas de células basales o de glándulas anexiales.
También son carcinomas escamosos la mayoría de los tumores de la cavidad
nasal y de los senos paranasales. No obstante, un 10-15% de los tumores en
dichas localizaciones corresponden a neoplasias de las glándulas salivares
menores (adenocarcinoma, carcinoma adenoide quístico, y carcinoma
mucoepidermoide). Por otra parte, el melanoma supone 5-10% de todos los
tumores de la cavidad nasal pero es muy raro en los senos paranasales (15).
Los carcinomas neuroendocrinos de la región nasosinusal (incluyendo el
carcinoma de células pequeñas, estesioneuroblastoma y carcinoma
indiferenciado), linfomas (16), sarcomas (17) y plasmocitomas (18) son aún
más infrecuentes.
7. ESTADIFICACIÓN
Aunque no existe una clasificación universalmente aceptada de los
estadios, la más difundida y utilizada es la TNM de la American Joint
Committee on Cancer (6th ed.) de los senos maxilares, etmoidales y cavidad
nasal que se ve resumida en la tabla 1 (19):
Tabla 1
Clasificación TNM de la American Join Committee on Cancer (6th ed.) de los senos
maxilares, etmoidales y cavidad nasal
TUMOR PRIMARIO (T)
Vestíbulo nasal
El sistema de estadio es el utilizado en el cáncer de piel
Seno maxilar
Tx
Tumor primario que no puede ser valorado
T0
Sin evidencia de tumor primario
Tis
Carcinoma in situ
T1
Tumor limitado a la mucosa del seno maxilar sin erosión o destrucción del hueso
Tumor que produce erosión o destrucción del hueso incluyendo extensión al paladar
T2
duro y/o meato nasal medio
Tumor que invade alguna de las áreas siguientes: hueso de la pared posterior del
T3
seno maxilar, tejido subcutáneo, suelo o pared medial de la órbita, fosa pterigoidea,
senos etmoidales
Tumor que invade el contenido orbital anterior, piel de la mejilla, fosa pterigoidea, fosa
T4a
infratemporal, lámina cribiforme, senos esfenoidal o frontal
Tumor que invade alguna de las áreas siguientes: ápex orbital, duramadre, cerebro,
T4b
fosa craneal media, nervios craneales diferentes de la división maxilar del nervio
trigémino (V2), nasofaringe o clivus
231
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Cavidad nasal y senos etmoidales
Tx
Tumor primario que no puede ser valorado
T0
Sin evidencia de tumor primario
Tis
Carcinoma in situ
T1
Tumor restringido a una sublocalización, con o sin invasión ósea
Tumor que invade dos sublocalizaciones en una única región o extendiéndose a
T2
regiones adyacentes dentro del complejo nasoetmoidal, con o sin invasión ósea
Tumor que se extiende a la pared medial o suelo de la órbita, senos maxilares, paladar
T3
o lámina cribiforme
Tumor que invade algunas de las siguientes áreas: contenido anterior orbital, piel de la
T4a
nariz o mejilla, mínima extensión a la fosa craneal anterior, lámina pterigoide, senos
esfenoidal o frntal
Tumor que invade alguna de las áreas siguientes: ápex orbital, duramadre, cerebro,
T4b
fosa craneal media, nervios craneales diferentes de la división maxilar del nervio
trigémino (V2), nasofaringe o clivus
GANGLIOS LINFÁTICOS REGIONALES (n)
Nx
Los ganglios linfáticos regionales no pueden ser valorados
N0
Sin evidencia de metástasis ganglionares regionales
N1
Metástasis a un único ganglio linfático ipsilateral, ≤ 3 cm en su mayor dimensión
Metástasis a un único ganglio linfático ipsilateral, > 3 cm pero ≤ 6 cm en su mayor
N2
dimensión o múltiples ganglios ipsilaterales ≤ 6 cm en su mayor dimensión, o ganglios
bilaterales o contralaterales, ≤ 6 cm en su mayor dimensión
Metástasis a un único ganglio linfático ipsilateral, > 3 cm pero ≤ 6 cm en su mayor
N2a
dimensión
N2b
Metástasis en múltiples ganglios ipsilaterales, ≤ 6 cm en su mayor dimensión
N2c
Metástasis en ganglios bilaterales o contralaterales, ≤ 6 cm en su mayor dimensión
N3
Metástasis en ganglio linfático mayor de 6 cm en su mayor dimensión
METÁSTASIS A DISTANCIA (m)
Mx
Metástasis a distancia no pueden ser valoradas
M0
Sin evidencia de metástasis a distancia
M1
Metástasis a distancia
ESTADIOS AJCC
Esta
TisN0M0
dio 0
Esta
T1N0M0
dio I
Esta
T2N0M0
dio II
Esta
dio
T3N0M0 o T1-3N1M0
III
Esta
dio
T4aN0M0 o T1-4aN2M0
IVA
Esta
dio
T4b algún NM0 o algún TN3M0
IVB
Esta
dio
Algún T, algún NM1
IVC
232
REVISIONES EN CÁNCER 2012 8. ESTRATEGIA TERAPÉUTICA
Los tumores de cavidad nasal y senos paranasales engloban un amplio
espectro de tejidos de origen, tipos histológicos y localizaciones anatómicas, lo
que unido a su baja incidencia, y a que la mayoría de las series publicadas
incluyen un número limitado de pacientes con distintas histologías,
estadificación y diferentes pautas de tratamiento a lo largo de muchos años
hace difícil sistematizar su manejo terapéutico (20-25). En general, el
tratamiento inicial suele ser quirúrgico aunque la mayoría de los casos se
presentan con enfermedad avanzada de inicio y necesitan tratamiento
combinado con radioterapia (RT) postoperatoria. En efecto, por la localización
anatómica –proximidad a la órbita, aparato visual, nervios craneales y cerebrola cirugía no puede conseguir márgenes amplios de resección y
frecuentemente conlleva importante morbilidad. Por el mismo motivo, no
siempre es posible con radioterapia administrar dosis óptimas debido a los
severos efectos secundarios relacionados con la misma. El pronóstico global
de estos pacientes ha mejorado en los últimos años gracias a los avances en
las técnicas de resección y reconstrucción quirúrgica y a los modernos
sistemas irradiación (IMRT, IGRT). En pacientes con tumores no resecables se
están realizando pautas de tratamiento que incluyen quimioterapia (QT) tanto
con intención neoadyuvante como de forma concurrente con radioterapia (26).
El tratamiento inicial debe ser la resección quirúrgica completa siempre que
sea posible, con o sin adición de tratamiento postoperatorio en función de la
estadificación y características del tumor (27).
Los tumores T1 o T2, N0 de senos paranasales pueden curarse sólo con
cirugía. En caso de márgenes afectos se debe considerar re-excisión y si no es
posible, radioterapia postoperatoria. Esta última también está indicada cuando
hay márgenes cercanos y/o presencia de invasión perineural. Algunos autores
cercanos recomiendan radioquimioterapia postoperatoria en casos con
márgenes afectos y/o invasión perineural. En el carcinoma adenoide quístico
después de la resección quirúrgica completa está siempre indicada la
radioterapia.
En pacientes con enfermedad avanzada (T3-T4) el tratamiento estándar es
cirugía seguida de radioterapia. Los resultados de las técnicas quirúrgicas
radicales –resección craneofacial, maxilectomía total, exenteración orbitaria, o
etmoidectomía según la localización. – han mejorado respecto a décadas
pasadas, fundamentalmente por el desarrollo de técnicas reconstructivas. No
obstante, los resultados son pobres. Con tratamiento combinado de cirugía y
radioterapia se consiguen tasas de control local a 5 años entre 53 y 78% con
una supervivencia entre 34 y 64% en las diferentes series, siendo evidente la
mejora de resultados con técnicas quirúrgicas y radioterápicas modernas, en
comparación con las de hace 2-3 décadas. Dulguerov y cols. en 2001 publican
los datos de una serie propia de 220 pacientes y realizan una revisión
sistemática de 154 artículos publicados, incluyendo un total de 16396 pacientes
tratados entre 1960 y 1998, realizando un análisis por década de tratamiento
en el que observan que la supervivencia global mostraba un incremento
progresivo desde 28±13% en la década de los 60 años hasta 51±14% en los
233
REVISIONES EN CÁNCER 2012 90. En el análisis multivariante los factores pronósticos fueron: tipo histológico,
extensión a fosa pterigopalatina e invasión de la duramadre (28).
En los tumores de la cavidad nasal la radioterapia y la resección quirúrgica
son igualmente efectivas en el estadio I (T1N0). La elección del tratamiento
depende del tamaño y localización del tumor y del resultado cosmético. En
general, las lesiones de septum nasal posterior se tratan con cirugía y, sin
embargo, para los tumores pequeños (≤ 1,5 cm) localizados en la zona
anteroinferior el tratamiento más adecuado es la braquiterapia intersticial con
implante de Ir-192. En los tumores de la pared lateral con extensión al ala nasal
la radioterapia externa es el tratamiento preferido por el mejor resultado
estético conseguido.
En los tumores II y III operables, el tratamiento inicial debe ser la resección
quirúrgica con irradiación postoperatoria.
9. TRATAMIENTO RADIOTERÁPICO
9.1- TUMORES DE LOS SENOS MAXILAR Y ETMOIDAL
Los volúmenes de irradiación y dosis de tratamiento recomendados se
definen tanto para el tratamiento con intención radical como para el
postoperatorio.
Radioterapia radical:
-
234
GTV: incluye el tumor primario visible y los ganglios afectos (pueden
definirse un GTV para el primario y otro para los ganglios).
CTV: para carcinoma epidermoide o indiferenciado del seno maxilar
sin afectación ganglionar (T2 a T4,N0), el CTV1 debería incluir los
tejidos de alrededor del tumor primario en riesgo de extensión
subclínica (el seno maxilar entero, paladar, cresta alveolar, cavidad
nasal, órbita medial, nasofaringe y fosa pterigopalatina y temporal;
cuando el tumor se extiende superiormente hay que incluir también
además el seno esfenoidal y agujero redondo, para cubrir
adecuadamente el nervio maxilar y si se constata diseminación
perineural clínica o radiográfica incluir también el seno cavernoso) y
los niveles ganglionares Ib y II ipsilaterales. En caso de tumores con
afectación ganglionar al diagnóstico se deben incluir además los
niveles ganglionares Ib, II, III y IV bilaterales (pueden distinguirse un
CTV para el primario y otro para los ganglios). En los tumores del
seno esfenoidal, el CTV1 debería incluir la cavidad nasal, senos
etmoidales
bilaterales,
órbita
medial,
nasofaringe,
fosa
pterigopalatina y temporal. Cuando el tumor se extiende
superiormente hay que incluir además el seno esfenoidal y el agujero
redondo, para cubrir adecuadamente el nervio maxilar; si se constata
diseminación perineural clínica o radiográfica incluir también el
ganglio del trigémino. Para lesiones que invaden senos etmoidales y
región olfatoria, el CTV1 debería incluir la lámina cribiforme y el borde
REVISIONES EN CÁNCER 2012 -
del seno frontal. En los raros casos de afectación ganglionar al
diagnóstico en el CTV1 hay que incluir los ganglios retrofaríngeos y
cervicales (pueden distinguirse un CTV para el primario y otro para
los ganglios). El volumen de sobreimpresión CTV2, incluye el tumor
primario y ganglios afectos con 1-2 cm de margen.
PTV: se define añadiendo un margen de 3-5 mm al CTV (pueden
distinguirse un PTV para el primario y otro para los ganglios).
Dosis
- PTV1: ≥ 50 Gy en 25 fracciones.
- PTV2: 16 a 20 Gy en 8 a 10 fracciones.
Radioterapia postoperatoria: No hay GTV y el CTV1 incluye el lecho
quirúrgico entero y las estructuras anteriormente mencionadas y los niveles
ganglionares Ib y II ipsilaterales. En caso de tumores con afectación ganglionar
al diagnóstico se deben incluir además los niveles ganglionares Ib, II, III y IV
bilaterales.
Dosis:
- PTV1: ≥ 50 Gy en 25 fracciones
- PTV2: 10 Gy en 5 fracciones cuando los márgenes son negativos y
16 Gy en 8 fracciones cuando los márgenes son positivos.
9.2- TUMORES DE LA CAVIDAD NASAL
La radioterapia y la resección quirúrgica son igualmente efectivas en el
estadio (T1N0). La elección del tratamiento depende del tamaño y localización
del tumor y del resultado cosmético. En general las lesiones de septum nasal
posterior se tratan con cirugía y, sin embargo, para los tumores pequeños (≤
1,5 cm) localizados en la zona anteroinferior el tratamiento más adecuado es la
braquiterapia intersticial con implante Ir-192. En los tumores de la pared lateral
con extensión al ala nasal la radioterapia externa es el tratamiento preferido por
el mejor resultado estético conseguido.
En los tumores en estadios II y III operables, el tratamiento inicial debe ser
la resección quirúrgica con irradiación postoperatoria.
Beneficios potenciales de IMRT: En los últimos años se han publicado
varios trabajos acerca de los beneficios potenciales de la utilización de
radioterapia de intensidad modulada (IMRT) en los tumores de cavidad nasal y
senos paranasales (29-35).
Para administrar con radioterapia conformada (RT-3D) dosis adecuadas al
volumen de tratamiento, es necesario prescribir dosis por encima de la
tolerancia del aparato lacrimal y la vía óptica. Con IMRT y mediante
planificación inversa, se optimiza la distribución de dosis intentando disminuir la
dosis en tejidos sanos y si es posible aumentarla en el tumor. Se realiza con
múltiples haces modulados en intensidad con el sistema de múltiláminas. El
objetivo primordial es limitar la dosis en ojo (≤ 50 Gy), aparato lacrimal (≤ 30-40
Gy) y quiasma y nervio óptico (≤ 54 Gy) para reducir la incidencia de
retinopatía, síndrome de ojo seco y neuropatía óptica, pudiendo mantener dosis
> de 60 Gy en el volumen blanco. En la figura 8.3.6-2 pueden observarse las
235
REVISIONES EN CÁNCER 2012 diferencias encontradas en un mismo paciente según la planificación 3D e
IMRT.
Hay varios trabajos que desarrollan las características técnicas y los
resultados clínicos del tratamiento con IMRT en tumores de cavidad nasal y
senos paranasales (35). Duthoy (36) comparó los resultados con un grupo
histórico de características similares tratados con RT-3D concluyendo que las
tasas de control local y supervivencia son similares, pero la toxicidad aguda y
crónica ocular era mucho menor en el grupo de IMRT en el que no se producía
ninguna ceguera radioinducida. Combs tampoco observó en su serie (n=46)
ninguna toxicidad ocular severa con una tasa de control local de 81% a 2 años
y 49% a 3 años y una supervivencia global del 80% a 3 años, en el grupo
global (65% T4, 24% T3). Incluye 6 pacientes en los que se realiza reirradiación, tras recidiva de un primer tratamiento con radioterapia, con 50%
control local y 63% supervivencia a 1 año.
Definición de volúmenes de irradiación: No hay recomendaciones generales
para la definición de volúmenes de tratamiento en los tumores de senos
paranasales. En pacientes no operados, el GTV (tumor macroscópico) se
define por la imagen de resonancia magnética. El CTV se define en función de
las zonas adyacentes al GTV:
-
-
Si el GTV está rodeado por hueso intacto o por nervios craneales no
se añade margen.
Si el GTV invade compartimentos cerrados por hueso como otro seno
paranasal, este se debe incluir entero.
Si el GTV invade espacios radiológicamente definidos que se sabe
que se infiltran fácilmente como el espacio masticador o parafaríngeo
o invade la órbita, se puede incluir el espacio completo o añadir un
margen de 0,5-1 cm. Si la invasión de la órbita es mínima se puede
incluir la parte medial, incluyendo el músculo recto interno.
Cuando el GTV se extiende intracranealmente se puede añadir 0,5-1
cm, aunque también se recomienda incluir todas las estructuras
meníngeas de los lóbulos frontales, por el elevado riesgo de recidiva
a ese nivel.
En tratamiento postoperatorio el CTV se define aplicando los criterios
anteriores sobre la cavidad postquirúrgica. No se recomienda tratamiento
electivo ganglionar, sin embargo, es discutible la irradiación de los niveles I y II
en los carcinomas de células escamosas T3 y T4 de seno maxilar así como en
carcinoma nasosinusal indiferenciado.
El PTV se define con una expansión de 3 mm al CTV. Respecto al
contorneo de órganos de riesgo deben definirse retinas, glándulas lacrimales
mayores, tronco cerebral, cerebro, mandíbula, ambas parótidas, nervios
ópticos, quiasma óptico e hipófisis (estos tres definidos por imagen RM). Al
quiasma, nervios ópticos y retinas se da un margen de 2 mm y al tronco
cererbral de 3 mm para formar PRV. El PRV de los demás órganos de riesgo
se constituye por los órganos de expansión.
236
REVISIONES EN CÁNCER 2012 10. CUIDADOS ESPECÍFICOS DEL TRATAMIENTO DE RADIOTERAPIA
Dependiendo de los volúmenes y de las dosis de irradiación utilizadas, la
probabilidad de efectos secunadarios tanto agudos como crónicos también
variará. En general podemos decir que los efectos secundarios más
importantes de la radioterapia tanto radical como como postoperatoria son lo
déficits visuales derivados de la necesidad, en muchos casos, de sobrepasar
las dosis de tolerancia del ojo y nervio y quiasma ópticos para conseguir
administrar dosis adecuada al volumen blanco. Entre ellos se encuentran la
retinopatía – rara con dosis menores de 45 Gy - , la neuropatía óptica – sobre
el 5% de incidencia con dosis inferiores a 60 Gy - , xeroftalmia si se han
irradiado las glándulas lacrimales y cataratas. Complicaciones orales
relativamente frecuentes son las mucositis, xerostomía, disgeusia y menos
frecuente el trismos. Otras secuelas infrecuentes actualmente son las
neurológica, fundamentalmente deterioro cognitivo, neuropatía y necrosis
cerebral. A nivel de la piel y tejido conectivo pueden verse necrosis de partes
blandas, linfedema, fibrosis, sequedad y estenosis nasal, disfunción deglutoria
e incluso necrosis. También han sido descritas afecciones del área acústica,
especialmente disfunción vestibular, otitis, trismus y pérdida de audición (37).
La inmensa mayoría de estas complicaciones carecen de tratamiento eficaz,
por lo que el mayor esfuerzo deberá ponerse en la prevención de las mismas.
La planificación 3D y especialmente IMRT han permitido una mejor dosimetría
de los órganos a riesgo con la consiguiente reducción de su incidencia.
11. REESTADIFICACIÓN Y SEGUIMIENTO
La mayoría de los oncólogos recomiendan una valoración basal a los 3
meses de finalizar el tratamiento que incluya un examen físico completo y un
TC o RM. Generalemente estas revisiones se harán cada 3-4 meses durante
los 3 primeros años, cada 6 meses hasta cumplir el quinto año, y luego
anualmente. La cadencia de las exploraciones radiológicas no está definida,
aunque se acepta cada 6-12 meses y ante cualquier sospecha de recidiva,
especialmente si esta pudiera ser susceptible de tratamiento de rescate.
12. RESULTADOS. NIVELES DE INCIDENCIA.
Con tratamiento combinado de cirugía y radioterapia se consiguen tasas de
control local a 5 años entre 53 y 78% con una supervivencia entre 34 y 64% en
las diferentes series, siendo evidente la mejora de resultados con técnicas
quirúrgicas y radioterápicas modernas, en comparación con las de hace 2-3
décadas. Dulguerov y cols. en 2001 publican los datos de una serie propia de
220 pacientes y realizan una revisión sistemática de 154 artículos publicados,
incluyendo un total de 16396 pacientes tratados entre 1960 y 1998, realizando
un análisis por década de tratamiento en el que observan que la supervivencia
global mostraba un incremento progresivo desde 28 ± 13% en la década de los
60 hasta 51 ± 14% en los 90.
En el análisis univariante la histología, la localización tumoral, la extensión
tumoral y la modalidad de tratamiento fueron factores pronósticos.
237
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Considerando sólo los pacientes tratados en la década de los 90 (n=3416), la
supervivencia global fue:
-
En función de tipo histológico: 60 ± 24% carcinoma adnoide
quístico, 50 ± 14% adenocarcinoma, 50 ± 19% carcinoma células
escamosas y 28 ± 21% carcinoma indiferenciado.
En relación con la localización: 66 ± 15% para tumores de cavidad
nasal, 51 ± 15% para senos etmoidales y 45 ± 11% para tumores
localizados en seno maxilar.
Según estadio: 90 ± 19% T1, 70 ± 30% T2, 44 ± 29% T3, 28 ± 18%
T4.
En relación con el tratamiento realizado: 70 ± 20% si cirugía sola,
56 ± 13% si cirugía y radioterapia, 33 ± 18% con radioterapia
exclusiva y 42 ± 18% en tratamientos que incluían radio y
quimioterapia.
Hay que tener en cuenta que estos últimos datos están en gran medida
sesgados por la selección de pacientes con lesiones pequeñas en estadio
precoz para manejo con cirugía sola, mientras que pacientes con tumores
irresecables o tratados con intención paliativa son los habituales en grupos de
tratamiento con radioterapia o quimioterapia. Por el momento no hay ningún
estudio aleatorizado que permita conocer cuál de las opciones de tratamiento
es la mejor.
Se realizó una búsqueda bibliográfica a través de PubMed 3 de octubre
2010. Se utilizaron los siguientes criterios de búsqueda en el título o en el
resumen: adenocarcinoma, senos nasales, senos nasales, senos paranasales,
nasal, paranasal, etmoides y maxilar superior.
La búsqueda inicial en PubMed halló 803 publicaciones. En 31 de estas
figuran los datos de resultados relacionados específicamente con
adenocarcinoma nasosinusal. La gran mayoría de los estudios excluidos y
series se combinaron con los datos de todos los tipos de cáncer en el tracto
nasosinusal o adenocarcinomas de cabeza y cuello más comunes. Todas las
series presentadas fueron retrospectivas. La mayoría de las series presentan
datos de un grupo heterogéneo de pacientes, con una gran variedad de de
subtipos de tumor presentando diferentes estadios, que recibieron una variedad
de estrategias de tratamiento durante un período de tiempo relativamente largo.
Esto excluye un sentido meta-análisis.
Desafortunadamente, la falta de datos prospectivos aleatorios hace difícil
obtener conclusiones estadísticamente sólidas. Esto siempre será un problema
con tumores de senos paranasales, a pesar de los intentos por contribuir a
bases de datos internacionales para poder de alguna manera mejorar la
situación. La larga historia natural de la mayoría de los tumores malignos
nasosinusales, incluyendo adenocarcinoma, también oscurece el resultado
porque muchos pacientes mueren de enfermedades intercurrentes, y puede ser
apropiado combinar los tumores de origen ocupacional y no ocupacional.
A pesar de estas observaciones, la extirpación quirúrgica sigue siendo el
tratamiento de elección. La elección del método está determinada por lo que
238
REVISIONES EN CÁNCER 2012 permitiría mejor la extirpación completa de la enfermedad, y por lo tanto varía
de resección craneofacial a las técnicas endoscópicas. Mientras la extirpación
completa del tumor es el objetivo primario, las técnicas endoscópicas ofrecen
resultados comparables con una menor morbilidad. La resección craneofacial
endoscópica puede ser considerada como una opción alternativa para el
tratamiento de tumores seleccionados con invasión de base craneal inferior
porque este enfoque ofrece las ventajas de evitar incisiones faciales y una
menor morbilidad comparables con los resultados oncológicos (38). Cualquiera
que sea la técnica quirúrgica, abierta o endoscópica, en la resección bilateral
del etmoides es de suma importancia minimizar la posibilidad de la aparición de
tumores primarios posteriores. En adenocarcinomas, hay evidencia histológica
de la existencia de nidos tumorales en la mucosa sana de zonas alejadas al
tumor (39).
Aunque se dice a menudo que el adenocarcinoma de los senos es
moderadamente sensible a la radiación. La radioterapia, exclusiva o en
combinación con cirugía, no carece de limitaciones y complicaciones
potenciales debido a la estrecha proximidad de las estructuras vitales en la
base del cráneo y de la órbita (40).
Puede haber debate sobre la cantidad de evidencia sobre la eficacia de la
radioterapia en estos tumores. Series agrupadas de casos no suelen tener en
cuenta los diversos subtipos que pueden tener biología de radiación diferente.
Hay información muy limitada sobre el haz de neutrones, gamma knife,
braquiterapia o IMRT para hacer cualquier recomendación firme. Sin embargo,
la radioterapia primaria ha de obtener una tasa de 50% de control local, y no es
improbable que con IMRT (dosis más altas posibles), fotones, partículas
pesadas, puedan obtener mejores resultados (41). Sin embargo, la cirugía
debe ser el objetivo principal para los tumores resecables al intentar salvar a
las estructuras críticas, seguida de radioterapia postoperatoria en pacientes
con márgenes de resección cercanos o resección incompleta, apuntando a una
dosis de 70 Gy, utilizando técnicas modernas como la IMRT, haz de protones, y
el fraccionamiento alterado.
Esta revisión discute el papel de la radioterapia en el adenocarcinoma
nasosinusal. Se carece de pruebas de alto nivel para la elección del
tratamiento, pero es poco probable que estos datos siempre estén disponibles
debido a la escasez del tumor en este lugar, lo que impide posibles ensayos
controlados aleatorios. La recurrencia local general se informa en un 30% de
las series revisadas (6). La recurrencia puede ocurrir 10 años o más después
del tratamiento del tumor original. Con esta escala de tiempo cualquier ensayo
prospectivo tendría que abarcar más de una década. Esto no quiere decir que
la radioterapia no tiene cabida en el manejo de los adenocarcinomas
nasosinusales pero pone de relieve la importancia de la resección quirúrgica
completa. Futuras series de casos de carcinomas nasosinusales deberán
informar sobre distintos tipos histológicos más que simplemente la puesta en
común de datos sobre patologías variadas, lo que ha sido el caso en la gran
mayoría de los informes identificados. Sin embargo, una vez más debido a la
baja incidencia, el número de casos será más diluida de este modo, lo que
dificulta la posibilidad de sacar conclusiones firmes. La fusión de grandes
bases de datos sería una posibilidad para sortear este problema.
239
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Con la falta de apoyo definitivo de los distintos ensayos, una política
sensata sería irradiar todos los adenocarcinomas de alto grado después de la
cirugía, independientemente de los márgenes y los adenocarcinomas de bajo
grado sólo si los márgenes son positivos o dudosos. Además, el tratamiento
electivo de ganglios regionales deberían reservarse para aquellos con
adenocarcinomas de alto grado.
13. TRATAMIENTO DE LAS RECURRENCIAS
La recurrencia de estos tumores tras la terapia inicial supone un grave
evento de muy difícil tratamiento y con importante repercusión en el pronóstico
y calidad de vida de los pacientes. No obstante, una minoría puede aún ser
controlada con cirugía, radioterapia, o ambas.
En concreto, los tumores del vestíbulo nasal recidivados tras radioterapia, la
cirugía puede ser una opción curativa; en la recidiva tras cirugía, aunque más
improbable que la anterior, la radioterapia puede también controlar la
enfermedad. Las recidivas ganglionares pueden ser rescatadas
quirúrgicamente, generalmente seguidas por radioterapia según los hallazgos
patológicos. En los casos de recurrencia local tras quimiorradioterapia radical,
el rescate quirúrgico es raramente posible al tratarse de tumores irresecables
de inicio o con recurrencia masiva. Sólo en los inusuales casos de recidiva
local con poca carga tumoral y tras un largo periodo sin enfermedad, es posible
intentar la re-irradiación del tumor con o sin quimioterapia concomitante. En
este caso es fundamental la selección del paciente y de la mejor técnica de
radioterapia para evitar sobrepasar las dosis limitantes de los órganos de
riesgo, especialmente la vía óptica y la base craneal.
Los datos agrupados por Barnes (42) de 213 casos de adenocarcinomas
nasales indican que el 53% de los pacientes presentaron recidivas locales
después de la terapia, el 8% de los pacientes (rango de 0% a 22%) han
desarrollado ganglios linfáticos cervicales, el 13% de los pacientes (rango 0% a
29%) metástasis a distancia, y el 60% de los pacientes han muerto de la
enfermedad.
Los informes sobre tumores malignos nasosinusales y su manejo son a
menudo como serie de casos retrospectivos de grupos heterogéneos de
histologías, estadios, y las intervenciones de las instituciones individuales
agrupadas (43,44).
14. TRATAMIENTO DE LAS SECUELAS
Como hemos comentado, la mayoría de las secuelas son permanentes y
carecen de tratamiento eficaz, por lo que la mejor estrategia se basa en la
prevención de las mismas mediante una minuciosa planificación con protección
de adecuada de los órganos a riesgo. La IMRT permite cumplir estos objetivos
con una buena cobertura del CTV, aunque se desconoce los efectos a largo
plazo de la irradiación a dosis bajas de un volumen sensiblemente mayor que
el conseguido con la RT-3D.
240
REVISIONES EN CÁNCER 2012 15. FACTORES PRONÓSTICOS
Varias series han demostrado que un tumor de mayor clasificación “”T”” se
asocia con un peor resultado, (44,45) siendo significativamente peor T4b que
las estadios inferiores. El volumen del tumor en sí es inversamente
proporcional a la supervivencia (46). El estado ganglionar positivo y la invasión
del cerebro, dura, fosa esfenoidal, infratemporal, órbita o todo confiere un
pronóstico peor estadísticamente significativo (6). Sin embargo, tal vez
sorprendentemente, incluso en la serie más grande de la GETTEC, las
metástasis no demostraron que los resultados influyeran en la supervivencia
(6). La radioterapia se ha sugerido para evitar la influencia negativa en el
pronóstico de la implicación orbital en algunas pero no todas las series.
Sorprendentemente, a pesar de la muerte generalmente atribuible a la
enfermedad localmente avanzada, la recurrencia local no estaba demostrada
que influyera en la supervivencia en algunas series. Esto es probablemente
atribuible a que la serie es demasiado pequeña y algunos autores han
observado que mientras haya un manejo activo, la recurrencia no puede
conferir un pronóstico peor que el comparable con adenocarcinoma de novo
(46). Sin embargo, el análisis multivariable y el análisis de regresión de Cox
han identificado recurrencia después del tratamiento primario como un factor de
riesgo que afecta significativamente la supervivencia de los pacientes (47).
Un resultado más predecible ha sido que los márgenes quirúrgicos
positivos se asociaron con un peor control local y la supervivencia (48).
El tipo histopatológico está relacionado con un resultado peor en los
subtipos pobremente diferenciados (49).
La exposición al polvo de madera como un factor etiológico confiere un
pronóstico mejor en la mayor de las series, pero no en todas (6).
La edad y el sexo también pueden predecir el resultado. En algunas
series la edad de 65 años o más le confiere un peor resultado con un 33% de
supervivencia a 5 los años en comparación con el 60% en el grupo de edad de
55 a 64 años (6). En pacientes ancianos, con edad ≥ 70 años, la resección
craneofacial en tumores malignos de la base de cráneo, se informó que se
asoció con el incremento de la mortalidad, complicaciones y resultados más
pobres en comparación con los pacientes de edad < 70 años (50). Otros
mostraron que las mujeres eran más propensas a la recurrencia (51).
16. INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO
Al tratarse de tumores poco frecuentes, no existen apenas estudios o
ensayos clínicos prospectivos referidos exclusivamente al tratamiento de los
tumores de los senos paranasales. No obstante, muchos de los estudios en
tumores de cabeza y cuello incluyen a estos pacientes entre su población
diana.
Con el propósito de determinar la eficacia de la radioterapia preoperatorio
con cisplatino concurrente en los tumores de senos paranasales localmente
avanzados – T3 y T4 – acaba de iniciarse un estudio fase II en la Universidad
de Tennessee, Memphis, en colaboración con la North American Skull Base
Society. La investigación básica está focalizada preferentemente al estudio de
los cambios moleculares que favorecen la carcinomagénesis de estos tumores
241
REVISIONES EN CÁNCER 2012 (52). Nuevos enfoques terapéuticos tales como la terapia con anticuerpos
monoclonales dirigidos contra el receptor del factor de crecimiento epidemial
(EGFR) podrían, en el futuro, ser útiles en el enfoque terapéutico de estas
lesiones.
17. CONCLUSIONES
Aunque el nivel de evidencia 1 para el tratamiento de adenocarcinomas
nasosinusales está aún por determinar, los datos obtenidos a partir de esta
revisión indican que la resección quirúrgica completa, ya sea a través de un
circuito abierto o un enfoque endoscópico, es el tratamiento de elección. Existe
una falta de evidencia del uso beneficioso de la radioterapia postoperatoria en
casos completamente resecados, y su uso debe ser restringido a los casos con
márgenes afectados, pero también podría ser beneficioso en alto grado
adenocarcinomas independientemente de los márgenes. El uso de otras
opciones de tratamiento debe considerarse en el contexto de un ensayo clínico.
Las conclusiones sobre las recomendaciones de tratamiento son por lo
tanto difíciles de elaborar. Existe un consenso general en la literatura que el
adenocarcinoma y el carcinoma de células escamosas son mejor tratados con
la cirugía asociada a radioterapia postoperatoria cuando la lesión es localmente
avanzada, cuando los márgenes quirúrgicos cercanos o comprometidos están
presentes, o el espécimen patológico muestra rasgos de agresividad intrínseca
(es decir, propagación perineural, embolia vascular) (45).
242
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REVISIONES EN CÁNCER 2012 246
REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 17
PAPEL DE LA RADIOTERAPIA EN LOS LINFOMAS CUTÁNEOS
Miguel Ángel Gentil Jiménez
Rosario Guerrero Tejada
Isabel Linares Galiana
1. INTRODUCCIÓN Y CONCEPTO
La dermis contiene un número considerable de linfocitos, los cuales
pueden originar procesos linfoproliferativos malignos primarios de células T, B
ó NK (natural killers).
Los linfomas cutáneos primarios son un grupo heterogéneo de linfomas noHodgkin (LNH), que cuentan con una gran diversidad clínica, histológica,
inmunofenotípica y en cuanto a pronóstico.
Diversos estudios han demostrado que los linfomas cutáneos primarios y
los linfomas ganglionares son idénticos desde el punto de vista morfológico,
pero diferentes desde el punto de vista clínico y biológico. (1)
Debido a estas diferencias, desde 1997 se vienen creando clasificaciones
aparte. La más aceptada mundialmente en la actualidad es la propuesta por la
OMS-EORTC publicada en 2005 (2).
Como primera manifestación clínica en los linfomas cutáneos destaca la
presencia de lesiones cutáneas sin existir enfermedad fuera de la piel en el
momento del diagnóstico (1).
No obstante, se puede observar afectación ganglionar o visceral en el curso de
la enfermedad.
El diagnóstico del linfoma cutáneo precisa de la integración de la información
clínica, histológica, inmuno-histoquímica y genética. Sin embargo, a pesar de la
aplicación de técnicas de biología molecular, existe un porcentaje de casos que
no llega a diagnosticarse y clasificarse correctamente.
Debido al buen pronóstico del linfoma cutáneo que se diagnostica en estadios
precoces y a la ausencia de tratamiento curativo han sido propuestos múltiples
regímenes para el manejo de estos pacientes.
Dentro del amplio abanico terapéutico que se puede emplear contra estas
enfermedades, destaca el uso de corticoides tópicos, emolientes, mostazas
nitrogenadas, carmustina, fototerapia, radioterapia (localizada o mediante
irradiación corporal total), agentes modificadores biológicos (interferón,
bexaroteno) y quimioterápicos (gemcitabina, pentostatina, etc).
La elección de la modalidad más adecuada en cada caso debe tener en
cuenta el tipo de linfoma y sobre todo el estadio clínico del mismo, además del
perfil de seguridad y las tasas de respuestas conseguidas con cada uno de los
agentes según el conocimiento actual.
247
REVISIONES EN CÁNCER 2012 2. EPIDEMIOLOGÍA
Los linfomas cutáneos representan, por orden de frecuencia, la segunda
localización de los linfomas extraganglionares, tras los de tipo digestivo (3).
La incidencia anual a nivel mundial oscila entre 0,5 y 1 por 100.000 habitantes.
El intervalo de edad que concentra la mayor incidencia de casos es el que va
de los 40 a los 60 años.
Este grupo de enfermedades es 2,2 veces más frecuente en varones.
Respecto al total de casos diagnosticados, aproximadamente el 65 %
son linfomas T, el 25 % son linfomas B, y en el 10 % restante están implicadas
las NK y precursores hematopoyéticos (4).
Las dos presentaciones clínicas más comunes son: en primer lugar y
con mucha diferencia la Mycosis Fungoides (MF), seguida a considerable
distancia por el Síndrome de Sézary (SS).
- Existen algunas diferencias importantes entre los linfomas cutáneos y sus
homólogos ganglionares, que debemos tener en consideración. Respecto a los
primeros: (5)
1) En la piel el 65% de los linfomas son T y sólo el 25% son B.
2) Los linfomas cutáneos T se desarrollan en un proceso de múltiples pasos.
3) El linfoma cutáneo más frecuente, la MF, es exclusivo de la piel.
4) A pesar de su similitud morfológica, algunos linfomas cutáneos de células
grandes tienen un pronóstico muy distinto al de sus equivalentes ganglionares.
3. CLASIFICACIÓN (WHO-EORTC 2005)
Las siguientes tablas 1 y 2, recogen la clasificación general de los
linfomas cutáneos, divididos según la estirpe celular desde la que se generan.
Tabla1. Clasificación de los linfomas cutáneos T y NK
LINFOMAS CUTÁNEOS T Y NK (6)
g- LINFOMA CUTÁNEO PRIMARIO DE
a- MYCOSIS FUNGOIDES (MF)
CÉLULAS T, PERIFÉRICO.
• Linfoma de c.T citotóxico CD8+
b- MF, variantes
epidermotrópico agresivo.
 MF foliculotrópica.
•
Linfoma de células T cutáneo
 Reticulosis pagetoide.
gamma/delta.
 Granulomatosa slack skin.
• Linfoma de células T pequeño/
mediano pleomórfico.
c- SÍNDROME DE SÉZARY.
• CD4+ cutáneo primario.
d-LEUCEMIA/LINFOMA DE CÉLULAS T
h- DESÓRDENES CUTÁNEOS
DEL ADULTO.
LINFOPROLIFERATIVOS PRIMARIOS CD30+
• Linfoma cutáneo primario anaplásico
e-LINFOMA EXTRANODAL NK/T TIPO
de células grandes.
NASAL.
• Papulosis linfomatoide.
f- LINFOMA T SUBCUTÁNEO
PANICULITIS-LIKE.
248
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Tabla 2. Clasificación de los linfomas cutáneos B y neoplasias precursoras
hematológicas
LINFOMAS CUTÁNEOS B (6)
a- Linfoma de células B de zona
marginal cutáneo primario.
NEOPLASIAS PRECURSORAS
HEMATOLÓGICAS (6)
a- Neoplasia hematodérmica
CD4+/CD56+ (linfoma de células NK
blástico).
b-Linfoma centrofolicular cutáneo
primario.
c- Linfoma de células B grande
difuso cutáneo primario, tipo de las
piernas.
d- Linfoma de células B grande
difuso cutáneo primario (otros).
e- Linfoma de células B grande,
intravascular.
4. MYCOSIS FUNGOIDES
4.1-CONCEPTO:
Se define como la proliferación cutánea de linfocitos T pequeños y
medianos de núcleo cerebriforme, que queda confinada a la piel durante años.
En fases avanzadas puede llegar a afectar a ganglios linfáticos u órganos
internos (7-8).
4.2- EPIDEMIOLOGÍA: (9,10)
La MF es, con diferencia, el tipo más común de linfomas cutáneos de
células T, suponiendo más del 50% de todos los linfomas cutáneos. Dentro de
los linfomas en general, representa el 2,2 % de todos.
Predomina en la quinta década de la vida, siendo 2,2 veces más
frecuente en varones.
Se han descrito múltiples factores de riesgo que, aislados o en
combinación, pueden desencadenar la aparición o desarrollo de la enfermedad:
factores genéticos, virales (VHS,VEB), estimulación antigénica crónica y
persistente, exposición ambiental u ocupacional a productos químicos, metales,
herbicidas o pesticidas (este último grupo aún esta puesto en duda).
249
REVISIONES EN CÁNCER 2012 4.3- CLÍNICA
Existe una forma de presentación clásica (que también corresponde a la
que se da con más frecuencia) y múltiples variantes inusuales.
La historia natural de la enfermedad se subdivide en tres estadíos
evolutivos: (10,11)
a-Estadío Maculoso:
Máculas circulares u ovales, eritematoescamosas, no infiltradas y de
contornos bien definidos, que suelen ocupar tronco y raíz de miembros.
Su curso es indolente (años de duración).
El síntoma más descrito en esta primera fase es el prurito.
b-Estadío en placas:
Infiltración paulatina de la piel, en la que se van describiendo figuras
anulares de centro rosado y escamoso, con borde rojo intenso.
Predominio en áreas no fotoexpuestas.
El prurito es más constante.
c-Estadio tumoral:
Podemos evidenciar tumores hemisféricos o en forma de hongo, que
aparecen sobre piel sana o que asientan sobre lesiones del estadio anterior
(placas).
Las lesiones son de consistencia dura y elástica, con una superficie lisa y de
color rojo intenso.
En esta fase es posible la extensión a ganglios linfáticos y órganos internos.
La ulceración es frecuente, y conlleva mal pronóstico.
4.4- CLASIFICACIÓN TNM DE LA MYCOSIS FUNGOIDE. (12,13)
A continuación se muestra la clasificación de la Mycosis Fungoide según
el sistema TNM, basada en la actualización de 2005 de la OMS-EORTC (la de
uso más generalizado internacionalmente):
Tumor Primario (T)
T1…Parches eccematosos, pápulas o placas limitadas, que cubren < 10 % de
la superficie de la piel
T2…Parches eritematosos, pápulas o placas generalizadas que cubren el 10%
o más de la superficie de la piel.
T3…Tumores (uno o más).
T4…Eritrodermia generalizada.
Ganglios (N)
N0…No hay ganglio linfático periférico con anomalía clínica. Patología negativa
para linfoma cutáneo de células T (CTCL).
N1…Ganglios linfáticos periféricos con anomalía clínica. Patología negativa
para CTCL.
250
REVISIONES EN CÁNCER 2012 N2…Ningún ganglio linfático periférico con anomalía clínica. Patología positiva
para CTCL.
N3…Ganglios linfáticos periféricos con anomalía clínica. Patología positiva
para CTCL.
Metástasis a distancia (M)
M0…no hay afectación de órganos viscerales.
M1…Complicación visceral (debe tener confirmación de patología; se debe
especificar el órgano afecto).
*Complicación sanguínea (B)
B0…< 5 % de Linfocitos Atípicos.
B1… 5 % o más de Linfocitos Atípicos.
Estadíos
Estadío IA: T1N0M0
Estadío IB: T2N0M0
Estadío IIA: T1-T2 N1 M0
Estadío IIB: T3 N0-N1 M0
Estadío III: T4 N0-N1 M0
Estadío IVA: T1-T4 N2-N3 M0
Estadío IVB: T1-T4 N0-N3 M1.
4.5- DIAGNÓSTICO
a- En primer lugar nos basamos en la clínica
cutánea.
y una detallada exploración
b- Desde el punto de vista histológico, podemos acotar en qué fase se
encuentra la enfermedad mediante una serie de hallazgos:
-Lesiones en parche tempranas: infiltrado perivascular de linfocitos que se
alinean en la membrana basal e invaden la epidermis (epidermotropismo).
Algunas células atípicas (núcleo cerebriforme) (15).
-Lesiones en Placas: infiltrado más denso y de tipo liquenoide.
Epidermotropismo más intenso. Colecciones intraepidérmicas de células
atípicas (microabscesos de Pautrier) (14).
-Lesiones tumorales: infiltrado dérmico difuso. El epidermotropismo se va
perdiendo. Células de mayor número y tamaño (Linfoma de Células grandes:
pobre Pronóstico).
251
REVISIONES EN CÁNCER 2012 c- Inmunohistoquímica (18):
-Fenotipo de células T ayudadoras maduras: CD3+, CD 4+, CD45RO+, CD8-.
-Pérdida de antígenos PAN-T como CD2, CD3, CD 5 y CD7.
d- Biología molecular (18):
Se evidencia un rearreglo clonal del receptor de las células T en la mayoría de
los casos.
4.6- PRONÓSTICO
La MF suele cursar con una evolución lenta la mayoría de las veces, con
una historia natural de años o incluso décadas.
Afectación exclusivamente cutánea: sólo un pequeño porcentaje de
sujetos desarrollará afectación extracutánea y su causa de fallecimiento será la
MF (12-14).
Supervivencia global estimada a 5 años: 87%
Variables más influyentes: tipo de lesión, extensión cutánea,
compromiso ganglionar y extracutáneo (en ellas se basa la clasificación TNM).
La tabla 3 muestra la supervivencia total media desde el diagnóstico
según la fase de la enfermedad en el que éste se haga:
Tabla 3. Supervivencia según fase de la enfermedad
TNM/ESTADÍO
SUPERVIVENCIA MEDIA
(años desde diagnóstico)
Enfermedad Limitada (T1, Estadío IA) Similar a población normal
Superficie corporal afecta > 10 % (T2) 11 años
4-6 años
Estadío Tumoral (T3)
3 años
Eritrodermia asociada (T4)
Afectación extracutánea (Estadío IV) < 2 años
4.7- TRATAMIENTO
Debido a la ausencia de estudios que demuestren mayor supervivencia
asociada a una terapéutica en particular, no existe un protocolo de tratamiento
estandarizado, por lo que individualizar cada caso se convierte en la norma. La
recomendación internacional es el tratamiento secuencial por estadíos.
La MF tiene una naturaleza recurrente, siendo las respuestas de corta
duración y las recaídas frecuentes en estadios avanzados.
Tampoco hay establecido un protocolo de seguimiento del paciente después
del tratamiento, por lo que se hará de manera indefinida.
252
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Las opciones terapéuticas se pueden dividir en tres grupos: (19,20)
1- tratamientos locales.
2- tratamientos sistémicos.
3- terapias experimentales.
Los tratamientos locales suelen usarse en estadios tempranos de la
enfermedad (estadios I-II), aunque hay excepciones como la fotoforesis
extracorpórea.
Los tratamientos sistémicos tienen su papel principalmente en fases más
avanzadas (estadíos III-IV).
Las terapias experimentales se reservan sobre todo para casos muy
avanzados o refractarios, aunque también se está observando que alguna de
ellas tiene cabida en fases mucho más precoces, como los retinoides.
En las tablas 4, 5 y 6 indicamos los principales tratamientos usados en la
Mycosis Fungoide.
Tabla 4. Tratamientos locales
TRATAMIENTO
LOCAL
Corticoides Tópicos
Mostaza
nitrogenada tópica
Carmustina tópica
INDICACIONES
PUVA-terapia (*)
Estadíos IA-IIA
Estadíos IA-IIB
Estadíos I-III
Estadíos IA-IIA
LASER excímer 308 Estadío IA
nm
Estadíos III-IV
Fotoforesis
extracorpórea
Estadíos IA-IIB
Radioterapia
EFECTOS SECUNDARIOS
Propios
Dermatitis por contacto.
Prurito.
Supresión médula ósea.
Telangiectasias.
Quemaduras, eritemas, cefalea,
fotofobia, gastrointestinales.
Ca de piel no melanoma.
Eritema.
Eritema, edema,
alopecia,
caída uñas, hiperpigmentación.
(*) Terapia con Psoraleno y Radiación Ultravioleta A.
253
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Tabla 5. Tratamientos sistémicos
TRATAMIENTO SISTÉMICO INDICACIONES EFECTOS ADVERSOS
Estadío III
Fiebre, letargia, leucopenia,
PUVA-terapia + Interferón
disfunción tiroidea,
alfa
escalofríos.
Estadío III
Neurotoxicidad.
Monoquimioterapia
Inmunosupresión.
(Clorambucil o
Metotrexate)
Estadío IV.
Neurotoxicidad.
Poliquimioterapia
Resistencias.
Inmunosupresión.
(CHOP, EPOCH) (*)
(*) CHOP= ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina + prednisolona.
EPOCH=etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina.
Tabla 6. Tratamiento experimental
TRATAMIENTO EXPERIMENTAL
Retinoides 3ª generación
(Bexaroteno)
Alemtuzumab
Denileukin Diftitox
INDICACIONES
Estadío IA-IIB
Refractarios
Estadío IV
Refractarios
En estudio
EFECTOS ADVERSOS
Hiperlipidemia.
Hipotiroidismo.
Cardiotoxicidad
En estudio
5. RADIOTERAPIA EN LINFOMAS CUTÁNEOS
Aún no disponemos de ensayos clínicos que comparen la radioterapia
frente a otros tratamientos. La mayoría de artículos publicados se basan en
estudios con bajo nivel de evidencia (series de casos y estudios
retrospectivos).
Hay dos alternativas de irradiación para este tipo de enfermedades:
1-Radioterapia local.
2-Baño de electrones corporal total (TBEB).
Tampoco hay evidencia de calidad que aclare qué esquema de
irradiación es más eficaz.
5.1- RADIOTERAPIA LOCAL: (21,22,23)
Hay muy pocos artículos publicados, donde se concluye que la
indicación principal para la administración e RT local en los Linfomas Cutáneos
es la Mycosis Fungoide unilesional, que es una forma de presentación muy
rara de esta enfermedad. Aún así, se trata de un tratamiento potencialmente
curativo (21).
Fundamentalmente contamos con 3 estudios descriptivos, de muy bajo
número de pacientes, que aquí repasamos brevemente:
254
REVISIONES EN CÁNCER 2012 *Piccino (2009): Recoge 15 pacientes diagnosticados de MF estadío IA, entre
1992 y 2007, que fueron tratados con RT local. La dosis media (Dm) fue de 22
Gy, y el fraccionamiento (Fx) de 2 Gy/sesión.
Se midió la respuesta en el primer mes tras el tratamiento:
Respuesta completa (RC): 94,5%. Respuesta parcial: 4,5%.
También se recoge la supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los 5 años:
93,7 %.
*Micaily (1998): Recluta a 18 pacientes entre 1976 y 1992 diagnosticados de
MF unilesional. Dm de 30.6 Gy (22-40) y un Fx de 1,8-2 Gy/sesión. El
seguimiento medio fue de 43 meses.
Se recogen diferentes parámetros: RC por biopsia a los 2 meses: 100%. SLE a
10 años: 86,2 %. Supervivencia total a 10 años: 100%. En ningún caso hubo
evidencia de toxicidad crónica.
*Wilson (1998): Se administra RT local en 21 pacientes con MF Estadio IA con
un máximo de 3 lesiones, entre los años 1956-1996.
La Dm es de 20 Gy (6-40) y el número de sesiones varía de 5 a 10. El
seguimiento medio fue de 3 años.
Los resultados del estudio evidencian una RC= 97%, una SLE a los 5 años:
75%; la SLE a los 10 años: 64% (91% en los casos en que se administraron
más de 20 Gy).
Hubo 3 recaídas locales y 2 a distancia (en piel); como toxicidad crónica,
destacar radiodermitis en 2 pacientes.
5.2- BAÑO DE ELECTRONES CORPORAL TOTAL (TSEBT):
Existe una ventaja de los electrones sobre los fotones: seleccionando la
energía de radiación se puede controlar su penetración (24,25).
Respecto al uso de Bolus para los linfomas cutáneos, materiales de 0,5-1 cm
están indicados para administrar el máximo de dosis en la superficie de la piel
(26).
•
•
•
Lesiones en placas ó parcheadas: 6-9 MeV con bolus de 1 cm.
Lesiones tumorales/exofíticas: 9-12 MeV.
Márgenes recomendables: Hasta 2 cm (según proximidad a tejidos
sensibles) (27).
En linfomas cutáneos en estadios avanzados (ejemplo: MF E.IIB-IV), el
baño de electrones paliativo (25 Gy, 1Gy/sesión) es eficaz y bien tolerado
(efectos adversos agudos grado 1-2) (26).
La repetición del baño de electrones es eficaz y segura de forma paliativa en
pacientes seleccionados para control local (25,27).
Los 2 estudios más actuales que han puesto en liza la utilidad del baño
de electrones en el tratamiento de este subtipo de linfomas son éstos:
*Harrison (2011): El objetivo era identificar la menor dosis eficaz para esta
técnica radioterápica. Se analizan 102 pacientes con MF tratados con TSEBT
entre 1958-1995. La dosis administrada varía entre 5-30 Gy.
Se incluyen pacientes T2, T3 y T4, quedando excluídos los M1.
255
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Los resultados obtenidos son:
RC 5-10 Gy: 90 %.
RC 10-20 Gy: 98 %.
RC 20-30 Gy: 97 %.
SLE: sin diferencias entre subgrupos.
*Universidad de Stanford (2011): Se compara el TSEBT a 30 Gy en
monoterapia versus TSEBT a la misma dosis asociado a HN2 (mostaza
nitrogenada). El análisis consta de 180 pacientes T2 o T3 con MF desde el
1970 a 2007. Se excluyen los metastásicos.
No se encontraron diferencias significativas en cuanto a supervivencia global,
libre de enfermedad y libre de progresión.
6. CONCLUSIONES
1- Los Linfomas Cutáneos son enfermedades raras, de baja incidencia.
Curso indolente, años de evolución y buen pronóstico en general
(enfermedad limitada a piel en casi todos los casos).
2- El diagnóstico histológico de confirmación en la MF se basa en la
presencia de atipias celulares (nucleos cerebriformes) y arquitecturales de la
piel (microabcesos de Pautrier).
3- Se desconoce la forma óptima de integrar la RT con otros tratamientos
(locales o QT): tendencia a individualizar.
Hay múltiples opciones de tratamiento tanto local como sistémico. No existen
ensayos clínicos que demuestren la superioridad de unos sobre otros, ni
ventajas de ningún esquema de RT en concreto.
Las alternativas de uso más extendido son RT +/- PUVA +/- mostazas
nitrogenadas o carotenoides. La quimioterapia se limita a enfermedad
diseminada o resistencias.
4- En revisiones y series de casos publicadas se observa que la RT local
superficial y el baño de electrones corporal total son un tratamiento eficaz
contra la MF, logrando cifras elevadas de RC y SLE a 5 y 10 años en estadíos
tempranos, con muy buena tolerancia.
En estadíos avanzados tratados con RT, los períodos de remisión son más
cortos y la tasa de recaídas se eleva significativamente.
5- RT local en Mycosis Fungoide: MF precoz (Estadío IA) puede ser tratada
con RT exclusiva, con buenos resultados. La dosis mínima debe ser al menos
de 20 Gy. Las recidivas son infrecuentes y se producen años después de la
RT. Los efectos adversos descritos, tanto agudos como crónicos, son leves y
se dan en un muy bajo porcentaje de pacientes.
6- Baño de electrones corporal total: Es muy eficaz en el tratamiento de la
MF T2 y T3. Elevada tasa de RC y RP. No hay evidencias clínicas de mejoría
en supervivencia ni en control local si se añade HN2 adyuvante.
256
REVISIONES EN CÁNCER 2012 La administración de 10-20 Gy tienen similar eficacia que dosis mayores, y
ventajas respecto a la tolerancia.
En linfomas cutáneos en estadios avanzados, el baño de electrones paliativo
es eficaz y bien tolerado (efectos adversos agudos grado 1-2).
Su repetición es eficaz y segura de forma paliativa en pacientes seleccionados
para control local.
257
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22. Piccinno R, Caccialanza M,Percivalle S. Minimal stage IA mycosis fungoides. Results of
radiotherapy in 15 patients. Photoradiotherapy Unit, Institute of Dermatological Sciences of the
University, Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena, IRCCS,
Milan, Italy.
258
REVISIONES EN CÁNCER 2012 23. Micaily B, Miyamoto C, Kantor G, y cols. Radiotherapy for unilesional mycosis fungoides. Int
J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 Sep 1;42(2):
24. Harrison C, Young J, Navi D. Revisiting low-dose total skin electron beam therapy in
mycosis fungoides. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Nov 15;81(4):e651-7. Epub 2011 Apr 12.
Department of Dermatology, Stanford Cancer Center, Stanford, California 94063, USA
25. Navi D, Riaz N, Levin YS. The Stanford University experience with conventional-dose, total
skin electron-beam therapy in the treatment of generalized patch or plaque (T2) and tumor (T3)
mycosis fungoides. Arch Dermatol. 2011 May;147(5):561-7.
26. Funk A, Hensley F, Krempien R. Palliative total skin electron beam therapy (TSEBT) for
advanced cutaneous T-cell lymphoma. Eur J Dermatol. 2008 May-Jun;18(3):308-12. Epub 2008
May 13.
27. Kamstrup MR, Specht L, Skovgaard GL, y cols. A prospective, open-label study of low-dose
total skin electron beam therapy in mycosis fungoides. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Jul
15;71(4):1204-7. Epub 2008 Jan 22.
259
REVISIONES EN CÁNCER 2012 260
REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 18
BRAQUITERAPIA DE
PRÓSTATA
EXPERIENCIA EN NUESTRO CENTRO
EN
MONOTERAPIA.
Miguel Ángel Gentil Jiménez
Miguel Martínez Carrillo
María Pilar Vargas Arrabal
1. INTRODUCCIÓN
El cáncer de próstata es el tumor maligno de mayor prevalencia
(exceptuando el cáncer de piel no melanoma) y la tercera causa de muerte en
Europa. La incidencia aumenta de forma significativa a partir de los 55 años.
Aunque la introducción del antígeno prostático específico (PSA, siglas en
inglés) como screening ha supuesto un aumento de los casos diagnosticados
en estadíos precoces de la enfermedad, aún no se ha evidenciado que
disminuya la mortalidad total (1).
La elección del tratamiento del cada vez más numeroso grupo de
pacientes con cáncer de próstata localizado está inmersa en la controversia,
pudiendo, según el caso, escoger entre estrategias tan dispares como la
observación, la castración bioquímica (hormonoterapia), la cirugía y la
radioterapia en alguna de sus modalidades (externa o braquiterapia).
En los últimos años, la braquiterapia (BQ) exclusiva como tratamiento de
pacientes de bajo riesgo y de riesgo intermedio seleccionados está erigiéndose
como una gran alternativa debido a sus muy buenos resultados de control
tumoral y de toxicidad. En este capítulo revisamos algunos puntos de interés
que nos pueden hacer decantarnos por ella en nuestra práctica clínica, y
exponemos la experiencia de nuestro centro en el uso de esta técnica.
2. ELECCIÓN DEL
MONOTERAPIA
TRATAMIENTO
CON
BQ
PROSTÁTICA
EN
2.1- ESTRATEGIA MÁS USADA EN LA ACTUALIDAD:
2.1.1- TRAS EL DIAGNÓSTICO DE CÁNCER DE PRÓSTATA (MEDIANTE
CIFRAS DE PSA, TACTO RECTAL Y CONFIRMACIÓN MEDIANTE BIOPSIA):
A- Confirmar que no hay extensión extracapsular: Para ello nos
valemos del informe anátomo-patológico y de la Ecografía transrectal).
B- Confirmar que se trata de un cáncer localizado: Nos basamos en el
estudio de extensión (EE) mediante tomografía axial computarizada (TAC),
resonancia magnética (RM) y gammagrafía ósea (GGO). (1,2)
261
REVISIONES EN CÁNCER 2012 La elección de realizar EE, e incluso de qué prueba/s hacer, viene
determinada por la expectativa de vida del paciente y la presencia o no de
sintomatología prostática en ese momento:
- Espectativa de vida <5 años y asintomático:
No es necesario EE excepto en alto riesgo (mantendríamos una actitud
expectante hasta la aparición de síntomas).
- Espectativa de vida >5 años o sintomático: ver Tabla 1.
Tabla 1. Indicaciones de realización del estudio de extensión en cáncer de
próstata
Gammagrafía Ósea (GGO)
-Si T1-T2 + PSA > 20 ng/ml o Gleason 8 ó >.
-Si hay sintomatología ósea.
Resonancia Magnética (RM)
ó Tomografía Axial
Computerizada (TAC)
Abdómino-Pélvica
-Si T1-T2 con riesgo de afectación ganglionar
> 20 % (nomogramas/ Tablas de Partin) (3).
-Si T3-T4, para aclarar imágenes sospechosas
de afectación ósea.
2.1.2- SITUAR AL PACIENTE EN UNO DE LOS 3 GRUPOS DE RIESGO: (4)
(Tabla 2)
Se apoyan en 3 reconocidos factores pronósticos: el PSA, el GLEASON
y el ESTADÍO T, cuyas dos ventajas fundamentales son la buena correlación
con el pronóstico de la enfermedad y la facilidad para recordarlos. Esto hace
que sean de gran utilidad para guiar las decisiones terapéuticas.
Tabla 2. Clasificación del cáncer de próstata localizado y localmente avanzado
en grupos de riesgo.
D´Amico 1998
GRUPO DE RIESGO
BAJO RIESGO
RIESGO INTERMEDIO
ALTO RIESGO
262
PSA (ng/ml)
< 10
10-20
> 20
GLEASON
2-6
7
8-10
ESTADÍO T
T1-T2a
T2b
T2c-T4
REVISIONES EN CÁNCER 2012 2.1.3- CONFIRMAR QUE EL PACIENTE ES CANDIDATO A BQ:
La condición fundamental que se tiene que cumplir para considerar a un
paciente candidato a BQ de próstata es que tenga una enfermedad
localizada con la que haya una intención curativa. Además, debe
pertenecer a uno de estos grupos de riesgo:
A. Bajo riesgo (Gleason 2-6, PSA<10 ng/ml, T1-T2a).
B. Riesgo intermedio de características favorables:
- Éste subgrupo es controvertido a día de hoy, ya que los criterios de
selección varían de un centro a otro.
- Estamos a la espera de los resultados de varios ensayos clínicos en
marcha que comparan la BQ exclusiva de baja tasa (LDR) vs radioterapia
externa (RTE) + BQ-LDR. Mientras tanto, nos basamos en la mejor evidencia
disponible: Consenso de opinión de expertos (5). (Tabla 3)
Tabla 3. Criterios de bq exclusiva en riesgo intermedio
Consenso de opinión BQ 2007
100 % de expertos cT1c, < 30% cilindros +, Gleason 7 (3+4),
PSA =10-20 ng/ml.
Sin invasión perineural. (90 % expertos si la hay).
cT2a, <30% cilindros +, Gleason 7 (3+4),
90 % de expertos
PSA= 10-20 ng/ml.
Sin invasión perineural.
cT1c, <30% cilindros +, Gleason 7 (4+3).
80 % de expertos
Sin invasión perineural.
2.1.4- INFORMAR AL PACIENTE SOBRE LAS OPCIONES DE
TRATAMIENTO, EXPLICANDO LOS PROS Y CONTRAS DE CADA UNO:
- Cirugía.
- RTE.
- BQ.
Si opta por esta última, es preciso descartar contraindicaciones para
este tratamiento. (6), (7). (Tablas 4 y 5).
263
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Tabla 4. Indicaciones para implantes prostáticos permanentes
ESTRO/EUA/EORTC/ABS
PSA (ng/ml)
Gleason
Estadío T
IPSS (escala de síntomas prostáticos)
Volumen prostático (cc)
Residuo post-miccional
Flujo urinario máximo (Qmax ml/seg)
INDICACIÓN
< 10
2-6
T1c-T2a
0-8
20-50
No
> 15
OPCIONAL
10-20
7
T2b-T2c
9-19
50-60
Bajo
10-15
Tabla 5. Contraindicaciones absolutas para implantes prostáticos permanentes
IMPLANTES PROSTÁTICOS PERMANENTES
-Paciente con expectativas de vida < a 5 años.
-Enfermedad metastásica.
-No posibilidad de sedación (comorbilidades del paciente).
-Características anatómicas próstata/pelvis que dificulten el proceso.
Se ha observado en diferentes estudios que numerosas circunstancias,
dependientes tanto del paciente como de la propia enfermedad, que antes se
tenían como contraindicaciones para la BQ prostática, no lo son. He aquí las
principales:
A. Resección transuretral
(RTU) previa (14): No supone una
contraindicación siempre que haya quedado suficiente tejido para colocar los
implantes. Intervalo RTU-BQ: 2-3 meses (damos tiempo para una correcta
cicatrización). Importante realizar implante periférico puro. Se recomienda
hacer planificación en tiempo real y limitar zona de RTU a isodosis del 110%.
B. Volumen Prostático > 60 cc (15): Se puede optar por la BQ si la
próstata, aunque voluminosa, no origina síndrome obstructivo severo ni
disminuye el flujo urinario máximo (Qmax) a menos de 10 ml/seg. Usar
planificación en tiempo real en posición de litotomía forzada. Se puede hacer
hormonoterapia (HT) neoadyuvante para disminuir el volumen prostático y
facilitar el tratamiento.
C. Irradiación pélvica y BQ previas (8,9): Se recomiendan 3 meses de
HT antes del reimplante. En próstatas ya irradiadas que ahora se someten a
BQ, se ha obtenido un control bioquímico en torno al 90%, siendo la cifra de
complicaciones gastrointestinales/genito-urinarias del 5%.
D. Factores patológicos desfavorables (invasión perineural, elevada
carga tumoral, afectación capsular) (16,17): Siempre que no se rebase la
264
REVISIONES EN CÁNCER 2012 cápsula prostática, es factible la realización de implantes en próstata con un
buen control de la enfermedad. Prescribir dosis que englobe 5 mm
periprostáticos, que es el área donde con más frecuencia la enfermedad podría
“recaer”. Cubrir base, ápex o vesículas seminales si fuese necesario.
E. Obesidad (10,11): No tiene impacto en la supervivencia global (SG),
la supervivencia libre de progresión bioquímica (SLP-BQ) ni la calidad de vida
(CdV). Tampoco se evidencia hasta la fecha diferencias en la dosimetría.
F. Enfermedad Inflamatoria Intestinal (12): Pacientes con esta
patología que fueron tratados con BQ prostática presentaron un mínimo
porcentaje de toxicidad rectal grave (Grado 3-4).
G. Edad (13): La BQ se está erigiendo como una alternativa altamente
recomendable en pacientes jóvenes, donde es primordial la conservación de la
función sexual como una de las esferas de las que más depende su calidad de
vida (CdV).
3. VENTAJAS E INCONVENIENTES DE LA BQ TRANSPERINEAL.
3.1- VENTAJAS:
3.1.1- DOSIMÉTRICAS: (18)
- Las dosis altas de radiación se limitan a la próstata, mientras que se
minimiza la dosis que llega a estructuras adyacentes (elevado gradiente de
caída de dosis).
- Posibilidad de asociar a RTE (dosis biológica equivalente > 100 Gy).
3.1.2- TÉCNICAS: (18)
- Se evitan imprecisiones por movimientos mediante la colocación de
arpones de fijación.
- Se trata de una modalidad de radioterapia guiada por imagen: la
colocación de las semillas se hace bajo control ecográfico. 3.1.3- RADIOBIOLÓGICA: (18)
- El cociente alfa/beta de las células prostáticas es muy bajo, por lo que
un tratamiento no fraccionado consigue un mayor control tumoral y menor tasa
de complicaciones.
3.1.4- CONTROL TUMORAL /COMPLICACIONES: (18,19)
- La BQ prostática consigue similares tasas de control oncológico que la
RTE y la prostatectomía radical (PR), con menores índices de disfunción eréctil
que éstas, y menores cifras de incontinencia urinaria que la cirugía.
265
REVISIONES EN CÁNCER 2012 3.1.5- ECONÓMICAS: (20,21)
- El tratamiento se reduce a un único acto quirúrgico, lo que supone
disminuir el número de visitas del enfermo al hospital.
- Opción más económica que la PR.
- Dentro de la radioterapia, es la alternativa de radiación más costoefectiva.
3.2- INCONVENIENTES: (18,19)
- No indicada en alto riesgo ni en riesgo intermedio que no cumpla
criterios.
- Alta dependencia de la experiencia y habilidad del profesional (22).
- Mayores índices de obstrucción urinaria que RTE y PR.
- Mayor tasa de toxicidad rectal que la cirugía (y similar a RTE).
- Necesidad de anestesia (no todos los pacientes son aptos para ello).
- El efecto rebote del PSA (bounce) es más frecuente en BQ que en RTE
(mayor porcentaje de casos en BQ de alta tasa de dosis (BQ-HDR) (23).
4. TIPOS DE IMPLANTES PROSTÁTICOS
4.1- IMPLANTES PERMANENTES
-TASA DE DOSIS: LDR
-ISÓTOPOS RADIACTIVOS USADOS: I-125, Pd-103, Cs-131. El I-125
tiene menos actividad por semilla que el Pd-103, siendo necesario un mayor
número de éstas en el implante. Esto se traduce en una menor dependencia
dosimétrica de cada una de las semillas. En la práctica no hay evidencia clínica
de ventajas de uno sobre otro (24).
Las características de los dos isótopos principales en la BQ prostática
permanente (I-125 y Pd-103) se recogen en la Tabla 6:
Tabla 6. Características de los principales isótopos radioactivos
ISÓTOPO ENERGÍA
(KeV)
28
I-125
21
Pd-103
VIDA MEDIA
(días)
59,4
17
TASA DOSIS
(cGy/H)
7
18-20
DOSIS
(Gy)
145
115-125
-TÉCNICA: El material radiactivo se deposita dentro de la glándula
indefinidamente (de por vida), aunque su acción es limitada en el tiempo debido
al decaimiento de la actividad.
-TIPOS DE SEMILLAS: Sueltas y enlazadas (stranded seeds). No existe
evidencia de diferencias entre ellas en cuanto a tasas de fracaso bioquímico
266
REVISIONES EN CÁNCER 2012 (25), aunque sí se ha observado que con las enlazadas hay una menor tasa de
migraciones de semillas.
-TIPOS
DE
PLANIFICACIÓN
PERMANENTES: (26)
EN
BQ
CON
IMPLANTES
A. Preplanificación o en 2 tiempos: Se hace un plan provisional
mediante volumetría por ecografía y se reproduce la misma posición del
paciente al tratar.
B. Intraoperatoria: Se planifica en el quirófano justo antes de implantar.
C. Interactiva: Con un sistema de navegación se calcula la posición
relativa de las agujas y se actualiza el cálculo dosimétrico.
4.2- IMPLANTES TEMPORALES (28)
-TASA DE DOSIS: HDR.
-ISÓTOPOS RADIACTIVOS USADOS: Ir-192.
-TÉCNICA: Se coloca un implante temporal que de forma estándar
suministra la dosis en 4 fracciones, separadas entre ellas pocos días. Tubos
flexibles transperineales se conectan al microselectrón para albergar las
fuentes sólo durante el tratamiento.
4.3- COMPARATIVA ENTRE AMBAS MODALIDADES:
4.3.1- BQ-LDR SUPERA A BQ-HDR EN: (27)
- Menor carga de trabajo que la HDR, que es fraccionada.
- Se completa el tratamiento en un único acto (alta en pocas horas).
- Seguridad y experiencia: más años de seguimiento de los pacientes
tratados. Muy buenos resultados en control de la enfermedad y toxicidad. La
BQ-HDR se ha usado más en combinación con RTE que en monoterapia.
4.3.2- BQ-HDR SUPERA A LA BQ-LDR EN: (28,29)
- No hay riesgo de pérdida de semillas.
- Después del tratamiento no hay que tomar precauciones de protección
radiológica (contacto con la radiación sólo durante el mismo).
- No se manipulan fuentes radiactivas en el acto quirúrgico (mucho
menor riesgo de irradiación del personal sanitario).
- Tasa de complicaciones urológicas algo menor que con BQ-LDR.
- Mejor cobertura extraprostática y de las vesículas seminales.
- El edema post-tratamiento es mínimo.
267
REVISIONES EN CÁNCER 2012 5. SEGUIMIENTO Y COMPLICACIONES
5.1- SEGUIMIENTO
5.1.1- CONTROL BIOQUÍMICO:
Según el criterio del Consenso de ASTRO/Phoenix 2005: Se produce
fallo bioquímico tras la radioterapia cuando la cifra de PSA supera al nadir postradioterapia en > de 2 ng/ml.
Las principales series de seguimiento de pacientes tratados con BQ
prostática exclusiva se muestran en la Tabla 7:
Tabla 7. Supervivencia libre de recaída bioquímica (SLRB)
PACIENTES TRATADOS CON BQ–LDR COMO MONOTERAPIA
REFERENCIA N
SEGUIMIENTO (m) SLRB (%)
351
50
72
Batterman
1449 82
81
Potters
275
31
99
Prada
396
60
90,5
Martin
2693 63
D90 < 130 Gy: 76
Zelefsky
D90=> 130 Gy: 93
809
43
97
Cosset
1006 54
A 5 años: 95,6
Morris
A 7 años: 94
A. Rebotes del PSA (PSA Bounce): (30,31)
- Concepto: elevaciones transitorias del PSA tras la BQ prostática, sin
significación patológica y que vuelven espontáneamente a su nivel previo (o
incluso inferior).
- Prevalencia: 30-40 % en implantes permanentes.
- Incidencia: Se ha observado que se da más en pacientes: < 65 años,
T2, volumen prostático elevado, uso de I-125, dosis > 160 Gy.
- Etiología: Desconocida. Múltiples teorías (prostatitis bacteriana postimplante, alteraciones en las membranas celulares prostáticas tras la
irradiación, microinfartos prostáticos por fibrosis…).
- Etapa de > frecuencia: Entre 12 y 30 meses post-implante.
- Cifra umbral para considerar “rebote”: No está clara. Mientras que unos
autores consideran elevaciones de PSA de 0,1 a 0,5 ng/ml, otros la definen
como elevaciones > del 15-20 % de la cifra basal de PSA.
- Predictor más importante: D90 en la uretra. (Tanaka 2012)
268
REVISIONES EN CÁNCER 2012 - Importancia: Desconocida (hay pocos estudios, donde se observa
mayor SLRB cuando se da este fenómeno) (32).
*Impacto del sobrepeso/obesidad:
En pacientes tratados con BQ, un índice de masa corporal > 25 no
influye en la supervivencia global, ni causa-específica, ni libre de progresión
bioquímica. (33)
*Impacto de la edad:
En mayores de 65 años, no se han evidenciado diferencias significativas
en términos de seguridad y efectividad. (34)
5.2- COMPLICACIONES
Hay tres esferas en el enfermo que se pueden ver afectadas con la
administración de BQ prostática, y de las que deriva la sintomatología y
complicaciones que podemos originar: esfera urinaria, intestinal y sexual
(tabla 8).
Tabla 8. Clasificación las complicaciones según el tiempo de aparición tras el
tratamiento
COMPLICACIONES DE LA BQ PROSTÁTICA
-Retención urinaria. Síntomas urinarios: nicturia, disuria,
AGUDAS
aumento de frecuencia miccional.
SUBAGUDAS -Erección dolorosa.
-Estranguria.
-Urgencia miccional.
-Incontinencia urinaria.
CRÓNICAS
-Fístula recto-uretral (> frecuencia en BQ tras RTU).
-Úlcera/sangrado rectal.
-Disminución del volumen eyaculado.
5.2.1- TOXICIDAD URINARIA
A. Retención urinaria aguda:
Esta complicación tiene una incidencia en torno al 10% a los 5 años en
las series publicadas (35). Más heterogéneo es el porcentaje de casos que
necesita cateterización para resolverla, ya que varía del 5 al 22 % (31). Hay
algunos estudios que relacionan su aparición en parte con la dosis de
radiación recibida por la uretra (36).
B. Incontinencia urinaria:
En numerosas series se viene observando que la incidencia de
incontinencia urinaria aumenta cuando al paciente se le hace RTU pre o post 269
REVISIONES EN CÁNCER 2012 implante. Sin embargo, la distribución de casos con esta patología en los
diferentes estudios dista mucho de ser homogénea, con porcentajes tan
dispares como el 0 y el 17 %, algunas veces contradiciendo la aseveración
anterior sobre la influencia de la RTU (Tabla 9).
Tabla 9. Incontinencia urinaria
RESULTADOS EN DIFERENTES SERIES
AUTOR N
PROCEDIMIENTO INCONTINENCIA (%)
2124 Implante
6,6
Benoit
0,7
Gelblum 693 Implante
499 Implante
1
Beyer
301 Implante
0
Stone
206 Implante
10
Storey
48
RTU + Implante
12,5
Radge
43
RTU + Implante
0
Stone
Implante + RTU
17
Gelblum 28
6
Implante + RTU
0
Terk
5.2.2- TOXICIDAD INTESTINAL (37, 38)
- Los estudios publicados muestran un porcentaje de rectitis rádica de un
2-3%.
- La fístula próstato-rectal es una rara complicación hoy en día y son
pocos los casos descritos en artículos sobre BQ prostática en monoterapia. La
mayoría de ellos asocian la necesidad de colostomía, y hablan de una
incidencia que fluctúa entre el 0 y el 3,3%.
5.2.3- TOXICIDAD SEXUAL
- La preservación de la potencia sexual motiva “per sé” la elección de
la BQ frente a otros tratamientos, debido al menor riesgo de desarrollar una
disfunción eréctil.
- La mayoría de los pacientes que tienen esta patología tras el
tratamiento, ya tenían problemas de potencia sexual antes del mismo. Entre el
79 y el 94 % de los pacientes que tienen erecciones normales antes de la BQ,
las conservarán después. (39, 40)
- En la Encuesta Medicare, realizada con 2124 pacientes (37), el 8,4%
sufrió disfunción eréctil post-BQ (la mayoría respondedora a sildenafilo o
similares) y sólo el 0,7% necesitó prótesis de pene.
6. RECIDIVA BIOQUÍMICA TRAS BQ PROSTÁTICA
6.1- DIAGNÓSTICO DE RECIDIVA
- Hay una especial cinética del PSA tras las BQ, que no es
comparable a la que se da tras administrar RTE, mucho más estudiada (41).
270
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Aunque aún hay poca evidencia científica, podemos decir que generalmente el
descenso del PSA es mayor que en RTE el primer año después del
tratamiento. Entre los 12 y los 24 meses post-BQ, la disminución es menos
marcada.
- El 70% de los pacientes que presentan recidiva bioquímica, tienen
enfermedad localizada en la próstata. (42)
- Nuestros medios para re-estadiar al paciente y discernir entre
enfermedad local o sistémica aún son insuficientes. El protocolo estándar
consistiría en hacer una biopsia transrectal guiada por ecografía (41), un tacto
rectal de reevaluación y un estudio de extensión con RM pélvica y GGO.
- La biopsia transrectal es obligatoria ante sospecha de recidiva. Es
recomendable que pasen más de 24 meses post-radioterapia antes de hacerla,
para que los cambios anatomopatológicos prostáticos secundarios a la
radiación sean menores y artefactúen menos la imagen:
Si la biopsia sale (-) y el paciente es joven y tributario de rescate: Se
repite.
En en caso de biopsia (-) y paciente mayor de 70-75 años: Se puede
optar por monitorizar el PSA y si el tiempo de doblaje del PSA es corto,
plantear HT.
Por último, como nuevas técnicas de imagen para diagnosticar recidivas
de cáncer prostático, tenemos la RM + espectroscopia, el PET/TAC con colina,
y la RM con nanopartículas. La ventaja de estas pruebas, es su mayor
sensibilidad y especificidad para evaluar la extensión de la enfermedad.
6.2- TRATAMIENTO DE RECIDIVA (41)
Disponemos de muy escasa evidencia sobre cómo enfocarlo (es
necesario individualizar cada caso).
Alternativas de rescate disponibles:
- Prostatectomía Radical.
- Crioterapia.
- BQ con implante temporal (HDR).
7. EXPERIENCIA EN NUESTRO CENTRO
Recogemos nuestra experiencia clínica en la práctica de la BQ prostática
LDR como monoterapia.
271
REVISIONES EN CÁNCER 2012 7.1- DATOS DOSIMÉTRICOS OBTENIDOS (Tabla 10):
Tabla 10. Características dosimétricas del tratamiento
Dosimetría
Semillas
Nº medio (por implante): 67,51
(54-92)
Actividad media: 0,5317 cGy/cm2/h
D90: 118,23% (94,68-128,67)
Parámetros dosimétricos
V100: 97,5% (87,42-122,55)
V150: 69,4 % (49,64-82,67)
Uretra V150: 0
Órganos de riesgo
Recto D2cc: 63,31 % (44,47-127,76)
Cambio de dosimetría a los 30 días D90: 112,5%
V100: 94,5%
Post-BQ
V150:65,5%
7.2- PARÁMETROS TÉCNICOS:
Usamos implantes permanentes de LDR,mediante semillas de I-125.
La planificación es intraoperatoria.
7.3- PARÁMETROS CLÍNICOS:
En el momento de realizar la revisión disponíamos de 64 pacientes que
recibieron el tratamiento.
Aunque en nuestro centro contamos ya con 3-4 años de experiencia en
BQ prostática, los datos siguientes responden al tiempo de seguimiento medio
de todos los sujetos, que es de 12 meses.
El método de recogida de los síntomas ha sido el test QLQ-PR 25 antes
del tratamiento y en los meses 1, 3, 6 y 12. Se evalúa la esfera urinaria,
intestinal y sexual, mediante una batería de preguntas con 4 respuestas
posibles, de menor a mayor intensidad sintomatológica: “nada, un poco,
bastante y mucho”. La puntuación por pregunta varía de 1,2,3 y 4 puntos
respectivamente.
La supervivencia libre de fracaso bioquímico al año fue del 98,2%,
evidenciándose sólo un paciente con recidiva bioquímica, que en este caso fue
debido a la aparición de metástasis óseas evidenciadas en el PET.
Respecto a la toxicidad urinaria, la puntuación en el test subjetivo de
evaluación QLQ-PR25 puede oscilar entre los 8 y los 32 puntos. A los 12
meses del tratamiento observamos que la media se sitúa en torno a 11/32
puntos, reflejando que en general el tratamiento es bien tolerado en este
aspecto (sólo el 8,9 % de los pacientes empeoraron de sus síntomas urinarios
respecto a antes del tratamiento). Sin embargo, los casos de cistitis aguda en
los primeros 3 meses son bastante frecuentes, llegando al 41% (Gráfico 1).
272
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Gráfico 1. Evolución de la toxicidad urinaria en el primer año POST-BQ.
Toxicidad Urinaria (QLQ‐PR 25)
32
28
24
20
16
12
8
pre‐implante
primer mes
tercer mes
sexto mes
anual
La toxicidad intestinal al año, con un intervalo de puntuación en el QLQ
-PR25 de 4 a 16 puntos, es mínima, ya que la media prácticamente queda en
los 4 puntos que marca el límite inferior (Gráfica 2). Sólo el 5,3% de pacientes
empeoraron de su sintomatología intestinal comparada con su etapa pretratamiento. La rectitis aguda en los primeros 3 meses se situó en el 9%.
Gráfica 2. Toxicidad intestinal
Toxicidad Intestinal (QLQ‐PR 25)
16
12
8
4
pre‐implante
mes 1
mes 3
mes 6
mes 12
Por último, decir que la función sexual empeoró en el control anual
respecto a antes del tratamiento en el 18 % de los pacientes. En el seguimiento
de dicho parámetro, hacemos una subdivisión que nos acerque con más
exactitud a la sintomatología y esfera psicológica del paciente, diferenciando
entre actividad sexual y funcionalidad sexual:
Actividad sexual media (QLQ-PR25 de 2 a 8): 4 puntos al primer año
tras la BQ (siendo la puntuación pre-implante de 3,83) nos hablan de una
excelente tolerancia.
Funcionalidad sexual media (QLQ-PR25 de 4 a 16): 6,1 puntos al
primer año, siendo antes del implante de 4,8, evidencia muy buena tolerancia.
273
REVISIONES EN CÁNCER 2012 8. CONCLUSIONES
La BQ prostática exclusiva está indicada en carcinoma de próstata de
bajo riesgo; en riesgo intermedio es controvertida (estamos a la espera de los
resultados de los ensayos clínicos en marcha, donde se compara la BQ frente
a la RTE).
Diferentes estudios muestran que muchos factores dependientes del
paciente que se creían contraindicaciones, no lo son (enfermedad inflamatoria
intestinal, obesidad, determinadas resecciones transuretrales previas, etc).
Como ventajas a destacar de BQ exclusiva, destacan la disminución de
irradiación de tejidos adyacentes, similar control tumoral que con RTE y PR, y
las mayores tasas de conservación de la función eréctil.
Los inconvenientes más importantes de esta técnica son el mayor índice
de obstrucción urinaria al compararla con la RTE y PR, y que origina mayor
toxicidad rectal que la cirugía.
LDR y HDR: resultados superponibles en control de la enfermedad y
toxicidad, aunque las series con HDR tienen menor tiempo de seguimiento.
Concepto de PSA bounce: es una elevación transitoria del PSA de
etiología aún desconocida y que parece no tener importancia en la evolución de
la enfermedad (incluso podría indicar una mayor SLRB).
Control bioquímico en las mayores series: más del 80% a los 5 años de
seguimiento.
Toxicidad urinaria: está en relación con la dosis recibida en uretra y con
la asociación de RTU a la BQ.
-Retención urinaria aguda: 10-12% a los 5 años.
-Incontinencia Urinaria: más variable según la serie: 0-17% a los 5 años.
Toxicidad Intestinal: cifras medias de rectitis del 2% a los 5 años de
seguimiento en las series con más pacientes.
Toxicidad Sexual: tiene una buena respuesta a los vasodilatadores.
La disfunción eréctil gira en torno al 8% a los 5 años.
Diagnóstico de recidiva post-BQ: complicado por especial cinética del
PSA (hay poca evidencia). El 70% de las recidivas son órgano-confinadas.
Es obligatoria la biopsia transrectal eco-guiada ante la sospecha.
Experiencia en nuestro centro: muy buenas cifras de control bioquímico
(próximas al 100%), con un porcentaje mínimo de toxicidad intestinal y
resultados muy aceptables en cuanto a toxicidad urinaria y disfunción eréctil.
274
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276
REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 19
HIPOFRACCIONAMIENTO EN EL TRATAMIENTO
CONSERVADOR DEL CÁNCER DE MAMA. EXPERIENCIA EN
NUESTRO CENTRO
Isabel Linares Galiana
Rosario Del Moral Ávila
José Expósito Hernández
1- INTRODUCCIÓN
Tradicionalmente para el tratamiento de la mama tras cirugía
conservadora, se ha utilizado el esquema propuesto por el NSABP y otros
grupos cooperativos (RTOG, EORTC) en sus ensayos, consistente en 50 Gy
en 25 fracciones de 2 Gy/día, 5 días por semana durante 35 días. Sin embargo,
otros esquemas han demostrado, al menos, el mismo grado de eficacia tras
cirugía conservadora.
Actualmente, el empleo de radioterapia (RT) como parte del tratamiento
del cáncer de mama representa entre el 25-30% de la carga anual de trabajo
de un servicio de Oncología Radioterápica, lo que ha llevado a numerosos
centros, especialmente, de Canadá, Reino Unido y otras partes de Europa a
desarrollar esquemas acortados hipofraccionados de RT a fin de optimizar los
recursos disponibles.
Un tratamiento hipofraccionado implica un acortamiento del tiempo de
irradiación de las 7-8 semanas del esquema clásico y estándar a 3-4 semanas,
por lo que las ventajas de su aplicación serían la reducción de demora en el
inicio del tratamiento, la disminución del coste total del tratamiento al utilizar
menor número de fracciones y la ventaja para las pacientes que habrán de
desplazarse un menor número de veces al centro radioterápico.
Desde el punto de vista radiobiológico, la relación entre la dosis total
administrada, la dosis por fracción y el control tumoral locorregional en el
cáncer de mama ha sido estudiada desde mediados del pasado siglo. En la
década de los 90, este interés radiobiológico fue actualizado a la luz del modelo
lineal cuadrático. Estudios recientes han demostrado que el coeficiente α/β en
cáncer de mama se sitúa entorno a 4 y que el coeficiente α/β para tejido
mamario normal es 3.4 (1,2). Este hecho, junto con la hipótesis, planteada por
otros autores acerca del potencial beneficio del hipofraccionamiento en tumores
con coeficiente α/β bajo, como melanomas, liposarcomas y quizás
adenocarcinoma de próstata, ha favorecido el desarrollo de esquemas
acelerados en el tratamiento del cáncer de mama (3).
Existe, por tanto, una evidencia tanto clínica como teórica de que un
pequeño aumento de la dosis fracción asociado a un descenso de la dosis total
de irradiación administrada resultan efectivos en el tratamiento con radiación
277
REVISIONES EN CÁNCER 2012 del cáncer de mama si se comparan con el esquema tradicional que utiliza
fracciones de 2 Gy.
El objetivo de este trabajo es la revisión de la evidencia científica sobre
esquemas de irradiación hipofraccionada en pacientes con cáncer de mama
en cuanto a control local y efectos secundarios en comparación con el
tratamiento estándar de RT.
1.1- RESULTADOS
ALEATORIZADOS
DE
ESTUDIOS
PROSPECTIVOS
Y
ENSAYOS
Diferentes estudios prospectivos y serie de casos han demostrado la
eficacia de los esquemas de RT hipofraccionada tras cirugía conservadora en
cáncer de mama en cuanto a control local, resultado estético y escasa
morbilidad radioinducida (4-8). La tabla 1 recoge los datos agrupados de estos
estudios.
El grupo Yorkshire de cáncer de mama realizó un estudio que incluyó
334 pacientes con este diagnóstico que fueron tratadas con cirugía
conservadora y radioterapia, 40 Gy en 3 semanas. Tras un seguimiento de 7
años el índice de recaída local fue de 13.8% y el resultado estético buenoexcelente valorado por las propias mujeres fue del 81% (4).
En 1996, Olivotto publicó los resultados de un estudio que incluyó 186
mujeres con cáncer de mama y ganglios axilares negativos que fueron tratadas
con tumorectomía y RT postoperatoria, 44 Gy en 16 fracciones (2.75
Gy/fracción) sobreimpresión de 5 Gy si los márgenes eran menores de 2 mm y
la incidencia de recidiva local del 6% a 5 años. El 89% de las pacientes
presentaron un resultado estético bueno-excelente en la serie (5).
El ensayo realizado por el Ontario Clinical Oncology Group (OCOG)
realizado en 416 mujeres con tumores menores de 4 cm sin afectación
ganglionar que recibieron 40 Gy en 16 fracciones y sobreimpresión del lecho de
12.5 Gy en 5 fracciones apreció un control local del 89% con seguimiento
medio de 7.6 años (6).
El grupo de Yamada realizó un análisis por pares en 118 mujeres con
cáncer de mama en estadios I/II tratadas con 40 Gy en 16 fracciones
comparándolas con otro grupo de similares características tratadas con 50 Gy
en 25 fracciones. La tasa actuarial de control local a 5 años fue del 88% en el
grupo analizado frente al 93% en el grupo control si bien estas diferencias no
fueron significativas (7).
Shelley et al, estudiaron a 294 mujeres con cáncer de mama estadios I/II
tratadas con 40 Gy en 16 fracciones con o sin tratamiento sistémico
concurrente (CMT/TAM) en función de la afectación ganglionar y del estado
hormonal. La incidencia de recidiva local a 5 años fue del 3.5% y la
supervivencia global fue del 77%. El 79% de las pacientes refirieron un
resultado estético bueno o excelente (8).
278
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Tabla 1: Estudios prospectivos y serie de casos que utilizan esquema
hipofraccionado en cáncer de mama.
N
Esquema
Seguimient Recaída
De RT
(años)
Local (%)
D.Total/D.
Fracción
40Gy/15 fr./
Ash, 1995
334
3 semanas
7
13.8
(4)
44 Gy/ 16 fr./
Olivotto
186
3 semanas
5
6
1996 (5)
40 Gy/ 16 fr./
Clark,
416
3 semanas
7.6
11
1999 (6)
40 Gy/ 15 fr./
Yamada
183
3 semanas
5
12
1999 (7)
40 Gy/ 16 fr./
Shelley
294
3 semanas
5
3.5
2000 (8)
NR= No publicado en el estudio
Resultado
estético 5a.
Excelentebueno (%)
81
89
NR
NR
79
Los sugerentes resultados obtenidos con estos estudios propiciaron la
realización de ensayos clínicos aleatorizados. La tabla 2 recoge los resultados
de los 4 ensayos publicados hasta la fecha. Uno de los primeros ensayos
clínicos con esquema de radiación hipofraccionada fue realizado por el Grupo
Oncológico de Ontario en Canadá, (OCOG) (9). El ensayo incluyó 1234
pacientes con cáncer de mama sin afectación axilar ganglionar tratadas con
cirugía conservadora y disección axilar que fueron randomizadas para recibir
dos esquemas de radioterapia postoperatoria sobre la glándula mamaria. Un
esquema estándar de 50 Gy en 25 fracciones de 2 Gy durante 35 días y otro
hipofraccionado de 42.5 Gy en 16 fracciones de 2.7 Gy durante 22 días. Las
pacientes fueron estratificadas por edad, tamaño tumoral, tratamiento sistémico
y centro. Los resultados, comunicados por primera vez en 2002 con un
seguimiento medio de 5.8 años, mostraron índices de recaída local a los 5 años
de 3.2% y 2.8% respectivamente. La morbilidad radioinducida moderada o
severa fue muy infrecuente. Una toxicidad cutánea de grado 2-3 se evidenció
en el 3% de las pacientes en cada uno de los grupos. El índice de fibrosis fue
respectivamente de 5% y 7% y el resultado estético fue similar en ambos
grupos, 77% a los 5 años. Los resultados de este ensayo a los 10 años
confirman los hallazgos previos. El riesgo de recaída local a 10 años fue de
6.7% en el grupo de radioterapia estándar y de 6.2% en el grupo de tratamiento
hipofraccionado.
El resultado estético fue bueno-excelente en 71.3% y 69.8% de las
pacientes respectivamente. La conclusión de los autores señaló que el
esquema de radioterapia hipofraccionada en cáncer de mama con axila
negativa y márgenes quirúrgicos libres no era inferior al esquema de irradiación
estándar (10).
En 2005 se publicaron los resultados de otro ensayo realizado en el
Reino Unido por el Royal Marsden Hospital y el Glouscestershire Oncology
Center (GOC) que distribuyó aleatoriamente a 1410 pacientes con cáncer de
279
REVISIONES EN CÁNCER 2012 mama T1-3 N0-1 tratadas con cirugía conservadora y márgenes libres a uno de
tres esquemas de radioterapia postoperatoria: 50 Gy en 25 fracciones de 2 Gy,
39 Gy en 13 fracciones de 3 Gy y 42.9 Gy en 13 fracciones de 3.3Gy, todos
ellos administrados en 5 semanas. Una sobredosificación en el lecho tumoral
de 14 Gy en 7 fracciones se administró en el 75% de los casos y el 21% de los
mismos recibieron irradiación axilo-supraclavicular (11,12). El riesgo de recaída
local a 10 años fue 12.1% para 50 Gy, 14.8% para 39 Gy y 9.6% para 42.9 Gy
(12). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre esquemas
estándar e hipofraccionados. El resultado estético se valoró como cambio en la
apariencia de la mama tratada respecto a la contralateral y los resultados a 5
años fueron 60.4% para esquema de 50 Gy, 69.7% para el esquema de 39 Gy
y 54.3% para el de 42.9 Gy. Los resultados estéticos bueno-excelente a 10
años fueron respectivamente 46.6%, 43.9% y 42% (11).
Basado en estos hallazgos se diseñaron en el Reino Unido los ensayos
START (Standardisation of Radiotherapy Trial). El ensayo START A, iniciado
en 1999 comparó el esquema de radioterapia estándar de 50 Gy en 25
fracciones y 5 semanas con otros dos esquemas hipofraccionados con dosis
totales de 41.6 Gy y 39 Gy en 13 fracciones de, respectivamente, 3.3 Gy y 3
Gy/fracción, ambos durante 3 semanas (13). El ensayo START B comparó el
esquema estándar con otro de 40 Gy en 15 fracciones durante 3 semanas con
la intención de testar el régimen ensayado en el estudio canadiense (14).
En el ensayo START A se incluyeron, entre 1998 y 2002, 2236 mujeres
diagnosticadas de cáncer de mama en etapas T1-3 N0-1, tratadas con cirugía
conservadora con márgenes quirúrgicos libres o mastectomía. El tratamiento
sistémico con quimioterapia y hormonoterapia se permitió. Fueron opcionales la
sobredosificación del lecho tumoral que se aplicó al 60.6% de la población o la
irradiación de la áreas ganglionares en el 14.2%. Con un seguimiento medio de
5 años el índice global de recaída locorregional fue de 4.2%, no se observaron
diferencias entre los tres grupos de tratamiento. En cuanto al resultado estético,
medido como cambio en la apariencia de la mama tratada con respecto de la
opuesta, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los
grupos de tratamiento de 50 Gy y 41.6 Gy. Si se evidenció menos cambio en la
apariencia mamaria en el grupo de 39 Gy aunque no con significación
estadística (13,15).
El ensayo START B reclutó, entre 1999 y 2001, 2215 mujeres con
diagnóstico de cáncer de mama con los mismos criterios de inclusión del
estudio START A. El 42.6% de los casos tuvieron sobreimpresión del lecho
tumoral y una irradiación ganglionar se administró al 7.3%. Con un seguimiento
medio de 6 años el índice de recaída locorregional a 5 años fue de 2.9% sin
observarse diferencias significativas entre los grupos. Además se observó un
menor cambio en la apariencia de la mama tratada en el brazo hipofraccionado.
Los resultados de los 4 ensayos randomizados con esquemas de
irradiación hipofraccionada demuestran su equivalencia con el esquema
estándar en cuanto a control local y resultado estético. Una conclusión similar
se ha obtenido en la revisión Cochrane (16).
280
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Tabla 2. Estudios randomizados de esquema hipofraccionado en cáncer de
mama.
Nº
Ptes
Whelan, 2002 (9)
1234
Yarnold, 2005
Owen, 2006 (11,12)
1410
START A,
2008 (13)
START B,
2008 (14)
2236
2215
Esquema
Tratamiento
D.Total/
D.Fracción
50 Gy/25 fr./
5 sem
42.5Gy/16fr./
3sem
50 Gy/25 fr./
5 sem
42.9Gy/13fr./
5sem
39 Gy/13 fr./
5 sem
50 Gy/25 fr./
5 sem
41.6Gy/13fr./
5sem
39 Gy/13 fr./
5 sem
50 Gy/25 fr./
5 sem
40 Gy/15 fr./
3 sem
Sgto (años)
Recaída
Local
(%)
Resultado estético
5 años
E-B (%)
3,2
77 **
2.8
77 **
12.1
60 *
9.6
54 *
14.8
70 *
3.6
59 *
3.5
59 *
5.2
70 *
3.3
57 *
2.2
64 *
5.8
10
5
6
(*) No cambio apariencia mama tratada. (**) Resultado estético BuenoExcelente. Sgto = seguimiento
1.2 TOXICIDAD Y RESULTADO ESTÉTICO
Considerando globalmente los resultados de los 4 ensayos
randomizados se observa, en cuanto a toxicidad aguda, que el 25-40% de las
pacientes presentan efectos radioinducidos leves con un 10% de casos que
experimentan una toxicidad grado 2-3 en un período de seguimiento intermedio
(17). Cuando se tienen en cuenta los resultados estéticos no existe evidencia
de la supremacía del tratamiento convencional frente a los esquemas
alterados, al contrario los esquemas hipofraccionados han mostrado menores
efectos adversos que el esquema de radiación tradicional y en los ensayos
START A y B se observaron menor cambio en la apariencia mamaria para el
esquema que utilizó 39 Gy en 13 fracciones durante 5 semanas, o el que utilizó
40 Gy en 15 fracciones en 3 semanas. Un argumento en contra del empleo de
radioterapia hipofraccionada es el escaso seguimiento de los ensayos y la
preocupación existente en la comunidad científica porque con un seguimiento
más largo la toxicidad tardía sea mayor o el resultado estético resulte peor. En
este sentido los resultados de los ensayos publicados con seguimiento medio
de 10 años -- ensayo canadiense (OCOG) e inglés (RMH/GOC) -- no han
podido demostrar la superioridad del esquema estándar (10,11). Tampoco se
ha puesto de manifiesto una mayor toxicidad o un peor resultado estético entre
las pacientes tratadas con hipofraccionamiento (10). El ensayo canadiense
puso de manifiesto que el resultado estético fue bueno o excelente en el 71,3%
de las 612 mujeres asignadas al grupo de radioterapia estándar y en 69,8% de
las 622 que fueron tratadas con hipofraccionamiento, con 10 años de
seguimiento (10). No hubo toxicidad cutánea en el 70.5% del grupo control ni
281
REVISIONES EN CÁNCER 2012 en el 66.8% del grupo hipofraccionado. En cuanto a toxicidad subcutánea no
fue observada en el 45.3% del grupo control ni en el 48.1% de las pacientes
tratadas con esquema hipofraccionado. Sólo el 4% de las pacientes
presentaron una toxicidad cutánea grado 3 a los 10 años. También la toxicidad
cardiaca tuvo una magnitud similar en ambos grupos de tratamiento y fue muy
escasa con un seguimiento medio de 12 años (10). En general, se ha
observado una extremadamente rara toxicidad tardía en órganos que no sean
la glándula mamaria (corazón, pulmón o plexo braquial). La causa que los
ensayos clínicos no han utilizado mayoritariamente la irradiación ganglionar.
1.3 CONCLUSIONES
Los datos provenientes de ensayos clínicos que han investigado
esquemas de irradiación hipofraccionada comparados con el tratamiento
estándar demuestran la equivalencia en cuanto a control local, toxicidad aguda
y tardía, así como el resultado estético de ambos. Los resultados apoyan el
empleo de esquemas acelerados con dosis por fracción ligeramente
aumentada, una dosis total reducida y un tiempo de tratamiento acortado con el
consiguiente beneficio que este esquema puede proporcionar a mujeres con
cáncer de mama en etapas iniciales tratadas con cirugía conservadora de la
glándula mamaria. Los prometedores resultados obtenidos han llevado a
continuar la investigación con esquemas hipofraccionados en el Reino Unido
como el ensayo FAST que investiga el tratamiento estándar con esquemas de
30Gy o 28.5Gy en 5 fracciones durante 5 semanas (18).
2- EXPERIENCIA EN NUESTRO CENTRO
2.1 INTRODUCCIÓN
Como se ha dicho en la revisión anterior, en la actualidad el tratamiento
conservador del cáncer de mama es la opción terapéutica estándar en
pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales dada su equivalencia en
supervivencia con la mastectomía, y que este tratamiento conservador implica
una cirugía conservadora seguida de radioterapia, cuya administración tras
cirugía se ha demostrado imprescindible en la prevención de recaídas. El
importante papel de la radioterapia en el tratamiento ha llevado a un aumento
de la carga de pacientes a tratar, por lo que diversos centros han desarrollado
esquemas acortados de hipofraccionamiento con el fin de optimizar los
recursos. Nosotros nos basamos en el ensayo realizado por el Grupo
Oncológico de Ontario en Canadá (OCOG) que ha demostrado no ser inferior
al fraccionamiento estándar en cuanto al control local, toxicidad aguda y
resultado estético.
2.2 OBJETIVO Y ESQUEMA DE TRATAMIENTO
Nuestro objetivo es analizar las pacientes tratadas con
hipofraccionamiento en nuestro servicio, a fin de comprobar nuestros
resultados en supervivencia, toxicidad observada y resultado estético. Para
ello realizamos un estudio descriptivo de carácter retrospectivo de nuestros
282
REVISIONES EN CÁNCER 2012 casos mediante un análisis de frecuencias, empleando el programa estadístico
SPSS.
El esquema utilizado en la mayoría de nuestras pacientes está basado
en el ensayo canadiense:
- Cirugía conservadora de la mama más tratamiento adyuvante con
radioterapia conformada 3D a dosis de 42,4 Gy con un
fraccionamiento de 2,65 Gy por sesión, 1 fracción al día, 5 días a la
semana, en un total de 16 sesiones, acompañado de una
sobreimpresión (SI) simultánea en el lecho tumoral a dosis de 7,7 Gy
con un fraccionamiento de 0,48 Gy por sesión.
Fig.1 Fig.2 Fig.3 Fig.1 TAC de simulación con las curvas de isodosis del 95% de la dosis prescrita en mama (azul) y lecho tumoral (naranja). Fig.2 Histograma dosis‐
volumen para pulmón ipsilateral (verde) y sobreimpresión en lecho 2.3 RESULTADOS
Desde el año 2006 a 2011 hemos tratado a 143 pacientes con una
mediana de edad de 73 años (49-86) de las cuales el 97,9% eran
posmenopáusicas y las restantes (3 pacientes) premenopáusicas.
El 83,9% de las pacientes no presentaban en el momento del
diagnóstico antecedentes personales oncológicos, y el 4,9% (7 pacientes)
tuvieron un carcinoma de mama contralateral previo. Durante el seguimiento, el
90,2% no desarrollaron segundos tumores, sí el 4.2%.
283
REVISIONES EN CÁNCER 2012 La mama más afectada fue la izquierda pero con un porcentaje
ligeramente superior (57,3%) frente a la mama derecha (42,7%), siendo la
localización tumoral más frecuente el CSE (34%) seguido de la UUCCSS
(14.2%) y CII (12.1%). (Fig.4)
Fig. 4
Las diferentes técnicas quirúrgicas a las que se sometieron nuestras
pacientes quedan recogidas en las figuras 5 y 6.
Fig.5
Fig. 6
De todas las pacientes que se sometieron a la cirugía conservadora,
sólo el 15,4% presentaron infiltración de los bordes quirúrgico. La mayoría de
284
REVISIONES EN CÁNCER 2012 las pacientes que fueron tratadas fueron clasificadas en el Estadio I (57,3%)
según la AJJC. (Fig.7)
Fig. 7
El resultado histológico de la piezas analizadas evidenciaron que el
subtipo más frecuente fue el CDI (62,2%), seguido del CLB (18,2%), el Mixto lobulillar y ductal- (7%) y el CDIS (4,9%). (Fig.8) En cuanto al grado de
diferenciación el 29,5% no estuvieron especificados en la anatomía patológica,
siendo el grado II el más frecuente. (Fig. 9)
Fig. 8
Fig. 9
El porcentaje de pacientes analizadas que presentaron receptores de
estrógenos positivos fue del 67,8%, y de receptores de progesterona del
67,8%. Aquellas con un resultado de Ki 67≥ 15% fueron del 39.9% y el p53
resultó negativo en el 56,6% de las pacientes. El gen Her2 no se realizó en 2
285
REVISIONES EN CÁNCER 2012 pacientes, el mayor porcentaje de casos (83,6%) fueron negativos, frente al
7.1% de los casos donde fueron positivo, y con análisis de resultado dudoso en
el 7,9%, presentando en un 50% de estas pacientes un Fish positivo.
La mayoría de las pacientes tratadas recibieron una dosis en la glándula
mamaria de 42,4 Gy a fracciones de 2,65 Gy por sesión (107 pacientes).
Esquema de 40 Gy a 2, 65 Gy por sesión fue utilizado en 33 pacientes. Se
utilizó una dosis de 53 Gy a 2,65 Gy por sesión en una paciente de alto riesgo
por la presencia de metástasis, la cual posteriormente tras el tratamiento
presentó una recaída local y a distancia pero que tras finalizar el estudio
continuó viva con enfermedad. Otro esquema de dosis a 55,6 Gy a 2, 65 Gy
por sesión fue empleado en otra paciente de alto riesgo por afectación
ganglionar (10/19ganglios), y por último una dosis de 48,5 Gy a 2, 65 Gy fue
administrada en una paciente metastásica de inicio realizando posteriormente
una recaída ósea, pero continuando viva con enfermedad al final del estudio.
Las pacientes que además de irradiación sobre glándula mamaria
recibieron sobreimpresión quedan reflejadas en la figura 10:
Fig. 10
El tipo de sobreimpresión realizada en nuestras pacientes fue la
siguiente:
-
22 pacientes no recibieron SI con fotones.
-
1 paciente realizó BQ a dosis de 7,5 Gy.
-
9 pacientes recibieron una dosis de 12 Gy a 0,75 Gy/fracción.
-
10 pacientes recibieron una dosis de 10 Gy a 2 Gy/fracción.
-
13 pacientes recibieron una dosis de 16 Gy a 2Gy/fracción.
-
84 pacientes recibieron una dosis de 7,7 Gy a 0,48 Gy/fracción,
aplicándose en todas las pacientes de este grupo de forma
simultánea.
De todas nuestras pacientes analizadas en el estudio, algunas recibieron
terapia adyuvante bien con Quimioterapia, hormonoterapia, trastuzumab, o
286
REVISIONES EN CÁNCER 2012 combinación de las anteriores. El porcentaje en cada caso queda recogido en
la figura 11.
Fig. 11
Sólo el 4,26% de todas las mujeres analizadas recibieron tratamiento
con Trastuzumab.
En cuanto a la respuesta al tratamiento, exceptuando el 5,6% de los
resultados perdidos, no se han obtenidos datos de recidiva local en el 100% de
las pacientes. El 97,8% de los resultados analizados puso de manifiesto la
ausencia de recaída ganglionar, sólo en el 2,2% de las pacientes se detectó la
recaída, 2 pacientes a nivel mediastínico y 1 paciente a nivel supraclavicular y
mediastino, resultados obtenidos al excluir el 5,6% de los resultados perdidos.
Sólo una paciente desarrolló un cáncer de mama contralateral y el 7,4%
presentaron metástasis a distancia una vez excluidos el 5,6% de los resultados
perdidos. La localización de las metástasis queda recogida en la figura 12.
Fig.12
Respecto al volumen mamario, no se recogieron datos en el 32,8% de
nuestras pacientes, el 30,8% presentaban unas mamas normotróficas, el
26,6% mamas hipertróficas y el 9,8 mamas hipotróficas.
La toxicidad más destacada en nuestras pacientes fue la radiodermitis.
Del 6, 3% de las pacientes analizadas se perdieron los resultados o no fueron
recogidos, y de las que si se recogieron datos el 28,4% de las pacientes no
presentaron cambio alguno en la piel, el 61,1% tuvieron radiodermitis grado I, el
287
REVISIONES EN CÁNCER 2012 7,5% presentaron un grado II, y sólo un 3% tuvieron una afectación más severa
grado III. (Figura 13)
Fig. 13
Otra toxicidad en nuestras pacientes fue la esofagitis. El 10,5% de los
datos no se recogieron, pero de los recogidos sólo presentaron toxicidad el
0,8%, el 99,2% de las pacientes no sufrieron afectación esofágica. Resultados
equivalentes se observaron en la neumonitis, sólo el 0,8% de las pacientes
tuvo afectación pulmonar.
La toxicidad tardía recogida, descartando el 11,1% de los casos que no
se recogieron, fue de ausencia de toxicidad en el 65,6% de nuestras pacientes,
siendo la fibrosis grado 1 y 2 y el linfedema grado 1 y 2 según la escala LENTSOMA19, los efectos secundarios tardíos más destacados. (Figura 14).
Fig. 14
Uno de los principales factores a analizar es el resultado estético de la
mama tratada. En el 30,8% no disponemos de los datos, pero de los resultados
recogidos casi el 90% de nuestras pacientes tuvieron un resultado buenoexcelente. Estos datos quedan recogidos en la figura 15. En la Figura 16 se
muestra el resultado estético de una de nuestras pacientes tratada con
esquema hipofraccionado.
288
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Uno de los principales factores a analizar es el resultado estético de la
mama tratada. En el 30,8% no disponemos de los datos, pero de los resultados
recogidos casi el 90% de nuestras pacientes tuvieron un resultado buenoexcelente. Estos datos quedan recogidos en la figura 15. En la Figura 16 se
muestra el resultado estético de una de nuestras pacientes tratada con
esquema hipofraccionado.
Fig. 15
Fig. 16
La mediana de supervivencia libre de enfermedad (SLE) fue de 29
meses (0-60) y la mediana de supervivencia global (SG) fue de 30 meses (460). (Figura 17 y 18)
Fig. 17
Fig. 18
289
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Al final del estudio 9 pacientes se perdieron del seguimiento,el 88,1%
permanecieron vivas sin enfermedad (VSE), el 5,2% vivas con enfermedad
(VCE), el 3% fueron éxitus debidos al tumor (ExT) y y el 3,7% fueron éxitus por
otra causa distinta al tumor (ExNT). (Figura 19)
Fig. 19
A los 36 meses del seguimiento, el 92,1% de las pacientes
permanecieron libres de enfermedad y en el mismo período el 94,9% de éstas
permanecen vivas.
2.4 CONCLUSIÓN
El esquema hipofraccionado en el cáncer de mama en este caso basado
en el desarrollado por el Grupo Oncológico de Ontario de Canadá (OCOG),
produce un buen control de la enfermedad, sin generar excesiva toxicidad y
aportando buenos resultados estéticos, pudiendo beneficiar sobre todo a
personas de edad avanzada, con estadios iniciales de la enfermedad y
dificultad de recibir tratamientos más largos. No obstante es necesario realizar
más estudios que aporten un mayor seguimiento con el fin de detectar posibles
complicaciones y toxicidades tardías.
290
REVISIONES EN CÁNCER 2012 BIBLIOGRAFÍA
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291
REVISIONES EN CÁNCER 2012 292
REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 20
SOBREIMPRESIÓN CONCOMITANTE EN CÁNCER DE MAMA
ESTADIO INICIAL
Mª Isabel Tovar Martín
Rosario Del Moral Ávila
Mercedes Zurita Herrera
1. INTRODUCCIÓN
A nivel mundial, el cáncer de mama es la neoplasia maligna más
frecuente y la principal causa de muerte por cáncer en mujeres (1). Más de 1,2
millones de casos son diagnosticados cada año, afectando al 10-12% de la
población femenina, con 500.000 muertes al año a nivel mundial (2).
La mortalidad ha descendido en muchos países industrializados, desde
la década de los 90 (3,4). Esta caída de la mortalidad se ha atribuido a la
introducción de los programas de cribado y a la generalización del uso de
tratamientos adyuvantes sistémicos como el tamoxifeno (5).
La edad y el sexo femenino son los principales factores de riesgo para el
cáncer de mama. Otros son: dieta (aumento de peso, poca ingesta de frutas y
verduras…), factores hormonales y reproductivos (menarquia a edad joven,
ausencia de lactancia materna, nuliparidad…), historia familiar de cáncer de
mama, enfermedad mamaria benigna… (2).
La edad al diagnóstico permanece como el factor pronóstico más
importante, en cuanto a control local a largo plazo y supervivencia. Otros
factores pronósticos son: el margen quirúrgico, grado histológico, receptores
hormonales, invasión linfo-vascular, número de ganglios afectos por el tumor,
dosis total de radioterapia… (6).
Mientras que algunas pacientes pueden ser curadas sólo con
tratamientos locorregionales, otras requerirán de terapias sistémicas
adyuvantes como quimioterapia u hormonoterapia para tratamiento de la
enfermedad micrometastásica indetectable (2).
2. TRATAMIENTO CONSERVADOR
Es considerado el tratamiento estándar para el cáncer de mama estadio
inicial (estadio I y II) con tasas de supervivencia equivalentes a las observadas
tras mastectomía (7,8,9,10,11). En 1990, el Instituto Nacional del Cáncer (NCI,
siglas en inglés) recomendó esta estrategia de tratamiento para esta neoplasia
en estadio inicial en base a los resultados de un número de ensayos
prospectivos (12).
293
REVISIONES EN CÁNCER 2012 El tratamiento convencional de radioterapia, tras cirugía conservadora
de la mama, implica la irradiación de toda la mama a dosis de 45-50 Gy
seguido de una sobreimpresión (SI) del lecho tumoral de 10-20 Gy (6).
Un meta-análisis llevado a cabo por “Early Breast Cancer Trialists´
Collaborative Group” (EBCTCG) mostró
la necesidad de realizar un
tratamiento radioterápico tras una tumorectomía, demostrando que la
irradiación de la mama reduce la tasa de recaída local a los 5 años del 26% al
7%. Este meta-análisis también concluyó que las diferencias en el tratamiento
local, que afecta sustancialmente a la tasa de recaídas, podría (en ausencia
hipotética de otras causas de muerte) evitar una muerte por cáncer de mama a
los 15 años por cada 4 recaídas locales evitadas, por lo que reduciría la
mortalidad global a los 15 años (13). En una reciente actualización (14), los
autores consolidaron estos resultados. Dicho meta-análisis incluyó más años
de seguimiento para los ensayos analizados previamente y añadió los datos de
otros 7 ensayos, 6 de los cuales fueron realizados en mujeres de bajo riesgo.
De esta forma aumentó el número total de pacientes analizados en
aproximadamente el 50%. El riesgo a los 10 años de la primera recaída (ya sea
local o a distancia) fue de 19,3% en mujeres tratadas con radioterapia frente al
35% de aquellas mujeres que fueron tratadas sólo con cirugía conservadora, lo
que supone una reducción del riesgo absoluto del 15,7% (95% IC 13,7-17,7,
p<0,00001). La radioterapia también reduce la muerte por cáncer de mama: la
reducción del riesgo absoluto a los 15 años fue del 3,8% (95% IC 1,6-6,
p=0,00005). Por tanto, la radioterapia tras cirugía conservadora no sólo reduce
sustancialmente el riesgo de recaída, sino que también reduce moderadamente
la mortalidad.
Tras la cirugía conservadora, la zona de recaída local más frecuente en
la mama afecta (o la axila, si ésta no ha sido tratada eficazmente) (13).
Todo esto y la incertidumbre de la dosis de radioterapia óptima
conducen al diseño de ensayos randomizados que investigan la ventaja de dar
altas dosis de radiación al lecho tumoral (15).
3. SOBREIMPRESIÓN EN CÁNCER DE MAMA
3.1-RAZONAMIENTO PARA LA SOBREIMPRESIÓN CON RADIOTERAPIA
El concepto de SI sobre el lecho tumoral tiene su origen en la
observación de que la mayoría de las recaídas ocurren dentro de la vecindad
de la cavidad tumoral, incluso después de la irradiación total de la mama. De
hecho, la recaída tumoral en la mama ipsilateral en el lecho tumoral y sus
márgenes se ha descrito tan elevada como el 50-60% de todas la recaídas
locales en varios estudios (16,17,18,19,20,21,22,23).
Desde un punto de vista histopatológico, la localización de algún foco
tumoral residual tras la cirugía se localiza sobre 1-2 cm alrededor del lecho
tumoral en el 20-25% de las pacientes/muestras histológicas (24,25). La
mayoría de los patólogos creen que la recaídas locales se deben
294
REVISIONES EN CÁNCER 2012 principalmente a las propiedades biológicas inherentes al cáncer de mama,
más que a una diseminación de depósitos tumorales microscópicos (24,26,27).
Por ello, una mayor dosis de radioterapia (SI) en el área afecta se ha sugerido
como modo de alcanzar un mejor control local y una mayor supervivencia (6).
En un ensayo (NSABP-06), con un seguimiento de 25 años, la incidencia
acumulada de recaída en la mama ipsilateral fue de 39,3% en el brazo de
tumorectomía sólo frente al 14,2% de las pacientes que sí recibieron
radioterapia posoperatoria (7). 95% de estas pacientes desarrollaron recaída
local dentro o en la proximidad del mismo cuadrante (16).
Varios estudios han investigado la influencia en la tasas de recaída de la
SI con radioterapia de pacientes con cáncer de mama estadio inicial tratadas
con radioterapia.
En un ensayo llevado a cavo por European Organisation for Research
and Treatment of Cancer (EORTC) (28), en pacientes con cáncer de mama
estadios I y II, los autores identificaron dos limitaciones principales en la técnica
de SI:
1. Una significativa proporción de pacientes desarrollaron fibrosis severa
que resultó en un peor resultado estético (29).
2. Grandes diferencias en el control local entre los tratamientos de
diferentes institutos que no podían ser explicados por la selección del paciente
(30).
En 2001, Bartelink y cols (15) administraron una menor dosis de SI que
en ensayo previo de la EORTC (16 Gy en lugar de 25 Gy). Incluyeron pacientes
con estadios iniciales tratadas con tumorectomía y disección axilar. Se
administró una dosis de 50 Gy a toda la glándula mamaria a 2 Gy por fracción.
Las pacientes con escisión microscópica completa fueron randomizadas a
recibir SI de 16 Gy (2661 pacientes) versus no más tratamiento local (2657
pacientes). El análisis preliminar mostró una reducción de la recaída local en un
41% en pacientes quienes recibían la SI. Además, los autores constataron que
el beneficio de la SI era mayor en pacientes con edad inferior a los 40 años. No
se encontraron diferencias ni en la tasa de metástasis ni en la supervivencia
global.
En 2007 se publicaron los resultados de un estudio (EORTC 2288110882) sobre el beneficio de la SI (31) (figura 1). Los autores investigaron el
impacto a largo plazo de la SI en el control local, fibrosis y supervivencia global
en pacientes con cáncer de mama estadios I y II tratados con cirugía
conservadora (dosis sobre el lecho tumoral de 16 Gy). La recaída local se
correlacionó con la edad de la paciente. A los 10 años, la incidencia
acumulativa de la recaída local fue de 10,2% (95% IC, 8,7% a 11,8%) sin SI y
6,2% (95% IC, 0,46 a 0,76) tras SI. De forma global, 47% de las recaídas
locales ocurrieron en lecho tumoral, 10% en la cicatriz, 29% fuera del área
tumoral y el 13% fueron difusas. La reducción del riesgo relativo fue
significativa en todos los grupos de edad, mientras que la reducción del riesgo
absoluto a los 10 años fue mayor entre las pacientes más jóvenes. La
administración de SI se relacionó también con un peor grado de fibrosis, la
295
REVISIONES EN CÁNCER 2012 incidencia acumulada de fibrosis severa a los 10 años fue del 4,4% (99% IC,
3,5% a 5,7%) con SI frente 1,6 % (99% IC, 1% a 2,3%) sin SI (p = 0,0001). El
aumento del control local en el brazo de pacientes que recibieron SI no influyó
en la supervivencia, riesgo de metástasis o segundos primarios en la mama
contralateral.
Figura 1. Esquema del estudio eortc 22881-10882, SI frente a no SI (31).
Pacientes 5569 estadio I y II
(1989-1996) (T1-2,N0-1,M0)
Boost 16 Gy vs 26
Gy
Tto: cgía (1 cm margen macros) y
linfadenectomía
251 ptes
R1
R0
5318 ptes
Mama: 50Gy/2Gy fx
BOOST 2661 ptes
NO BOOST 2657 ptes
2643 ptes
BT 225 ptes
(10%)
Dosis media 15 Gy
2637 ptes
RTE 2418 ptes (Co60, fot, e-)
(90%)
Dosis media 16 Gy
Seguimiento medio 10.8 años
Este ensayo demostró que la SI con 16 Gy al lecho tumoral reduce
significativamente la tasa de recaída local tras tratamiento conservador de la
mama con escisión quirúrgica completa y una dosis de radioterapia de 50 Gy a
la totalidad de la glándula mamaria. Las pacientes más jóvenes fueron las que
más se beneficiaron. Sin embargo, la mejora del control local resultante de la
administración de una mayor dosis de irradiación debe ser sopesada con el
aumento de los efectos adversos como la fibrosis.
La siguiente tabla muestra algunos ensayos randomizados en lo que
se demuestra el papel de la SI del lecho tumoral con radioterapia en el cáncer
de mama (6).
296
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Tabla 1. Resultado de ensayos randomizados que analizan el papel de la SI
con radioterapia sobre el lecho tumoral en el cáncer de mama, tras cirugía
conservadora.
ENSAYO
Nº
Ptes
2657
2661
503
521
327
337
103
104
55
56
RTE
(Dosis/fracc)
46-50 Gy / 25 f
50 Gy / 25 f
47-50 Gy / 20 f
50 Gy / 20 f
48-50 Gy / 25 f
50 Gy / 25 f
49-50 Gy /25 f
50 Gy / 25 f
50 Gy / 25 f
50 Gy / 25 f
BOOST
(Dosis/fracción)
Bartelink y
cols (31)
16 Gy / 8 f
Romestaing
y cols (32)
10 Gy / 4 f
Teissier y
cols (33)
10 Gy / 5 f
Polgar y
cols (34,35)
12-16 Gy / 3-8 f
Nagykalnai
10 Gy HDR-20 Gy
y cols (36)
LDR
RL = RECAÍDA LOCAL. SGTO = SEGUIMIENTO
RL
10.2
6.2
4.5
3.6
6.8
4.3
15.5
6.7
10.7
5.4
Mediana
sgto (años)
10
3.3
6.1
5.3
3.8
3.2- DELIMITACIÓN DEL LECHO TUMORAL/VOLUMEN DE LA SI
Se cree que las diferencias en las tasas de recaída local, de la
irradiación completa de la glándula mamaria frente a la irradiación de la
glándula más SI, entre los ensayos de Lyon (4.5% frente 3.6%) (32), EORTC
(10.2% frente 6.2%) (15,31) y Budapest (15.5% frente 6.7%) (34,35), pueden
ser debidos a las diferentes técnicas de delimitación del lecho tumoral ya que
las diferencias entre las dosis de irradiación administradas en dichos ensayos
no fueron estadísticamente significativos. Por tanto, la precisión en la
delimitación del lecho tumoral es vital.
Se cree que la absorción del hematoma y del seroma de la cavidad de la
tumorectomía, puede dificultar la visualización del lecho tumoral. Lo cual se ve
motivado por los protocolos de tratamiento donde se requiere de quimioterapia
posoperatoria, retrasando la administración de la radioterapia.
Tradicionalmente, el lecho tumoral se ha delimitado conforme a técnicas
clínicas. Sin embargo, la imprecisión de la cicatriz quirúrgica y de la palpación
de la induración, así como la importancia del uso de clips quirúrgicos y la
tomografía axial computarizada (TAC) han sido descritas hace más de 15 años
(37,38).
La distorsión anatómica hace que las técnicas clínica puedan conducir a
un error en la localización del lecho tumoral. Así mismo, la posición
mamográfica del tumor puede no correlacionarse directamente con su posición
en la piel (6). El volumen de la SI, definido por la descripción clínica se ha
descrito como inadecuado en el 88% de los casos (39).
297
REVISIONES EN CÁNCER 2012 La delimitación del lecho tumoral únicamente mediante la cicatriz puede
conducir a la imprecisión de su localización, principalmente con el advenimiento
de las técnicas quirúrgicas cosméticas con mínimas incisiones. Así mismo, esta
forma de delimitación puede conducir a la inclusión de tejido sano, causando
peores resultados estéticos (39).
El uso de los ultrasonidos para la delimitación del lecho tumoral también
se ha analizado (40,41). En un estudio de Rabinovitch y cols (40), los
ultrasonidos tendieron a infraestimar el volumen del lecho tumoral.
Los clips quirúrgicos se sitúan habitualmente en los límites de la
tumorectomía en el momento de la escisión tumoral. Estos clips pueden ser
delineados en el TAC de planificación para definir el volumen del lecho tumoral.
Sin embargo, con el aumento del intervalo de tiempo entre la cirugía y la
radioterapia, como consecuencia de la administración de la quimioterapia
adyuvante, dichos clips pueden desplazarse y ver modificada su posición
dentro del lecho quirúrgico (6). Weed y cols encontraron que podía haber un
desplazamiento medio de los clips de 3 mm en todas direcciones, lo cual podría
ser compensado dando con un margen de 5 mm a la zona de delimitación con
clips, creando un volumen tumoral clínico (CTV) más acertado (42).
Deniaud-Alexandre y cols (43) mostraron que el TAC era
significativamente más preciso que los ultrasonidos para definir el lecho
tumoral, siendo también útil en la delimitación de la mama (44). Sin embargo,
se dice que el uso del TAC para basar el volumen del lecho lleva a un aumento
del volumen de sobreimpresión (45,46). Estos volúmenes ampliados podrían
conducir a un incremento innecesario del riesgo de efectos secundarios
(31,47,48).
Por todo ello, Al Uwimi y colaboradores condujeron un estudio donde
analizaron el efecto de la delimitación y planificación del lecho tumoral basada
en el TAC. Para ello utilizaron los datos de 2 estudios prospectivos fase III:
- EORTC 22881-10882: seleccionaron pacientes son estadio I y II, ≤ 50
años y con información sobre el V50%. El CTV fue definido como el tejido que
rodea el área de escisión quirúrgica. El lecho tumoral fue definido usando la
información procedente del examen físico, mamografía, informes quirúrgicos,
cicatriz de tumorectomía y clips quirúrgicos si estaban disponibles. Los
márgenes fueron de 1,5 cm alrededor de lecho tumoral si la escisión quirúrgica
era completa y de 3 cm si existía un componente intraductal.
- Young Boost Trial (YBT): se seleccionaron pacientes con estadios T12N0-2aM0, ≤ 50 años y con información sobre el V95%. El CTV fue definido
como el tejido que había alrededor del tumor más 1,5 cm. Para la correcta
delimitación del lecho emplearon toda la información disponible igual al estudio
anterior. Se adicionaron 0,5 cm al margen para crear el volumen tumoral
planificado (PTV).
Los autores recalcularon el V50%-95% para poder comparar los grupos de
estudio de ambos ensayos. En el ensayo del YBT hubo una mayor proporción
de SI con fotones (p=0,0004), mayor tamaño de la pieza de la biopsia
298
REVISIONES EN CÁNCER 2012 (p=0,0002), escisiones completas de carcinoma insitu (p=0,02), seroma
mamario (p=0,0006) y menor margen libre de tumor en los cánceres invasivos
(p=0,0001).
La mediana de V95% fue de 99cc (rango 9-628) para los fotones y 98cc
(rango 13-615) para los electrones, en los pacientes con simulación
convencional. Mientras en los pacientes con planificación mediante TAC, estas
cifras fueron de 178cc (rango 37-2699) y 150cc (rango 43-1272),
respectivamente. El análisis multivariante mostró una asociación del volumen
de SI irradiado con el tamaño del tumor (p<0,0067), tamaño de la tumorectomía
(p<0,0002) y técnica de SI (p<0,0004), la influencia de la TAC en el volumen de
SI permaneció significativa (p<0,0001).
Los autores concluyeron que la delimitación basada en la TAC resultó en
un aumento significativo del volumen de SI, independientemente de la técnica
del SI.
Los límites de este estudio son: carácter retrospectivo, diferencias en
cómo fue obtenido el volumen del SI (V50% vs 95%), así como las diferencias entre
los dos grupos en relación al tamaño de la biopsia, seroma, técnica de la SI,…
Así pues, las conclusiones deberían ser tomadas con precaución. Sin embargo,
estos resultados son consistentes con los datos publicados por Hanbeukerset y
colaboradores (45) y Van der Laan y colaboradores (46).
Hepel y colaboradores (49) evaluaron la precisión en la delimitación del
lecho quirúrgico de tres técnicas:
- Planificación basada en la cicatriz: consistente en la cicatriz con 3 cm
de margen circunferencial.
- Planificación basada en la clínica-palpación: mediante lecho tumoral
clínico y cicatriz con 2 cm de margen (lecho tumoral definido por la palpación
del seroma, historia de cambios posoperatorios, hallazgos preoperatorios en
los estudios de imagen e informes quirúrgicos).
- Planificación basada en TAC: lecho tumoral (incluyendo la visualización
del seroma y clips quirúrgicos en TAC) y cicatriz más 2 cm de margen
circunferencial. La cicatriz fue marcada con un metal radio-opaco.
La cobertura del lecho tumoral fue significativamente diferente entre las
tres técnicas. La técnica basada en la cicatriz resultó en una peor cobertura
comparada con la técnica de la TAC (p<0,001). En relación a la técnica basada
en la clínica-palpación frente a la planificación en TAC, se vio una tendencia no
estadísticamente significativa a una peor cobertura del lecho tumoral con la
primera técnica. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre las 3
técnicas de delimitación en términos de volumen de tejido normal irradiado. El
análisis univariante no mostró ningún efecto de la localización del lecho
tumoral, centricidad de la cicatriz, volumen mamario, peso de la paciente o
intervalo entre la cirugía y la radioterapia en la precisión de la delimitación
basada con la clínica-palpación.
También analizaron la visualización de la cavidad del seroma. En un
análisis univariante el aumento del peso del paciente y del tamaño de la pieza
299
REVISIONES EN CÁNCER 2012 quirúrgica se correlacionó con un lecho tumoral bien definido. La densidad de la
mama definida por mamografía se correlacionó con una peor definición del
lecho tumoral. Una importante limitación en la delimitación por TAC es la
dificultad de definir el lecho tumoral de forma consistente y precisa. En los
casos de una mala visualización de la cavidad quirúrgica en el TAC sin clips
quirúrgicos, el método de delimitación por clínica-palpación pude ayudar en la
delimitación y es superior a los métodos clásicos basados en la cicatriz.
Se comparó la TAC inicial de la irradiación de la glándula mamaria con la
TAC de la SI (tras la irradiación de la glándula mamaria) y se observó un
descenso del tamaño del seroma en el 77% de los casos. La media de
disminución del volumen fue del 52%. El análisis univariante mostró que un
tamaño del lecho tumoral mayor se correlacionó con un mayor descenso del
volumen del lecho. Mientras, un aumento del intervalo entre la cirugía y la
radioterapia se correlacionó con menos cambios del tamaño del lecho tumoral
durante el tratamiento de la irradiación de la glándula mamaria.
Oh y colaboradores (50) también demostraron una reducción
significativa en el volumen de la cavidad de escisión durante la irradiación de la
glándula mamaria. Hurkmans y colaboradores (51) lo confirmaron en su estudio
con un descenso del volumen de la SI, visible en TAC durante la radioterapia,
de 40-48cc, 27 y 25cc, tras 3, 5 y 7 semanas desde el inicio del tratamiento,
respectivamente.
Aunque el uso de la TAC puede mejorar la precisión de la delimitación
del volumen blanco (45,50), varios autores han mostrado que, incluso con el
uso de esta técnica, existen diferencias inter-observador de hasta 3 cm
(desviación estándar: 4,4-8,9) en todas direcciones (52). Landis y cols (53)
analizaron la variabilidad inter-observador en la delimitación de la tumorectomía
entre 4 oncólogos radioterápicos sub-especializados en mama quienes
delimitaron 34 tumorectomías. En el análisis de regresión múltiple el diámetro
de la pieza de tumorectomía >4 cm se correlacionó de forma estadísticamente
significativa con una mejor visualización del lecho. La variabilidad fue menor en
aquellos de casos de mejor visualización, tumorectomías > 4-5 cm, inérvalo
hasta la planificación <36 días y pacientes mayores.
Las ventajas de utilizar la TAC en la delimitación del lecho quirúrgico
incluyen: mejor visualización, principalmente cuando no trascurre mucho
tiempo desde la cirugía, con una mejor exclusión del tejido sano (38,54). Sus
desventajas con la dificultad de distinguir tejido glandular mamario de la
anatomía que lo rodea. Así mismo, la visualización y márgenes de la cavidad
quirúrgica pueden variar con el cambio de ventana. Por ello el soporte de los
clips quirúrgicos es importante (6). Un estudio mostró que el control local fue
mejor en aquellas pacientes con delimitación basada en clips y Tac que en
parámetros clínicos (97% frente a 88%) con una dosis de radioterapia similar
en ambos grupos (55).
La resonancia magnética (RM) una buena definición del tejido mamario
con una buena precisión en la delimitación del volumen blanco y órganos de
riesgo, pero su uso es limitado en relación a la dificultad de obtener las
300
REVISIONES EN CÁNCER 2012 imágenes en la posición de tratamiento así como la distorsión durante el coregistro con los sistemas de planificación (6,56).
La siguiente tabla muestra varias técnicas de delimitación de la SI con
sus ventajas y desventajas (tabla 2) (6).
Tabla 2. Diferentes técnicas para la delimitación del lecho tumoral con sus
ventajas y desventajas.
TÉCNICA
Cicatriz
quirúrgica
Clips y
fluoroscopia
Ultrasonidos
Clips y TAC
RM
Ventajas





Factible
Sin coste adicional
No invasivo
Factible
Económico
 Uso Intra- posoperatorio
 Compatible planificac RT
 Relativamente
económino
 No invasivo
 Imagen reproducible
 Visualización directa del
lecho
 Misma precis q clips y
fluorosc
 Pd hacerse en posición
de tto
 Localizac precisa del
lecho
 Localizac precisa del
órgano de Ri
Desventajas
 Depende de localiz de
cicatriz
 Muy subjetivo
 Movilidad clips en la
cavid qca
 Variabilidad posic y nº
 Ineficaz en la
identificac lecho
 Definic dificultada x
proc curación
 Pobre definic 6-8 s dp
cgía
 Tej gland no bien
definido
 Clips nece para la
definic
 Variac según tipo
ventana
 Costosa, recursos
limitados
 Difícil obtención en
posic de tto
3.3- DOSIS DE IRRADIACIÓN PARA LA SI
La dosis de irradiación a la mama y a la SI se ha discutido e investigado
con detalle. Van Limbergen y cols demostraron la dosis-dependencia del
control local, sugiriendo un descenso en la tasa de fallo local por un factor de 2
por cada incremento de 15 Gy en la dosis (57). Las dosis más allá de los 65 Gy
han mostrado una mejoría de las tasas de control local pero también se han
correlacionado con una mayor tasa de complicaciones (6).
Durante años, la asociación entre margen de resección positivo y
recaída local tras el tratamiento del cáncer de mama ha sido controvertida,
aunque, en general, se considera como un importante factor de riesgo para
desarrollar recaída local (57,31). Poortmans y cols (58) randomizaron, en el
301
REVISIONES EN CÁNCER 2012 ensayo de la EORTC 22881-10882, pacientes con resección microscópica
incompleta a recibir una dosis de SI de 10 Gy (teóricamente asociada a un
mejor resultado estético) o una dosis de 26 Gy (asociada a un mejor control
clínico con mayor riesgo de fibrosis y peor resultado estético, en teoría). El
objetivo del ensayo fue analizar el impacto en el control local. Como objetivo
secundario el desarrollo de fibrosis (figura 2).
Figura 2. Esquema del estudio EORTC 22881-10882, 10 Gy frente a 26 Gy de
SI.
Pacientes 5569 estadio I y II
(1989-1996) (T1-2,N0-1,M0)
Tto: cgía (1 cm margen macros) y
linfadenectomía
251 ptes
126 ptes
Boost 10 Gy
R1
125 ptes
Boost 26 Gy
e-
¿?
¿?
Tangenciales
¿?
¿?
BT ATD
10%
28%
R0
Boost vs No
boost
Seguimiento medio 11.3 años
A los 10 años, la incidencia acumulada de recaídas locales fue de 17,5%
(IC 95%: 10,4-24,6%) y 10,8% (IC 95%: 5,2-26,4%) (HR=0,83, IC95%: 0,431,57). La supervivencia a los 10 años fue similar en ambos grupos: 76,7% in el
grupo de baja dosis (IC95%: 68-83,3%) y 77,8% en el brazo de alta dosis
(IC95%: 69-84,3%) (HR=0,97, IC95%: 0,59-1,58). La SI a alta dosis resultó en
un mayor grado de fibrosis tanto en la glándula mamaria como en el área de SI,
de forma estadísticamente significativa. A destacar que el tamaño muestral
calculado fue de 660 pacientes, pero sólo se reclutaron 251, por lo que la
sensibilidad y el poder estadístico para detectar diferencias entre los grupos fue
casi nula.
En conclusión: el ensayo no demostró diferencias significativas en
relación al control local con la administración de una mayor dosis de irradiación
tras una tumorectomía microscópicamente incompleta y una irradiación de la
glándula mamaria a 50 Gy frente a 10 Gy de SI. No obstante, la administración
302
REVISIONES EN CÁNCER 2012 de alta dosis se asoció significativamente a un mayor riesgo de fibrosis a los 10
años.
3.3.1- TOXICIDAD
El tratamiento conservador de la mama también influye positivamente
en la imagen del cuerpo de la mujer tratada de cáncer de mama (59,60). Sin
embargo, las pacientes con varios años de supervivencia pueden desarrollar
secuelas tardías, como consecuencia de la administración de la radioterapia,
influyendo en la calidad de vida e imagen corporal.
Para mujeres mayores de 50 años con cáncer de mama en estadio
inicial, donde la reducción del riesgo de recaída a los 10 años con la SI es
relativamente modesta, el resultado estético puede ser particularmente
importante. Aunque, conforme al estudio de Vrieling y colaboradores (47), la SI
no fue el único factor determinante del resultado estético.
Son varios los factores que influyen en el resultado estético. La técnica
de la cirugía, la presencia de complicaciones posoperatorias, la técnica de
irradiación así como el volumen y la dosis, la administración de tratamiento
sistémico y factores determinantes del tumor y de la paciente. Todos ellos se
han asociado con el resultado estético (61).
Collette y cols (62) publicaron un estudio basado en el ensayo de la
EORTC 22881-10882, sobre predictores del riesgo de fibrosis a los 10 años
tras tratamiento conservador de la mama en pacientes con estadios iniciales.
Se estudiaron los siguientes factores: características de la paciente,
características del tumor, histopatología, estado posoperatorio, irradiación de la
glándula mamaria y SI al lecho tumoral. El riesgo de fibrosis moderada o
severa no se vio influenciado por la edad de la paciente. Los factores
predictores del riesgo de fibrosis fueron diferentes entre los dos brazos de
tratamiento y por tanto deben ser estudiados de forma separada:
- En ambos brazos: el riesgo de fibrosis moderada a severa aumentó de
forma significativa con el incremento de la dosis máxima a la glándula mamaria.
Así mismo, hubo un aumento relacionado con la dosis extra en la SI y uso de
quimioterapia concomitante.
- Factores pronóstico en el brazo de la SI fueron: tratamiento con
tamoxifeno adyuvante, complicaciones en la glándula mamaria tras la cirugía
(hematoma, edema) y calidad de la irradiación global de la mama (el riesgo de
fibrosis descendió de forma significativa con el aumento de la energía de los
fotones). Algunos parámetros técnicos fueron también pronósticos: la técnica
de la SI y la energía de la SI con campo de electrones (la tasa de fibrosis fue
menor con baja energía de electrones y mayor con cobalto-60 o SI intersticial).
Durante la validación interna del modelo pronóstico, el tratamiento con
tamoxifeno, la técnica de SI y la energía del haz de la SI no fueron confirmadas
como factores pronósticos. Estas tres variables pueden no ser muy relevantes
en la predicción del desarrollo de fibrosis.
303
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Uno de los límites de este estudio fue que el poder estadístico en la
validación permaneció limitada por el relativo bajo número de eventos,
principalmente en factores con una prevalencia relativamente baja como el
edema posquirúrgico.
Algunos estudios tampoco encontraron diferencias en el resultado
estético entre las dos técnicas de tratamiento, especialmente si se seguían
guías específicas (63,64,65). Sin embargo, mientras que algunos autores
describen mejores resultados con electrones o fotones (66,67), otros lo hacen
con los implantes (68).
Vass y Bairati (61) compararon el resultado estético de 15 Gy de la SI
mediante un implante con iridio frente a la misma dosis administrada con
electrones y fotones (figura 3). Como objetivo secundario se evaluó la
influencia de otros tratamientos y variables dependientes del paciente en el
resultado estético desfavorable:
- No hubo diferencias significativas en el resultado estético global entre
los dos brazos de tratamiento. Sin embargo, hubo más teleangiectasias en el
grupo de braquiterapia.
-No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos
en relación a la autoevaluación de las pacientes.
- Tras tener en cuenta factores como: retracción mamaria basal, edad,
quimioterapia concomitante y volumen de la SI, hubo diferencias
estadísticamente significativas entre ambos brazos con una mayor retracción
mamaria en el grupo del implante.
- En el análisis multivariante un peor resultado estético se asoció de
forma estadísticamente significativa con: el uso de quimioterapia concomitante,
la cual estaba asociada a un aumento de la asimetría mamaria, en la
evaluación por el personal médico y con localización del tumor en los
cuadrantes inferiores, presencia de hematoma posoperatorio y quimioterapia
concomitante, en la autoevaluación del paciente
304
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Figura 3. Esquema del estudio de Vass y Bairati (23)
Pacientes 147 (1996-1998)
Ca mama E. I-II
BQT-15 Gy
75 ptes 72
RTE 50Gy/2Gyf
68 QT 57 Qtc
91 TMXc
No DES (salvo edad, vol)
Ir 192
2s dp RTE
Téc Paris
RTE-15 Gy
73 ptes 70
e-/f (6MV)
15Gy/3f
Lecho: clips, palpac, TC
Evaluación
Antes RTE
1m dp RT
Cada 6 m
Última 36 m dp RT
Médico
Subjetiva
Paciente
Objetiva:
retracc
3.4- SI CONCOMITANTE
El esquema y técnica óptimos de tratamiento son motivo de controversia
y de interés. El método estándar consiste en usar campos tangenciales
opuestos para un tratamiento de 5-6 semanas. La disminución del tiempo total
del tratamiento y, como consecuencia, el coste y los inconvenientes para el
paciente y servicios de radioterapia es particularmente atractiva.
Los esquemas de tratamiento más cortos disminuyen el uso de los
recursos limitados y aumenta la accesibilidad de los pacientes con dificultades
logísticas. Además, la reducción del tiempo total de tratamiento con el aumento
de la dosis por fracción al lecho tumoral, proporcionado por la SI concomitante,
también puede, teóricamente, conducir a la mejora del control local.
Hay varias formas de acortar el tiempo total de tratamiento:
- SI concomitante o simultánea (SIc): administrando una pequeña dosis
extra al lecho tumoral concomitante a la irradiación completa de la glándula
mamaria. Disminuye el tiempo total de tratamiento en 1,5 semanas (69).
- Dar la SI al lecho en el fin de semana, administrando 1 fracción por
semana (70).
305
REVISIONES EN CÁNCER 2012 - Utilizando una mayor dosis por fracción (71).
Así pues, con el método de SIc el PTV que incluye toda la glándula
mamaria y el PTV de la SI están integrados en un único plan de tratamiento.
Ello conduce a la administración de una mayor dosis por fracción al lecho
tumoral y reducción de las fracciones de tratamiento. El aumento de la dosis
por fracción podría conducir al incremento de efectos secundarios, influyendo
en un peor resultado estético, por tanto, la elección del correcto esquema de
irradiación es muy importante.
La SIc con radioterapia tridimensional (RT3D), comparada con la técnica
de SI secuencial, ha demostrado una mejora de la conformación del lecho
tumoral, así como un descenso de la dosis al corazón y pulmón (72). La SIc, en
combinación con la radioterapia de intensidad modulada (IMRT), también ha
demostrado una mejoría de la conformación del lecho (73,74) y descenso de la
dosis al tejido sano (74,75), cuando se compara con la RT3D con SI
secuencial.
3.4.1- TÉCNICAS
En 2007, van der Laan y colaboradores (72) publicaron un estudio
comparando la cobertura del volumen blanco y la dosis al tejido normal con la
técnica de SIc frente a la técnica de SI secuencial. Evaluaron la incidencia de
toxicidad cutánea aguda. Se reclutaron 30 pacientes consecutivos de cáncer de
mama izquierda (estadio T1-2N0-1aM0) tras cirugía conservadora. El CTV
mamario incluyó la glándula mamaria afecta y el PTV se creó añadiendo 5mm
al CTV salvo en la dirección craneal y caudal en la que se utilizó un margen de
10 mm. El CTV de la SI se constituyó al añadir un margen de 10 mm alrededor
de la cavidad de tumorectomía y el PTV fue generado a partir del CTV,
añadiendo un margen adicional de 5 mm. El histograma dosis-volumen (DVH)
de los PTVs y órganos de riesgo en la técnica de SIc fue comparado con la
técnica de la SI simultánea. Al menos el 95% de la dosis prescrita cubrió el
99% de los PTVs de la mama y del lecho, tanto en la SIc como en SI
secuencial. Sin embargo, el volumen absoluto irradiado fue siempre menor en
la SIc. Aunque sólo se observó una mínima diferencia en relación al volumen
medio que recibió ≥ 95% de la dosis prescrita a la mama, la media de volumen
que recibió ≥ 107% de la dosis prescrita a la mama fue 20% menor en la
técnica de SIc. En las planificaciones de SI secuencial, la media de volumen
fuera del PTV del lecho que recibió ≥ 95% de la dosis prescrita aumentó a 129
cm3, mientras en las planificaciones con SIc descendió significativamente a 59
cm3. Aunque las diferencias absolutas en relación al volumen de corazón que
recibió ≥ 30 Gy y el volumen relativo total de ambos pulmones que recibieron ≥
20% fueron mínimos, la media de dosis al corazón y la media de dosis a los
pulmones fue reducida en aproximadamente un 10%. La administración de una
mayor dosis por fracción al lecho no se tradujo en una mayor dosis al corazón
ni a los pulmones. No se encontraron diferencias en relación a la mama
contralateral. La toxicidad aguda grado 0,1, 2, y 3 fue del 7,8%, 60%, 31,1% y
1,1% den las 90 planificaciones realizadas, respectivamente.
306
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Recientemente estos autores han publicado sus resultados en relación al
control local y a la supervivencia (76). Esta publicación incluye 752 pacientes
tratados entre 2005 y 2008, con el mismo esquema de fraccionamiento
previamente descrito. La mediana de seguimiento fue de 58.4 meses (rango 365). El control local a los 3 años fue de 99,6% (IC95%, 99,5-99,6) y la
supervivencia global fue de 97,1% (IC95%, 97-97,1). Las toxicidades tardías
fueron fibrosis grado 2 o mayor en el 9,1%, teleangiectasia grado ≥ 2 en el
3,2%, edema en el 10,7%, dolor en la pared torácica en el 7,1%, fractura costal
en el 0,4%, neumonitis grado 1 en el 0,5%, una paciente desarrolló infarto de
miocardio y otra fue diagnosticada de arritmia, pero ninguna de las toxicidades
cardíacas fueron mortales.
En relación a la toxicidad tardía, algunos autores han demostrado que el
impacto de la dosis por fracción en la fibrosis tardía fue principalmente debido a
grandes dosis por fracción (≥ 3Gy) administradas a la totalidad de la glándula
mamaria (77).
Algunos autores han sugerido que la sensibilidad del cáncer de mama al
tamaño de la fracción puede ser tan bajo como 4 Gy, casi similar a la
sensibilidad del tejido sano (78). Por tanto, el uso de la técnica de SIc en
combinación con un esquema de fraccionamiento más corto podría aumentas
la probabilidad del control tumoral.
Otros han propuesto el uso de la SIc con combinación con IMRT
(73,74), para mejorar el resultado estético y minimizar los efectos secundarios.
Sin embargo, la técnica de SIc mediante RT3D ha resultado se equivalente a la
empleada en la IMRT y no todos los centros disponen de esta modalidad de
tratamiento.
Horton y colaboradores compararon la técnica de SIc para estadio inicial
en 19 pacientes con una edad media de 40-77 años. Estudiaron tres técnicas
de irradiación:
1. Campos tangenciales opuestos usando una cuña física lateral para
homogeneizar la dosis más un campo de electrones para la SI.
2. Tangenciales con IMRT más campo de electrones para la SI.
3. Combinación de campos tangenciales con IMRT con fotones para la
SI.
Cada técnica fue diseñada para administrar una dosis de 2 Gy a la
mama, concomitante con 0,61 Gy al lecho tumoral, en 23 fracciones, con una
dosis total de 46 Gy a la mama y 60 Gy al lecho tumoral. La dosis uniforme
equivalente (EUD) fue el modelo utilizado para comparar la dosis al volumen de
la mama y al lecho tumoral. También se analizó la cobertura al volumen
mamario y la magnitud de los puntos calientes, así como el volumen de tejido
mamario que recibía 110% y el 115% de la dosis prescrita.
Cuando se evaluó la administración de la irradiación con los campos
tangenciales opuestos sin SIc en relación a la IMRT, se observó una sutil
mejora de la homogeneidad de la dosis a favor de la IMRT. Hubo una mejoría
307
REVISIONES EN CÁNCER 2012 estadísticamente significativa con el uso de la IMRT en la reducción del
volumen del tejido mamario que recibió ≥ 110% de la dosis prescrita. La
evaluación de la cobertura del lecho tumoral, usando sólo los campos del
lecho, mostraron una EUD más uniforme con el uso de fotones. Al comparar las
diferentes técnicas de SIc se observaron pequeñas mejorías en la
homogeneidad de la dosis del CTV con el uso de IMRT en relación a los
tangenciales convencionales con cuña. Con IMRT hubo menos
sobredosificación del tejido, aunque en la técnica de SIc con fotones se pudo
observar un mayor volumen de tejido que recibió la dosis de la SI. La dosis al
corazón y pulmones fueron superponibles. La modulación de la intensidad
mejora la homogeneidad de la dosis, reduciendo la sobredosificación del tejido
compensado por un pequeño aumento del volumen de tejido infradosificado y
un aumento del tejido irradiado fuera del volumen de la SI con al uso de fotones
para dicha SI.
Aunque varios estudios dosimétricos has demostrado un descenso de la
dosis del tejido normal (79,80,81,82) o mejora de la homogeneidad de la dosis
con IMRT (83,84,85,) el esquema clínico óptimo de la SIc no está aún
claramente establecida.
Otra cuestión es si esa pequeña ganancia en homogeneidad que se
consigue con la IMRT puede o no ser importante en la clínica. Pocos estudios
hay que correlacionen el grado de homogeneidad de la dosis con los resultados
estéticos a largo plazo. Ya que el lecho tumoral y la mayor dosis por fracción de
la SIc contribuyen a un resultado estético sub-óptimo (68), mejorar la
homogeneidad, aunque sea discretamente, podría ser relevante (86).
Van der Laan y colaboradores (87), compararon la técnica de SIc con
RT3D frente a IMRT, el objetivo era ver si el uso de la IMRT tenía beneficios
que justificaran al coste adicional y evaluar dicho beneficio potencial en relación
a las características de las pacientes. Trataron 30 pacientes con cáncer de
mama izquierdo estadio inicial. Todas las planificaciones tuvieron una
adecuada cobertura del PTV. La SIc con IMRT redujo los niveles de dosis al
corazón, pulmón y tejido normal en relación a la RT3D. Sin embargo, para
muchos pacientes se obtuvieron resultados comparables con ambas técnicas
de tratamiento, mientras pacientes con una superposición entre el PTV de la
mama y el corazón > 1,4 cm y un volumen de PTV de SI relativamente grande
(>125cc) obtuvieron más beneficio del uso de IMRT. Así, el actual beneficio del
uso de IMRT fue diferente para subgrupos específicos de pacientes.
En conclusión, dos estudios randomizados han demostrado un buen
resultado estético con la SIc administrada de forma convencional (71,88).
Además, el tratamiento convencional consigue una baja tasa de
complicaciones pulmonares y cardíacas (89,90). Estos dos factores, junto con
la ausencia de evidencia que correlacione la pequeña ganancia en la
homogeneidad de la dosis con un mejor resultado estético y el coste de la
IMRT, hacen que el uso de técnicas convencionales sea una buena opción de
tratamiento para la SIc. Cuando una homogeneidad de dosis de ± 10% puede
ser obtenida con las técnicas convencionales con una excelente cobertura y
308
REVISIONES EN CÁNCER 2012 mínima dosis al tejido sano, ésta se convierte en una alternativa de tratamiento
de mayor disponibilidad y menor coste.
La tomoterapia helicoidal (TH) se ha introducido también en el
tratamiento del cáncer de mama (91,92). Los datos en relación al uso de la TH
en este tumor has sido controvertidos: mientras algunos estudios han
informado de una cobertura y una homogeneidad adecuadas (91,92) o
superiores (93,94), otros han mostrado peores dosimetrías (95,96). De forma
similar, la exposición del corazón y los pulmones ha sido variable
(91,92,93,94,95).
En este contexto, Hijal y colaboradores (97) condujeron un estudio
donde evaluaron la dosimetría de la TH y RT3D en el cáncer de mama
sometido a irradiación de la glándula mamaria con SIc al lecho tumoral. 20
pacientes con cáncer de mama estadio inicial fueron evaluadas. Antes de la
cirugía, las pacientes fueron valoradas por el oncólogo radioterápico en
relación al tamaño y localización del tumor. Todas las pacientes se sometieron
a tumorectomía, durante la cual el cirujano colocó al menos 1 clip en el lecho
tumoral. La periferia del tejido mamario palpable y la cicatriz quirúrgica fueron
delimitadas con marcas radio-opacas. El volumen del lecho tumoral fue definido
usando la TAC de planificación así como los informes preoperatorios. Se
incluyeron los clips quirúrgicos así como el hematoma, seroma u otros cambios
inducidos por la cirugía considerados parte de la cavidad de tumorectomía. El
objetivo del tratamiento fue administrar una dosis de 50,68Gy en 28 fracciones
a la mama y 64,4Gy en 28 fracciones al lecho. El tamaño de la mama varió
desde 108cc a 755cc, con una media de 483cc y una mediana de 517cc. De
forma similar, el volumen del lecho tumoral varió de 9cc a 84cc, con una media
y una mediana de 37cc y 42cc, respectivamente. La cobertura del lecho
tumoral fue adecuada en todas las pacientes, para ambos TH y RT3D. Sin
embargo, la cobertura fue significativamente menos con la TH. La cobertura de
la glándula mamaria fue adecuada en todas las planificaciones con TH y sólo
en 12 de los 13 planeamientos de RT3D. La media de volumen de glándula
mamaria que recibió más del 107% de la dosis prescrita fue significativamente
menor en TH frente a RT3D. TH proporcionó un descenso estadísticamente
significativo de la dosis media al pulmón ipsilateral. TH proporcionó descensos
significativos en la media de la dosis al corazón y V30Gy, pero no en V5Gy.
Las dosis al pulmón y mama contralateral fueron muy bajas con ambas
técnicas de tratamiento. El V5Gy y la dosis máxima a la mama contralateral
fueron significativamente menor con RT3D, mientras la dosis media fue
significativamente mayor. Mayores volúmenes de tejido normal fueron
significativamente irradiados a baja dosis con TH en relación a la RT3D,
mientras menores volúmenes de tejido normal fueron irradiados con grandes
dosis en TH. El tiempo total de tratamiento fue 30 minutos para TH y 20
minutos para RT3D. El que la TH proporcionara una reducción del 60% en el
exceso de irradiación de la glándula mamaria excluyendo el lecho tumoral,
puede tener implicaciones clínicas importantes, ya que una dosis alta de
radiación a la mama se correlaciona con un aumento de la fibrosis y peores
resultados estéticos (18,24).
309
REVISIONES EN CÁNCER 2012 La TH reduce la irradiación del tejido normal a alta dosis, pero aumenta
la irradiación a dosis bajas. Este hecho concierne a los tumores radioinducidos. Además, aunque la dosis a la mama contralateral son muy bajas en
ambas técnicas, el aumento de la dosis máxima y V5Gy con TH puede se
deletéreo en términos de segundo tumores en la mama, especialmente en
mujeres jóvenes (98).
4. CONCLUSIONES
A través de diferentes ensayos ha quedado demostrado:
•
Papel de tratamiento conservador
•
La ventaja de una SI al lecho, en todas las edades
La administración de SI simultánea:
310
•
Factible con técnicas en 3D (individualizar)
•
Mayor cumplimiento
•
Ventaja radiobiológica
•
Toxicidad aguda bien tolerada
•
Necesidad de estudios a largo plazo (toxicidad tardía)
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REVISIONES EN CÁNCER 2012 316
REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 21
NEOPLASIA VULVAR
Mercedes Zurita Herrera
María Pilar Vargas Arrabal
José Expósito Hernández
1. INTRODUCCIÓN
En éste capítulo realizaremos una revisión de la anatomía, diagnóstico,
estadificación y tratamiento de ésta patología.
2. ANATOMÍA
La vulva es una masa ovoidea limitada por delante por la pared anterior
del abdomen, hacia detrás por el periné y lateralmente por la cara interna de
los muslos. En ella se abren la uretra y vagina quedando limitada en su plano
más profundo por el aparato musculo-membranoso del periné anterior.
La integran el monte de venus, los labios, el vestibulo con el meato
urinario y la desembocadura de las glándulas parauretrales y el conducto de
Gartner, el clítoris y los cuerpos bulbosos, el himen, o sus restos rodeando la
desembocadura en la vulva de la vagina la desembocadura de las glándulas
de bartholino que se abren a ambos lados de la vagina (1).
La diseminación de la enfermedad se produce por tres vías, la más
frecuante es la linfática, la vía hematógena es mucho menos frecuente y por
afectación de órganos vecinos. La primera vía de drenaje son los inguinales
superficiales y de allí a los profundos y a la pelvis. Los linfáticos del clítoris
pueden “baypassear” a los inguinales superficiales y drenar en pelvis
directamente. Es preciso saber que los linfáticos de la región anterior de los
labios menores drenan en los linfáticos contralaterales por lo que deberá
tenerse en cuenta a la hora de la realización de la linfadenetomía (homo vs
bilateral) en aquellas lesiones que se localicen en dicha zona (2).
3. EPIDEMIOLOGÍA
Los cánceres de vulva suponen del 2-5% de las neoplasias femeninas.
Con una incidencia de 0,5-2c/100.000 habitantes. La edad media de
presentación es de los 65-75ª (3).
En los últimos años se ha producido un incremento de las lesiones
intraepiteliales (45-50ª), han doblado su incidencia del 1,1 a 2,1 x 100.000
mujeres al año (4).
Tienen también una mayor incidencia de segundos tumores en el área
anogenital, en especial los de cérvix, y se han visto asociados a infección de
papiloma herpes virus (HPV), del 30-50% de los invasivos presentan evidencia
de esta infección. Se ha descrito que aquellas que presentan VPH positivo son
317
REVISIONES EN CÁNCER 2012 pacientes más jóvenes (35-55ª), fumadoras, con antecedentes de neoplasia
vulvar in situ (VIN), suelen ser lesiones con peor pronóstico, multifocales y
formadores de menos queratina. En cambio aquellas que no presentan VPH se
dan en pacientes mayores (55-85a), unifocales, formadores de más queratina,
con antecedentes de inflamación vulvar o liquen y bien diferenciadas (5). Otros
factores que se ha visto relacionados con el desarrollo de ésta enfermed son la
inmunosupresión, la leucoplasia, el cancer genitourinario, y un bajo nivel
socioeconómico.
La localización más frecuente son en el 71% los labios mayores y
menores, en un 14% en el clítoris, 5% en periné y horquilla posterior, 5%
prepucio, glándulas de bartholino y uretra, y en un 5% la localización es
extensa.
4. CLÍNICA
La presentación más frecuente es con prurito en genitales o por la
presencia de una masa vulvar, aunque el 50% de las VIN son asintomáticas.
Cuando las lesiones son más avanzadas pueden sangrar y producir dolor, del
mismo modo que si infiltran aparato vesical o rectal pueden presentar clínica de
disuria o defecación dificultosa.
Es posible que al diagnóstico ya se palpe una adenopatía inguinal.
Pueden crecer de manera local o afectando a ano, uretra, vagina e incluso
pelvis ósea (6). La frecuencia de afectación inguinal en pacientes intervenidas
oscila del 5 al 50%. En ganglios clínicamente palpables la afectación patológica
oscila entre el 62 y 75% disminuyendo al 11-43% cuando no hay ganglios
palpables. Cuando existe una afectación inguinal patológica existe afectación
pélvica en aproximadamente un 30%.
5. FACTORES PRONÓSTICOS
Tabla 1. Incidencia de afectación inguinal en función del tamaño profundidad
de la lesión (7).
Tamaño
profundidad
PROFUNDIDAD
<1mm
1,1-2mm
2,1-3
3,1-4
4,1-5
TAMAÑO
>5mm
>2cm
Extensión fuera
vulva
318
y Nº
de Nº de pacientes con afectación
pacientes
inguinal
120
121
97
50
40
32
68
de 70
0
8(6,6%)
8(8,2%)
11(22%)
10(25%)
12(37,5%)
77(45,8%)
38(54,2%)
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Las metástasis linfáticas son el principal factor pronóstico del carcinoma
vulvar. La afectación inguinal disminuye la supervivencia hasta el 50%. Otros
factores pronósticos son el espesor tumoral, grado histológico, afectación
linfovascular, tamaño tumoral y márgenes quirúrgicos (4)
6. CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA
El 90% de los canceres vulvares son epidermoides, otras histologías
incluyen el melanoma, el adenocarcinoma de las glándulas de bartholino, el
sarcoma, enfermedad de Paget o carcinoma de células basales.
El melanoma es la segunda histología más frecuente y oscila entre el 510% de las lesiones vulvares. Normalmente es una lesión pigmentada, pero a
veces son amelanóticas (8).
Los carcinomas de células basales suponen el 2%. Normalmente
afectan a mujeres postmenopaúsicas Caucásicas y pueden ser localmente
invasivas, aunque normalmente no metastatizan. La mayoría son asintomáticas
aunque pueden presentar prurito, sangrado o dolor.
Los sarcomas constituyen el 1-2%. El pronóstico suele ser malo. Son
lesiones grandes, con márgenes infiltrados, con alto índice mitótico y altamente
recurrentes.
7. DIAGNÓSTICO
Debe realizarse en primer lugar una exploración física con toma de
biopsia de la lesión, descartando la multifocalidad o multicentricidad de la
lesión, así como de la región inguinal ya que si existen adenopatías palpables
puede realizarse también biopsia de las mismas que clarifique la estadificación.
Habrá que realizar una tomografía computarizada (TC) que clarifique si existe
afectación ganglionar o no, así como resonancia magnética (RM) que clarifique
si existe afectación vesical y rectal.
En cuanto a la biopsia del ganglio centinela (BSGC) está aún bajo
investigación como una alternativa a la linfadenectomía inguinofemoral (9).
Está opción podría disminuir la morbilidad sin comprometer la detección de
metástasis y sin incrementar el riesgo de una recurrencia ganglionar (10).
No hay ensayos randomizados que comparen la BSGC con la
linfadenectomía tradicional, pero muchas series de casos han sido publicadas.
Los esfuerzos en estas publicaciones van dirigidos en aumentar la precisión de
la técnica así como mejorar la detección de micrometástasis (11).
8. ESTADIFICACIÓN
Se usa en la actualidad un sistema mixto clínico, quirúrgico y
anatomopatológico basado en las clasificaciones de la FIGO y la AJCC (Tabla
2). El estadio quirúrgico es preferible porque el estado ganglionar es el
principal factor pronóstico. La palpación inguinal es inadecuada, se ha visto que
319
REVISIONES EN CÁNCER 2012 en pacientes con palpación normal del 16-24% tuvieron metástasis, y del 24 al
41% que la palpación era sospechosa fueron negativos histológicamente (12).
Tabla 2. Estadificación. FIGO 2008
IA Lesión de 2cm o menos, confinada a vulva o perineo, invasión estromal<1mm IB > 2cm, o cualquier tamaño con invasión estromal >1mm II Extensión a estructuras perineales ( 1/3 distal de uretra, vagina o afectación anal IIIA 1 Ó 2 Nódulos metastásicos regionales IIIB 2 o más nódulos regionales >5mm IIIC Nódulos con ruptura capsular IVA Afectación 2/3 proximales de uretra, vagina , mucosa vesical, mucosa rectal o fijación a pelvis ósea. IVB Metástasis a distancia (incluido metástasis pélvicas) 9. ESTRATEGIA TERAPEÚTICA
En función de los distintos estadios que abarquemos el tratamiento se
basará en sólo cirugía o radioterapia (RT) o quimioterapia (QT) o combinación
de las distintas opciones. A lo largo de todo el capítulo vamos a referirnos
siempre al tratamiento de la patología maligna vulvar más frecuente que es el
cáncer epidermoide.
9.1- CARCINOMA IN SITU
El tratamiento de elección es la vulvectomía simple ya que normalmente
son lesiones multicéntricas, si se trata de una lesión muy localizada una
alternativa válida sería la QT tópica (5 fluoracilo) con tasas de respuesta entre
el 50-60% o realización de una tumorectomía simple. Si la lesión a pesar de
estar muy localizada se encuentra en áreas pilosas no es una opción el
tratamiento tópico ya que pueden estar afectados los aparatos pilosebáceos y
requerirán un tratamiento más profundo.
320
REVISIONES EN CÁNCER 2012 9.2- ESTADIOS INICIALES T1-2 N0 M0 (FIGURA 1)
Figura 1. Algoritmo terapéutico de carcinoma invasor estadio inicial
Estadios iniciales
<2cm, <5mm
profundidad
Escisión amplia +
linfadenectomía o BSGC
Resto de
tumores
Escisión amplia +
linfadenectomía homolateral
Bordes o pN-
Bordes o pN+
Bordes > 1 cm y pN-
Observación
Re-excisión o RT
Observación?
Bordes o pN+
Re-excisión o RT
En el pasado se consideraban incluso los estadios iniciales enfermedad
difusa y el tratamiento de elección era la vulvectomía radical obteniendo una
supervivencia del 90% pero con notables secuelas.
En actualidad las lesiones de < 2 cm y < 5 mm de profundidad se
aconseja una excisión amplia con un margen de al menos 8 mm ya que
márgenes inferiores tienen recaídas del 23%. La recomendación de los
distintos autores es de al menos 2 cm (13).
Con estas técnicas conservadoras la recaída local es del 6-7%.
Se realizará linfadenectomía homolateral en pacientes con estadíos IB
que cumplan las siguientes premisas: lesiones unifocales, lateralizadas, no
localizadas en la parte anterior de los labios menores y en las que no se palpen
adenopatías inguinales, en los restantes casos habrá que realizar
linfadenectomía bilateral (9). La BSGC se realizará siempre dentro de ensayo
clínico como ya hemos visto anteriormente.
En pacientes clínicamente N0 la irradiación profiláctica homolateral
podría sustituir a la linfadenectomía si ésta no puede realizarse por razones
médicas (14). La irradiación inguinal es comparada con la disección en una
revisión de la Cochrane del 2011, a pesar de que sólo tres estudios cumplian
los criterios de inclusión concluyen que aunque la irradiación es asociada con
una menor morbilidad que la disección, hay más recurrencias que con la cirugía
(aunque la dosis en esos estudios ha sido criticada y seguramente con dosis y
técnica adecuada los resultdos serían equiparables).
321
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Si hay contraindicación quirúrgica, la RT radical o combinada con QT
puede obtener buenos resultados de control local y supervivencia a largo plazo
(15).
Puede obviarse el tratamiento de la ingle contralateral en casos de buen
pronóstico: localización lateral, no afectación vascular, < 2 cm y márgenes
mayores de 1cm (el riesgo afectación contralateral, cuando la linfadenectomía
homolateral es negativa, es inferior a 1%).
El Gynecologic Oncology Group (GOG) ha completado un estudio
prospectivo para evaluar el papel de RT adyuvante en pacientes con alto riesgo
por el tamaño del tumor primario, mayor de 4,1cm de diametro, márgenes
positivos, o invasión linfovascular, con N-. Mientras salen los resultados finales
parece razonable considerar RT en estos casos (9).
9.3- ESTADÍOS AVANZADOS (FIGURA 2)
Figura 1. Algoritmo terapéutico de carcinoma invasor estadio avanzado
Suponen aproximadamente el 40% de los canceres de vulva. Hasta un
45% recidivaran y su supervivencia media libre de enfermedad es de 35
meses. La afectación ganglionar es el mayor factor pronóstico. La probabilidad
de supervivencia tras recidiva ganglionar es inferior al 10%.
El tratamiento de elección es la cirugía con vulvectomía más
linfadenectomía bilateral o incluso exanteración, dada la agresividad de ésta
técnica y a que posteriormente deben asociarse otros tratamientos, la
tendencia actual sería RT-QT seguida de cirugía menos radical.
9.4- RADIOTERAPIA EN CANCER VULVAR
En estadios iniciales se realizará como hemos visto anteriormente si no
es posible linfadenectomía o si existen márgenes positivos. Habrá que
considerar siempre la reexcisión antes de opción radioterápica para evitar
mayor toxicidad. En estadios avanzados el volumen incluye la vulva, ambas
322
REVISIONES EN CÁNCER 2012 ingles y los linfáticos pélvicos inferiores. Es preciso realizar una planificación
tridimensionalmente (TC) para la localización de la enfermedad ganglionar.
Cuando existe afectación inguinal en el 28% de los casos existirá afectación
pélvica (por lo que es preciso incluir el área pélvica en el volumen de
tratamiento). En cuanto a la hora de realizar la simulación la paciente deberá
colocarse en decúbito supino (Posición de rana).
El volumen será distinto en función del estadio y la intención de
tratamiento, así como el que nos permitan abordar los órganos de riesgo.
9.4.1- INDICACIÓN
POSITIVOS
DE
RADIOTERAIA
ADYUVANTE
EN
GANGLIOS
No siempre que en una linfadenectomía se hallan ganglios positivos hay
que realizar un tratamiento posterior con radioterapia, en aquellas situaciones
en las que sea sólo un ganglio afecto, sin ruptura capsular se haya realizado
una linfadenectomía adecuada no habrá que añadir tratamiento radioterápico.
Estará recomendada en cambio la realización de un tratamiento adyuvante
cuando sean dos o más los ganglios afectos, o uno sólo con macrometástasis o
con ruptura capsular, o la linfadenectomía no haya sido satisfactoria (16,17,18).
En el año 2009 se publica un ensayo (19) en el que se compara la
linfadenectomía pélvica con la radioterapia pélvica, 114 pacientes con ganglios
positivos tras la realización de vulvéctomía radical y linfadenectomía bilateral.
No encuentran beneficio en la realización de RT pélvica frente a disección en
cuanto a supervivencia o control local. En cambio obtienen beneficio en
supervivencia en el brazo de RT en el subgrupo de pacientes con dos o más
ganglios positivos o uno ulcerado o con ruptura capsular. Este beneficio no era
a costa de un incremento en la toxicidad (linfedema o descamación). Estos
resultados apoyan la no realización de linfadenectomía pélvica así como la
indicación de RT en aquellos pacientes con afectación ganglionar de alto
riesgo.
9.4.2- DELIMITACIÓN DE VOLÚMENES EN RADIOTERAPIA
1. RT Preoperatoria: La indicación fundamental es cuando no hay
seguridad de obtener bordes libres o cuando la resección será demasiado
amplia para mantener las funciones de los órganos de alrededor. Deberá
comprobarse por biopsia previamente la afectación ganglionar ya que tras la
radioterapia puede negativizarse y sin embargo precisaría de dosis más altas
que las administradas sólo con intención preoperatoria. Deberá incluir el tumor
macroscópico, los ganglios afectos y los que no lo están y todo ese volumen
recibirá una dosis de 45-50 Gy a fracciones de 1,8-2 Gy.
2. RT exclusiva o radical: Puede administrarse con QT concomitante y
estaría indicada en pacientes con enfermedad locorregional avanzada cuando
no pueda realizarse cirugía por problemas médicos o porque el paciente la
rechace. Tambien se utilizará en enfermedad recurrente tras cirugía. O en
aquellos pacientes con enfermedad inicial pero que envuelve estructuras de la
línea media. La braquiterapia (BQT) podrá usarse como sobreimpresión en el
área vulvar, aumentando la dosis en el tumor sin aumentarla en órganos de
riesgo. Deberá incluir el tumor macroscópico, los ganglios afectos y aquellos
323
REVISIONES EN CÁNCER 2012 que no lo están y todo ese volumen recibirá una dosis de 45-50Gy a fracciones
de 1,8-2Gy, posteriormente habrá que sobreimpresionar hasta 60-66Gy tanto la
zona del tumor como la de los ganglios afectos.
3. Adyuvante: Debe realizarse cuando se lleva a cabo cirugía
conservadora y haya factores desfavorables de recidiva local como márgenes
próximos <8mm, afectación vasculolinfática y profundidad mayor de 5mm. En
caso de margen próximo puede intentarse reexcisión siempre que la lesión no
esté próxima a uretra, clítoris o ano. Si no es posible reexcisión será suficiente
con dosis de 50 Gy, si el margen estuviera afecto habría que llegar a los 6066Gy.
Cuando haya afectación ganglionar homolateral debe incluirse ambas
ingles e iliacos externos (pelvis baja). La dosis de los ganglios que no están
afectos es de 45-50 Gy, llegando a 60-66 G si éstos son positivos.
Si existe afectación más allá del ligamento inguinal deben incluirse todos
los ganglios pélvicos. Debe incluirse toda el área de manipulación quirúrgica
(9).
9.5- TRATAMIENTO CON QT-RT
Se han publicado varios ensayos respecto al tratamiento combinado que
se recogen los más significativos a continuación:
En 1998 (20) se publica un ensayo fase II por el grupo de ginecolgía
oncológica en el que se tratan pacientes con cáncer vulvar localmente
avanzado irresecables, con 5-FU y cisplatino concomitante con 47,6 Gy de
radioterapia en Split. Se realizará resección de enfermedad residual o biopsia si
hay respuesta completa a las 4-8 semanas tras QT-RT. Se obtienen como
resultados un 48% de respuesta clínica completa (RCC) y de ellos un 70% de
respuesta patológica completa.
Con posterioridad el mismo autor publica los resultados del mismo
ensayo pero produciendo una escalada de dosis 57,6 Gy y realizándola de
manera estándar y no en split, ya que lo más criticado del estudio anterior
había sido las bajas dosis de radioterapia aplicada y la forma de realizarla que
no era la estándar. Los resultados internos publicados en abstrac en el año
2011fueron RCC y respuesta parcial (RP) de 64 y 78% respectivamente.
En el año 2000 el grupo oncológico ginecológico publica los resultados
de 46 pacientes N2/N3 que recibieron RT en split en primario y zona inguinal
concurrente con cisplatino/5FU seguido de cirugía. El 95% fueron resecables
tras QT-RT. Se obtuvieron resultados de control local en el tumor primario y
ganglionar del 76 y 97% respectivamente (21).
Con posterioridad Landrum en el año 2008 publica los resultados de 63
pacientes, con EIII y EIV a los que les ofertaban cirugía o QT-RT. El grupo de
QT-RT eran jóvenes (61vs72), con pocas metástasis ganglionares (54 vs 83%)
y eran grandes (6 vs 3,5cm). No se encontraron diferencias en supervivencia
global, supervivencia libre de progresión o recurrencias.
324
REVISIONES EN CÁNCER 2012 En el año 2011 la Cochrane (22) realiza una revisión para evaluar la
efectividad y seguridad de tratamiento neoadyuvante y tratamiento radical de
QT-RT comparado con cirugía en pacientes con cáncer vulvar localmente
avanzado. Está basada en el análisis multivariante de 141 pacientes de tres
estudios publicados previamente (2 retrospectivos y 1 randomizado). Los
resultados obtenidos muestran que la neoadyuvancia no obtiene mayor
supervivencia que la cirugía. No se observaron diferencias en cuanto a
supervivencia o toxicidad en ambos grupos. Por lo tanto la QT-RT si la cirugía
supone una colostomía o urostomía o es una enfermedad con afectación ósea.
10. EFECTOS SECUNDARIOS
10.1- CIRUGÍA
Los seromas son la complicación más frecuente. Las infecciones
urinarias, celulitis, tromboflefitis, y disestesias por afectación de nervios
femorales son otras complicaciones que se pueden producir. En cuanto a las
complicaciones crónicas, el linfedema (47%) es la más frecuente, e incrementa
cuando los ganglios son profundos y además han sido irradiados. Los
prolapsos, la incontinencia urinaria, la estenosis del introito, la osteomielitis
pubis, las hernias femorales, y las fistulas rectoperineales y rectovaginales son
otras complicaciones crónicas descritas.
10.2- RADIOTERAPIA
La complicación aguda más frecuente es la vulvovaginitis y la dermatitis
inguinal (sobre todo en tratamientos radicales que son concomitantes con QT)
En cuanto a las crónicas son frecuentes las telangiectasias, la atrofia
cutáneo mucosa y la estenosis del introito. Se puede producir también necrosis
avascular
de las cabezas femorales. Estan también descritas como
complicaciones las prostitis hemorrágicas, las fístulas y las cistitis
hemorrágicas. Esta toxicidad se incrementa en fumadoras, pacientes con
diabetes, hipertensas, y varía también en función del tamaño tumoral, la
localización, la dosis de RT y la concomitancia con QT (23).
11. CONCLUSIONES
A la finalización de éste capítulo deben quedar claros por lo tanto los
siguientes conceptos:
- Es muy importante la estadificación clínico patológica, ya que principal
factor pronóstico es la afectación inguinal.
- La estadificación y tratamiento inicial se realizan con cirugía y
linfadenectomía.
- Las mujeres con estadio 1a y sin palpación ganglionar no precisan
linfadenectomía.
- Las mujeres con estadio 1b unilateral sin afectación de la parte
anterior de los labios menores pueden realizar linfadenectomía unilateral.
325
REVISIONES EN CÁNCER 2012 - La cirugía de elección es una tumorectomía con margen 1-2 cm frente
a tradicional vulvectomía radical.
- En estadios I-II con márgenes inferiores 1cm la re-excisión es preferible
a la RT.
- La RT posoperatoria está indicada en cáncer vulvar en estadios
avanzados.
- Está indicada la realización de RT en pelvis incluyendo región inguinal
cuando hay 2 o más ganglios positivos.
- La QT-RT es mejor que la vulvectomía para pacientes que requerirían
una ostomía o con afectación ósea.
- La realización de BSGC sólo se realizará en ensayo clínico.
326
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327
REVISIONES EN CÁNCER 2012 328
REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 22
BRAQUITERAPIA EXCLUSIVA EN CÁNCER DE ENDOMETRIO
María Pilar Vargas Arrabal
Isabel Tovar Martín
Rosario Del Moral Ávila
1. INTRODUCCIÓN
El cáncer de endometrio es el tumor ginecológico más frecuente y es la
cuarta causa de muerte por cáncer en la mujer. La histología más frecuente es
el adenocarcinoma endometrioide.
En su desarrollo tiene un papel importante la estimulación del epitelio
glandular por los estrógenos y debe sospecharse ante toda metrorragia
posmenopáusica o intermenstrual.
En su diagnóstico y tratamiento se requiere un equipo multidisciplinario
que incluya ginecólogos, patólogos, radiólogos, oncólogos radioterápicos y
oncólogos médicos, siendo el pilar fundamental del tratamiento la cirugía.
2. ANATOMÍA
2.1- LOCALIZACIÓN
El útero es el órgano de la gestación y el mayor de los órganos del
aparato reproductor femenino. Es un órgano muscular, hueco, extraperitoneal,
situado en la pelvis mayor de la mujer, que se apoya sobre la vejiga uterina por
delante, estando el recto por detrás. Se encuentra situado entre la vagina y las
trompas de Falopio.
El útero consta de (1): Cuerpo, Base o fondo y Cuello o cérvix.
La pared del útero presenta a la sección tres capas de células que son,
de fuera a dentro: Serosa o Perimetrio, Miometrio y Endometrio.
2.2- GANGLIONS LINFÁTICOS REGIONALES
Deben examinarse cuidadosamente (2). Los ganglios regionales son los
siguientes: Obturador, Ilíaco interno (hipogastrio), Ilíaco externo, Ilíaco común,
Para-aórtico, Presacro y Parametrial.
2.3- METÁSTASIS
La vagina y el pulmón son comúnmente lugares metastásicos. Las
metástasis intraabdominales en superficie peritoneal o epiplon se ven
especialmente en los tumores de células serosas y claras.
329
REVISIONES EN CÁNCER 2012 3. EPIDEMIOLOGÍA
El cáncer de útero es el más frecuente de los tumores ginecológicos y es
la cuarta causa de muerte por cáncer en la mujer. La incidencia en la Unión
Europea es de 16 casos/100.000 mujeres/año, con una mortalidad de 45/100.000/año. En un 90-95% de los casos se origina en las glándulas del
endometrio. El 70% de los casos afecta a mujeres posmenopáusicas (media de
edad al diagnóstico 60 años). En la mayoría de los casos el diagnóstico se
realiza en estadios precoces, cuando sólo afecta al útero, debido a la precoz
aparición de los síntomas, y de ahí su baja mortalidad (3).
Las mujeres tienen un 2,5% de riesgo de por vida de desarrollar cáncer
endometrial, lo que representa el 6% de todos los tumores de la mujer.
Afortunadamente, la mayoría de los casos son diagnosticados en estadios
tempranos en los que la cirugía exclusiva puede ser adecuada para la curación.
La tasa de supervivencia a 5 años para enfermedad localizada, regional y
metastásica son 96, 67, y 17%, respectivamente (3).
Las tasas de incidencia son más altas en raza blanca que negra, sin
embargo, la mortalidad es casi dos veces mayor en la segunda que en la
primera (7,1 versus 3,9 por 100000 mujeres) (4).
Las diferencias en epidemiología y pronóstico sugieren que existen dos
formas de cáncer endometrial: aquellas relacionadas y no relacionadas con
estimulación estrogénica (5).
- Carcinoma endometrial tipo I: Relacionado con estrógenos. Se presenta
como histología endometrioide de bajo grado, y se asocia con hiperplasia
endometrial atípica. Tienden a tener factores de riesgo como obesidad,
nuliparidad, exceso de estrógenos, diabetes mellitus, o hipertensión.
- Carcinoma endometrial tipo II: Parece no relacionado con estimulación
estrogénica o hiperplasia endometrial, y tiende a presentarse como tumores de
alto riesgo o pobre pronóstico, tales como tumores serosos papilares o de
células claras. Son a menudo multíparas, y no tienen una mayor prevalencia de
obesidad, diabetes, o hipertensión (6).
4. ETIOLOGÍA
El epitelio glandular endometrial es un tejido sensible a la acción
hormonal de estrógenos y progesterona. Estas hormonas regulan la
proliferación y maduración del endometrio durante el ciclo menstrual. En el
exceso de estrógenos se ha situado el origen del proceso oncogénico, ya que
la mayor parte de los factores etiológicos relacionados con el cáncer de
endometrio cursan con exceso de estrógenos circulantes, tanto de fuentes
exógenas como endógenas, en ausencia de adecuada exposición a
progesterona (7–9).
A continuación analizaremos los principales factores etiológicos.
330
REVISIONES EN CÁNCER 2012 4.1- EXPOSICIÓN DE ESTRÓGENOS A LARGO PLAZO
- ESTRÓGENOS EXÓGENOS: El tratamiento con estrógenos exclusivos
incrementa el riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma. Estudios
prospectivos de múltiples casos y controles han demostrado un incremento en
la incidencia de carcinoma endometrial, con un rango de riesgo relativo de 3,1
a 15 (10–16). El riesgo excesivo de hiperplasia endometrial y carcinoma se
puede reducir significativamente con la administración concomitante de
progesterona (16–18).
- ESTRÓGENOS ENDÓGENOS: Varios estudios han demostrado que el
riesgo en mujeres posmenopáusicas de desarrollar cáncer endometrial está
correlacionado con altos niveles circulantes de estrógenos y andrógenos, en
comparación con controles no afectos (19–23).
- ANOVULACIÓN CRÓNICA: Las mujeres con anovulación crónica,
tienen una cantidad adecuada de estrógenos biológicamente activos; sin
embargo, sus ciclos anovulatorios carecen de secreción de progesterona
normalmente presente en la fase lútea. Las mujeres con síndrome de ovarios
poliquísticos (SOP) tienen estimulación estrogénica constante del endometrio
que lleva a hiperplasia endometrial y, en algunos casos, cáncer de endometrio
(24).
4.2- USO DE TAMOXIFENO
El tamoxifeno es un estrógeno débil. El uso de tamoxifeno ha sido
relacionado con el desarrollo de patología endometrial, tanto benigna como
maligna (25).
4.3- OBESIDAD
La incidencia de cáncer endometrial es mayor en mujeres obesas. En un
metaanálisis de 19 estudios prospectivos que incluía tres millones de mujeres,
cada incremento en índice de masa corporal (IMC) de 5 Kg/m² incurre en un
riesgo significativamente incrementado de desarrollar cáncer endometrial (RR
1,59, 95% CI 1,50-1,68). Una explicación para estos hallazgos es que las
mujeres obesas tienen altos niveles de estrógenos endógenos debido a la
conversión de androstendiona a estrona y la aromatización de andrógenos a
estradiol, ambos de los cuales se producen en el tejido adiposo periférico (26–
38).
4.4- DIABETES E HIPERTENSIÓN
Factores de comorbilidad, como obesidad, son responsables de gran
parte de este riesgo (30,39), pero algunos estudios han encontrado efectos
independientes (7,40–48). El riesgo de desarrollar cáncer endometrial es más
alto en diabéticas tipo 2 que tipo 1 (49–51).
4.5- EDAD
331
REVISIONES EN CÁNCER 2012 El cáncer endometrial usualmente se presenta en mujeres
posmenopáusicas. El 25% de casos se diagnostican en mujeres
premenopáusicas, y 5-10% de estos en mujeres menores de 40 años (52–56).
4.6- PREDISPOSICIÓN GENÉTICA Y FAMILIAR
Se ha sugerido una tendencia familiar hacia el cáncer de endometrio
aislado para familiares de primer grado (57,58), aunque los genes candidatos
no se han identificado consistentemente. Otras asociaciones con cáncer
endometrial incluyen:
- SÍNDROME DE LYNCH: En mujeres con síndrome de Lynch (cáncer
colorectal hereditario sin poliposis), el riesgo de por vida de cáncer
endometrial es 27-71% comparado con 3% en la población general.
4.7- CÁNCER DE MAMA PREVIO
Una historia de cáncer de mama es un factor de riesgo para desarrollar
cáncer endometrial, en parte porque ambas enfermedades comparten algunos
factores de riesgo (por ejemplo, obesidad, nuliparidad). En un estudio, mujeres
con una historia de cáncer de mama que desarrollaron cáncer endometrial tuvo
una proporción significativamente alta de tumores serosos que mujeres que no
tenían historia de cáncer de mama, 13/43 (24%) versus 120/1112 (11%) (59).
- BRCA: No está claro si el cáncer de mama de susceptibilidad genética
BRCA juega un papel en el desarrollo de cáncer endometrial (60–62).
4.8- NULIPARIDAD
En estudios epidemiológicos, el riesgo de cáncer endometrial es
inversamente proporcional a la paridad (63–66); la asociación se encuentra en
relación con ciclos anovulatorios en mujeres infértiles.
4.9- DIETA
No hay pruebas suficientes de cualquier recomendación para reducir el
riesgo de cáncer endometrial (67–76).
4.10- CONSUMO DE ALCOHOL, CAFÉ Y TÉ
El consumo de alcohol se asocia con elevados niveles de estrógenos.
Estudios epidemiológicos generalmente no han encontrado una significativa
asociación entre el consumo de alcohol y el cáncer endometrial (77–78),
aunque uno de estos estudios sugiere que las mujeres posmenopáusicas que
consumen dos o más bebidas alcohólicas al día tienen un riesgo incrementado
de cáncer endometrial (79, 80).
Un metaanálisis encontró una disminución del riesgo de cáncer
endometrial proporcional a la cantidad de café consumido (81).
332
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Un metaanálisis de siete estudios comparativos informó un descenso del
riesgo de cáncer endometrial proporcional a la cantidad de té consumido (82).
4.11- MENARQUIA PRECOZ Y MENOPAUSIA TARDÍA
La edad temprana a la menarquia es un factor de riesgo cáncer
endometrial en algunos estudios; la menopausia tardía es menos asociado de
manera consistente con el incremento del riesgo de la enfermedad (7,64,83).
4.12- OTROS FACTORES
Los datos son inconsistentes con respecto a si la medicación para la
infertilidad se asocia con un riesgo incrementado de cáncer endometrial (84–
86).
Tabla 1: Riesgo estimado de carcinoma de endometrio, de acuerdo a factores
de riesgo seleccionados. (Fuente: The New England Journal of Medicine).
Factor de riesgo
Riesgo relativo
Sobrepeso
9-23 Kg
3.0
> 23 Kg
10.0
Nuliparidad (vs 1 hijo)
2.0
Nuliparidad (vs 5 hijos)
5.0
Menopausia tardía (edad ≥52 años vs <49 años) 2.4
Diabetes Mellitus
2.7
Terapia estrogénica
6.0
Tratamiento con Tamoxifeno
2.2
Uso de anticonceptivos orales secuenciales
7.0
Uso de anticonceptivos orales combinados
0.5
5. HISTOLOGÍA
Histológicamente distinguimos entre:
- EXAMEN MACROSCÓPICO: Evalúa la profundidad de la invasión
miometrial, constituyendo un componente importante de la estadificación. El
cáncer endometrial puede ser visible macroscópicamente como una lesión
única dentro de la cavidad uterina o como un difuso remplazamiento del
endometrio sólo detectable por histología (87).
- EXAMEN MICROSCÓPICO: Obteniendo el subtipo histológico tumoral
(tabla 2)
333
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Tabla 2: Subtipos histológicos de carcinoma endometrial. Fuente: Fattaneh A,
Devilee T & P. Tumours of the breast and female genital organs, WHO/IAR
classification of tumours, IARCPRESS-WHO, France 2003.
Adenocarcinoma endometrial (75-80%)
Variante con diferenciación escamosa
Variante villoglandular
Variante secretora
Variante células ciliadas
Adenocarcinoma seroso
Carcinoma células claras
Adenocarcinoma mixto
Adenocarcinoma mucinoso
Carcinoma células escamosas
Carcinoma células transicionales
Carcinoma células pequeñas
Carcinoma indiferenciado
Sarcomas
6. PRESENTACIÓN CLÍNICA E HISTORIA NATURAL:
6.1- PRECURSORES Y FORMAS INICIALES DE CÁNCER DE ENDOMETRIO
En algunos casos, el carcinoma endometrial se desarrolla de una
hiperplasia atípica. La probabilidad se correlaciona con el grado de hiperplasia
(tabla 3), de acuerdo con la clasificación de la OMS (87):
Tabla 3: Tipos de hiperplasia endometrial y porcentaje de progresión a cáncer.
Tipo de hiperplasia Progresión a carcinoma (%)
1
Sin atipia, simple
3
Sin atipia, compleja
8
Con atipia, simple
29
Con atipia, compleja
La hiperplasia endometrial se considera como un estadio precursor del
carcinoma endometrioide. En cambio, los carcinomas serosos y de células
claras, están frecuentemente asociados a un endometrio atrófico.
- HIPERPLASIA SIMPLE: Las glándulas se alargan y se ramifican. El
epitelio glandular muestra signos de proliferación, las células aumentan en
número y se disponen en forma pseudoestratificada. Las mitosis son
frecuentes, pero no muestran características de atipia.
- HIPERPLASIA COMPLEJA O ADENOMATOSA: Las glándulas
muestran una actividad proliferativa importante.
334
REVISIONES EN CÁNCER 2012 - HIPERPLASIA ATÍPICA: Glándulas irregulares con crecimiento papilar
hacia la luz, mostrando importantes atipias celulares. Las células presentan
núcleos múltiples, macronucleolos, y pueden observarse mitosis atípicas y
pérdida de la polaridad. No es raro observar la hiperplasia atípica asociada a
carcinoma de endometrio.
6.2- EXTENSIÓN TUMORAL
A. En superficie: invasión planimétrica.
B. En profundidad: penetración en el miometrio.
6.3- EXTENSIÓN LINFÁTICA
A. Pedículo linfático superior
B. Pedículo linfático inferior
C. Pedículo del ligamento redondo
6.4- EXTENSIÓN HEMÁTICA:
Poco frecuente, y ocurre por lo general en estadios avanzados, a través
de la vena cava hacia pulmón.
6.5- IMPLANTACIÓN
Desprendimiento de partículas tumorales y posterior desarrollo de éstas
en otros sectores del aparato genital o fuera de él.
6.6- PRESENTACIÓN CLÍNICA:
- METRORRAGIA: Es la manifestación clínica más importante y la que
habitualmente conduce al diagnóstico ya que ocurre en el 95% de las pacientes
(88), siendo más significativo cuando aparece en la posmenopausia. En la
premenopausia suele ser intermenstrual. En toda metrorragia de la
posmenopausia se debe descartar carcinoma de endometrio, ya que un tercio
de éstas son portadoras del mismo. La probabilidad de que el cáncer
endometrial sea la causa del sangrado de la posmenopausia depende de la
edad de la mujer, siendo del 9% a los 50 años, 16% a los 60, 28% a los 70, y
60% a los 80 (89).
- FLUJO: Es el segundo síntoma en frecuencia. Es una secreción
purulenta por genitales externos, reflejo del drenaje de una piómetra.
- DOLOR: Generalmente se produce en etapas avanzadas de la
enfermedad, por propagación de la neoplasia a vísceras vecinas (dolores
intensos lancinantes), o por contracciones uterinas enérgicas al detectar al
tumor como un cuerpo extraño (dolor tipo cólico, expulsivo).
- OTROS SÍNTOMAS: Anemia, síndrome tóxico, edema vulvar y de
miembros inferiores, insomnio, caquexia.
335
REVISIONES EN CÁNCER 2012 La mayoría de los cánceres endometriales son diagnosticados en
estadios precoces de enfermedad. La distribución de la etapa diagnóstica con
respecto a una base de datos nacional del cáncer en Estados Unidos es:
estadio I (72%); estadio II (12%); estadio III (13%), y estadío IV (3%) (88).
7. DIAGNÓSTICO
Algunas mujeres asintomáticas ocasionalmente acuden al médico por
anormalidades evidenciadas durante el screening de cáncer endometrial. La
presencia de células endometriales en citología cervical se observa si la mujer
es > 40 años de edad. Sin embargo, la citología cervical no es una prueba
sensible para el diagnóstico de cáncer endometrial (90,91).
- ANAMNESIS: Se debe interrogar acerca de las características del
trastorno menstrual y los cambios respecto al hábito previo.
- EXPLORACIÓN CLÍNICA: No deben excluirse la toma de presión
arterial, la valoración de signos de anemia, índice de masa corporal, y signos
de hiperandrogenismo.
- EXPLORACIÓN GINECOLÓGICA: La inspección con espéculo y la
colposcopía son de gran utilidad para establecer el diagnóstico diferencial con
un cáncer cervical, un pólipo intracervical, o un proceso vaginal hemorrágico. El
examen rectal puede brindarnos información acerca de los parametrios.
- CITOLOGÍA VAGINAL: La precisión de este procedimiento, en el
diagnóstico del adenocarcinoma endometrial, es escasa, y en menos de la
mitad de los casos pueden verse las típicas células malignas en forma de anillo
de sello (92,93).
- CITOLOGÍA ENDOMETRIAL: Puede realizarse por varios métodos
como lavado, aspirado o cepillado. La precisión global de este procedimiento
oscila entre el 60-80%, y debe ser siempre complementado con una muestra
para estudio histológico.
Tanto la citología vaginal como la endometrial están actualmente en
desuso en el protocolo diagnóstico de este tipo de procesos, habiendo sido
superadas por otros procedimientos.
- ECOGRAFÍA GINECOLÓGICA: El diagnóstico de cáncer de
endometrio debe realizarse siempre por ecografía transvaginal. El primer signo
de sospecha de patología endometrial, sobre todo en una mujer menopáusica,
es el aumento de grosor del endometrio. El límite de la normalidad se establece
entre 2,5 y 5 mm para las mujeres posmenopáusicas sin terapia hormonal
sustitutiva (THS) ni tamoxifeno, y entre 5 y 8 mm para las premenopáusicas o
con THS. Con estos criterios la eficacia diagnóstica de la ecografía es alta.
Hablamos de patología endometrial incluyendo en ella los pólipos, las
hiperplasias y el cáncer endometrial (94). No obstante, hay que tener siempre
presente que la ecografía, por muy esclarecedora que sea, nunca puede dar el
diagnóstico de certeza; éste debe hacerse mediante biopsia.
336
REVISIONES EN CÁNCER 2012 - TOMOGRAFÍA COMPUTERIZADA (TC) PÉLVICA: Sin utilizar
contraste, muestra solamente la extensión de la lesión en la superficie de la
cavidad; es decir, si es focal o difusa. Cuando se emplea contraste puede verse
mejor el límite con el miometrio. En el estudio de las recurrencias puede ser
también de gran utilidad. El inconveniente de la TC es la dificultad de discernir
entre invasión, inflamación, fibrosis posquirúrgica o posradiación.
- RESONANCIA MAGNÉTICA (RM) PÉLVICA: Facilita la identificación
de la invasión miometrial, pero en muchas mujeres posmenopáusicas la zona
de unión endometrio-miometrio puede no ser visible, lo que impide conocer la
profundidad de la invasión miometrial. La RM con contraste intravenoso
acentúa los límites entre el tumor y el miometrio, facilitando el diagnóstico de
tumoraciones pequeñas y de la invasión miometrial en la estadificación del
cáncer de endometrio. La RM no desplaza a la TC para la estadistificación
porque es menos sensible para detectar metástasis extrauterinas, requiere más
tiempo, la paciente la admite peor y es más cara.
- MICROLEGRADO: Consiste en la toma de una muestra de endometrio
mediante una legra muy fina; se han utilizado con este fin la legra de Agüero o
la de Novak. El procedimiento tiene la ventaja de que se puede realizar sin
anestesia y en la consulta. Pero tiene un alto porcentaje de falsos negativos.
- LEGRADO TOTAL: Se hace bajo anestesia, situación que se
aprovecha para realizar una exploración ginecológica. Previa histerometría y
dilatación del cuello se legra la totalidad de la cavidad uterina.
- LEGRADO FRACCIONADO: Este procedimiento se efectúa bajo
anestesia e incluye el legrado del canal cervical lo más completo posible. Si
bien hoy en día puede quedar desplazado o sustituido por la histeroscopia,
sigue siendo un método válido, aceptado y que permite establecer tanto el
diagnóstico anatomopatológico como el estadio prequirúrgico, al confirmar la
existencia o no de invasión cervical.
- HISTEROSCOPIA: Es un método que permite la visualización del canal
endocervical y de la cavidad uterina; además, los modernos histeroscopios
tienen una vaina para el paso de una pequeña pinza de biopsia que permite
realizar una biopsia dirigida (95).
La exploración histeroscópica ha de ser completa, observándose toda la
cavidad, los conductos tubáricos, el istmo y el canal cervical. Debe hacerse una
biopsia dirigida de todas las zonas sospechosas.
En la actualidad se considera el procedimiento mejor para el diagnóstico
del cáncer de endometrio, siempre y cuando se utilice junto con la biopsia
dirigida. La sensibilidad del método en manos expertas es prácticamente del
100%. A pesar de ser un procedimiento invasivo, la histeroscopia diagnóstica
se realiza en la consulta en más del 80% de las mujeres perimenopáusicas,
porcentaje que puede aumentar a casi el 95% si la noche anterior se coloca un
comprimido de misoprostol en la vagina.
Cuando el cérvix no permita el paso del histeroscopio hay que recurrir a
la anestesia, que puede ser paracervical.
337
REVISIONES EN CÁNCER 2012 8. ESTADIFICACIÓN
- EXTENSIÓN CLÍNICA DE LA ENFERMEDAD: No tiene la exactitud de
la estadificación quirúrgica, pero sirve para realizar un planteamiento
terapéutico.
- CLASIFICACIÓN DEL CARCINOMA DE ENDOMETRIO SEGÚN LA
FIGO: Hasta 1988, la estadificación del adenocarcinoma endometrial
establecida por la FIGO se basa en la extensión del proceso, y en caso de que
el tumor estuviera limitado al útero se valoraba el tamaño del mismo y el grado
de diferenciación histológica. Es la denominada clasificación clínica.
En 1988, la FIGO estableció una nueva clasificación en la que se valora
el grado de afectación miometrial y la invasión ganglionar. Es la denominada
clasificación quirúrgica. En 1993 recomienda también la clasificación clínica
cuando la quirúrgica no es posible.
Después de 1988 se ha investigado mucho en estos últimos 20 años
acerca de las variables pronósticas de la enfermedad prestándose a algunos
cambios en el Comité de la FIGO 2009, incluyendo dos únicos subestadios: IA
(tumor limitado a endometrio o invade < ½ de miometrio) y IB (tumor invade ≥
½ de miometrio). En el sistema de estadiaje previo para cáncer endometrial, el
estadio I tenía tres subestadios: IA (tumor limitado al endometrio); IB (tumor
invade < ½ del miometrio); o IC (tumor invade ≥ ½ de miometrio). Al parecer, el
sistema de estadiaje de 2009 tiene mayor capacidad para predecir el
pronóstico que el anterior sistema (96). Cuando se habla de estudios
publicados antes de 2010, se utiliza el antiguo sistema de estadificación
quirúrgica.
ESTADIO I*: el cáncer está confinado al cuerpo uterino.
- IA*: no hay invasión o invasión menor del 50% del miometrio.
- 1B*: la invasión del miometrio es igual o superior al 50%.
ESTADIO II*: el cáncer invade el estroma cervical. No se extiende más
allá del útero**. Nota: Hay que tener en cuenta que en la invasión in situ
de endocérvix sin invasión de estroma no es una lesión en estadio II.
ESTADIO III*: enfermedad fuera del útero, limitada a la pelvis o
retroperitoneo.
- IIIA*: el cáncer invade hasta la serosa y/o anexos #.
- IIIB*: el cáncer invade la vagina y/o parametrio. El cáncer invade
el peritoneo pélvico #.
- IIIC*: afectación de los ganglios retroperitoneales #.
IIIC 1: afectación de los ganglios pélvicos.
IIIC 2: afectación de los ganglios para-aórticos.
ESTADIO IV*: enfermedad fuera del útero.
338
REVISIONES EN CÁNCER 2012 - IVA: invasión a órganos adyacentes, es decir, la invasión de
intestino o vejiga.
- IVB: metástasis a distancia.
* Ya sea G1, G2, o G3.
** La invasión glandular endocervical solamente debe ser considerada
en el estadio I y no como estadio II.
# La citología positiva tiene que ser informada por separado sin provocar
cambios en el estadio.
El carcinoma de endometrio puede agruparse de acuerdo al grado de
diferenciación histopatológica, según tabla 4. La clasifiación TNM, FIGO y
agrupación por estadios se detalla en la tabla 5.
Tabla 4. Fuente: Chicago, Illinois. The original source for this material is the
AJCC cancer staging manual, 7TH Edition (2010) Publisher BY Springer, New
Cork.
Grados de diferenciación de adenocarcinoma
G1
5% o < de un patrón de crecimiento sólido no escamoso o no morular
G2 Del 6-50% de un patrón de crecimiento sólido no escamoso o no morular
G3
> 50% de un patrón de crecimiento sólido no escamoso o no morular
- ESTADIAJE UTERINO DE CARCINOMA (TNM Y FEDERACIÓN
INTERNACIONAL DE GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA (FIGO) (14,15): queda
detallado en la tabla 5.
Tabla 5. Fuente: American Joint Committee on cancer (AJCC), Chicago,
Illinois. The original source for this material is the ajcc cancer staging manual,
seventh edition (2010) published by Springer New York, INC
Tumor primario (T) (Hallazgos quirúrgico-patológicos)
Categorías
TNM
TX
T0
Tis*
T1
Estadíos
FIGO
I
T1a
IA
T1b
IB
T2
II
T3a
IIIA
T3b
IIIB
Definición
El tumor primario no puede evaluarse
No evidencia de tumor primario
Carcinoma in situ (carcinoma preinvasivo)
Tumor confinado al cuerpo uterino
Tumor limitado al endometrio o invade menos de la
mitad del miometrio
Tumor invade la mitad o más del miometrio
Tumor invade el tejido conectivo estromal del cervix
pero no se extiende más allá del útero
Tumor invade la serosa y/o anejos (extensión directa o
metástasis)
Invasión vaginal (extensión directa o metástasis) o
invasión de parametrios
339
REVISIONES EN CÁNCER 2012 T4
Tumor invade mucosa vesical y/o mucosa intestinal (el
edema ampollar no es suficiente para clasificar el
tumor como T4)
IVA
Ganglios linfáticos regionales (N)
Categorías
TNM
NX
Estadíos
FIGO
Definición
Los ganglios linfáticos regionales no pueden ser
evaluados
No metástasis ganglionares regionales
Metástasis ganglionares regionales a ganglios
pélvicos
Metástasis ganglionares regionales a ganglios
paraaórticos, con o sin ganglios pélvicos positivos
Metástasis a distancia (M)
N0
N1
IIIC1
N2
IIIC2
Categorías
TNM
M0
Estadios
FIGO
M1
IVB
Definición
No metástasis a distancia
Metástasis a distancia (incluye metástasis a los
ganglios
linfáticos
inguinales
enfermedad
intraperitoneal, o pulmón, hígado, o hueso. Se
excluyen las metástasis a los ganglios linfáticos paraaórticos, la vagina, pelvis serosa o anejos)
Estadio anatómico/grupos pronósticos
Estadío 0*
Estadío I
Estadío IA
Estadío IB
Estadío II
Estadío III
Estadío IIIA
Estadío IIIB
Estadío IIIC1
Estadío IIIC2
Estadío IVA
Estadío IVB
Tis
T1
T1a
T1b
T2
T3
T3a
T3b
T1-T3
T1-T3
T4
Cualquier T
N0
N0
N0
N0
N0
N0
N0
N0
N1
N2
Cualquier N
Cualquier N
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
9. FACTORES PRONÓSTICOS
El pronóstico depende de los hallazgos quirúrgicos, patológicos y
moleculares. Si bien el estadio es el más significativo de los factores
pronósticos existen otros factores que pueden ser identificados (87):



340
ESTADIO: La supervivencia a 5 años es del 88% para el estadío I, 75%
para el II, 50% para el III, y 20% para el IV.
EDAD: La edad avanzada es un factor de mal pronóstico.
TIPO HISTOLÓGICO: 10% de las pacientes presenta mal pronóstico.
REVISIONES EN CÁNCER 2012 





GRADO HISTOLÓGICO: Recurrencia 8% en G1, 12% G2, y 38% G3
(97).
INVASIÓN MIOMETRIAL: Aumenta la presencia de metástasis
ganglionares.
CITOLOGÍA PERITONEAL: Se relaciona con aumento de la recurrencia
y disminución de la supervivencia (98).
METÁSTASIS LINFÁTICAS: 40-60% de probabilidades de recurrencia.
RECEPTORES HORMONALES: Se correlacionan con mayor
diferenciación tumoral, menor invasión miometrial, y baja incidencia de
metástasis ganglionares.
MARCADORES BIOLÓGICOS: El aneuploidismo y el aumento de la
fase S se asocia con mal pronóstico. La sobreexpresión del Her2/neu, se
encuentra en el 27% de las pacientes con metástasis, y sólo en el 4% de
los limitados al útero. La elevación del CA 125 es predictor de mayor
estadio que el determinado clínicamente (99).
10. CLASIFICACIÓN DE GRUPOS TUMORALES DE RIESGO
En el carcinoma de endometrio se propone clasificar a las pacientes en
grupos de riesgo clínico, antes de la histerectomía, y grupos de riesgo
patológico, una vez conocida la anatomía patológica (AP) de la pieza y la
estadificación quirúrgica:
10.1- GRUPOS DE RIESGO CLÍNICO:
BAJO RIESGO:
- No requiere estudio de extensión amplio.
- Puede ser innecesaria la linfadenectomía completa.
Estadio I en eco vaginal o estudio de imagen.
Adenocarcinoma tipo I en el legrado o biopsia.
Grado histológico 1-2.
Marcador Ca125 negativo <35.
ALTO RIESGO:
- Requiere estudio extensión amplio previo a cirugía.
- Cirugía reglada con linfadenectomía.
Afectación cervical macroscópica (Estadio II).
Afectación ovárica (sospecha de estadio IIIA).
Afectación ganglionar pélvica por imagen (sospecha de estadío IIIC).
Grado histológico G3 o indiferenciado.
Carcinoma seroso-papilar.
Carcinoma de células claras.
ENFERMEDAD EXTENDIDA:
- No quirúrgicos de entrada.
- Requiere nuevos enfoques
radioterápico.
terapéuticos y tratamiento sistémico o
341
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Afectación vaginal (Estadio IIIB).
Afectación ganglionar linfática para-aórtica (estadio IIIC) confirmada por
PAAF.
Estadio IV.
10.2- GRUPOS DE RIESGO PATOLÓGICO. Criterios GOG 99.
BAJO RIESGO:
- No requiere radioterapia (RT) pélvica posoperatoria.
Estadio IA G1-2
Estadio IB G1-2
RIESGO INTERMEDIO:
- Riesgo significativo de recaída pélvica y vaginal sin RT. La braquiterapia (BQ)
sola podría ser suficiente, con menor morbilidad.
Estadio IA G3
Estadio IB G3
Estadio IC G1-2
Estadio II (oculto) G1-2
Edad ≥ 60 años
ALTO RIESGO:
- Requiere tratamiento postoperatorio con RT.
Estadio IC G3
Estadio II G3
Estadio III
Carcinoma Seroso-papilar
Carcinoma de células claras
Afectación ganglionar
Embolización vásculo-linfática
10.3- LA EDAD COMO FACTOR DE RIESGO:
En función de la edad la GOG-99 identificó un grupo de pacientes de
riesgo intermedio-alto para metástasis ganglionar según tres variables: (a)
Invasión ⅓ externo de miometrio, (b) G2-3, (c) Invasión vásculo-linfática.
11. TRATAMIENTO
La evaluación de laboratorio o estudios de imagen deberían ser
seleccionados como apropiados para la planificación del tratamiento (por
ejemplo, cirugía mayor, quimioterapia, radiación), las comorbilidades del
tratamiento, y la sospecha de metástasis (100).
EVALUACIÓN DE LOS SÍNDROMES DE CÁNCER HEREDITARIO: El
síndrome de Lynch (cáncer de colon hereditario sin poliposis) se asocia con un
riesgo considerablemente incrementado de cáncer de endometrio.
342
REVISIONES EN CÁNCER 2012 MARCADORES TUMORALES: La medición en suero del marcador
tumoral CA 125 es un test clínicamente útil para la predicción de diseminación
extrauterina del cáncer endometrial (101–106).
ESTUDIOS DE IMAGEN: Las pruebas de imagen pélvicas o
abdominales para evaluar invasión miometrial o cervical son innecesarias si el
estadiaje quirúrgico está previsto. En la situación infrecuente en que un
paciente es estadiado clínicamente, la RM mejorada con contraste puede ser la
mejor modalidad para detectar invasión miometrial o participación cervical
cuando se compara con la RM no mejorada, ecografía o TC (107). La RM es
también la mejor modalidad de imagen, comparada con el TC o tomografía por
emisión de positrones (PET) con o sin TC, para detectar metástasis
ganglionares (108–111).
En el tratamiento del carcinoma que se origina en el cuerpo uterino hay
que hacer distinción entre 3 entidades anatomo-patológicas (112,113):
11.1- CARCINOMA DE ENDOMETRIO:
El sistema de clasificación de la FIGO vigente desde 1988, es patológico, es
decir, está basado en los hallazgos anatomo-patológicos obtenidos en el acto
quirúrgico. Desde entonces, todas las pacientes deben por tanto ser estudiadas
quirúrgicamente.
11.1.1- CIRUGÍA
Difiere si el tumor invade o no el área del cérvix uterino:
- Si el tumor no infiltra el cérvix, la cirugía consistiría en:
Histerectomía abdominal total con doble anexectomía, linfadenectomía
pélvica y para-aórtica y lavado peritoneal.
- Si el cérvix está infiltrado la cirugía será radical (WhertheimMeigs), como en el cáncer de cérvix, linfadenectomía pélvico-paraaórtica con lavado peritoneal.
11.1.2- TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO A LA CIRUGÍA
Se realiza en función de ciertos factores pronósticos: Grado histológico,
Invasión de la pared miometrial, Afectación endocervical del tumor, Invasión
ganglionar pélvica o para-aórtica, Edad > 60 años, Tamaño tumoral extenso e
Invasión linfovascular.
A. Estadio IA (tumor invade < ½ miometrio). No indicación de
tratamiento adyuvante con RT, excepto en pacientes con tumores G3 y
otros factores de mal pronóstico.


G1 y G2: nada.
G3: BQ de alta tasa exclusiva (3 fracciones de 7 Gy).
343
REVISIONES EN CÁNCER 2012 B. Estadio IB (Tumor invade ≥ ½ miometrio).
G1 y G2: BQ exclusiva.
G3: RT externa (RTE 45-50,4 Gy) + BQ (2 fracciones de 5 Gy).


C. Estadio II G1, 2 y 3. Combinación de RTE pélvica (45-50,4 Gy en
fracciones de 2 Gy) y BQ de alta tasa (dos fracciones de 5 Gy en 1
semana)
D. Estadio IIIA (Tumor invade serosa, anejos o lavado peritoneal
positivo); IIIB (Invasión tumoral en vagina); IIIC (Metástasis en
ganglios pélvicos y para-aórticos) G1, 2 y G3. Combinación de RTE
pélvica (45-50,4 Gy en fracciones de 2 Gy), BQ de alta tasa (dos fracciones
de 5 Gy en 1 semana) y quimioterapia dependiendo tipo histológico.
E. Estadio IVA (Tumor invade mucosa de intestino o vejiga).
Quimioterapia, RTE ± BQ con intención paliativa.
En pacientes médicamente inoperables el tratamiento será la combinación
de RTE sobre pelvis (Dosis de 50,4 Gy en fracciones de 2 Gy/día) y de BQ de
alta tasa (4 fracciones de 5 Gy, realizada en 2 semanas).
11.2- CARCINOMA SEROSO-PAPILAR Y DE CÉLULAS CLARAS:
Son entidades anatomo-patológicas más agresivas, con propensión a la
invasión tumoral extrauterina desde el momento del diagnóstico.
Comportamiento biológico parecido a carcinoma ovárico.
11.2.1- CIRUGÍA
Similar a la realizada en el cáncer de ovario con inspección detallada de
toda la cavidad abdominal, toma de biopsia de cualquier masa sospechosa y
máxima reducción de las masas tumorales en el acto quirúrgico con la finalidad
de conseguir al máximo enfermedad subclínica.
11.2.2- TRATAMIENTO ADYUVANTE
Debe ser: quimioterapia y combinación de RTE pélvica (50,4 Gy) con
BQ.
11.3- SARCOMAS UTERINOS:
Dentro de este epígrafe se incluyen 3 tipos histológicos:



344
Leiomiosarcoma.
Carcinosarcomas o Tumores Müllerianos mixtos malignos.
Sarcomas del estroma endomerial:
- Sarcoma del estroma endometrial de bajo grado.
- Sarcoma indiferenciado de lato grado.
REVISIONES EN CÁNCER 2012 11.3.1- CIRUGÍA
Similar a la realizada en el carcinoma de endometrio: histerectomía
abdominal total con doble anexectomía y linfadenectomía, e inspección de la
cavidad abdominal para comprobar la extensión tumoral.
11.3.2- TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO
Se debe administrar una combinación de RTE (45-50,4 Gy en fracciones
de 2 Gy/día) y BQ alta tasa (2 fracciones de 5 Gy en 1 semana), en los
estadíos iniciales I y II. Además, debe ser valorada la administración de
quimioterapia. En los estadios más avanzados III-IV es prioritaria la
quimioterapia y la RT debe ser adaptada al volumen tumoral.
11.4- OPCIONES DE TRATAMIENTO EN CÁNCER ENDOMETRIAL PARA
MUJERES QUE QUIEREN TENER HIJOS
Desafortunadamente, no es posible quedarse embarazada después de
extraer el útero y los ovarios. Sin embargo, los avances en los tratamientos de
infertilidad pueden ofrecer una forma de tener un hijo biológico después de este
tipo de tratamientos (114). Las mujeres premenopáusicas con cáncer
endometrial de bajo riesgo (estadio I GI), a veces es posible posponer la
histerectomía hasta después de tener su hijo.
Después de tener el bebé, la mayoría de los expertos recomiendan
cirugía radical para extirpar el útero, cérvix, trompas de falopio y ovarios. De
otra manera, hay un riego significativo de que el cáncer aparezca más tarde.
12. TRATAMIENTO ADYUVANTE
12.1- RADIOTERAPIA EXTERNA TRIDIMENSIONAL CONFORMADA
La radioterapia de haz externo (EBRT) se libera con una fuente de
fotones, electrones o protones que se encuentra fuera del cuerpo. Los fotones
son la modalidad de radiación elegida para el tratamiento de tumores pélvicos
debido a la óptima penetración en el tejido y sus características de distribución
de dosis. Un dispositivo de radiación llamado acelerador linear (LINAC) se usa
para el tratamiento de canceres ginecológicos con fotones.
Con el desarrollo de la tomografía computerizada (TC), la radioterapia
externa conformada tridimensional (3DCRT) se ha convertido en el método
más utilizado para la planificación y administración de radiación. La simulación
con TC permite la delineación de la natural estructura del tumor en tres
dimensiones. Además, 3DCRT se libera a través de un número variable de
haces, cada uno de los cuales se puede conformar a fin de ajustarse mejor a la
forma del tumor.
La planificación del proceso de tratamiento comienza con un TC del
paciente en posición de tratamiento para crear una simulación diaria de
tratamiento virtual tridimensional. Además los estudios de imagen, TC,
345
REVISIONES EN CÁNCER 2012 resonancia magnética (RM), o tomografía por emisión de positrones (PET), se
pueden fusionar con la planificación del tratamiento para delimitar mejor el
tumor y los tejidos sanos. Con la ayuda de una estación de computadora de
planificación sofisticada y un software, el médico selecciona los haces de
acuerdo con una geometría que genera la dosis óptima de distribución con el
objetivo de conformar la liberación de radiación al tumor o región de riesgo,
mientras se minimiza la dosis a tejidos sanos.
La dosis de radiación requerida para tratar tumores sólidos con
radioterapia externa radical está en rangos 60-80 gray (Gy) y para tratamiento
adyuvante, 45 a 60 Gy. Precisamente el tratamiento conformado permite más
alta dosis de radiación administrada al tumor con dosis reducida, y como
resultado, reducción de toxicidad, en los tejidos sanos circundantes.
La dosis total es por lo general fraccionada o fraccionada en el tiempo.
La radioterapia se administra en fracciones diarias, normalmente 1,8 a 2 Gy,
cinco días a la semana, durante un periodo de semanas. El fraccionamiento
disminuye la cantidad de toxicidad a los tejidos sanos mediante la explotación
de su capacidad innata para la reparación de daños subletales y repoblación en
comparación con los tejidos malignos (115).
12.2- BRAQUITERAPIA
Braquiterapia, o aplicación local de radiación, representa un componente
integral del tratamiento para carcinoma cervical, endometrial, y vaginal. Puede
ser usada como monoterapia o en conjunción con irradiación externa,
dependiendo de la situación.
Debido a la duración corta y rápida del tratamiento, que se rige por la ley
del cuadrado inverso, la braquiterapia permite administrar precisa y alta dosis
de radiación al tejido diana y la preservación del tejido sano circundante, sobre
todo intestino delgado, recto y vejiga. Puede a menudo ser administrada en un
tiempo más corto y de una manera más segura que la irradiación externa. La
braquiterapia es muy adecuada para los pequeños tumores con límites bien
definidos o dosis de sobreimpresión de radiación del tumor primario después
de irradiación externa.
La braquiterapia se realiza mediante la colocación de una fuente
radioactiva en la proximidad del tumor o tejidos de riesgo que albergan
enfermedad oculta. Requiere inserción de la fuente o instrumentos mediante
los cuales se aplica la fuente radioactiva. La colocación de los aplicadores y
liberación de braquiterapia se puede realizar bajo sedación o anestesia para
minimizar las molestias para la paciente. La braquiterapia moderna utiliza carga
diferida.
A. BRAQUITERAPIA INTRACAVITARIA DE BAJA Y ALTA TASA DE
DOSIS: La braquiterapia puede ser liberada ya sea con sistema de baja tasa de
dosis (LDR) o alta tasa de dosis (HDR). La Comisión Internacional de Unidades
y Medidas Radiológicas (ICRU) define LDR como 0,4 a 2 Gy por hora, mientras
HDR se libera a > 12 Gy por hora. La fuente más común de LDR usada en
346
REVISIONES EN CÁNCER 2012 tratamiento de tumores ginecológicos malignos es Cesio-137 e Iridio-192, y la
fuentes más común de HDR es Iridio-192.
Braquiterapia LDR se administra típicamente en un período de 48 a 72
horas durante la hospitalización de un paciente en un cuarto blindado. Debido
al disconfort asociado al procedimiento, los instrumentos son colocados dentro
del útero y la vagina con la paciente bajo sedación, que pueden ir desde la
sedación consciente a la anestesia general (116).
La braquiterapia HDR ha entrado en favor del desarrollo de la tecnología
de carga diferida remota. Una carga diferida remota almacena una única fuente
radioactiva de HDR, normalmente Iridio 192, y a través de una computadora se
controla el mecanismo, se requieren avances en los diferentes puestos de
permanencia para el tratamiento. Esto se traduce en menos exposición a la
radiación para los trabajadores expuestos (117, 118).
Además de menos exposición de radiación para los trabajadores, HDR
ofrece otras varias ventajas, en gran parte como consecuencia de los tiempos
de tratamiento reducidos significativamente. El tratamiento ambulatorio es
conveniente para los pacientes y proporciona un ahorro potencial de costes
(119). La inmovilización prolongada requerida para LDR puede conducir a
complicaciones perioperatorias, tales como eventos trombo-embólicos (120).
Además, la capacidad de variar los tiempos de permanencia y las posiciones
de la fuente de HDR permite la optimización dosimétrica mejorada (121).
Braquiterapia HDR y LDR parece tener una similar eficacia y
complicaciones tardías en el manejo del carcinoma cervical, como sugerió un
único informe retrospectivo, un ensayo randomizado, y un metaanálisis (122).
B, IMPLANTES INTERSTICIALES: Con la braquiterapia intracavitaria,
los aplicadores que se cargan con la fuente radiactiva se colocan dentro de una
cavidad del cuerpo, tal como la vagina o el útero. Con la braquiterapia
intersticial, las agujas se colocan en los tejidos de riesgo, tales como
parametrios o tejidos paravaginales. Las fuentes de radiación son luego
insertadas en las agujas. La braquiterapia intersticial puede ser temporal, tal
como para cánceres cervicales avanzados, o permanentes, como es el caso de
implantes de semillas para cáncer de estómago.
12.3- QUIMIOTERAPIA
La quimioterapia es un tratamiento farmacológico que se administra para
enlentecer o parar el crecimiento de las células cancerosas. Aún después de
que el cáncer haya sido extraído completamente con cirugía las células
cancerosas pueden aún permanecer en el organismo, incrementando la
probabilidad de que el cáncer se reproduzca. La quimioterapia puede eliminar
estas células cancerosas e incrementar las posibilidades de curación.
El tratamiento usualmente incluye una combinación de dos o tres
fármacos quimioterápicos. La quimioterapia no es administrada a diario pero en
su lugar se administra en ciclos. La quimioterapia adyuvante para cáncer
347
REVISIONES EN CÁNCER 2012 endometrial es usualmente administrada en seis a ocho ciclos cada 21 días (el
tratamiento es administrado una vez cada 21 días con un total de seis a ocho
ciclos). El esquema a administrar es Taxol + Carboplatino.
13. TOXICIDAD RELACIONADA CON EL TRATAMIENTO
La intensidad y severidad de los efectos secundarios de la radioterapia
relacionados con la localización y el volumen de los tejidos expuestos; la dosis,
tipo de radiación, la duración; y los factores modificantes tales como cirugía
previa, quimioterapia concomitante, y condición del paciente. Los efectos
secundarios agudos y subagudos que ocurren durante y los seis primeros
meses después del tratamiento incluyen lesiones en la superficie de piel y
mucosas, fatiga, edema, y secuelas de los implantes tales como fiebre,
tromboembolismo, perforación uterina, y laceración vaginal. Los efectos
tardíos, ocurren después de los seis meses, incluyendo fibrosis, constricción,
fístula, tumores malignos secundarios (123), enteritis rádica, malabsorción
intestinal, hematuria e incontinencia urinaria (124).
El tejido sano del cervix y cuerpo uterino puede tolerar altas dosis de
radiación y pueden recuperarse muy bien de las lesiones por radiación (125).
Por el contrario, el intestino grueso y la vejiga son bastante susceptibles a las
lesiones de radiación, y porciones de estos órganos no deben exponerse a
dosis superiores a 70 y 75 Gy, respectivamente.
Aunque el movimiento del intestino delgado ayuda a reducir la
exposición a la radiación pélvica, puede ser un riesgo para la toxicidad tardía
(diarrea, malabsorción, obstrucción intestino delgado) si la radiación es
excesiva. El riesgo de toxicidad para intestino delgado está en función de la
dosis total y el volumen irradiado. Como parte de un reciente proyecto Análisis
Cuantitativo de Efectos sobre Tejido Sano en la Clínica (QUANTEC), limitando
el volumen recibido > 45 Gy a < 195 cc redujo sustancialmente el riesgo de
toxicidad aguda GI grado > 3. Esta dosis/volumen es probable que reduzca la
toxicidad tardía, aunque la correlación aún no se ha establecido bien (126).
Como resultado de la irradiación de íleo distal, se puede desarrollar
malabsorción y conducir a deficiencia de vitamina B12. La deficiencia de
vitamina B12 después de la irradiación en cáncer cervical ocurre en 12 a 20%,
y generalmente se desarrolla en un periodo de varios años (127).
14. SEGUIMIENTO DESPUÉS DEL TRATAMIENTO
VIGILANCIA DEL TUMOR: Los expertos recomiendan realizar
seguimiento después de la finalización del tratamiento (128). Este incluye
usualmente una citología anual durante varios años y analítica con marcadores
tumorales. Otras pruebas, como pruebas de imagen pueden ser recomendadas
en algunos casos. Si se desarrollan síntomas tales como sangrado vaginal,
dolor abdominal o pélvico, tos que no cesa o pérdida de peso injustificable, la
paciente deberá consultar con su médico, podrían ser signos de recidiva.
348
REVISIONES EN CÁNCER 2012 TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS SECUNDARIOS: Si la paciente es
premenopáusica y se le han extraído los ovarios como parte del tratamiento,
probablemente tendrá síntomas de menopausia. Estos pueden incluir sofocos,
sudores nocturnos, y sequedad vaginal. Los cambios vaginales son comunes
después del tratamiento del cáncer endometrial. Estos cambios pueden afectar
a las relaciones sexuales, especialmente la coitalgia.
15. EXPERIENCIA EN NUESTRO CENTRO
15.1- OBJETIVO
Se trata de una revisión de pacientes diagnosticadas de Carcinoma de
Endometrio en estadios precoces en los que no se ha realizado tratamiento
adyuvante con RTE y que han sido tratados exclusivamente con Braquiterapia
endocavitaria de alta tasa, en el Servicio de Oncología Radioterápica de
Hospital Virgen de las Nieves (Granada).
El objetivo fundamental es evidenciar los resultados obtenidos en
pacientes diagnosticadas de carcinoma de endometrio en estadio precoz (IAIIA) que se trataron con Histerectomía Total + Doble Anexectomía y recibieron
Braquiterapia de alta tasa exclusiva adyuvante.
15.2- MÉTODOS
Se trata de una revisión retrospectiva en la que se han estudiado 56
pacientes que fueron diagnosticadas de carcinoma de endometrio en estadios
precoces desde IA a IIA (IA, IB, IC, IIA) durante los años 2006 a 2009, tratadas
con Cirugía y Braquiterapia endocavitaria exclusiva.
Hasta 1988 la estadificación de las pacientes con Carcinoma de
Endometrio era clínica. A partir de 1988 y con la publicación de FIGO 1988, la
estadificación de este tipo de pacientes se realizó de manera quirúrgica que
contemplaba 3 subestadíos dentro del estadio I. 20 años después tras la
publicación de la FIGO 2009, se establece una nueva de estadificación
quirúrgica más efectiva y que favorece un mejor pronóstico.
La clasificación quirúrgica utilizada en ellas es la de la FIGO 1988,
teniendo en cuenta que son pacientes diagnosticadas desde 2006 a 2009, año
en el que se establece la nueva estadificación quirúrgica de la FIGO 2009,
donde se prescinde del estadío IC, quedando 2 únicos subtipos dentro del
estadio I: estadío IA: invasión < ½ miometrio y estadío IC: invasión > ½
miometrio (tabla 6).
349
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Tabla 6. Revisión de la estadificación figo del carcinoma de endometrio
ESTADIFICACIÓN 1988
ESTADIFICACIÓN 2009
FIGO 0: carcinoma in situ
FIGO 0: carcinoma in situ
FIGO I: limitado a cuerpo uterino
FIGO I: limitado a cuerpo
uterino. Afectación glandular
endocervical
IA: invasión < ½ miometrio
IB: invasión > ½ miometrio
IA: limitado al endometrio
IB: tumor que invade < ½ miometrio
IC: tumor que invade > ½ miometrio
FIGO II: extensión a cérvix
FIGO II: extensión a cérvix
IIA: afectación glándula endocervical
IIB: invasión de estroma cervical
FIGO III: extensión local y/o regional
IIIA: serosa, anejos, citología periton +
IIIB: afectación vagina
IIIC: ganglios regionales afectos
FIGO IV:
IVA: mucosa vesical y/o intestinal
IVB: metástasis a distancia
350
FIGO III: extensión local y/o
regional
IIIA:
serosa,
anejos,
citología periton +
IIIB: afectación vagina
IIIC: ganglios regionales
afectos
IIIC1: ganglios pélvicos +
IIIC2: ganglios paraAo +,
+/- los ant
FIGO IV:
IVA: mucosa vesical y/o
intestinal
IVB: metástasis a distancia

Criterios de inclusión:
- Pacientes diagnosticadas mediante biopsia de Carcinoma de
Endometrio.
- Pacientes que tras el diagnóstico se han sometido a tratamiento
con Histerectomía + Doble Anexectomía.
- Pacientes que se han sometido tanto a lavado peritoneal como
muestreo ganglionar.
- Pacientes que tras cirugía son estatificadas quirúrgicamente
como IA, IB, IC y IIA de la FIGO 1988.

Criterios de exclusión:
- Pacientes diagnosticadas de Carcinoma de Endometrio tipo
histológico seroso papilar o células claras.
- Pacientes estadiadas quirúrgicamente a partir de estadío IIB de la
FIGO 1988.
- Pacientes que necesiten tratamiento complementario con
radioterapia adyuvante.
REVISIONES EN CÁNCER 2012 
Características de las pacientes incluidas en el estudio:
- Edad media de las pacientes estudiadas: 62 años.
- El 61,4% de estas pacientes se trataron previamente con
Histerectomía total + Doble anexectomía + Lavado peritoneal.
- El otro 38,6% de las pacientes se trataron previamente con
Histerectomía total + Doble anexectomía + Muestreo ganglionar.
- El 77,2% de las pacientes presentaron un estadio IB de la FIGO
(1988) en la biopsia con un grado histológico II en el 52,6% de
éstas.
15.3- PROCEDIMIENTO Y TRATAMIENTO
•
•
•
•
En todas las pacientes se realizó Braquiterapia endocavitaria de alta
tasa con una dosis total de 21 Gy en 3 fracciones de 7 Gy cada una.
En la mayoría de las pacientes (50,9%) se utilizaron cilindros vaginales
de 3 cm de diámetro.
En el 96,4% de las pacientes se utilizó una longitud de cilindro de 3 cm.
La dosis recibida por éstas fue a una distancia de 0,5 cm de la mucosa.
15.4- RESULTADOS
•
•
•
•
•
En el momento del análisis:
- 51 pacientes (89,5%) viven sin enfermedad.
- 4 pacientes (7,2%) con recaída:
* 2 viven con enfermedad (3,5%).
* 2 muertos por el tumor (3,5%).
- 2 pacientes (3,5%) muertos por otras causas.
Media de seguimiento 16 meses.
Supervivencia libre de enfermedad a los 2 años en el 90,2% de los
pacientes.
En el 52,6% de los pacientes no se presentó toxicidad alguna.
De entre las toxicidades, la más frecuente fue la cistitis en el 12,3% de
los pacientes que presentaron toxicidad.
15.5- CONCLUSIÓN
La Braquiterapia endocavitoria exclusiva es eficaz en la aseguración del
control vaginal, con pocos efectos tóxicos. Tanto, que debería ser el
tratamiento adyuvante de elección para pacientes con carcinoma de
endometrio en estadio precoz.
351
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REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 23
¿TIENE LA CIRUGÍA ALGÚN LUGAR EN EL CÁNCER DE
CÉRVIX AVANZADO? REVISIÓN DEL TRATAMIENTO
Rosario Del Moral Ávila
Rosario Guerrero Tejada
1. INTRODUCCIÓN
El cáncer de cérvix es la segunda neoplasia en frecuencia en la mujer a
nivel mundial. En USA cada año se diagnostican 12.200 mujeres de cáncer de
cérvix y se producen 4200 muertes (1). En este país al igual que en Occidente
la incidencia está disminuyendo. Sin embargo se mantiene alta en las
poblaciones hispano-latina, negra y asiática (2).
A nivel mundial continúa siendo un importante problema sanitario ya que
representa el 10% de todos los cánceres. Para una mujer de 65 años el riesgo
de desarrollar cáncer de cuello uterino oscila entre el 0.8% de los países
desarrollados al 1.5% de los países en vías de desarrollo. El riesgo de muerte
también es diferente en estas dos situaciones oscilando entre 0.2% y 0.8% (3).
En 2002 la incidencia mundial de cáncer de cérvix fue de 493.200 casos
con una mortalidad de 273.500 (en el mundo occidental sólo 40.000 muertes) y
una prevalencia de 1.4 millones de casos, el 80% de los cuales se diagnostican
en países en vías de desarrollo. Supone el 8% de toda la carga neoplásica a
nivel mundial a pesar de ser una neoplasia prevenible (3).
La incidencia y mortalidad ha descendido drásticamente en el mundo
occidental (Europa, USA, Canadá, Australia y Nueva Zelanda) gracias a la
implantación de los programas de cribado en la década de los cincuenta y
sesenta. Existen grandes diferencias en supervivencia entre los países
desarrollados y los subdesarrollados (del 60-75% a menos del 25%)
fundamentalmente debido al diagnóstico en etapas avanzadas de la
enfermedad y la escasez de recursos para tratamiento.
La infección persistente en el epitelio cervical causada por uno o más
tipos oncogénicos del virus humano del papiloma (HPV de sus siglas en inglés)
implica la aparición de lesiones precancerosas que en el plazo de 10-20 años
pueden convertirse en cancerosas. Se ha demostrado la carcinogenicidad de
los subtipos: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 66. El tipo
histológico más frecuente es el carcinoma escamoso que supone el 85-90% de
los casos. Adenocarcinomas y carcinomas adenoescamosos representan el 1015% restante (3).
España
La historia natural del carcinoma de cuello uterino implica la extensión
local ordenada desde el cérvix a los parametrios, vagina y pared pélvica. El
drenaje linfático también sigue una invasión reglada de los ganglios:
357
REVISIONES EN CÁNCER 2012 parametriales, ilíacos internos –obturadores, hipogástricos- ilíacos externos,
presacros, ilíacos comunes y finalmente paraórticos cuya invasión por el tumor
ya se considera metástasis. Se estima que existe metástasis ganglionar pélvica
en el 15% de los pacientes en estadio I, 30% en etapa II y 45% en estadio III
(4).
Las localizaciones metastásicas más frecuentes incluyen los ganglios
paraórticos, mediastínicos, pulmón y esqueleto.
El estadiaje de la enfermedad es clínico exclusivamente y ha sido
actualizado en 2009, en su octava revisión (5). La Tabla 1 lo recoge. La etapa
clínica en la que se encuentra el tumor en el momento del diagnóstico es el
factor predictor más importante de la supervivencia a largo plazo. Así los
índices de supervivencia a 5 años disminuyen a medida que aumenta el
estadio clínico oscilando desde 90-95% del estadio IA, 80-85% IB, 50-65% IIA,
25-35% III y < 5% para el estadio IV (6).
2. ESTADIAJE
Alcanzado el diagnóstico histológico de cáncer de cérvix el siguiente
paso implica la realización de estudio de extensión para situar a la paciente en
la adecuada etapa en función del grado de extensión que el tumor presenta.
El estadiaje de una enfermedad neoplásica es un aspecto muy
importante por varias razones: determina el pronóstico, permite la aplicación
del tratamiento más adecuado e implica un lenguaje común para la
comunicación de resultados entre los investigadores clínicos. El sistema TNM
es habitualmente el más utilizado pero en las neoplasias ginecológicas se
utiliza el sistema FIGO (Federation International of Gynecology and Obstetricts)
que tradicionalmente ha sido clínico convirtiéndose durante la evolución en
patológico para todos los cánceres ginecológicos excepto el cáncer de cuello
uterino.
En el estudio de extensión del carcinoma de cérvix uterino los exámenes
clínicos tradicionalmente permitidos por la FIGO son: exploración clínica,
colposcopia, curetaje endocervical, histeroscopia, examen pélvico bajo
anestesia, cistoscopia, rectoscopia y urografía intravenosa.
2.1- ESTADIAJE RADIOLÓGICO
En la actualidad, en países desarrollados, el estadiaje clínico se
complementa con pruebas radiológicas como la TAC, RM (T2 weighted y T1
con contraste) y PET-TAC que ofrecen una mayor sensibilidad en la
determinación de la extensión de la enfermedad. TAC y RM se usan en la
detección de metástasis ganglionares y presentan similar precisión. Para la
TAC la precisión oscila entre 83% y 90% y para la RM entre 86% y 90%. La
PET-TAC se está convirtiendo en la prueba no invasiva con mayor precisión en
la evaluación de la afectación ganglionar tanto a nivel pélvico como paraórtico.
Las cifras de sensibilidad y especificidad fueron respectivamente 100% y 99%
(4).
358
REVISIONES EN CÁNCER 2012 La RM es la mejor prueba radiológica en la evaluación del cáncer de
cérvix, especialmente en la detección de enfermedad en parametrios. La
precisión de la RM en el estadiaje del cáncer de cérvix oscila entre 80-90%
comparado con la obtenida por TAC del 60-90% (7). La RM abdómino-pélvica
también parece superior a la TAC en el diagnóstico de enfermedad ganglionar
pélvica con una sensibilidad global de 0.72 (95% CI, 0.53 a 0.87) y una
especificidad global de 0.96 (95% CI, 0.92 a 0.98) (8).
El papel de la PET-TAC en el diagnóstico y tratamiento del cáncer de
cuello uterino se va consolidando. En una revisión de 15 estudios que
investigan el papel del PET-TAC en el cáncer de cuello uterino se establecen la
sensibilidad y especificidad de esta prueba para detectar ganglios paraórticos:
en 0.84 (95% CI, 0.68 a 0.94) y 0.95 (95% CI, 0.89 a 0.98) respectivamente, y
para ganglios pélvicos: 0.79 (95% CI, 0.65 a 0.90) y 0.99 (95% CI, 0.96 a 0.99)
respectivamente (9). Wong demostró en su serie de casos de cáncer de cuello
uterino estudiados con PET-TAC que en el 100% de los mismos la prueba
diagnóstica detectó el tumor primario y que igualmente fue capaz de discriminar
la enfermedad metastásica (10).
En un metanálisis sobre 41 estudios realizados en pacientes de cáncer
de cérvix y estadiados clínicamente se puso de manifiesto que PET y PET-TAC
mostraron la mayor sensibilidad (82%) y especificidad (95%) frente a RM que
presentó cifras de sensibilidad y especificidad de 56% y 91% respectivamente y
TAC de 50% y 92% (11).
En pacientes con cáncer de cérvix localmente avanzado (CCLA) la
afectación ganglionar pélvica o paraórtica es el principal factor determinante del
pronóstico.
2.2- ESTADIAJE QUIRÚRGICO PARAÓRTICO
Un método diagnóstico que puede aumentar la precisión en la detección
de infiltración ganglionar por el tumor, aunque su uso no está generalizado, es
el estadiaje quirúrgico paraórtico, que presenta dos ventajas teóricas sobre el
estadiaje radiológico: mayor precisión en la detección de la extensión tumoral
ganglionar y la consecución de la citorreducción tumoral que puede conseguir
el procedimiento. El abordaje de la estadificación quirúrgica puede ser
transperitoneal o retroperitoneal, mediante laparotomía o laparoscopia. El
procedimiento de laparotomía transperitoneal es el que ha ofrecido una mayor
toxicidad sobre todo en combinación con radioterapia, observándose hasta un
30% de casos de oclusión intestinal que requirieron cirugía (12).
En algunos centros se realiza una evaluación laparoscópica
pretratamiento en pacientes con CCLA, la cual permite una planificación
individualizada del tratamiento con una morbilidad mínima y una resección de
los ganglios positivos (13).
Un estudio retrospectivo de los ensayos GOG (Gynecologic Oncology
Group) (nº 85, 120 y 165), en los que se había realizado estadiaje quirúrgico y
radiológico de los ganglios paraórticos, puso de manifiesto que la supervivencia
libre de progresión y global fue significativamente mejor en el grupo de
359
REVISIONES EN CÁNCER 2012 pacientes estadificados quirúrgicamente (14). En cambio, estudios
retrospectivos previos habían señalado que el estadiaje quirúrgico
transperitoneal con resección de ganglios paraórticos, en CCLA, aumentaba
significativamente la morbilidad (15,16).
El único ensayo clínico aleatorizado que ha comparado en CCLA el
estadiaje quirúrgico, vía extraperitoneal o por laparoscopia, y radiológico,
previo al tratamiento combinado de radioterapia y quimioterapia (RTQT) fue
promovido por el GOG, incluyó sólo 61 pacientes y puso de manifiesto una
peor supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) en el
grupo de pacientes estadiados quirúrgicamente, motivo que provocó el cierre
prematuro del ensayo. No hubo diferencias estadísticamente significativas en
morbilidad entre los brazos de tratamiento ni en las dos opciones quirúrgicas –
abordaje extraperitoneal o por laparoscopia (17). Lai, en una revisión reciente
sobre estadiaje quirúrgico o radiológico con TAC y RM, señala que el estadiaje
en cáncer de cuello de útero no debe ser quirúrgico y que es necesario la
realización de ensayos clínicos aleatorizados que validen el papel del estadiaje
quirúrgico (18).
Una revisión Cochrane sobre estadificación clínica o quirúrgica de la
afectación para-aórtica en pacientes con CCLA ratifica los resultados del
ensayo aleatorizado del GOG que investigó este hecho, evidenciándose un
mayor riesgo de muerte (HR=1.50, 95% CI: 1.04 a 2.17 ) y mayor riesgo de
recaída o progresión de la enfermedad (HR=1.71, 95% CI: 1.17 a 2.49) en el
grupo de pacientes estadificados quirúrgicamente. No hubo diferencias en
toxicidad entre los grupos clínico o quirúrgico, tampoco entre los dos métodos
de estadificación quirúrgica –laparoscópica o extraperitoneal- (19). El ensayo
tenía déficits metodológicos porque los brazos de tratamiento no estaban
balanceados y los factores de peor pronóstico se concentraban en el grupo
quirúrgico (estadio III, 53% vs 38%; tumor > 6 cm, 25% vs 18%; mayor intervalo
de tiempo en el inicio de radioterapia, 20 días vs 11 días; radioquimioterapia:
47% en grupo quirúrgico y 65% en el clínico). Los autores concluyen que no
hay evidencia suficiente para la eficacia de la valoración prequirúrgica del
estado ganglionar paraórtico, muy al contrario se ha observado una reducción
en la supervivencia para estas pacientes. Esta afirmación se basa en los
resultados de un único y pequeño ensayo aleatorizado y no se pueden hacer
recomendaciones para la práctica clínica. Una actualización reciente de esta
revisión Cohchrane confirma los hallazagos previos (44).
Existe, pues, controversia en cuanto a la aplicación rutinaria del
estadiaje quirúrgico paraórtico y además no puede realizarse de modo
sistemático en los países en vías de desarrollo en donde se diagnostican el
80% de los casos, de ahí que la FIGO mantenga el estadiaje clínico como
mejor opción en el cáncer de cuello uterino (5).
3. TRATAMIENTO
Desde el punto de vista terapéutico el cáncer de cérvix se divide en dos
categorías:
360
REVISIONES EN CÁNCER 2012 3.1- ETAPA TEMPRANA
–Early invasive cervical cancer en inglés- que incluye todos aquellos
pequeños tumores confinados al cuello uterino hasta los 4 cm de diámetro, que
se corresponde con los estadios IA-IB1 cuyo tratamiento básico es la cirugía
seguida de radioterapia o radio-quimioterapia en función de los factores
pronósticos identificados en el espécimen quirúrgico. En esta situación la
radioterapia combinada con braquiterapia endocavitaria ha demostrado
equivalencia a cirugía en un ensayo aleatorizado (Landoni, 1997)
3.2- ENFERMEDAD LOCALMENTE AVANZADA (CCLA)
Incluye todos los tumores en etapas IB2-IVA, que es la que nos ocupa
en el día de hoy y en la que las posibilidades terapéuticas son variadas (4).
Tradicionalmente los estadios IB2-IIA (> 4 cm) no se incluían en esta
categoría dado que pueden ser tratados eficazmente con quimioterapia
neoadyuvante (QT NEO) seguida de cirugía radical (CIR) o RTQT definitiva o
histerectomía con linfadenectomía pélvica y paraórtica seguida de tratamiento
postoperatorio en función de los factores de riesgo. Sin embargo la observación
clínica del aumento de riesgo de recaída en este grupo de pacientes ha llevado
al Grupo de Ginecología Oncológica americano (Gynecologic Oncology Group,
GOG) a la inclusión de estos pacientes en la categoría de CCLA.
En la actualidad no existe una estrategia terapéutica óptima y única del
cáncer de cuello uterino que supera los 4 cm en diámetro. Su tratamiento es
controvertido y a menudo multimodal. Tres son las posibilidades terapéuticas
en CCLA en etapas IB2-IVA:




Radioquimioterapia primaria.
Quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía radical y
radioquimioterapia posterior en función de los hallazgos patológicos.
Cirugía radical incluída linfadenectomía seguida de radioterapia con
quimioterapia simultánea, esta opción de inicio restringida a los
tumores IB2-IIA.
Cirugía en el CCLA.
En la evolución histórica del tratamiento de CCLA la radioterapia externa
combinada con braquiterapia endocavitaria ha sido el tratamiento fundamental
del CCLA durante los últimos 100 años. La cifras de supervivencia libre de
enfermedad obtenidas con este método terapéutico, por estadios, fueron:
estadio I, 80-90%; estadio II 65% y 40% para estadio III (4). A posteriori a la
irradiación externa se asoció cirugía en un intento de aumentar el control
locorregional pero los resultados no mejoraron y sí aumentó significativamente
la morbilidad tal y como se confirma en una serie del M D Anderson (20).
3.2.1- RADIOQUIMIOTERAPIA PRIMARIA.
En1999 se publicaron los resultados de 5 ensayos aleatorizados en
CCLA (heterogéneos en cuanto a tratamientos y población investigada) que
compararon la estrategia de radioquimioterapia simultánea con radioterapia
exclusiva (21-25) y demostraron una mejor supervivencia global y
361
REVISIONES EN CÁNCER 2012 supervivencia libre de enfermedad para las pacientes que recibieron
tratamiento combinado. La consecuencia de estos resultados fue la publicación
por parte del Instituto Nacional del Cancer de EEUU (National Cancer Institute,
NCI) de una alerta en la que se indicaba que el tratamiento de
radioquimioterapia debía ser considerado, en vez de la irradiación exclusiva, en
todas las pacientes con cáncer de cérvix avanzado. El tratamiento del CCLA
quedó modificado a partir de este momento convirtiéndose la
radioquimioterapia en el tratamiento estándar (Tabla 2). Estudios posteriores y
varios metanálisis ratificaron la ventaja en tasas de recaída tanto local como a
distancia y en supervivencia global y libre de enfermedad obtenidas con esta
opción terapéutica (26, 27).
Una revisión Cochrane, realizada en 2010 sobre 18 ensayos
aleatorizados que comparan radioquimioterapia con radioterapia utilizando
datos individuales de pacientes, demostró un beneficio absoluto en
supervivencia a 5 años del 6% a favor de radioquimioterapia (HR = 0.81,
p<0.001) –datos provenientes de 13 estudios aleatorizados-. Un beneficio
mayor se observó en los dos últimos ensayos en los que el programa de
radioquimioterapia fue seguido de más quimioterapia adyuvante. El beneficio
significativo se obtuvo tanto para regímenes que contenían platino (HR = 0.83,
p=0.017) como aquellos otros sin platino (HR = 0.77, p=0.009). El programa de
tratamiento combinado reduce la recaída local y a distancia y mejora la
supervivencia libre de enfermedad y libre de progresión. La toxicidad
hematológica y gastrointestinal también fue mayor con radioquimioterapia
(28,29).
En cuanto al empleo de hidroxiurea en el programa de
radioquimioterapia hay que decir que dos revisiones sistemáticas de la
Cochrane no encontraron evidencia alguna que apoyara el uso de esta droga
combinada con radioterapia en pacientes con cáncer de cuello uterino (30).
El tiempo en el que debe completarse la irradiación es esencial para
conseguir un buen resultado final tal y como señaló Perez en su serie de 1224
mujeres con cáncer de cuello uterino en etapas IB-III tratadas con radioterapia
definitiva. Las pacientes que cumplieron su tratamiento en 9 semanas
presentaron mayor índice de recaída pélvica y peor supervivencia específica de
la enfermedad a 10 años que aquellas otras en las que el tratamiento se
completó en menor número de semanas (31).
En cuanto a la toxicidad generada por el tratamiento combinado ésta
es mayor que la observada en pacientes con CCLA tratadas con irradiación
exclusiva. Un audit realizado en el Reino Unido recogió información sobre 1245
casos de cáncer de cuello uterino tratadas con radioterapia en el periodo 20012002, de ellas 471 habían sido tratadas con radioquimioterapia. La
supervivencia a 5 años fue mejor con RTQT (HR=0.75). Se observó un
aumento de la toxicidad tardía asociada a radioquimioterapia con un 10% de
toxicidad G3 y G4 y 6 muertes relacionadas con el tratamiento.
3.2.1- QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE A CIRUGÍA
362
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Las ventajas teóricas del empleo de quimioterapia neoaduvante (QTN)
previa a cirugía son la reducción del volumen tumoral con la consiguiente
mejor resecabilidad, el control de las micrometástasis y la posibilidad de un
tratamiento postoperatorio a medida en función de los factores de riesgo
indicados en el informe de anatomía patológica. La neoadyuvancia con QT
puede ser una alternativa terapéutica útil en aquellos centros en los que los
recursos radioterápicos sean escasos, sobre todo en países no desarrollados.
Los resultados de una revisión Cochrane que investiga el papel de la
QTN seguida de cirugía frente a cirugía exclusiva se han publicado en 2010
(32). En el metanálisis se incluyeron 6 ensayos aleatorizados, con 1072
pacientes de cáncer de cuello uterino en etapas IB-IIIB, que fueron tratadas con
esquemas de cisplatino (CDDP) antes de la cirugía radical –histerectomía
radical tipo III de Piver con linfadenectomía pélvica en todos los ensayos y
paraórtica en sólo dos-. La dosis de CDDP osciló entre 140 mg/m2 y 300
mg/m2 en 2 a 4 ciclos con intervalo de 10 a 21 días. En los dos ensayos con
tumores inoperables se administró radioterapia radical y la RT postoperatoria –
con o sin braquiterapia- fue administrada en todos los ensayos. Aquellas
pacientes que progresaron durante el esquema de QTN fueron tratadas con
programa de radioquimioterapia simultánea. Tres ensayos fueron cerrados: uno
por poco reclutamiento, otro porque en el análisis intermedio se demostró
inferioridad en SG para el brazo de tratamiento con QTN y el tercero porque en
el análisis intermedio se observaron diferencias estadísticamente significativas
entre los brazos de tratamiento. En el metanálisis se investigaron supervivencia
global (SG), supervivencia libre de progresión (SLP), proporción de recaída
local y a distancia, tasas de resección y análisis de respuesta patológica.
En el análisis, la QTN sí aportaba beneficio significativo en la de SLP
(HR = 0.76, p=0.01). No hubo diferencias estadísticamente significativas en
SG (HR = 0.85, p=0.17), recaída local (OR = 0.76, p=0.21), recaída a distancia
(OR = 0.68, p=0.13), aunque en estas últimas situaciones se observó una
tendencia a favor de QTN. El análisis de respuesta patológica puso de
manifiesto que QTN produce un descenso significativo en factores patológicos
adversos como la afectación ganglionar (OR = 0.54, p<0.0001), y parametrial
(OR = 0.58, p<0.002) (32).
Como conclusión los autores señalan que a pesar de la tendencia beneficiosa
observada en algunos de los parámetros investigados para la quimioterapia
previa a cirugía no está demostrado que esta alternativa terapéutica ofrezca un
beneficio sobre la cirugía exclusiva en mujeres con cáncer de cérvix en etapas
de la enfermedad inicial o localmente avanzada.
La aplicación de la terapia trimodal –quimioterapia, cirugía y
radioterapia- a una amplia proporción de mujeres implica un aumento de los
efectos secundarios y de la morbilidad y un descenso en la posibilidad de
rescate para aquellas pacientes con recaída pélvica.
Un estudio fase II investigó QTN con triplete TIP –paclitaxel, ifosfamida y
cisplatino-, 3 ciclos cada 21 días, seguida de cirugía y sugirió que era
equivalente al programa de radioquimioterapia. La tasa de respuesta patológica
363
REVISIONES EN CÁNCER 2012 completa (RCp) fue muy elevada con TIP pero también lo fue la toxicidad
hematológica grado 3-4 el 78% (33).
En la actualidad se encuentran abiertos dos ensayos aleatorizados fase
III (EORTC 55994 y NCT00193739) que comparan quimioterapia previa a
cirugía con radioquimioterapia simultánea exclusiva.
3.2.3- PAPEL DE LA CIRUGÍA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE
CUELLO UTERINO, ETAPA IB-IIA
El tratamiento del cáncer de cuello uterino viene determinado por la
etapa en la que se encuentra la enfermedad en el momento del diagnóstico. De
este modo, el cáncer de cérvix en etapas IA, IB y IIA es una situación curable
en la que se pretende utilizar el menor número de alternativas terapéuticas
para evitar efectos secundarios y toxicidad que aumentan al usar más de una
estrategia.
El cáncer de cérvix microinvasivo (FIGO IA) tiene un mínimo riesgo de
extensión fuera del cuello uterino y se cura habitualmente con procedimientos
quirúrgicos no radicales como conización, traquelectomía o histerectomía
simple.
El cáncer de cérvix en etapas IB-IIA no tiene un tratamiento estándar, en
algunos centros se utiliza la cirugía radical seguida de radioterapia combinada
o no con quimioterapia, en otros se utiliza la radioquimioterapia primaria o la
quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía radical.
Tras cirugía radical se han identificado una serie de factores de riesgo
de recaída cuya presencia en el examen anatomo-patológico hace necesaria la
administración de tratamiento adyuvante, que habitualmente es radioterapia
con quimioterapia. Estos factores de riesgo son: ganglios pélvicos positivos,
invasión del segmento uterino inferior, invasión del espacio linfovascular,
invasión profunda del estroma cervical, invasión parametrial, invasión
margen vaginal, histología no escamosa, grado histológico indiferenciado
y tamaño tumoral >4 cm (34). La presencia de 1 o más de estos factores
rebaja la supervivencia a 5 años entre 50% y 70% y hace necesaria la
aplicación de un tratamiento complementario a la cirugía, habitualmente RTQT
(34). La toxicidad de tratamientos combinados es superior, así en el ensayo
GOG Peters observó un 17% de toxicidad grado 4 con el esquema de RTQT
complementaria a cirugía frente a 4% observado con sólo RT (34).
Una revisión Cochrane sobre tratamiento adyuvante a cirugía en cáncer
de cérvix en etapas iniciales incluyó 2 ensayos aleatorizados, con 397 mujeres,
-GOG 92: Sedlis 1999 y Rotman 2006, y Bilek 1982- en los que se había
comparado la radioterapia postoperatoria tras cirugía radical frente a no
tratamiento complementario. Los resultados para SG no mostraron diferencias
estadísticamente significativas (RR =0.8, 95% CI: 0.3-2.4). Sin embargo el
grupo de mujeres irradiadas presentó una mejor SLP (RR =0.6, 95% CI: 0.40.9). La irradiación pélvica reduce el índice de recaída en un 40% respecto de
la no irradiación. Aunque los efectos adversos –hematológicos, gastro 364
REVISIONES EN CÁNCER 2012 intestinales, rectales o genitourinarios- fueron mayores en el grupo de RT
respecto al de no RT, las diferencias no fueron estadísticamente significativas
(35). En un análisis por subgrupos, se observó una mejora en SG debido a
radioterapia postoperatoria en las mujeres con invasión profunda del estroma,
con tumores > 4 cm y con invasión del espacio vascular; estas mujeres tuvieron
un menor riesgo de muerte si recibían irradiación complementaria a la cirugía
(35, 37).
3.2.4- PAPEL DE LA CIRUGÍA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE
CUELLO UTERINO AVANZADO
El tratamiento del CCLA continúa siendo muy problemático, a pesar de
que la radioquimioterapia primaria se considera el tratamiento estándar los
resultados obtenidos con esta alternativa son mejorables, especialmente en las
etapas más avanzadas de la enfermedad (IB2-IVA). La inclusión de cirugía en
este grupo de pacientes no está generalizada y es más bien defendida por
unos pocos centros, fundamentalmente europeos, que han demostrado en sus
series retrospectivas que tiene un papel importante, al reducir la tasa de
recaída loco-regional aunque su impacto en supervivencia no ha podido ser
demostrado.
La cirugía en CCLA puede tener un aspecto diagnóstico con la
estadificación quirúrgica
previa al programa de radioquimioterapia que
permitirá un tratamiento a medida de la irradiación, con la posibilidad de incluir
el volumen paraórtico como parte del tratamiento radioterápico si la
estadificación resulta positiva a este nivel.
Una revisión Cochrane sobre estadificación clínica o quirúrgica de la
afectación paraórtica en pacientes con CCLA, que incluyó el único ensayo
aleatorizado publicado sobre este aspecto, evidenció un mayor riesgo de
muerte (HR=1.50, 95% CI: 1.04 a 2.17 ) y de recaída o progresión de la
enfermedad (HR=1.71, 95% CI: 1.17 a 2.49) en el grupo de pacientes
estadificados quirúrgicamente (17). No hubo diferencias en toxicidad entre los
grupos clínico o quirúrgico, tampoco entre los dos métodos de estadificación
quirúrgica –laparoscópica o extraperitoneal-. El ensayo incluyó 61 pacientes
que fueron aleatorizadas para estadificación quirúrgica o clínica con TAC y RM
de pelvis y abdomen para determinar el estado ganglionar pélvico y paraórtico.
La conclusión de los autores de la revisión Cochrane fue: “no existe evidencia
suficiente de que la estadificación paraórtica quirúrgica en CCLA sea
beneficiosa pudiendo tener en realidad un efecto adverso en la supervivencia”
(19).
La cirugía en CCLA puede tener también un papel terapéutico al
conseguir una reducción tumoral ganglionar –debulking, en inglés-. La
afectación ganglionar en cáncer de cuello uterino es uno de los factores más
importantes que condiciona el resultado final en las pacientes con cáncer, por
tanto una opción terapéutica razonable sería la exéresis de los ganglios
pélvicos o paraórticos con enfermedad macroscópica, con carácter previo al
tratamiento radioquimioterápico definitivo. Los datos publicados en la literatura
sobre este aspecto se limitan a estudios retrospectivos en los que la SLE y SG
365
REVISIONES EN CÁNCER 2012 fueron similares en las pacientes con ganglios pélvicos o paraórticos resecados
–enfermedad macroscópica, micrometastásica- y en aquellas otras con
enfermedad ganglionar microscópica (38-40).
Un estudio teórico, realizado por Kupets en 2002, investiga el papel de la
exéresis ganglionar pélvica citorreductora en CCLA y teniendo como base una
revisión de la literatura realiza estimaciones sobre el porcentaje de pacientes
que podrían beneficiarse de la cirugía reductiva, encontrando los siguientes
resultados: estadio IB 1%, estadio IIB 2% y 4% para estadio IIIB (41). Su
conclusión fue que la proporción de mujeres que pueden beneficiarse de esta
opción quirúrgica era muy limitada y que se imponía la realización de un
ensayo aleatorizado.
La cirugía puede tener un papel terapéutico al permitir erradicar
tumores voluminosos con extensión lateral en los que las curvas de
isodosis de braquiterapia no cubran al completo el volumen tumoral.
Estas observaciones son la base racional para el empleo de la histerectomía
como tratamiento complementario a la radioterapia o radioquimioterapia en el
CCLA. Inicialmente se desarrolló en MD Anderson de EEUU en la década de
los sesenta y setenta. El conocimiento sobre la aplicabilidad, resultados y
toxicidad de esta opción terapéutica proviene fundamentalmente de estudios
retrospectivos realizados en centros europeos en la mayoría de los casos, en
los que está establecida su práctica. No se han realizado ensayos
aleatorizados para investigar esta alternativa terapéutica en sentido estricto.
El único ensayo aleatorizado, que ha investigado el papel de la histerectomía
extrafascial complementaria a radioterapia, comparó la irradiación exclusiva
con o sin histerectomía extrafascial y publicó sus resultados en 2003. El estudio
incluyó 256 pacientes con cáncer de cuello uterino en etapa IB2 que tras el
programa de irradiación fueron aleatorizadas hacia histerectomía extrafascial o
no tratamiento. La histerectomía no aumentó los efectos adversos de grado 3 y
4, 10% en cada brazo. La recaída local a 5 años fue inferior en el brazo
quirúrgico respecto al de no cirugía (14% vs 27%) pero las diferencias no
fueron estadísticamente significativas. La supervivencia global fue también
similar en ambos brazos. Las limitaciones del estudio se centraron en la
diferencia de dosis de irradiación entre los brazos (40 Gy con RT exclusiva y 45
Gy con RT+H ). Tras la aplicación de braquiterapia las dosis fueron 80 Gy al
punto A con RT y 75 Gy en el brazo de RT+H, además en el 51% de los casos
del brazo de irradiación exclusiva el tiempo de RT se prolongó más de 60 días,
frente al 16% en el combinado (42).
El ensayo gemelo a éste, en la era de RTQT, fue el GOG 123 que
investigó en pacientes con cáncer de cuello uterino IB2 el papel de la cirugía –
histerectomía extrafascial- tras RTQT o sólo RT (21).
Pocos artículos han tratado del papel de la cirugía en el cáncer de cérvix
–bien sobre el primario o sobre los ganglios- tras programa de RTQT. En
realidad sobre su valor real no existe consenso a nivel mundial. Los estudios
publicados son muy heterogéneos en cuanto al estadio de la enfermedad (IB2II o más avanzado), en cuanto a la dosis de irradiación externa aplicada (40-45
Gy), en cuanto a la aplicación o no de BT –la mayoría de las series publicadas
366
REVISIONES EN CÁNCER 2012 no contemplan su administración previa a cirugía-, en cuanto a la QT
administrada –monoterapia con CDDP o poliquimioterapia- y finalmente el
tratamiento quirúrgico tampoco es homogéneo –histerectomía extrafascial o
radical con linfadenectomía-.
Morice realiza un análisis de su serie de 69 pacientes en etapa IB2-II tratadas
con cirugía –histerectomía extrafascial o radical- tras el programa de RTQT y
BT y lo compara con una revisión de la literatura de las series retrospectivas
publicadas sobre este aspecto (43). Aporta datos interesantes con un
seguimiento medio de 34 meses: el 16% de las pacientes de su serie
presentaron una morbilidad G2-G3 relacionada con la cirugía, según el glosario
Franco-Italiano. Fundamentalmente se trató de complicaciones urinarias o
intestinales. El 49% presentaron enfermedad residual en el espécimen
quirúrgico y el 25% presentaron ganglios positivos en total. La SG y SLE a 3
años de la serie fue de 76% y 62%. Entre las 24 pacientes que recayeron 22
tenían ganglios positivos y/o enfermedad residual en el cuello uterino. Ambos
factores fueron pronósticos. En cuanto a enfermedad residual, la SG a 3 años
fue de 93%, 75% y 35% respectivamente en el grupo sin enfermedad residual,
con enfermedad residual < 1 cm o enfermedad residual > 1 cm (p<0.0002). La
SG y SLE a 3 años en pacientes con invasión paraórtica fue respectivamente
del 37% y 15%. (43).
En cuanto a la revisión de la literatura el índice de complicaciones
atribuibles a cirugía es considerable oscilando entre el 15% y el 46%. La
mayoría de las complicaciones fueron G2-G3 y fueron urológicas e intestinales.
La tasa de complicaciones depende fundamentalmente de dos factores, de la
radicalidad quirúrgica, concretamente la cirugía parametrial, y de la presencia
de enfermedad residual.
En cuanto a la tasa de respuesta completa los índices varían en las series
entre el 52% y el 76% (incluyendo respuesta patológica completa (RPc) o
presencia de enfermedad microscópica). En general las series muestran una
mejor supervivencia en los casos de RPc comparada con respuesta parcial. El
tipo de cirugía depende del tamaño de la enfermedad residual al final del
programa de RTQT, así si se observa una respuesta clínica y radiológica
completa la cirugía puede ser más limitada –histerectomía extrafascial- que si
existe enfermedad residual macroscópica en cuyo caso se debe realizar
histerectomia radical con linfadenectomía o incluso exenteración pélvica. El
impacto real de la cirugía tras RTQT se desconoce no hay datos de ensayos
aleatorizados ni evidencia científica de primer nivel. En el grupo de pacientes
con respuesa completa debe ser pequeño si es que existe. En pacientes con
enfermedad residual macroscópica puede tener un papel en casos
seleccionados.
367
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Tabla 1. Clasificación figo del carcinoma de cérvix uterino.
ESTADIO
FIGO
FIGO 0
FIGO I
FIGO IA
FIGO IA1
FIGO IA2
FIGO IB
FIGO IB1
FIGO IB2
FIGO II
FIGO II A
FIGO II A1
FIGO II A2
FIGO II B
FIGO III
FIGO III A
FIGO III B
FIGO IV A
FIGO IV B
Carcinoma in situ
Carcinoma de cervix confinado al cuello uterino
Carcinoma invasivo diagnosticado microscópicamente.
Invasión estromal ≤ 3 mm en profundidad y ≤ 7 mm en horizontal
Invasión estromal > 3 mm y ≤ 5 mm en profundidad y > 7 mm en
horizontal
Lesión clínicamente visible limitada al cérvix o microscópica superior a
IA2
Lesión ≤ 4 cm en su mayor dimensión
Lesión > 4 cm en dimensión mayor
El tumor rebasa el útero aunque no alcanza pared pélvica ni tercio
inferior de vagina
El tumor invade vagina sin afectación parametrial
Lesión clínica < 4 cm en su dimensión mayor
Lesión clínica > 4 cm en su dimensión mayor
El tumor invade los parametrios
El tumor alcanza pared pélvica o tercio inferior de vagina o produce
hidronefrosis o riñones no funcionantes
El tumor invade tercio inferior de vagina y no pared pélvica
El tumor alcanza pared pélvica y/o causa hidronefrosis o riñones no
funcionantes
El tumor invade vejiga o recto o se extiende más allá de la pelvis
Metástasis a distancia
Tabla 2. Resultados de los 5 ensayos aleatorizados que demostraron mejora
en supervivencia del tratamiento combinado respecto a irradiación, y que
motivaron la alerta clínica del NCI en 1999.
Autor
Keys, 1999
Rose, 1999
Morris, 1999
Whitney,
1999
Peters, 2000
368
Estadio
FIGO
IB2
IIB-IVA
Grupo Control
RT
RT+HIDROXIUREA
Grupo
Investigación
RT+CDDP semanal
RT+CDDP semanal
RR
MUERTE
0.54
0.61
IB2-IVA
IIB-IVA
RT EXTENDIDA
RT+HIDROXIUREA
RT+ CDDP+
5FU+HIDREA
RT+CDDP+5FU
RT+ CDDP+5FU
0.58
0.52
0.72
IB-IIA
RT
RT+ CDDP+5FU
0.50
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370
REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 24
CONTROVERSIAS EN EL CÁNCER EPIDERMOIDE
ESÓFAGO QT+RT RADICAL vs QT+RT NEOADYUVANTE
DE
Joaquina Martínez-Galán
Jesús Soberino García
Cynthia Scarllet González-Rivas
1. INTRODUCCIÓN
El cáncer de esófago representa el 9º cáncer más frecuente a nivel mundial.
En las últimas décadas y a pesar de los avances descritos, sigue
representando uno de los tumores con peor pronóstico debido
fundamentalmente a que un 50% de los pacientes llegan al diagnóstico en un
estadio metastásico y el otro 50% lo hacen en un estadio localmente avanzado
(T3N0 ó T3N1).
Actualmente su manejo sigue siendo controvertido como lo demuestra la
falta de consenso derivado de la limitada evidencia procedente de estudios
fase III en donde analicen de forma independiente pacientes con histología
epidermoide de pacientes con histología adenocarcinoma (1). De hecho y
aunque la cirugía históricamente ha sido considerada como el tratamiento de
elección como modalidad única tanto en el carcinoma escamoso como en el
adenocarcinoma de esófago potencialmente resecable, la tasa de curación que
consigue es baja oscilando entre el 10 al 20% de los casos a nivel global. Uno
de los argumentos propuestos a la hora de explicar esta baja supervivencia
alcanzada tras cirugía radical, es que en algunos casos el estadiaje con las
técnicas habituales como tomografía computarizada (TC), resonancia
magnética (RM) y eco-endoscopia (Eco-EDA) no son suficientes y son
resecados de forma subóptima (2). Estos datos están reflejados en una amplia
serie de estudios randomizados donde describen como el porcentaje de
cirugías incompletas puede oscilar entre el 25-46% de los casos (3). Este
porcentaje puede variar en función de que se haya o no realizado cirugía tras la
administración de quimioterapia. En la serie de casos publicada por el Medical
Research Counsel el porcentaje de cirugías R0 fue del 60% cuando la cirugía
estaba precedida por quimioterapia y del 54% en el grupo de cirugía sola.
Estos datos también fueron encontrados en otras series analizadas como la de
Kelsen y col. donde encontraron que el porcentaje de cirugías completas fue
del 14% cuando se realizaba sólo cirugía frente al 30% cuando se realizaba
quimiorradioterapia neoadyuvante. Estos resultados unidos a la alta mortalidad
y tasa de complicaciones que conlleva la cirugía radical en el cáncer de
esófago junto al deterioro significativo de la calidad de vida sin que con ello
mejore de forma significativa la supervivencia global (4), impulsaron la puesta
en marcha de nuevas estrategias terapéuticas. Entre ellas la radioterapia
preoperatoria que fracasó en mejorar estos resultados y la quimioterapia
posoperatoria que tan solo en estudios americanos consiguió una pequeña
ventaja en cuanto a fallo local y a distancia de la enfermedad. Fue entonces
cuando se inician nuevas líneas de investigación para explorar que beneficios
371
REVISIONES EN CÁNCER 2012 se obtendrían al combinar el tratamiento con quimiorradioterapia bien con
intención neoadyuvante o como tratamiento único con intención radical en el
manejo del cáncer epidermoide de esófago localmente avanzado.
A continuación se discutirán los resultados de los estudios más significativos
que han establecido que en la actualidad el tratamiento con quimiorradioterapia
se haya establecido como una alternativa a la cirugía en pacientes con
carcinoma epidermoide de esófago localmente avanzado.
2. QUIMIORRADIOTERAPIA EN CÁNCER EPIDERMOIDE DE
ESÓFAGO LOCALMENTE AVANZADO
Los carcinomas del área gastroesofágica se dividen en dos tipos histológicos
actualmente bien delimitados que marcan diferencias tanto en su localización
como en el manejo terapéutico: el carcinoma escamoso y el adenocarcinoma,
este último con incidencia en aumento. Los adenocarcinomas, que por lo
general se localizan en el tercio distal del esófago (94% de los casos), suelen
ser tratados quirúrgicamente con un abordaje transhiatal, mientras que los
carcinomas de célula escamosa, que son más frecuentes en el tercio medio
(51%) y superior (36%), requieren de un abordaje transtorácico. Ambos tipos
histológicos clásicamente tenían una supervivencia global similar, lo que
favoreció a la hora de realizar estudios fase II y III que se consideraran
erróneamente como una misma entidad biológica. Sin embargo, gracias a la
incorporación progresiva de avances en el campo molecular permitió un mejor
conocimiento fisiopatológico de ambas entidades que ha establecido que
deban ser consideradas como 2 tipos histopatológicos diferentes tanto en su
manejo terapéutico como en su pronóstico.
La cirugía clásicamente es considerada el tratamiento estándar en el cáncer
de esófago localizado. Sin embargo la mayoría de los pacientes llegan al
diagnóstico en estadios localmente avanzados (estadios IIB-III) donde la cirugía
por sí sola ofrece una baja tasa de curación. Concretamente la mediana en
supervivencia global (SG) a 1,2 y 3 años desde la cirugía se sitúa en torno al
60%, 37% y el 26% respectivamente con una tasa de recaídas locales del 58%
(40% para los pacientes que no completaron una cirugía R0 y 18% para los
que sí realizaron una cirugía radical oncológica) (5).
Fue en 1992 con el estudio de la RTOG 8501 (6) y el realizado por el grupo
ECOG en 1998 (7) cuando se demostró que en el cáncer escamoso de esófago
localmente avanzado no metastásico, el tratamiento combinado de
quimioradioterapia era superior al tratamiento con radioterapia exclusiva en
términos de supervivencia (tabla 1). La hipótesis sobre la que se sustentó la
combinación de QT-RT era el efecto aditivo de la QT por un lado al actuar
sobre la población celular hipóxica resistente a la RT y por otro el efecto de la
QT sobre los fenómenos de proliferación y repoblación tumoral inducida
tardíamente tras cada sesión diaria de RT (3,8). Estos estudios sentaron las
bases para establecer el tratamiento con quimiorradioterapia como el
tratamiento de elección en pacientes no resecables frente a RT.
Concretamente en el estudio de la RTOG 8501, 202 pacientes (pts) se
372
REVISIONES EN CÁNCER 2012 aleatorizaron a un brazo experimental con quimiorradioterapia administrándose
4 ciclos de CDDP (75mg/m2) y 5FU (1000 mg/m2 en IC durante 4 días), dos de
ellos durante la radioterapia y otros dos ciclos tras esta, alcanzando una dosis
total de 50 Gy. En el brazo control sólo se administró RT con dosis total de
64Gy. Los resultados fueron superiores en el brazo experimental con una SG
del 30% y 27% a los 3 y 5 años respectivamente para el brazo de
quimiorradioterapia frente al 0% a los 3 años para el brazo de radioterapia
exclusiva. Sin embargo la tasa de recurrencia local/persistencia de la
enfermedad tras 1 año de seguimiento aunque fue inferior para el brazo de
quimiorradioterapia 46% frente al 68% del brazo con radioterapia exclusiva, se
consideró que esta proporción era excesiva, por lo que fue necesario la
realización de más estudios que analizaran si una mayor dosis de RT o forma
de administrarla pudiera mejorar los datos obtenidos, ya que con estos datos la
cirugía seguiría siendo un pilar imprescindible tras QT+RT. Estos resultados
también se describieron en el metaanálisis de (9) donde se analizaron 19
estudios fase III (11 con QT+RT y 8 con tratamiento secuencial) la mayoría de
los cuales incluían a pacientes diagnosticados de carcinoma epidermoide de
esófago observando mayor beneficio a favor del brazo de QT+RT frente a RT
tanto en control local, intervalo libre de enfermedad como en SG.
Tabla 1.Estudios Randomizados que demuestran el beneficio de añadir
QT al tratamiento radical con RT
N
Result
Result
Histolog Tto
Comentarios
Autor
QT+RT
RT
18%
64
Se cerró
Herskovic 202
ADC
Gy tempranamente
0% de
27% de
(RTOG
50
al observarse
supervivencia supervivencia
8501)
Gy el beneficio del
a 5 años,
a 5 años,
brazo de
media 8.9
media 12.5
QT+RT
meses
meses
p<0.001
135
0%
60
No hubo
Smith
13% de
8% de
ADC
Gy supervivientes
(ECOG)
supervivencia supervivencia
a los 3 años
a 3 años,
a 3 años,
tras RT sin
media 14.8
media 9.2
cirugía
meses
meses
p<0.03
ADC = adenocarcinoma. Tto = tratamiento
A partir de este momento se empiezan a desarrollar estudios que intentan
analizar si una escalada de dosis de RT mejoraba los resultados obtenidos sin
aumentar la toxicidad. Esta cuestión se analiza una vez establecido que el
tratamiento combinado de QT+RT se asociaba a un mejor control local de la
enfermedad así como a una disminución en la frecuencia de aparición de
enfermedad a distancia y menor persistencia de la enfermedad al ser
comparado con RT exclusiva. Entre los estudios realizados destacan el estudio
fase III RTOG 940534 (Intergroup 0123) (10). Este estudio comparó 64.8 Gy
frente a 50.4Gy. En ambos brazos administró el mismo esquema de QT
concomitante (2 ciclos de CDDP 75 mg/m2 día 1 y 5-FU 1000 mg/m2, 4 días
durante la RT y otros 2 ciclos de forma adyuvante). Entre los resultados se
observó que no sólo no mejoraba la mediana de supervivencia con la escalada
373
REVISIONES EN CÁNCER 2012 de dosis (13.0 vs 18.1 meses), ni la supervivencia a 2 años (31% vs 40%) sino
que además tampoco consiguió un beneficio en el control locoregional (44% vs
48%). A partir de este estudio se estableció como estándar la dosis de RT
comprendida entre 50- 50.4 Gy administrada mediante fraccionamiento
convencional con una fracción/ día de 1.8-2 Gy.
La siguiente pregunta que surgió tras estos estudios fue analizar si añadir
QT+RT previa a cirugía podía mejorar los resultados obtenidos con respecto a
cirugía exclusiva en pacientes con cáncer epidermoide de esófago localmente
avanzados resecables. Se desarrollaron estudios randomizados fase III que
compararon el tratamiento hasta entonces considerado estándar, cirugía
exclusiva, frente a quimiorradioterapia seguida de cirugía (tabla 2). Los
estudios más importantes realizados en este campo, observaron una ventaja
en la mediana de supervivencia a favor del tratamiento con QT+RT
neoadyuvante si bien sólo en 2 de ellos el estudio de Walshy col. (11) y el
estudio de Tepper y col (12) encontraron ventajas estadísticamente
significativas a favor del brazo de quimiorradioterapia preoperatoria frente a
cirugía exclusiva. Concretamente en el estudio de Walsh esta ventaja fue de 16
frente a 11 meses respectivamente y en el caso de Tepper de 54 frente a 21
meses. Sin embargo en la mayoría de estos estudios predominó la población
de adenocarcinomas de esófago frente a la histología epidermoide. Un
metaanálisis posterior que incluía 9 ensayos clínicos (1209 pts) corroboró la
ventaja de QT+RT neoadyuvante frente a cirugía exclusiva con una reducción
de muerte del 12% a los 2 años para el brazo de QT+RT tanto para la
histología adenocarcinoma como epidermoide (odds ratio, 0.45; 95% CI, 0.26 a
0.79) y mayor porcentaje de cirugías R0 (odds ratio, 0.53; 95% CI, 0.33 a 0.84)
(13).
Tabla 2.Estudios fase III que comparan QT+RT seguida de CR vs CR exclusiva
Tto
N
Cirugía
Respuesta Patológica
Sv
S.Global
Autor
R0
Completa
media (%/ años)
No
25
CDDPWalsh
32/3
16 m
58 disponible
5FU
40Gy+S
6/3
P=0.01
11 m
55
S
CDDP24
Urba
5FU
50
45
17m
30/3
45Gy+S
16/3
S
50
45
18 m
P=0.15
No
9
22m
63
Bumeister CDDPdisponible
80
5FU
35Gy+S
Tepper
S
CDDP5FU
50Gy+S
75
59
No
disponible
S
Tto = tratamiento Sv = Supervivencia m = meses
374
19 m
40
54m
39/5
21 m
16/5
P=0.002
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Estos resultados también fueron obtenidos en un reciente metaanálisis con
11 ensayos analizados y 1308 pts incluídos. La QT-RT previa a cirugía
mejoraba de forma significativa la supervivencia global respecto a cirugía
exclusiva a 1 año (OR 1.28 p=0.05), 3 años (OR 1.78 p=0.004) y 5 años (OR:
1.46 p=0.02). La mortalidad postoperatoria sin embargo fue superior en el
grupo con QT-RT preoperatoria aunque la incidencia de complicaciones
postoperatoria fue similar en ambos grupos (OR: 1.14 p=0.32). Sin embargo en
este metaanálisis la mayor ventaja para QT+RT neoadyuvante la obtuvo
principalmente el subtipo adenocarcinoma, mientras que el grupo epidermoide
se observó que se beneficiaban más de QT+RT radical sin cirugía posterior
(14).
De estos estudios se extrajeron algunas conclusiones importantes; en 1er
lugar la elevada mortalidad derivada de la cirugía (de estos el 10-15% eran tras
RT+QT preoperatoria), en 2º lugar se observó que a pesar de ser operados con
una cirugía R0 al menos el 40% desarrollaban metástasis a distancia lo que
derivaba en el fallecimiento de los pacientes y en 3er lugar el 25%
aproximadamente de los pacientes que eran intervenidos tras haber realizado
tratamiento previo con QT+RT presentaban una respuesta patológica completa
por lo que se hipotetizó que quizás se podría haber obviado una cirugía tan
cruenta.
A partir de aquí se desarrollaron estudios que intentaron analizar si se podía
prescindir del tratamiento quirúrgico tras QT+RT, es decir si la
quimiorradioterapia radical podría ser una opción terapéutica con intención
curativa en los pacientes con carcinoma escamoso de 1/3 medio de esófago
dados los resultados obtenidos con QT+RT radical. Estos argumentos
propiciaron por parte de grupos europeos y alemanes la puesta en marcha de
estudios prospectivos para aclarar el papel de la cirugía en el tratamiento
multidisciplinar del carcinoma epidermoide de esófago torácico. La hipótesis
bajo la cual se desarrollaron estos ensayos clínicos era analizar si la
optimización de esquemas de QT+RT podrían conseguir los mismos resultados
en términos de supervivencia global que la cirugía pero minimizando la
morbimortalidad derivada de esta.
El primer estudio en este contexto fue el realizado por Stahl y col. del grupo
alemán German Oesophageal Cancer Study Group (GOCSC) (15) en 2005. Se
trata de un estudio fase III prospectivo en el que se aleatorizaron a 178 pts con
cáncer escamoso del tercio superior y medio de esófago a recibir RT (40Gy)
concomitante con QT seguida de cirugía y en el otro brazo se realiza QT
concomitante con RT alcanzando dosis radicales de irradiación (al menos hasta
65 Gy) sin cirugía posterior. En ambos grupos el esquema de QT consistió en 3
ciclos de QT de inducción con esquema 5-FU Bolo+CDDP+Etopósido D1-3
cada 21 días seguida de QT+RT con esquema CDDP+Etopósido D1-8. El
objetivo principal del estudio fue la supervivencia global a 2 años para lo cual
tendrían que encontrar una diferencia de al menos el 15% entre ambos grupos
de tratamiento. El estudio tras una mediana de seguimiento de 6 años, alcanzó
su objetivo primario al observar una equivalencia en supervivencia global a 2
años en ambos brazos de tratamiento (39.9% vs 35.4% en el brazo de QT+RT
preoperatoria QT+RT radical respectivamente p=0.007). Estos resultados se
mantuvieron a 3 años de seguimiento sin observarse al aplicar la curva de
375
REVISIONES EN CÁNCER 2012 regresión de Cox que ningún brazo de tratamiento fuese predictor de
supervivencia. La mortalidad global relacionada con el tratamiento fue
significativamente inferior en pacientes sin cirugía. Sí se observó un aumento
estadísticamente significativo en ILE a favor del brazo de cirugía frente al brazo
QT+RT (HR: 2.1; IC 95% (1.3–3.5); P = 0.003) y en el subgrupo de pacientes
no respondedores a QT+RT un beneficio en SG a 3 años tras resección
completa, por lo que este subgrupo sí parece que se beneficiaría de ser
sometidos a cirugía. Este estudio permitió ver que la respuesta patológica al
tratamiento con QT de inducción era factor pronóstico independiente de
supervivencia a 3 años e incluso igualaba en control local al grupo de cirugía
(p<0.02).
Otro de los estudios importantes fue el realizado por Bedenne L. y col. del
grupo francés FFCD 9102 (16). Se trata de un estudio fase III prospectivo en el
que aleatorizan a 444 pts que presentaban una respuesta radiológica al
tratamiento con quimiorradioterapia de inducción a continuar con QT+RT (46
Gy) seguida de cirugía frente a realizar tratamiento radical con QT+RT (66 Gy)
sin cirugía. El objetivo primario al igual que en el estudio anterior era alcanzar
ventaja en SG para el brazo QT+RT a 3 años para lo que la diferencia entre
ambos brazos de tratamiento debería ser del 10%. Del total de pacientes
potencialmente resecables incluídos (T3-T4, N0-N1, M0), sólo 256 pts fueron
randomizados a completar dosis radicales de QT+RT. El resto fueron
intervenidos quirúrgicamente por no haber obtenido respuesta que el estudio
definía como “no respuesta objetiva alcanzada o persistencia de la disfagia”.
La diferencia alcanzada fue del 6.2% a favor del grupo QT+RT radical en el
análisis por intención de tratamiento. Datos posteriores describieron que no
existían diferencias en SG entre ambos grupos de tratamiento y sí una mayor
mortalidad en el brazo con cirugía. Sin embargo en el grupo de pacientes
seleccionado biológicamente como respondedores parecía que el continuar el
tratamiento con cirugía podía ser inferior que realizar QT+RT radical. Estos
resultados fueron explicados en parte por un incremento en la mortalidad
relacionada con el tratamiento en el grupo quirúrgico (9% frente al 1%). En este
estudio y a diferencia del grupo alemán hubo un mayor porcentaje de recaídas
en el grupo de QT+RT (HR 1.63 (CI 95% 1.04–2.55); P= 0.03). Estas
diferencias pueden ser debidas a las distintas definiciones de respuesta
tumoral que se tuviesen en ambos estudios.
Tabla 3.Estudios fase III que comparan QT+RT seguida de CR vs QT+RT
radical
Tto
N ADC Control Locoregional Supervivencia
Autor
%
2 años
Mediana
meses
0
64 meses
16.4 meses
Stalh
QT+RT+S 177
QT+RT
Bedenne
QT+RT+S 444
QT+RT
376
11
41 meses
14.9 meses
66 meses
17.7 meses
57 meses
19.3 meses
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Un análisis posterior en forma de abstrac comunicado en ASCO 2008 analizó
a 192 pts del estudio francés que no fueron randomizados por no haber
obtenido respuesta al tratamiento de inducción con radioquimioterapia (6). La
supervivencia global al tratamiento con quimiorradioterapia del estudio FFCD
9102 fue significativamente inferior en el subgrupo no respondedor que en el
subgrupo respondedor (supervivencia media 11.5 meses frente a 18.9 meses
p=0.002). No obstante incluso en el subgrupo no respondedor 112 pts fueron
operados y 80 de ellos (71%) realizaron una cirugía completa. La mediana de
supervivencia en los no respondedores tratados con cirugía de rescate fue
comparable a los respondedores que fueron operados (17.3 vs 17.7 meses).
Con todos estos datos los autores concluyen que el tratamiento con QT+RT
radical puede ser una alternativa a la cirugía.
Por lo tanto y después de analizar estos datos el tratamiento con
quimiorradioterapia, seleccionaría un subgrupo de pacientes que no se
beneficiarían en supervivencia global de añadir tratamiento quirúrgico adicional
al tratamiento con quimiorradioterapia con dosis de RT de al menos 50 Gy con
la ventaja de conservar el órgano. En estos casos el papel de la cirugía
quedaría reducido al tratamiento sintomático por disfagia 20% y a reducir la
progresión local 30%. En cambio en pacientes no respondedores al tratamiento
con quimiorradioterapia la cirugía tendría un lugar prioritario. A pesar que en
este subgrupo de pacientes no respondedores el pronóstico es malo con un
supervivencia media de 6 meses (la supervivencia a los 2 años es <10%), si es
posible realizar tratamiento quirúrgico tras revaluación de respuesta a <50 Gy
su pronóstico mejora de forma significativa aunque la mortalidad postoperatoria
es muy elevada.
Bajo esta hipótesis se realizaron 3 grandes metaanálisis (Kaklamanos y col,
2003; Urschel y Vasan, 2003; Fiorica y col, 2004) en los que se comparó el
tratamiento con quimiorradioterapia seguida de cirugía frente a cirugía sóla en
los pacientes diagnosticados con carcinoma escamoso de esófago. Entre los
resultados destacó una ventaja en supervivencia a 3 años de seguimiento para
el brazo de quimiorradioterapia neoadyuvante. Sin embargo cuando el estudio
de Walsh y col 1996 se excluía el beneficio disminuía. Por otra parte la
toxicidad inducida en el brazo de quimiorradioterapia con CDDP+5FU
preoperatorio ha hecho que este régimen si bien es el más empleado aún no
haya sido completamente establecido.
En cualquier caso de acuerdo con los datos presentados el papel de la
cirugía en el cáncer epidermoide torácico esofágico podría estar limitada a
pacientes resecables no respondedores al tratamiento con quimiorradioterapia.
La siguiente cuestión sería definir lo que se entiende por respuesta.
Actualmente carecemos de estudios moleculares sólidos y biomarcadores que
puedan responder a esta pregunta. Tan solo el PET con FDG realizado antes
de la cirugía tras QT+RT parece mostrar correlación con la respuesta
patológica en los pacientes con cáncer escamoso de esófago (17). Un estudio
prospectivo evaluó el papel del PET a las 2 semanas de administrada QT
basada en CDDP+5FU describiéndose que una reducción del 35% de la
actividad metabólica tras QT se correlacionaba con una tasa de respuestas del
377
REVISIONES EN CÁNCER 2012 44% y una supervivencia a 3 años del 70%. En cambio el grupo de pacientes
menor respuesta metabólica se correlacionó con una respuesta histológica del
5% y una mediana de supervivencia a 2 años del 24% (18). No obstante este
método aún no ha sido establecido como predictor de respuesta o resistencia a
QT+RT.
3. CONCLUSIONES
El cáncer de esófago sigue siendo uno de los tumores de peor pronóstico en
donde el abordaje multidisciplinar es una pieza clave dada la complejidad tanto
en el diagnóstico y estadiaje de la enfermedad como en la revaluación de
respuesta que por otra parte representa un eslabón muy importante a la hora
de decidir la mejor estrategia terapéutica con la que lograr la mayor tasa de
respuestas y con ello una mayor supervivencia.
En la actualidad no hay un estándar claramente establecido para el manejo
del cáncer de esófago a pesar de los estudios randomizados realizados, dado
que las conclusiones que de ellos se desprenden carecen de la solidez
necesaria fundamentalmente por problemas metodológicos y de diseño. No
obstante la combinación de quimiorradioterapia previa a cirugía es el
tratamiento más aceptado por ser el que más tendencia y beneficio obtiene en
los estudios randomizados realizados hasta la fecha frente a cirugía exclusiva.
Otra cuestión sería conocer si es necesaria la cirugía tras haber completado
un tratamiento radical con quimiorradioterapia o lo que es igual qué pacientes
se beneficiarían de la asociación de cirugía tras QT+RT. De acuerdo a los
estudios comentados, y con la incorporación del PET-TAC en la revaluación de
respuesta, parece que no hay beneficio en supervivencia global en los
pacientes que alcanzan una respuesta completa tras QT+RT. Sin embargo no
podemos obviar que hasta en un 20-60% de los pacientes que se catalogan
como RC y son intervenidos persiste enfermedad tumoral. Por tanto aún es
necesario encontrar mejores sistemas de revaluación de respuesta que unidos
a nuevos fármacos biológicos y técnicas de radioterapia ayuden a conseguir
alcanzar un mejor control y supervivencia global de estos pacientes.
Por tanto y de acuerdo a lo comentado previamente, probablemente el papel
de la cirugía en el carcinoma epidermoide de 1/3 medio esofágico podría
limitarse a aquel subgrupo de pacientes resecables y no respondedores al
tratamiento con QT o QT+RT.
378
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379
REVISIONES EN CÁNCER 2012 380
REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 25
REVISIÓN DEL CÁNCER DE PÁNCREAS: PAPEL DE LA
RADIOTERAPIA EN EL TRATAMIENTO MULTIDISCIPLINAR
DEL CÁNCER DE PÁNCREAS
Mª Pilar Vargas Arrabal
Joaquina Martínez Galán
Miguel Ángel Gentil Jiménez
1. INTRODUCCIÓN
El cáncer de páncreas representa la 4ª causa de muerte por cáncer en
EE.UU y la 6ª en Europa (1). Del total de pacientes diagnosticados de este tipo
de tumor sólo el 15-20% de los casos son subsidiarios de cirugía radical al
diagnóstico, con una supervivencia global a los 5 años del 18-24% (2). Esta
baja supervivencia se debe a que el número de muertes prácticamente iguala
al número de casos diagnosticados. Concretamente, la incidencia en EE.UU en
2007 fue 37.170 nuevos casos de cáncer de páncreas con una mortalidad de
3.370 muertes y una supervivencia global a 5 años del 4,6%. En Europa, los
datos epidemiológicos son similares, con un 16%, 6% y 4% de supervivencia
global a uno, tres y cinco años, respectivamente (1). Su incidencia es más
frecuente en hombres. En España, donde se diagnostican alrededor de 4000
casos nuevos al año, representa el 2,2% de los tumores diagnosticados en el
hombre (2129 casos) y el 2,7% en las mujeres (1750 casos). La incidencia en
nuestro país desde los años 50 se encuentra en aumento (3-5).
La tasa más alta de curación se obtiene cuando el tumor se encuentra
limitado al páncreas, lo que ocurre en menos del 20% de los casos al
diagnóstico. Es en estos casos en donde la enfermedad está localizada, con un
tamaño inferior a 2 cm, y en donde no hay metástasis en los ganglios linfáticos
ni existe extensión más allá del páncreas, cuando se consigue una mayor
supervivencia global a los 5 años tras de cirugía radical, que oscila entre el 1824% (6-7). Estas cifras reflejan el mal pronóstico en parte debido a que se
diagnostica con frecuencia en etapas avanzadas – aproximadamente el 80%
de los pacientes con cáncer de páncreas se presentan al diagnóstico en
estadios avanzados o terminales de enfermedad. Ver tabla 1.
381
REVISIONES EN CÁNCER 2012 A este mal pronóstico se le asocian múltiples síntomas como anorexia y
dolor que dan como resultado un rápido deterioro de la capacidad funcional del
paciente y deterioro en la calidad de vida lo que incrementa la morbi-mortalidad
en esta población de pacientes. Por tanto en un entorno donde la intención
curativa no es una opción en la mayoría de los casos y la enfermedad
avanzada es la presentación más frecuente, el control sintomático y el manejo
por los servicios de cuidados paliativos es un aspecto crucial en la atención
multidisciplinar de estos pacientes.
2. SÍNTOMAS EN CÁNCER DE PÁNCREAS
El diagnóstico de cáncer de páncreas es a menudo un desafío por su alta
mortalidad. Los síntomas que pueden presentar los pacientes con cáncer de
páncreas son con frecuencia complejos, multifactoriales, y difíciles de manejar.
La mayoría de ellos derivan de los signos y síntomas que aparecen como
consecuencia de la extensión locoregional de la propia enfermedad y que hace
pensar en este diagnóstico cuando aparecen de forma aguda. Otros síntomas
van a ser consecuencia de las comorbilidades previas y secundarios al
tratamiento administrado. Así y aunque no hay síntomas ni signos específicos
que puedan alertarnos de la presencia de un cáncer de páncreas en etapas
tempranas de la enfermedad, hay síntomas que con frecuencia se encuentran
presentes al diagnóstico como la pérdida ponderal, ictericia, dolor, dispepsia,
náuseas y estado anímico depresoide. Otros como la aparición repentina de
diabetes tipo 2 en adultos de ≥ 50 años también puede estar vinculada a un
posible diagnóstico de cáncer de páncreas especialmente cuando se producen
manifestaciones inusuales tales como síntomas abdominales y pérdida
ponderal. Sin embargo, en la mayoría de los casos la enfermedad es
asintomática hasta etapas avanzadas lo que hace que lleguen al diagnóstico en
estadios avanzados de la enfermedad. El resto de casos son principalmente
pacientes con enfermedad localmente avanzada irresecable, que generalmente
desarrollan enfermedad metastásica en el año.
Entre los síntomas que más deben alertarnos se encuentra la aparición de
depresión tardía sin causa aparente. Se describe que el porcentaje de casos
que presentan al diagnóstico ánimo deprimido o trastornos de adaptación es
aproximadamente del 25%, y que hasta un 10%-15% experimentarán
depresión mayor. De hecho se describe el cáncer de páncreas como el tumor
que más se correlaciona con la presencia de depresión asociada como lo
demuestran los estudios realizados en este campo desde. Incluso hay trabajos
que describen que la presencia de estos síntomas depresoides pueden
aparecer hasta 4 años antes de la presentación de los síntomas físicos
derivados del cáncer de páncreas. Estos estudios también encontraron que el
diagnóstico de cáncer de páncreas fue más prevalente en pacientes con
depresión pre-existente, en comparación con otros cánceres gastrointestinales.
La presencia de astenia, pérdida de apetito, deterioro del estado general
están a menudo presentes al diagnóstico o lo hacen en el curso de la
enfermedad. Concretamente se ha descrito que en pacientes con cáncer de
páncreas localmente avanzado que reciben quimioradioterapia (QT-RT) el 95%
382
REVISIONES EN CÁNCER 2012 presentan al menos uno de estos síntomas y que durante el tratamiento con
QT-RT, los pacientes con frecuencia experimentan un incremento importante
de fatiga, náuseas, y trastornos del sueño (8).
Con frecuencia síntomas como náuseas, insomnio, pérdida ponderal,
inmovilidad y estreñimiento en parte se deben al dolor que suele acompañar al
diagnóstico de cáncer de páncreas así como al tratamiento sintomático que se
emplea para aliviar estas dolencias. Se describe que el dolor de intensidad
moderado a severo se asocia con una significativa reducción de la actividad
funcional respecto a aquellos casos en los que el dolor es de intensidad leve o
no está presente. Incluso se describe la existencia de correlación entre el
aumento del dolor y la depresión, lo que afecta negativamente la calidad de
vida así como a la actividad diaria de estos pacientes.
En cuanto a la frecuencia de síntomas gastrointestinales es la anorexia
(presente en el 64% de los casos), saciedad temprana (62%), y pérdida de
peso (51%) los que más frecuentemente están presentes especialmente en
pacientes con cáncer de páncreas irresecable y metastásico. De todos ellos la
pérdida de peso es además uno de los principales factores pronósticos
describiéndose que la estabilización de éste se asocia a un aumento de la
supervivencia (diferencia en supervivencia 3 meses) y una mejor calidad de
vida (9).
Factores de riesgo en cáncer de páncreas:
- Edad (más frecuente entre 75-84 años)
- Hábito tabáquico y alcohol
- Genéticos (cáncer familiar de páncreas, BCRA2)
- Diabetes mellitus tipo 2
- Pancreatitis crónica
- Obesidad
- Hábitos dietéticos
- Exposiciones ambientales (tales como beta-naftilamina, bencidina)
Signos y síntomas en cáncer de páncreas:
- Pérdida ponderal
- Dolor abdominal
- Ictericia
- Anorexia-caquexia
- Dispepsia
- Náuseas
- Depresión
- Esteatorrea (secundaria a insuficiencia de encimas pancreáticos)
- Fatiga
- Trastornos del sueño
383
REVISIONES EN CÁNCER 2012 3. DIAGNÓSTICO Y ESTUDIO DE EXTENSIÓN
Los objetivos principales en el diagnóstico y estudio de extensión del cáncer
de páncreas son alcanzar la confirmación histológica, determinar el grado de
extensión tumoral y consecuentemente analizar su potencial resecabilidad y en
algunos casos, restablecer el flujo biliar. No obstante cuando hay datos clínicos
y analíticos claros de que nos encontramos ante un cáncer de páncreas y es
candidato a cirugía, no es obligatorio el obtener el diagnóstico
anatomopatológico previo a la cirugía. Este sí es obligatorio cuando nos
encontramos en un estadio de la enfermedad en la que se descarta la
intervención quirúrgica y por lo tanto es necesario tipificar histológicamente
ante qué tipo de tumor nos encontramos previo a realizar cualquier tipo de
tratamiento sistémico de la enfermedad avanzada.
En definitiva el diagnóstico de cáncer de páncreas va encaminado a la
obtención de la mayor cantidad de información posible para determinar dentro
de un comité multidisciplinar cual es la mejor estrategia terapéutica que
debemos realizar en cada uno de los posibles escenarios en los que podemos
encontrar la enfermedad; resecable, enfermedad potencialmente resecable,
irresecable y enfermedad metastásica. Esto también nos permitirá una mejor
aproximación pronóstica de la enfermedad de forma individual. Para este fin,
disponemos de las siguientes técnicas:
- Pruebas de laboratorio: Actualmente no existe ningún marcador
tumoral que sea específico y pueda permitirnos un diagnóstico temprano del
cáncer de páncreas. Su utilidad principal radica en la monitorización de
respuesta que podemos realizar en algunos pacientes.
Uno de estos marcadores tumorales es el antígeno carcino-embrionario
(CEA). Este marcador está elevado en el 50% de los pacientes con cáncer de
páncreas. No obstante, no se ha descrito su utilidad en diagnóstico (10-11).
El antígeno CA-125 es un marcador de neoplasias que derivan
fundamentalmente del epitelio ovárico. También se ha encontrado elevado en
tumores del tracto gastrointestinal (12-14). En pacientes con carcinoma de
páncreas, se encuentra elevado en menos del 50% de los casos. Por esta
razón, CA-125 no tiene valor en el diagnóstico del cáncer de páncreas.
Otro marcador tumoral es el antígeno carbohidrato (CA 19-9). Se
relaciona con tumores del área gastrointestinal. Aproximadamente el 80% de
los pacientes con cáncer de páncreas lo tienen elevado frente al 8% de
pacientes con pancreatitis y el 1% de población sana. Autores como Steinberg
y col. describieron que CA 19-9 tiene comparativamente más especificidad que
CEA (86,5 vs 48,4%) aunque prácticamente se igualan en cuanto a sensibilidad
en el diagnóstico de cáncer de páncreas (92,5 vs 87,3%) (15). Estos resultados
también fueron encontrados por otros autores como Piantino y col (16).
Actualmente su determinación se realiza una vez se ha diagnosticado la
enfermedad con la finalidad de utilizarlo como marcador de la progresión y
recurrencia tumoral como lo describe Tempero y col (17). No obstante, parece
que el uso simultáneo de varios marcadores tumorales (CA 19-9 y CEA) puede
mejorar la utilidad de los actuales marcadores tumorales, como puede ser la
combinación de antimucina (CMA 17/WGA) (18) y antimurina (HAMA) (19) y
384
REVISIONES EN CÁNCER 2012 anticuerpos monoclonales en asociación con CA 19-9. Algunos estudios han
sugerido incluso que el antígeno carbohidrato MUC-1 puede ser más sensible
que CA 19-9 (20).
-
Pruebas de imagen: Disponemos de las siguientes técnicas:
TAC de alta resolución: Detecta aproximadamente 90-95% de los
tumores con tamaño superior a 1,25 cm. Se utiliza especialmente para
determinar la resecabilidad del tumor, el grado de invasión arterial, y en una
menor medida el grado de invasión venosa. Es menos sensible para la
detección de metástasis y determinar la invasión linfática. Uno de los criterios
más frecuente de irresecabilidad del cáncer de páncreas no detectada por TAC
es la infiltración vascular del tumor; la sensibilidad del TAC para la correcta
evaluación de la infiltración vascular es alrededor 60-89% (21-22).
Eco-endoscopia: Es superior al TAC para la evaluación del estado de
afectación ganglionar con una especificidad del 85-100%. Permite alcanzar el
diagnóstico histológico en el 85-95% de los casos mediante aspiración por
aguja fina transduodenal (PAAF), especialmente en pacientes candidatos a
cirugía en donde la biopsia percutánea debería ser evitada por el riesgo de
siembra tumoral. En este momento esta es la técnica más sensible para el
diagnóstico locorregional del cáncer pancreático, pero carece de especificidad
y depende de la experiencia del ecografista. Su exactitud diagnóstica para
descubrir tumores pancreáticos se describe del 85 a 100% (23).
PET-TAC: Actualmente, el papel del PET-TAC en el estudio de
extensión de los pacientes con cáncer de páncreas está en evaluación. Sin
embargo sabemos que tiene una sensibilidad del 87% en la detección de
metástasis a distancia por lo que podría considerarse su realización en el
estudio preoperatorio (24).
- Factores pronósticos de supervivencia: El principal factor pronóstico
en cáncer de páncreas lo define el estadio del tumor y el informe anatomopatológico. Así la supervivencia global es inversamente proporcional al tamaño
tumoral (T), la afectación ganglionar (ver tabla 2) y la invasión perineural.
Globalmente, la supervivencia en meses es superior en pacientes sin invasión
ganglionar que en pacientes con invasión ganglionar regional (12,8 vs 8,2
respectivamente), correlación que se mantiene tanto en pacientes con tumores
resecables como en aquellos que no son subsidiarios de cirugía radical. Otros
factores pronósticos importantes son el grado de diferenciación histológica (G12 frente a G3, mediana de supervivencia 19 y 14 meses respectivamente
p:0.0003), la presencia de márgenes afectos frente a una cirugía R0 (mediana
de supervivencia 19 frente a 12 mese respectivamente p< 0.0001) y
localización cabeza y cuello frente a cuerpo y cola (mediana de supervivencia
18 y 12 meses respectivamente p:0.06) (25).
385
REVISIONES EN CÁNCER 2012 No obstante, hay otros factores que pueden ser de utilidad para predecir
el pronóstico de los pacientes diagnosticados de cáncer de páncreas.
Concretamente se ha descrito que el CA 19-9, puede tener un valor pronóstico,
al describirse una menor supervivencia global cuando se encuentra elevado en
pacientes con cáncer de páncreas diseminado frente a encontrarse valores
normales de CA 19-9 con una supervivencia global de 10,3 meses frente a los
5,8 meses respectivamente (p<0,001). Sin embargo su utilidad en la
monitorización de la respuesta terapéutica no es clara, con resultados dispares
en los estudios realizados que analizan esta cuestión: así mientras que los
pacientes con respuesta radiológica presentaron una caída > 50% del CA 19-9,
también se describe un descenso del marcador en aproximadamente el 40% de
las progresiones tumorales. Además, no fue posible demostrar que la
disminución durante el tratamiento con quimioterapia (QT) fuese asociado con
una supervivencia considerablemente superior que en pacientes en los que el
marcador no disminuyó (26).
Otros marcadores: Nuevos marcadores inmunohistoquímicos han
emergido fruto de las diferentes líneas de investigación que se han
desarrollado en la búsqueda de nuevos factores pronósticos en el cáncer de
páncreas. Los resultados, aunque son discordantes, se acepta que mutaciones
en genes supresores como p53, p21, p16 y p27 se asocian a peor pronóstico,
al igual que ocurre con la mutación K-ras, la sobreexpresión de Bcl-2 y EGFR,
mutaciones en el complejo E-cadherina, sobreexpresión en la matriz de
metaloproteinasas, particularmente MMP7, así como los niveles elevados de
VEGF y la sobreexpresión de sus receptores implican una peor evolución
(28,29).
- Factores predictivos de respuesta al tratamiento: En cuanto a los
factores predictivos de respuesta en cáncer de páncreas, actualmente
carecemos de factores moleculares que permitan seleccionar y realizar
tratamientos personalizados de acuerdo con el perfil molecular del tumor. Se ha
descrito que la respuesta a agentes como la gemcitabina está relacionada con
el grado de expresión de transportadores nucleósidos (hENT y hCNTs) en
células tumorales (30) ó que la sensibilidad a oxaliplatino se asocia con
polimorfismos del gen ERCC1, aunque ninguno de ellos se utiliza actualmente
en clínica. Otros agentes utilizados en cáncer de páncreas como erlotinib
aunque pertenece al grupo de terapias dirigidas, actualmente carecemos de un
marcador molecular que nos permita identificar a los pacientes que van a
386
REVISIONES EN CÁNCER 2012 responder a esta diana. La incidencia de mutaciones en los codones 18-21 de
EGFR, a diferencia de lo que pasa en el cáncer de pulmón, es muy baja en
cáncer de páncreas (aproximadamente 1,5%), por lo que su estudio no está
justificado. Tampoco se ha observado que la presencia o ausencia de
mutaciones K-ras tenga ningún valor predictivo. El único factor que predice la
respuesta a erlotinib es el desarrollo de toxicidad cutánea descrita como rash
cutáneo o erupción acneiforme que aparece durante el tratamiento y cuya
presencia se ha relacionado con una supervivencia global mayor cuanto más
intensa es esta toxicidad cutánea. Así la supervivencia global se estima de 10,5
meses vs 5,75 meses y 5,29 meses para pacientes con G2 o G1 de rash
respectivamente (HR=0,71; p<0,0001) (31). La probabilidad de desarrollar rash
cutáneo es mayor en pacientes < 65 años de edad con buen PS (32).
En un artículo recientemente publicado en ASCO GI 2009, Van Cutsem
et al. (33) se confirmó estos resultados observados en PA.3, y esto también es
compatible con la asociación beneficiosa de rash en ambos brazos del estudio.
El autor concluye que la ventaja es alcanzada en todos los grados de erupción
y no sólo en casos severos, con la mejora máxima de pacientes que
desarrollan erupción > 2 (ver Tabla 3).
En 2008, un grupo de expertos españoles en el tratamiento del cáncer
de páncreas, constituido por oncólogos, cirujanos y radioterapeutas, se han
reunido, para hacer una revisión de los datos existentes hasta ahora con
diferentes combinaciones terapéuticas y establecer un consenso, sobre cual
sería la mejor estrategia a seguir en el tratamiento del cáncer de páncreas en
función del estadio de la enfermedad.
4. TRATAMIENTO
El pilar fundamental en el tratamiento del cáncer de páncreas es la cirugía
seguida de la quimioterapia y radioterapia, que pueden ser usada sola o en
combinación, dependiendo del estadio de la enfermedad y situación clínica del
paciente.
4.1- ENFERMEDAD LOCALIZADA
4.1.1- TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DEL CARCINOMA DE PÁNCREAS
Es importante tener en cuenta la localización del tumor. Estableceremos
dos grupos de pacientes con características especiales que van a requerir
opciones quirúrgicas diferentes. Por un lado, pacientes con tumores localizados
387
REVISIONES EN CÁNCER 2012 en cabeza de páncreas (derecha) y por otro lado aquellos que afectan al
cuerpo y cola de páncreas (izquierda) (34). Estos a su vez serán divididos en
tres grupos dependiendo la extensión de la enfermedad: tumores resecables,
tumores localmente avanzados no resecables y tumores metastáticos. Los
pacientes de cada uno de estos tres grupos tienen una historia natural,
opciones de tratamiento y posibilidades de supervivencia diferentes.
Aproximadamente el 60% de los adenocarcinomas de páncreas están
localizados en la cabeza de páncreas. De ellos sólo el 20% son subsidiarios de
ser sometidos a cirugía radical, mientras que el15% están localizados en
cuerpo y cola donde sólo el 5% son resecables y el 25% restante se repartirá
de forma difusa a lo largo de toda la glándula (35).
- Cirugía en carcinoma de cabeza de páncreas: En 1999, la Asociación
Americana de Gastroenterología (American Gastroenteroly Association)
estableció la duodenopancreatectomía cefálica (DPC) como el procedimiento
recomendado para pacientes con adenocarcinomas localizados en cabeza de
páncreas (36). El procedimiento consiste en la extirpación de la cabeza de
páncreas junto con el duodeno, la vesícula y árbol biliar y en la forma clásica el
antro gástrico. Además, la linfadenectomía se realizará en los ganglios de la
zona. El objetivo de la resección es obtener márgenes negativos (R0) y
también resecar los ganglios linfáticos locoregionales. La forma más común de
reconstrucción es la pancreatoyeyunostomía retrocólica seguida de
hepaticoyeyunostomía y gastroyeyunostomía. La anastomosis pancreática es
en gran parte responsable de la morbi-mortalidad del procedimiento. Algunos
grupos realizan el procedimiento con conservación del píloro. Actualmente 2
ensayos clínicos prospectivos (37-38) han comparado ambas técnicas; DPC
clásica con duodenopancreatectomía con preservación del píloro (DPPP),
observando que ambos procedimientos eran comparables e igualmente
efectivos, y que DPPP probablemente presenta algunas ventajas menores a
corto plazo, pero que estas desaparecen a largo plazo. La mortalidad
perioperatoria para duedonopancreatectomía es actualmente entre 1% y 20%
con una mortalidad de 15-60% (6, 39-43).
- Cirugía en carcinoma de cuerpo y cola de páncreas: Hasta el 15% de los
adenocarcinomas están localizados en el cuerpo y cola de páncreas, lo que se
asocia a un curso indolente de la enfermedad que va a dar lugar a que los
pacientes lleguen al diagnóstico en un estado avanzado, donde la cirugía
radical sólo será posible en el 5% de los casos (44). El objetivo del tratamiento
es el mismo que en la localización cefálica: la obtención de una resección R0,
preservando cierta funcionalidad del páncreas al disecar el páncreas a la
izquierda de la vena mesentérica portal, e incluyendo la esplécnica (45). Su
pronóstico es más pobre debido al hecho que son diagnosticados en las etapas
más tardías de la enfermedad, pero también a que tienen peor pronóstico per
sé, con una tasa de supervivencia a los 5 años de 4-15% (46,47). Tasas de
supervivencia de 22% se han descrito a pesar de realizar amplias resecciones
(48).
- Tratamiento quirúrgico paliativo: Los síntomas más frecuentes en cáncer de
páncreas son la ictericia obstructiva y el dolor de predominio neuropático. La
388
REVISIONES EN CÁNCER 2012 decisión de realizar procedimientos paliativos puede ser tomada en dos etapas
diferentes. La primera es durante el periodo de estadificación, donde el tipo de
procedimiento se selecciona dependiendo de las características de los
pacientes, clasificándose entre potencialmente curativos, paliativos o paliativos
no quirúrgicos. La segunda es durante el procedimiento quirúrgico donde
dependiendo de los hallazgos intraoperatorios se realiza resección con
intención curativa o con intención paliativa. Es obvio que la clasificación
adecuada de los pacientes es el mejor parámetro para decidir la realización de
procedimientos paliativos quirúrgicos o no quirúrgicos.
El drenaje del árbol biliar se hará endoscópicamente o percutáneamente
ante cualquier paciente que presente una obstrucción biliar que no sea
candidato a resección quirúrgica con intención curativa y que se prevea que la
resolución de la obstrucción biliar es efectiva a corto plazo en un 80 y 100% de
los pacientes con estos procedimientos (49-50).
En cuanto al dolor y basándonos en el hecho de que es la complicación
más incapacitante de estos pacientes, podemos tratarlo con maniobras
relativamente poco cruentas como es inyectando 20 ml de alcohol al 50% a
través del plexo celiaco.
También en el tratamiento quirúrgico paliativo hay que tener en cuenta que
en aquellos pacientes que presenta carcinomatosis peritoneal no está indicado.
4.1.2- TRATAMIENTO ADYUVANTE EN ENFERMEDAD LOCALIZADA
La tasa de recidivas después de la cirugía radical del cáncer de páncreas es
muy alta, con un 85% de recaídas a nivel loco-regional y un 70% de recurrencia
a distancia. De ahí que se hayan estudiado diferentes combinaciones de QT
adyuvante (Tabla 4) para tratar de mejorar estos resultados.
- Quimioterapia adyuvante: Dos estudios han demostrado que existe un
beneficio en el empleo de QT adyuvante en el cáncer de páncreas; el estudio
ESPAC-1 y más recientemente el estudio CONKO-001. Concretamente es este
último estudio en el que fundamentalmente se apoyan las guías de práctica
clínica para indicar el empleo de QT Adyuvante en el cáncer de páncreas (55).
Se trata de un estudio europeo fase III multicéntrico en el que se incluyeron 368
pacientes y se compararon 2 brazos de tratamiento; la administración de
gemcitabina tras cirugía frente a cirugía exclusiva. Los pacientes se
389
REVISIONES EN CÁNCER 2012 estratificaron por factores pronósticos; según estuviesen o no afectos los
márgenes quirúrgicos (17), el tamaño del tumor (18) y la afectación ganglionar
(15). El objetivo principal del estudio fue la supervivencia libre de enfermedad
(SLE). Con una mediana de seguimiento de 53 meses se observó que el grupo
tratado con gemcitabina adyuvante logró un aumento significativo de la SLE
(13.4 vs 6,9 meses respectivamente p= 0.001) con una SLE estimada a 3 y 5
años del 23.5% y del 16.5% para el grupo tratado con gemcitabina y del 7.5%
y 5.5% para el grupo control respectivamente. Este beneficio se mantuvo con
independencia del subgrupo pronóstico; márgenes negativos o positivos,
afectación ganglionar y tamaño tumoral (Tabla 5). No hubo diferencias
estadísticamente significativas en cuanto a SG (22.2 meses vs 20.2 meses
p=0.06), lo que parece debido a que muchos pacientes del grupo control
recibieron Gemcitabina a la recaída de la enfermedad, sin embargo la
tendencia de las curvas es a separarse en el tiempo por lo que se espera que
con un mayor seguimiento sí se alcance la significación estadística.
El mayor beneficio fue obtenido en el grupo de pacientes de mal pronóstico con
afectación ganglionar, R1 y T3-T4.
- Quimioradioterapia adyuvante: El objetivo de asociar RT a la QT adyuvante
en el cáncer de páncreas es erradicar la enfermedad residual microscópica que
puede existir en el lecho quirúrgico y reducir así el riesgo de recaída
locoregional (56). En cáncer de páncreas, el margen quirúrgico retroperitoneal
está casi siempre próximo y frecuentemente existe afectación loco-regional, por
lo que el tratamiento adyuvante con QT+RT podría mejorar los resultados de la
cirugía (57).
Hasta la fecha 3 estudios prospectivos randomizados han comparado el
papel de la QT-RT adyuvante con resultados controvertidos; GITSG Trial,
EORTC Trial y el estudio ESPAC-1. El estudio del grupo GITSGT observó un
beneficio para la quimioradioterapia adyuvante frente a observación, mientras
que el estudio de la EORTC criticado entre otras razones por la dosis
subóptima de RT no observó dicho beneficio en un estudio con mayor tamaño
muestral, y finalmente el estudio ESPAC-1 que no sólo no obtuvo beneficio en
el brazo de QT+RT sino que incluso describió un efecto deletéreo para el brazo
de combinación con QT+RT.
390
REVISIONES EN CÁNCER 2012 En 1985, el Grupo de Estudios de Tumores Gastrointestinales (GITSG)
realizó el primer estudio prospectivo randomizado que sugirió la ventaja en
supervivencia al utilizar un esquema de RT+QT adyuvante utilizando 5-FU en
bolo (supervivencia a 5 años 20 meses vs. 11 meses: 18% vs. 8%). En este
estudio aleatorizaron 43 pacientes tratados con duodenopancrectectomía en 2
brazos; observación frente a RT (40 Gy en 2 sesiones de 20 Gy cada una) con
5-FU en Bolo cada 3 días los primeros y últimos 3 días de la RT, seguida de
QT de mantenimiento con 5-FU mg/m2 por día durante 3 días al mes durante 2
años o hasta progresión de la enfermedad. La supervivencia se duplicó en el
grupo de QT+RT (56,58) a pesar de que un 25% de los pacientes del brazo
QT+RT empezaran el tratamiento hasta 10 semanas después de la cirugía. No
obstante este estudio fue muy criticado por distintas razones; el bajo número de
pacientes incluídos, la baja dosis de RT administrada (algunos autores
describieron como dosis óptima 50 Gy) y el cierre temprano del estudio.
Algunos años más tarde entre 1987 y 1995, se llevó a cabo el 2º estudio
que evaluaba el papel de la QT+RT en el cáncer de páncreas resecado en este
caso realizado por la EORTC. Se trataba de un estudio en donde se incluyeron
114 pts que fueron randomizados a un esquema de combinación con RT+QT
(40 Gy en Split y QT basada en 5-FU en IC) frente a observación después de la
cirugía en pacientes con adenocarcinoma de páncreas. Se observó un
pequeño beneficio en el grupo de tratamiento adyuvante, sin alcanzar
significación estadística aunque sí hubo una tendencia a mejor supervivencia a
los 2 años en el grupo de tratamiento adyuvante frente al grupo control (17.1
meses vs. 12.6 meses respectivamente). Este estudio al igual que el estudio
del grupo GITSG fue criticado desde el punto de vista metodológico
fundamentalmente por la calidad de la cirugía como por la dosis subóptima de
RT.
No obstante, los resultados más polémicos fueron obtenidos por el Grupo
de Estudio Europeo de Cáncer de Páncreas (ESPAC-1). Este estudio incluyó
un total de 541 pts operados a los que randomizó a 3 brazos de tratamiento
adyuvante; brazo a) QT+RT (20 Gy en 10 fracciones diarias durante 2 semanas
con 5 FU en bolo durante 3 días repetido cada 2 semanas)+RT, brazo b) QT
adyuvante (5FU + Ac folínico en bolo durante 5 días al mes durante 6 meses
frente a no QT adyuvante) y brazo c) un diseño factorial 2x2 con 4 grupos;
QT+RT, QT, ambos y observación. Entre sus resultados destacó que el grupo
tratado con QT+RT adyuvante obtuvo una peor supervivencia que el grupo de
pacientes que no recibió tratamiento con QT+RT (15.9 vs. 17.9 meses
respectivamente p=0.05) y que sólo el grupo que recibió tratamiento con QT
adyuvante consiguió un beneficio significativo en supervivencia frente al grupo
de observación (20.1 vs. 15.5 meses respectivamente p=0.009). Aunque el
estudio no tenía suficiente poder estadístico para establecer comparaciones
entre los cuatro grupos por separado, los pacientes pertenecientes a los grupos
donde se trataron con QT+RT tuvieron una mediana de supervivencia inferior
(13.9 y 14.2 meses) a los asignados al brazo de observación (16.9 meses).
Parece ser que la toxicidad que ocurrió en el brazo de combinación pudo influir
en estos resultados. No obstante un metaanálisis posterior publicado en 2005
analizó el papel de la QT adyuvante y la QT+RT en el cáncer de páncreas
resecado sugiriendo que el papel de la QT+RT podría tener un papel en
391
REVISIONES EN CÁNCER 2012 pacientes con márgenes positivos tras cirugía si bien tampoco alcanzó ventajas
en supervivencia global para el grupo de QT+RT (59-61).
Aún así existen 2 trabajos retrospectivos que apoyan el argumento de que
el tratamiento adyuvante con QT+RT incrementa la supervivencia global en los
pacientes operados de cáncer de páncreas. Se trata del estudio publicado por
2 centros con experiencia en el manejo del cáncer de páncreas como el
Hospital de Johns Hopkins (62) y Clínica Mayo de Rochester (61), que
empleando QT+RT tras cirugía obtuvieron una ventaja estadísticamente
significativa en supervivencia global con independencia del tipo de cirugía (R0,
R1 y R2) para todos los subgrupo de pacientes excepto para los T1-2 y
Ganglios negativos.
El estudio publicado por Clínica Mayo se trata de una revisión de 466 pts
con cáncer de páncreas y resección R0 (T1-3 N0-1 M0) que recibieron
tratamiento post-operatorio adyuvante con radioterapia (50,4 Gy) y 5-FU, en
quien se observó un beneficio significativo en la supervivencia frente aquellos
que no recibieron adyuvancia (25,2 meses frente 19,2 meses). Este beneficio
se mantuvo en cuanto a supervivencia global a los 5 años (28% frente a 17%) y
en todos los subgrupos de pacientes. El otro estudio retrospectivo fue
publicado por el grupo de Johns Hopkins y analiza 980 pacientes operados de
cáncer de páncreas, en donde 616 de ellos recibieron QT-RT post-operatoria.
En el grupo del tratamiento adyuvante, la media de supervivencia global fue
mayor que la obtenida en el grupo de pacientes que no recibieron tratamiento
combinado (21,2 frente a 14,4 meses, p<0,001), con un beneficio que se
mantuvo tras un seguimiento de 2 años (43,9% frente 31,9%), 5 años (20,1%
frente 15,4%) y en el análisis por subgrupos pronósticos (márgenes positivos,
infiltración ganglionar, grado histológico alto y tamaño del tumor > 3 cm).
Otras revisiones restrospectivas de datos en Surveillance, Epidemiology
and Results (SEER) (63) también han descrito un beneficio en supervivencia al
utilizar tratamiento QT-RT adyuvante.
El tratamiento adyuvante con QT+RT se aconseja iniciarlo entre 4-8
semanas después de la cirugía. Las dosis de radioterapia actualmente
recomendadas es de 45-50,4 Gy con fraccionamiento estándar de 180-200
cGy/day (64). El uso de TAC de simulación y sistemas de planificación 3D son
fundamentales para el adecuado tratamiento con radioterapia el cáncer de
páncreas. La colocación de clips en el lecho quirúrgico es importante a la hora
de delimitar el volumen de irradiación incluyendo el lecho quirúrgico y los
ganglios regionales. En la actualidad y empleando nuevos sistemas de
planificación y de radioterapia con intensidad modulada (IMRT) ó técnicas de
radioterapia guiada por imagen (IGRT), es posible incrementar la dosis de
radioterapia adyuvante en el páncreas a 50,4 Gy, concomitantemente con QT,
describiéndose en series analizadas buenos resultados con una baja toxicidad
(65).
En la actualidad aún no está claramente establecido el papel de la QT+RT
adyuvante en el cáncer de páncreas. En Europa se defiende más el empleo de
QT adyuvante sóla de acuerdo con los resultados del estudio ESPAC-1
392
REVISIONES EN CÁNCER 2012 mientras que en América se inclinan más al empleo de QT+RT adyuvante de
acuerdo con los resultados del estudio del grupo GITSG.
Hasta el momento, el ensayo más aplicable a la práctica moderna es el
ensayo ECOG 4201 publicado en 2008. Aleatorizó pacientes entre QT-RT (50,4
Gy RT (3D) con gemcitabina concurrente, 600 mg/m2, semanalmente x 6,
seguido de gemcitabina, 1000 mg/m2, semanalmente x 3 cada 4 semanas
durante 5 ciclos) y QT sola (gemcitabina 1000 mg/m2 semanalmente durante 3
días cada 4 semanas durante 7 ciclos). La media de tiempo de progresión fue
también mejorado con RT, aunque mínimamente (6,3 meses frente 6,1 meses).
Estos resultados sugieren que puede haber un papel para la RT en pacientes
con enfermedad localmente avanzada, en conjunto con gemcitabina como QT
pero sin evidencia significativa. La toxicidad GI grado 3 o mayor fue peor en el
brazo de la modalidad combinada con RT (38% frente 14%) con una p
significativa, pero los investigadores comentaron que estas toxicidades fueron
“manejables generalmente”.
Probablemente se tengan que desarrollar nuevos estudios que
incorporando los nuevos sistemas de planificación y técnicas de RT consigan
junto con una mejora en la optimización de los esquemas de QT definir mejor
cuál es el verdadero papel de la RT en el tratamiento adyuvante del cáncer de
páncreas. De momento y con los datos disponibles si bien su indicación es
controvertida y aunque no hay datos concluyentes aún, parece que el grupo de
pacientes que más podrían beneficiarse del empleo de radioterapia adyuvante
son aquellos que presentan tumores grandes, infiltración ganglionar y
particularmente aquellos con tumor residual o afectación de márgenes
quirúrgicos (R1).
4.1.3-TRATAMIENTO NEOADYUVANTE EN ENFERMEDAD LOCALIZADA
- Quimioradioterapia neoadyuvante: Con el objetivo de incrementar la
supervivencia de los pacientes con cáncer de páncreas, numerosos estudios
han analizado el uso de QT-RT neoadyuvante en tumores localmente
avanzados (66). En tumores resecables se dispone de pocos datos en cuanto
al papel de la neoadyuvancia. Estos regímenes de tratamiento pre-operatorio
tienen como propósito mejorar la resecabilidad del tumor con márgenes
quirúrgicos libres, evitando la infiltración linfática, reducir las complicaciones de
la cirugía e incrementar el número de pacientes que completan el tratamiento.
Actualmente carecemos de estudios randomizados que comparen el
tratamiento neoadyuvante y adyuvante.
La mayoría de los resultados proceden de estudios fase II y revisiones
retrospectivas. Entre estas últimas destaca la serie del M. D. Anderson Cancer
Center con 132 pacientes con cáncer de páncreas resecable tratados con QTRT neoadyuvante y posterior pancreatoduodenectomía. Entre los resultados
alcanzados se describe una supervivencia media de 21 meses y un 31% de
pacientes vivos y sin evidencia de enfermedad tras ser sometidos a RT+QT
neoadyuvante (67). Otra de las series retrospectivas fue la procedente de los
datos del Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) que sugiere que
la radioterapia neoadyuvante puede aumentar la supervivencia global en
393
REVISIONES EN CÁNCER 2012 pacientes con adenocarcinoma de páncreas resecable (68,69). La
supervivencia significativa de pacientes tratados con radioterapia neoadyuvante
fue 23 meses, 17 meses para aquellos que recibieron radioterapia adyuvante y
12 meses en los que no recibieron radioterapia. La radioterapia neoadyuvante
obtuvo una mayor supervivencia (HR: 0,55; p=0,001) y menor mortalidad que
con radioterapia adyuvante (HR: 0,63; p=0,03). En este sentido y apoyando el
papel de la QT-RT neoadyuvante existen otros resultados procedentes de
estudios no randomizados en pacientes con enfermedad marginalmente
resecable que utilizando diferentes regímenes de tratamiento con QT-RT
neoadyuvante han logrado incrementar la tasa de resecabilidad a un 39% en
tumores en el límite de la resecabilidad (70-72). Prospectivamente, un ensayo
fase II de Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG 1200) está evaluando
el porcentaje de resecciones con márgenes libres en adenocarcinomas
potencialmente resecables de páncreas tratados con QT-RT neoadyuvante
(73).
Actualmente está en marcha un ensayo randomizado prospectivo fase III
del Interdisciplinary Cancer Group of Gastrointestinal Tumours of the German
Cancer Aid (69) que compara el tratamiento de QT-RT preoperatorio (con
gemcitabina/cisplatino) en pacientes con cáncer de páncreas resecables o
potencialmente resecables versus cirugía previa y cuyos resultados nos
aportaran datos sobre los posibles beneficios del tratamiento neoadyuvante.
Aunque el tratamiento con QT-RT en el cáncer de páncreas resecable es
aún una estrategia terapéutica que debe seguir siendo investigada, los
resultados disponibles hasta la fecha parecen prometedores consiguiendo
mejorar las tasas de resecabilidad en la enfermedad marginalmente resecable
(70-73).
4.2- ENFERMEDAD LOCALMENTE AVANZADA Y METASTÁSICA
Desde 1997 y a partir del trabajo de Burris y col. la quimioterapia basada en
esquemas en combinación con gemcitabina se convierte en el tratamiento de
referencia para los pacientes con cáncer de páncreas avanzado. En este
trabajo aunque el aumento en supervivencia fue pequeño alcanza la
significación estadística a 1 año de seguimiento con una supervivencia del 18%
para el brazo tratado con gemcitabina, en comparación con el 2% para el grupo
tratado con 5-FU, (p=0,003) (74). Posteriormente muchos estudios fase III han
comparado el empleo de gemcitabina en monoterapia con esquemas de
combinación de gemcitabina más una segunda droga con la finalidad de
explorar si existía un beneficio en supervivencia para el brazo de combinación
(Tabla 6). Sin embargo la mayor parte de estos estudios fueron negativos.
394
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Entre estos estudios negativos, tres han estudioado el papel de cetuximab y
bevacizumad con resultados también negativos recientemente informados:
-
El estudio fase III de Cancer and Leucemia Group B (CALGB) (75-77)
randomizó 735 pacientes tratados con gemcitabina frente
gemcitabine más cetuximab. El objetivo principal de este ensayo fue
la supervivencia global, no encontrándose diferencias significativas
entre los grupos.
-
El estudio fase III de Southwest Oncology Group (SWOG) S0205 (78)
randomizó 602 pacientes a recibir gemcitabina más placebo frente
gemcitabina más bevacizumab. Este ensayo también fracasó en su
intento de mostrar un incremento en la supervivencia global.
-
El estudio AVITA (76), se aleatorizaron 607 pts en 2 brazos de
tratamiento con gemcitabina -erlotinib-placebo) frente a gemcitabinaerlotinib-bevacizumab. Se alcanzó un incremento estadísticamente
significativo en términos de supervivencia libre de enfermedad (SLE)
en al brazo con bevacizumab (media de SLE de 3,6 meses en el
brazo de placebo frente 4,6 meses en el brazo de bevacizumab,
HR=0,73; 95% CI: 0,61-0,86; p=0,0002). Sin embargo no alcanzó el
objetivo principal del estudio al no encontrar diferencias significativas
en el objetivo principal la supervivencia global (6 meses en el brazo
de placebo frente a 7,1 meses en el brazo de bevacizumab,
HR=0,89; 95% CI: 0,74-1,07; p=0,20).
Entre los estudios positivos que han conseguido mejorar la SG aunque e
forma modesta destacan 2 estudios fase III; GEMCAP y PA.3.
En el estudio fase III GEMCAP se randomizaron 533 pacientes con
adenocarcinoma de páncreas avanzado (71% eran metastáticos y el 19%
tenían ECOG-2) a recibir gemcitabina frente gemcitabina-capecitabina. La
gemcitabina fue administrada a la dosis habitual de 1000 mg/día en infusión de
30 minutos. En cuanto a la dosis de capecitabina, se administró 830mg/m2/12h
395
REVISIONES EN CÁNCER 2012 durante 21 días cada 28 días. Se observó en el brazo con capecitabina un
aumento significativo en la supervivencia (mediana 7,4 meses frente 6 meses).
Hubo otro estudio fase III (77) que randomizó 319 pacientes con cáncer de
páncreas avanzado a recibir gemcitabina frente gemcitabina-capecitabina. La
dosis de gemcitabina fue la habitual (1000 mg/m2 en una infusión de 30
minutos) y la dosis de capecitabina fue algo menor que la usada en el estudio
GEMCAP: 650 mg/m2/12 h durante 14 días cada 21 días. Se observó una
tendencia a mejor supervivencia en el brazo con capecitabina pero sin
significación estadística por lo que las dosis del esquema quedaron
establecidas como las empleadas por el estudio GEM-CAP. Sin embargo datos
maduros publicados posteriormente tras un mayor seguimiento si bien se
mantuvo la ventaja en SG para el grupo de combinación, se perdió la
significación estadística.
El otro estudio positivo fue el fase III PA.3 (29, 78). Es el primer estudio
randomizado que empleando una nueva diana alcanza un aumento significativo
en supervivencia global. Para ello randomizaron 569 pacientes con
adenocarcinoma de páncreas avanzado a recibir gemcitabina-placebo frente a
gemcitabina-erlotinib. La gemcitabina se administró a la dosis habitual de 1000
mg/m2 en infusión de 30 minutos. En cuanto a la dosis de erlotinib, la mayoría
de los pacientes (521) fueron randomizados a placebo frente a erlotinib 100
mg/d, y sólo 48 pacientes fueron randomizados a placebo frente erlotinib 150
mg/d. El objetivo principal de este estudio fue la supervivencia global. En el
brazo con erlotinib, se observó un incremento de la supervivencia (mediana 6,4
meses frente 6 meses; la supervivencia a 1 año 23,8% frente al 17%, HR=0,82;
CI 95%: 0,69-0,98; p=0,028). En el análisis de subgrupo, esta mejoría en la
supervivencia en el brazo con erlotinib fue mayor en pacientes metastáticos
que en pacientes localmente avanzados, incluso ligeramente superior en
pacientes con ECOG-2 y no parecía depender de un resultado EGFR positivo
por inmunohistoquímica. Se observó que el presentar toxicidad cutánea
especialmente >grado 2 fue el mejor factor predictor de respuesta a erlotinib y
supervivencia en pacientes tratados con erlotinib (29).
En la actualidad un último estudio randomizado (estudio ACCORD 11) en
pacientes con enfermedad metastásica en 1ª línea ha obtenido resultados
interesantes al comparar gemcitabina con un régimen de combinación sin
gencitabina (79). Se trata de un estudio en el que 342 pts se aleatorizan a
recibir Folfirinox vs Gemcitabina en monoterapia durante 6 meses. El objetivo
primario fue la SG. La mediana de supervivencia fue de 11.1 mes en el grupo
tratado con Folfirinox vs 6.8 meses en el brazo con Gemcitabina p<0.001. El
ILP fue de 6.4 meses vs 3.3 respectivamente. La tasa de respuestas fue de
31.6% vs 9.4% p<0.001 a cambio de una mayor toxicidad. Este estudio
demuestra, por vez primera, que la gemcitabina no es un fármaco
imprescindible en el tratamiento de primera línea del cáncer de páncreas
avanzado pese a que en estudios previos añadir irinotecan al tratamiento con
gemcitabina parecía no aportar beneficio, ni en porcentaje de respuestas ni en
aumento de supervivencia. Probablemente sea una mejor selección de la
población a tratar en donde estén las claves para conseguir los resultados
obtenidos en este estudio.
396
REVISIONES EN CÁNCER 2012 4.3- TRATAMIENTO CON RADIOTERAPIA (TÉCNICA)
Por supuesto hay que tener en cuenta en este tipo de tratamientos, que la
radioterapia en split no debe ser utilizada debido a la repoblación celular que se
produce durante el periodo de descanso.
A lo largo de los años la técnica de tratamiento con radioterapia ha ido
mejorando. Los ensayos publicados antes de los años 90 son realizados
mediante radioterapia convencional y mediante la utilización de 2 campos:
anterior y posterior (abarcando páncreas, lecho pancreático y ganglios
regionales).
En la actualidad, la radioterapia tridimensional conformada (RT3D) permite
el uso de imágenes de TAC adquiridas para:
-
-
Delimitación de los volúmenes de tratamiento.
Localización estructuras.
Planificación con cobertura óptima y preservación máxima de los
tejidos sanos (varios campos y ángulos de haz de acuerdo con la
anatomía del paciente).
Volúmenes pequeños de tratamiento y una mayor preservación del
tejido sano.
Intensidad de tratamiento constante.
El avance más reciente en la administración de tratamiento con radioterapia
es la Terapia de irradiación de intensidad modulada (IMRT).
Ventajas:
- Intensidad de radiación en IMRT no uniforme, la distribución de dosis
puede variar.
- Minimizar la dosis en tejidos sanos.
- El uso diario de TAC pretratamiento diario para mejorar la
localización del volumen.
- Mejora de la dosimetría (reducción de la dosis en órganos de riesgo).
El aumento de dosis en la zona de tratamiento se puede aumentar si la
dosis del tejido sano se puede minimizar de manera óptima.
Aún está por ver si las ventajas dosimétricas de la IMRT se traducen en
beneficio clínico y la disminución de la toxicidad.
Otros métodos para la precisión del objetivo y la escalada de dosis han sido
estudiados, incluyendo radioterapia estereotaxica y IORT.
La radioterapia estereotáxica corporal: 1 a 5 fracciones de alta dosis de
radiación a diferencia del fraccionamiento convencional que usa baja dosis por
fracción, con gran cantidad de tejido sano que puede ser incluido en el campo
de radiación. Las lesiones en tejido sano son confinadas al mínimo facilitando
la reparación. Dada la proximidad del páncreas al duodeno, el intestino delgado
no está totalmente excluido del campo y sigue siendo la dosis mayor limitante
de una estructura.
397
REVISIONES EN CÁNCER 2012 The National Institute Cancer (NCI) realizó un estudio con pacientes fueron
aleatorizados entre IORT y terapia estándar. IORT provoca beneficio control
local. Sin embargo, no ha sido traducido al beneficio de la supervivencia, por lo
que no se adopta como el estándar de tratamiento.
4.4- TRATAMIENTO DE PALIACIÓN DE SÍNTOMAS CON RADIOTERAPIA
La mayoría de los pacientes diagnosticados de cáncer pancreático y
pueden requerir paliación de síntomas locales como son:
-
Obstrucción biliar
Obstrucción duodenal
Dolor
El papel de la radioterapia en la paliación de síntomas obstructivos no está
claro, pero ha mostrado un efecto analgésico del 60%.
Un estudio de Duke University, NC: (29 pacientes, 50 Gy), evidenció (80):
-
Alivio completo del dolor sostenido durante al menos 4 semanas.
Alivio de los síntomas obstructivos o ictericia.
Disminución de la masa tumoral si es palpable.
Se evidenció un 45% de buena paliación del dolor y en un 24% cierto grado
de paliación.
5. CONCLUSIONES
El cáncer de páncreas representa uno de los mayores desafíos de la
oncología mundial, debida a su alta mortalidad. La cirugía es la única
modalidad en el tratamiento de cáncer pancreático, los tristes resultados con
cirugía exclusiva ponen de manifiesto la necesidad de continuar estudiando
terapias adyuvantes. La resección completa consigue una supervivencia del
18-24%, pero el control definitivo de la enfermedad es pobre por la alta
incidencia de recidivas locales >50% y a distancia en más del 60% de los casos
(6, 81).
Por otra parte los estudios realizados en adyuvancia en cáncer de páncreas
hasta el momento han tenido un bajo interés científico, siendo pocos el número
de ensayos llevados a cabo, de poco poder estadístico y con muchas lagunas
metodológicas. No obstante y en base a la mejor evidencia se sugiere que la
QT adyuvante con gemcitabina durante 6 meses usando el régimen empleado
en el estudio CONKO-001 es el tratamiento de elección después del
tratamiento quirúrgico, para todos los pacientes con aceptable estado funcional
(ECOG<2).
Las estrategias terapéuticas se desarrollan aún en el incremento de la
supervivencia para estos pacientes, y la aplicación de QT y particularmente RT
es controvertida debido a las dificultades de interpretar los datos aleatorios
398
REVISIONES EN CÁNCER 2012 disponibles. En el tratamiento adyuvante, el papel de la radiación sigue sin
estar claro, así como los datos existentes no definen claramente su papel.
En cuanto al empleo de QT-RT adyuvante puede recomendarse en
pacientes con factores de pronóstico loco-regional adversos, particularmente
en resecciones R1 en centros con experiencia y siguiendo las
recomendaciones del a RTOG, si bien no es un estándar y deberían realizarse
más estudios para validar esta indicación. Se deberán esperar a los resultados
de nuevos ensayos clínicos, con mayor número de pacientes y
metodológicamente más correctos (tales como ESPAC-4), para arrojar más luz
sobre el papel de la RT en los pacientes con cáncer de páncreas.
En neoadyuvancia y aunque la QT es una opción para el tratamiento de
cáncer pancreático localmente avanzado con buen estado general y en
ausencia de enfermedad metastásica, el tratamiento con QT-RT podría ser una
alternativa. Incluso se sugiere que un periodo de QT seguido de QT-RT de
consolidación puede ser una estrategia adecuada, ya que permite la selección
de los pacientes con enfermedad localmente avanzada que se van a beneficiar
más del tratamiento combinado. Sin embargo, habrá que esperar los resultados
de estudios como el actualmente en marcha fase III del Interdisciplinary Cancer
Group of Gastrointestinal Tumours of the German Cancer que compara el
tratamiento de QT-RT preoperatorio (con gemcitabina/cisplatino) en pacientes
con cáncer de páncreas resecables o potencialmente resecables versus cirugía
previa y cuyos resultados nos aportaran datos sobre los posibles beneficios del
tratamiento neoayuvante.
En el tratamiento de enfermedad no resecable, ni metastásica, la radiación
en conjunción con quimioterapia parece jugar un papel en la mejora del control
local, supervivencia, y síntomas relacionados al cáncer en los grupos
seleccionados de pacientes. En la enfermedad avanzada en la actualidad el
esquema en combinación de gemcitabina y erlotinib es el que ha demostrado,
por primera vez en un estudio randomizado, una mejoría significativa en la
supervivencia en cáncer de páncreas y debe ser considerado como una opción
en la primera línea de tratamiento en este escenario, con una dosis
recomendada de 100 mg/día de erlotinib combinado con gemcitabina. Otra
alternativa evaluando y seleccionando muy bien al paciente podría ser el
régimen Folfirinox si bien carecemos de estudios comparativos que posicionen
qué régimen es el que se debe realizar en 1ª línea.
Finalmente en cuanto al empleo de dianas dirigidas y dados los pobres
resultados obtenidos hasta la fecha sería recomendable una mayor
participación dentro de ensayos clínicos con dianas moleculares con las que
explorar nuevas estrategias terapéuticas que puedan lograr un mayor beneficio
en supervivencia global de estos pacientes.
Se puede concluir que se necesitan más estudios para definir con mayor
claridad el momento óptimo de la radioterapia, la dosis, tamaño del campo, la
técnica, y el estudio del efecto del tratamiento en la calidad de vida y la
paliación de síntomas relacionados con cáncer.
399
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REVISIONES EN CÁNCER 2012 404
REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 26
FIEBRE EN PACIENTE NEUTROPÉNICO CON CÁNCER
Isabel Linares Galiana
Pilar Vargas Arrabal
Miguel Ángel Gentil Jiménez
1. INTRODUCCIÓN
La fiebre en el paciente oncológico puede estar producida en el contexto de
un síndrome paraneoplásico, o bien, debido a una neutropenia, que a su vez,
puede estar provocada por el propio tumor, o como consecuencia de la
toxicidad derivada de los tratamientos a los que se encuentra sometido el
paciente.
La infección en el huésped inmunocomprometido supone una situación
clínica de gravedad por su alta morbi-mortalidad y es una de las
complicaciones más frecuentes del paciente con cáncer.
Se considera a la neutropenia como el factor que más predispone a la
infección en estos pacientes que junto a otros factores como son: la alteración
de las barreras mucocutáneas (tanto por el propio efecto invasor del tumor,
como por los tratamientos), la exposición a patógenos hospitalarios y la
alteración de otros mecanismos del sistema inmune celular o humoral,
aumentan este riesgo y agravan el pronóstico (1).
2. SÍNDROME FEBRIL NEUTROPÉNICO
La fiebre en un paciente neutropénico debe ser considerada como una
emergencia médica.
La FIEBRE en un paciente neutropénico es normalmente definida como una
toma aislada de temperatura > 38.3 (101ºF), o >38 (100.4ºF) durante más de
una hora. Sin embargo, en ocasiones un paciente neutropénico puede no
presentar fiebre a pesar de la presencia de infección. Esto puede ocurrir más
comúnmente en pacientes de edad avanzada o quienes estén recibiendo
glucocorticoides. Es necesario reconocer que estos pacientes pueden debutar
con hipotermia, hipotensión o deterioro clínico como signos iniciales de
infección oculta. Consecuentemente se debe establecer unas indicaciones para
iniciar antibioterapia empírica, especialmente si hay signos de deterioro clínico,
incluso en ausencia de fiebre (2).
La NEUTROPENIA es normalmente definida como el recuento absoluto de
neutrófilos (RAN) < 500 células /microL, o < 1000 células/microL que se prevea
que vaya a bajar de 500 células/microL. La neutropenia grave se define como
el recuento absoluto de neutrófilos ≤ 100 células/microL (2).
El riesgo de infección en el paciente con neutropenia febril depende de la
gravedad de la neutropenia (1, 3).
405
REVISIONES EN CÁNCER 2012 - Intensidad: la probabilidad y severidad de la infección es
inversamente proporcional al recuento de neutrófilos.
- Duración: mayor riesgo a mayor duración.
- Descenso de las cifras de neutrófilos: a más rapidez mayor riesgo.
3. PATOGENIA
- ENFERMEDAD TUMORAL: Obstrucción de los linfáticos, del tracto
biliar, bronquial, gastrointestinal o sistema urinario por tumores, o como
resultado de procedimientos quirúrgicos son causa común de infección.
- TUMORES HEMATOLÓGICOS: Presenta neutropenia en diferentes
situaciones, tales como la Leucemia aguda (la causa es el desplazamiento de
la médula ósea de las células normales por las células neoplásicas con
disminución de los neutrófilos normales circulantes), los Síndromes
mielodisplásicos que producen neutropenia por fallo de la médula ósea. Otro
mecanismo es la destrucción autoinmune de los neutrófilos debido a sustancias
producidas por el tumor.
-
QUIMIOTERAPIA MIELOABLATIVA
Los defectos inmunes relacionados con los desordenes hematológicos, en
adición a los efectos inmunosupresores de la quimioterapia ponen a los
pacientes en alto riesgo de infección (4).
4. PATÓGENOS ASOCIADOS
La fuente de infección es identificada en aproximadamente el 30% de los
episodios neutropénicos febriles (1). A menudo la única evidencia de infección
es la bacteriemia, la cual puede estar documentada en aproximadamente el
25% de los pacientes. Aproximadamente el 80% de las infecciones
identificadas derivan de la flora endógena de los pacientes (5).
Bacterias: Los bacilos Gram-negativos, particularmente las Pseudomonas
aeruginosa, fueron los patógenos comúnmente identificados hasta 1980 (6). En
un estudio de 49 hospitales en EE.UU entre 1995-2000, los organismos Grampositivos supusieron entre el 62-76% de todas las infecciones del torrente
sanguíneo, mientras que los organismos Gram-negativos representaron solo el
14-22% (7). Los cocos Gram-positivos más comunes incluyen el
staphylococcus aureus, staphylococcus epidermidis y streptococcus; los
organismos Gram-positivos menos comunes incluyen el Corynebacterium,
Bacillus, Lactobacillus, Propionibacterium acnes y Rhodococcus species (8).
Un número de factores pueden contribuir al aumento de las infecciones por
Gram-positivos, incluyendo la introducción del largo tiempo de utilización de los
catéteres venosos centrales, el uso de los regimenes antibióticos empíricos
para neutropenia febril diseñados para cubrir Pseudomonas aeuriginosa, el
406
REVISIONES EN CÁNCER 2012 uso de profilaxis antimicrobiana que son primariamente activas contra
patógenos Gram-negativos, y los nuevos regímenes de quimioterapia.
Sin embargo es significativamente importante cubrir en general para
patógenos Gram-negativos a causa de su virulencia y asociación con la sepsis
(9,10). Además, los organismos Gram-negativos continúan siendo la causa de
la mayoría de las infecciones en sitios fuera del torrente sanguíneo
(respiratorio, biliar urinaria y piel) (11), y un alto número de infecciones son
polimicrobianas (9,10).
Aunque las bacterias anaeróbicas están muy presentes en el tracto
digestivo, normalmente no es necesario cubrir con antibioterapia anaerobia al
inicio del régimen empírico. La cobertura específica a los anaerobios debe ser
añadida si hay evidencia de mucositis necrotizante, sinusitis, abscesos
periodontales y perirrectales celulitis, infección intraabdominal o pélvica,
enterocolitis neutropénica o bacteriemia anaeróbica (12-14).
Hongos: El riesgo de infecciones invasivas por hongos incrementa con la
duración y severidad de la neutropenia, el uso de antibióticos de forma
prolongada, y el número de ciclos de quimioterapia. Sin embargo las
infecciones por hongos pueden también presentarse de forma precoz o incluso
antes del inicio de la quimioterapia (15).
Los hongos más frecuentes son Cándida albicans asociada a catéteres
venosos centrales, y la infección puede limitarse a superficies (orofaringe,
esófago), o producir candidiasis diseminada. Aspergillus, la aspergilosis
invasiva supone una complicación de gran severidad. Son menos frecuentes
las infecciones por Fusarium, Rizopus o por reactivación de hongos endémicos.
Virus: Las infecciones virales, especialmente los virus herpes humanos, son
también comunes en este tipo de pacientes.
Los virus herpes simple (VHS) VHS-1 y VHS-2, son causa común de
erupciones en la piel. Pueden causar una amplia variedad de síndromes,
incluyendo encefalitis, meningitis, mielitis, esofagitis, neumonía, hepatitis,
eritema multiforme y enfermedad ocular. El Herpes zoster a menudo presenta
una diseminación envolviendo varios dermatomas en huéspedes
inmunocomprometidos o provocar una diseminación pulmonar.
La seroconversión primaria o reactivación de otros virus herpes humanos
(CMV, VEB, VHH-6) pueden ocurrir también en esta población de pacientes
como resultado de su inmunosupresión. Las infecciones causadas por virus
respiratorios ocurren comúnmente en los huéspedes neutropénicos; éstos
incluyen influenza, virus respiratorio sincitial y otros.
Otros: La reactivación de la TBC debería ser considerada en los pacientes
con prolongado uso de corticoides u otras formas de inmunosupresión.
407
REVISIONES EN CÁNCER 2012 5. GRUPOS DE RIESGO
El riesgo de infección en el paciente neutropénico está en relación con la
virulencia del patógeno, del estado inmunológico del huésped y de las
alteraciones a nivel de la piel y las barreras mucosas (11).
La clasificación de estos pacientes neutropénicos con fiebre como de alto o
bajo riesgo para una infección severa se ha convertido en una parte esencial
para el manejo, la elección de la terapia empírica y el modo de administración.
Los factores que son usados para categorizar a los pacientes incluyen la
presencia de signos o síntomas, la agresividad del cáncer, el tipo de terapia
empleada para el tumor y las comorbilidades médicas (2).
Los pacientes son considerados de ALTO RIESGO si tienen cada una de
las siguientes características (2):
-
Neutropenia grave: recuento absoluto de neutrófilos <100 células/microL
en seguimiento con quimioterapia citotóxica manteniéndose al menos
durante más de 7 días.
-
Neoplasia en progresión.
-
Presencia de comorbilidades:
Inestabilidad hemodinámica
Mucositis oral o gastrointestinal
Síntomas gastrointestinales, incluyendo dolor abdominal, náuseas,
vómitos o diarrea
Cambios neurológicos
Nuevos infiltrados pulmonares, hipoxemia o EPOC
Evidencia de insuficiencia hepática o renal
Los pacientes son considerados de BAJO RIESGO si presentan las
siguientes características (2):
-
Neutropenia > 500 células/microL o duración menor a 7 días.
-
Neoplasia controlada.
-
No o poca presencia de comorbilidades asociadas.
Un sistema de puntuación que ha sido validado para establecer el riesgo de
infección en pacientes neutropénicos es el MASCC score (Multinational
Association for Supportive Care in Cancer) (2).
Las siguientes características son valoradas y asignadas con una
puntuación; los pacientes con alto riesgo tienen una puntuación <21 (2,16):
-
Carga de enfermedad (neutropenia febril):
Ningún o leves síntomas 5
408
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Moderados síntomas 3
Severos síntomas 0
-
No hipotensión (presión sistólica >90mmHg) 5
-
No enfermedad pulmonar obstructiva crónica 4
-
Tumor sólido o hematológico maligno con ausencia de infección fúngica
previa 4
-
No deshidratación 3
-
Estado ambulatorio 3
-
Edad <60 años 2
6. EVALUACIÓN DEL PACIENTE
Todos los pacientes neutropénicos febriles deben tener una historia clínica
cuidadosa y un examen físico detallado, así como, pruebas de laboratorio,
microbiología y estudios por imagen.
6.1- HISTORIA CLÍNICA COMPLETA:
Aparte de interrogar por lo síntomas presentes, es importante conocer la
historia de previas complicaciones infecciosas asociadas a la quimioterapia,
conocer la medicación asociada, por ejemplo el uso de corticoides, que
aumenta el riesgo de patógenos oportunistas y conocer el tipo de quimioterapia
y los días transcurridos desde su administración para poder estimar el grado y
duración de la neutropenia (3,17).
6.2- EXAMEN FÍSICO:
Una de las características del paciente con neutropenia febril es la ausencia
de hallazgos físicos (aparte de la fiebre) o su presencia en grado mínimo.
Debido a la ausencia de respuesta inflamatoria, los típicos signos clínicos de
infección pueden estar enmascarados quedando como únicos hallazgos el
eritema y el dolor (3,17).
La exploración física será completa e incluirá:
-
Piel y uñas: puede mostrar un portal de entrada a una infección
sistémica o una lesión característica de infección sistémica (ej. ecticma
gangrenoso por P. aeruginosa pero también por S. aureus).
-
Cavidad oral, orofaringe y senos paranasales: presencia de mucositis,
gingivoestomatitis, aftas (riesgo de infección por Streptococcus viridans,
anaerobios u hongos).
409
REVISIONES EN CÁNCER 2012 -
Pulmonar: una de las vías más graves de infección, bien primaria o
secundaria a infección general.
-
Abdomen: (enterococcus, E.coli, Clostridium), linfadenopatías y hepatoesplenomegalia.
-
Salidas de vías venosas y catéteres: deben ser cuidadosamente
examinados.
-
Región perianal: localización de potencial fuente de infección por
aerobios gram-negativos y anaerobios por lo que se debe incluir su
inspección, sin embargo el tacto rectal debe generalmente ser evitado.
-
Exploración neurológica y fondo de ojo: considerar una endoftalmitis
candidiásica en pacientes fungémicos con catéteres venoso centrales si
presentan visión borrosa o escotomas.
Es preciso hacer el examen físico al inicio y repetirlo diariamente mientras
dure la neutropenia. En un estudio prospectivo de 968 episodios de fiebre y
neutropenia en pacientes quienes no respondieron al tratamiento inicial, el 41%
de los pacientes tuvieron fiebre inexplicable a las 72 horas, y nuevos sitios de
infección llegaron a aparecer en otro 11% (18).
6.3- ESTUDIOS DE LABORATORIO:
La evaluación debería incluir un hemograma completo con diferencial de
leucocitos y una bioquímica con enzimas hepáticos y función renal. La punción
lumbar no es necesaria de forma rutinaria, pero debería ser incluida en
pacientes quienes tienen un cambio del estado mental nuevo dolor de cabeza
severo (2).
La comprobación de marcadores séricos para hongos, tales como el
antígeno de Galactomanano, (test específico para aspergilosis invasiva) y betaD-glucano, (test no específico para diversas infecciones fúngicas incluyendo la
aspergilosis y la candidiasis) deberían ser considerados.
6.4- MICROBIOLOGÍA:
Al menos dos muestras para hemocultivos de diferentes puntos incluyendo
uno de vena periférica y de cada luz del catéter venoso central si lo hay deben
estar presentes en el estudio del paciente neutropénico. Dos muestras para
hemocultivo son típicamente repetidos diariamente para fiebres persistentes
durante los cinco primeros días de inicio de la antibioterapia. Existen
numerosas guías para la frecuencia de obtención de hemocultivos, pero se
recomienda dos hemocultivos durante los próximos dos días y un hemocultivo
un día para pacientes con un patrón de fiebre estable.
Si procede, muestras para cultivo de esputo, orina, LCR, piel y heces. Los
pacientes neutropénicos con infiltrados pulmonares frecuentemente no pueden
410
REVISIONES EN CÁNCER 2012 producir esputo, por lo que se recurre a pruebas más invasivas como
broncoscopia con lavado bronquio-alveolar o videotoracoscopia (2).
6.5- PRUEBAS DE IMAGEN:
Una radiografía (RX) tórax inicial o una tomografía computarizada (TC)
deben ser obtenidos como parte de la evaluación inicial de la neutropenia febril,
incluso si el paciente no tiene síntomas pulmonares.
Es necesario, la obtención de otra RX si incrementan o persisten los
síntomas pulmonares (2). Sin embargo los hallazgos encontrados en la
radiografía a menudo son mínimos o ausentes incluso en pacientes con
neumonía. Los hallazgos radiográficos junto con un incremento en los síntomas
aumentan cuando la neutropenia comienza resolverse.
La TC de tórax puede demostrar anormalidades tales como neumonía o
nódulos pulmonares incluso cuando la radiografía es normal. Un estudio de
TAC de alta resolución demostró neumonía en más de la mitad de pacientes
con neutropenia con fiebre persistente en quienes no se encontraron hallazgos
en la radiografía (19). La TC en otras localizaciones debe realizarse cuando la
clínica lo indique.
6.6- OTRAS:
Si existen signos o síntomas en otras localizaciones, otras pruebas deben
ser consideradas, como imágenes cerebrales, de los senos, tórax, abdomen y
pelvis; biopsia de piel, pruebas para VHS y VVZ, toxina de Clostridium difficile,
y en algunos casos otros parásitos.
7. TERAPIA EMPÍRICA
La fiebre en un paciente neutropénico debe ser considerada como una
emergencia médica. Los antibióticos de amplio espectro deben ser dados tan
pronto como sea posible y a dosis máximas (ajustado a la función renal y
hepática). Los primeros estudios documentados sobre mortalidad revelan un
retraso de la misma hasta en un 70% si se inicia de forma temprana la terapia
empírica (20). El objetivo de la terapia empírica es cubrir los patógenos más
virulentos habituales que pueden causar rápidamente infecciones séricas que
pueden amenazar la vida de los pacientes neutropénicos. Los principios
generales que se aplican:
-
Los antibióticos son normalmente administrados de forma empírica, pero
deberían siempre incluir una apropiada cobertura para los
microorganismos más frecuentes implicados en las infecciones. Sin
embargo, el régimen antibiótico, debe también proporcionar cobertura
empírica para la posibilidad de otros patógenos, distinta a la estrategia
adoptada en muchos huéspedes inmunocompetentes.
411
REVISIONES EN CÁNCER 2012 -
La selección inicial de antibióticos debe estar guiada por la historia,
alergias, síntomas, signos, reciente antibióticos usados y datos
culturales del paciente, y el conocimiento del patrón de infección
nosocomial (21).
-
De forma ideal los antibióticos deberían ser bactericidas, y ser
administrados a través de puertas alternativas del catéter venoso
central.
-
La respuesta clínica y los resultados deben ser estrechamente
monitorizados, y la terapia debería ser ajustadas a las últimas
novedades (22).
7.1- PACIENTES DE ALTO RIESGO:
La elección de antibióticos es conducida por múltiples factores, incluyendo el
grado de inmunocompromiso, el antibiótico previo, y la historia de infección, el
patrón local de resistencia y si el agente es bactericida o no (2,9).
La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA) recomienda el
siguiente esquema para la terapia inicial en pacientes neutropénicos de alto
riesgo con fiebre (algoritmo 1) (2):
-
Inicio de monoterapia con un agente anti-pseudomonas beta-lactamasa,
tales como cefepime, meropenem, imipenem, o piperacilina-tazobactam.
La monoterapia con ceftazidima también ha demostrado ser efectiva, y
continúa siendo usada en algunos centros de cáncer. Sin embargo,
muchos expertos ahora sugieren evitar la monoterapia con ceftazidima
porque aumentan el riesgo de resistencia frente a bacterias gramnegativas y su limitada actividad contra bacterias gram-positivas, tales
como el streptococcus comparada con nuevas alternativas.
-
Otros antibióticos (ej. aminoglucósidos, fluorquinolonas y/o vancomicina)
pueden ser añadidos al régimen inicial en pacientes con presencia de
complicaciones (ej. hipotensión y cambios en el estado mental),
encuentros focales (ej. neumonía o celulitis) o si resistencia
antimicrobiana es sospechada o prevista.
La Vancomicina no es recomendada como parte inicial del régimen pero
debería ser añadida en ciertos pacientes tales como aquellos con
sospecha de infección relacionada con catéter, piel o infección de tejidos
blandos, neumonía o inestabilidad hemodinámica.
-
-
412
Modificaciones en el tratamiento inicial deberían ser consideradas para
pacientes con riesgo de infección por organismos resistentes a
antibióticos, particularmente si el paciente es clínicamente inestable o
tiene hemocultivos que son sugestivos de una infección resistente.
Los factores de riesgo para infecciones con bacterias resistentes
incluyen infecciones previas o colonización con el organismo y
tratamiento en el hospital.
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Pacientes neutropénicos afebriles con nuevos signos o síntomas que
son compatibles con infección, deberían ser evaluados y manejados como si
fuesen pacientes de alto riesgo (2).
Algoritmo 1. Manejo inicial de la neutropenia febril
FIEBRE Y NEUTROPENIA Alto riesgo
- Neutropenia severa
(ANC ≤ 100 cél/µL)
durante al menos 7 días
- Clínica inestable
- Comorbilidad médica
Bajo riesgo
Neutropenia ≤7días y clínica estable y
no comorbilidades médicas
Antibióticos
paciente externo
- Oral si es capaz
de tolerar y
absorber
- Disponibilidad de
teléfono, transporte
- Decisión paciente
y médico
Ciprofloxacino oral +
Amoxicilina-clavulánico Antibióticos iv paciente
hospitalario
- Infección documentada
que requiera antibióticos iv
- Intolerancia
gastrointestinal
- Decisión paciente y
médico
Antibióticos iv paciente
hospitalario
Monoterapia empírica
(alguna de las siguientes)
- Piperacilina-tazobactam o
- Carbapenemen o
- Ceftazidima o
- Cefepime Si responden a los
Criterios conocidos
para el manejo de
pacientes
ambulatorios
Observación 4-24 horas la clínica
para asegurar que los antibióticos
empíricos son tolerados y el
paciente permanece estable
Ajustar el tratamiento antimicrobiano
basado en la clínica específica, RX
y/o datos de los cultivos por ejemplo:
- Vancomicina o linezolid para celulitis
o neumonía
- Añadir aminoglucósido o cambiar a
carbapenemem para neumonía o
bacteriemia por gram negativo
Metronidazol
para
síntomas
abdominales o sospecha C. difficile
413
REVISIONES EN CÁNCER 2012 7.1.1- MONOTERAPIA FRENTE A TERAPIA COMBINADA
La monoterapia es frecuentemente empleada; ensayos clínicos con
ceftazidima, imipenem-cilastatina, o meropenem, demostraron resultados
equivalentes a pautas con dos fármacos (18,23,24). La mayoría de los
regimenes probados proporcionan cobertura a bacilos gram-negativos,
especialmente P. aeruginosa.
Una preocupación sobre la monoterapia es la posibilidad de que incremente
la resistencia antibiótica en un mayor número de patógenos, lo que podría
reducir la eficacia de la estrategia. Un solo agente, especialmente ceftazidima,
puede actualmente promover el crecimiento de organismos resistentes en este
grupo de pacientes quienes requieren frecuentemente administración de
antibióticos (25).
Terapia combinada: Numerosos regímenes antibióticos han sido estudiados
como terapia empírica inicial en neutropenia febril, pero no se ha demostrado
claramente superior (26,27), salvo en el caso de tratamiento contra
Pseudomonas, en el que una terapia combinada es más eficaz. Un enfoque es
usar un espectro extendido beta-lactamasa (ej. piperacilina, ceftazidima) en
combinación con un aminoglucósido. Otro ejemplo de régimen combinado
incluye doble beta-lactamasa, o un beta-lactamasa y una fluorquinolona.
Un metaanálisis de ocho ensayos controlados y aleatorizados que
compararon ciprofloxacino/beta-lactamasa con aminoglucósido/beta-lactamasa
para el tratamiento de neutropenia febril demostraron similar eficacia para la
curación clínica y todas las causas de mortalidad (27).
Los regimenes doble beta-lactamasa son usualmente evitados a causa de la
superposición de toxicidades.
7.1.2- ADICIÓN DE COBERTURA A GRAM-POSITIVOS
La adición de forma rutinaria de antibióticos para cubrir a gram-positivos en
la terapia empírica inicial no ha sido asociada con un significativo beneficio
clínico (1, 28-30). Un metaanálisis de siete ensayos controlados y aleatorizados
encontraron que la adición de la cobertura de antibióticos para gram-positivos
para iniciar la terapia empírica no reducía todas las causas de mortalidad en
pacientes con cáncer y neutropenia febril (31).
Incluso en pacientes neutropénicos febriles con infecciones en piel y tejidos
blandos quienes tienen un aumento de la incidencia de desarrollar una
bacteriemia por gram-positivos comparados con pacientes con otras
infecciones (31 vs 17%), la adición de vancomicina empírica no mejoró el
resultado y causó incremento de toxicidad (32). El riesgo de promover
resistencia frente a enterococcus y S. aureus es una importante razón para
evitar el uso de la vancomicina empírica (2).
414
REVISIONES EN CÁNCER 2012 La Vancomicina no es recomendada como parte estándar del régimen
inicial, pero la cobertura para gram-positivos debe ser añadida en pacientes
con alguno de los siguientes hallazgos (2):
-
Inestabilidad hemodinámica u otros signos de sepsis severa.
-
Neumonía.
-
Hemocultivos positivos para bacterias gram-positivas mientras se espera
la especie y el resultado de sensibilidad.
Sospecha de infección relacionada con catéter venoso central.
-
Infección de piel y tejidos blandos.
-
Colonización
enterococcus
resistente.
-
Mucositis severa, si ha sido dada profilaxis con fluorquinolonas y si
ceftazidima es usada en la terapia empírica; la adición de la cobertura
para gram-positivos es recomendada en esta situación a causa del
incremento del riesgo de Streptococcus viridans en tales pacientes (33).
por
Staphylococcus
vancomicina-resistente,
aureus
meticilina-resistente,
o Streptococcus penicilina-
La Vancomicina es un antibiótico bacteriostático, que requiere altas dosis
para conseguir sus objetivos farmacológicos, de forma que suele ser tóxico. Es
un fármaco que en pacientes graves debería dejarse en segunda línea hasta
que supiésemos que la concentración mínima inhibitoria (CMI) del S. aureus
metilin resistente o Enterococcus a ampicilina es menor de 1; porque si la CMI
es >1 va a fracasar. El Linezolid o la Daptomicina es una alternativa para
pacientes que no toleran la vancomicina (34).
La retirada de la cobertura empírica para gram-positivos debe ser
considerada después de 48 horas si los hemocultivos son negativos (2).
7.1.3- PACIENTES ALÉRGICOS A LA PENICILINA
Muchos pacientes con una historia de alergia a la penicilina toleran las
cefalosporinas. Sin embargo, éstos con una historia de una reacción de
hipersensibilidad inmediata
deberían no recibir beta-lactamasas o
carbapenemes. En este caso el régimen alternativo empírico debería incluir
ciprofloxacino más clindamicina o aztreonam más vancomicina(2). La decisión
debe basarse en el patrón de susceptibilidad de las bacterias (especialmente
gram-negativos), en la institución, así como en los datos microbiológicos
previos del paciente.
415
REVISIONES EN CÁNCER 2012 7.1.4- MODIFICACIONES AL RÉGIMEN
La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas ha hecho las
siguientes recomendaciones generales con respecto a las modificaciones al
régimen antimicrobiano durante el curso de la fiebre y la neutropenia (2):
- El inicio del régimen de tratamiento debe ser modificado basado en la
clínica y los datos microbiológicos.
-
La fiebre persistente inexplicable en un paciente que es estable,
raramente necesita un ajuste de la terapia empírica inicial. Sin embargo,
si una infección es identificada, el régimen debe ser ajustado.
-
Las infecciones documentadas (basadas en los encuentros clínicos y /o
microbiológicos) deberían ser tratados con antibióticos que son
apropiados para el sitio y patrón de sensibilidad del organismo aislado.
-
Si la vancomicina u otra cobertura gram-positiva fue empezada
inicialmente, podría pararse después de dos días si no hay evidencia de
una infección por gram-positivos.
-
Pacientes que están hemodinámicamente inestables después de la
dosis inicial del régimen antimicrobiano estándar
para fiebre y
neutropenia deberían ampliar su régimen para cubrir a gram-negativos
resistentes, gram-positivos, y bacterias anaeróbicas, así como hongos.
-
La cobertura empírica antifúngica debería estar considerada en los
pacientes de alto riesgo quienes tienen fiebre persistente después de
cuatro a siete días de un régimen antibacteriano de amplio espectro y no
se identifica la fuente de la fiebre.
7.1.5- ADICIÓN DE FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS
La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas recomiendan la
adición de un agente antifúngico después de cuatro a siete días en pacientes
neutropénicos quienes se sospechan tener una duración total de la neutropenia
>7 días (pacientes de alto riesgo), fiebre persistente o recurrente o de la que
no se conoce la causa (2). La razón para este abordaje es la infección fúngica
no diagnosticada que puede estar presente en muchos pacientes que mueren
durante el periodo de neutropenia (35). La incidencia de infección fúngica
(especialmente causada por Candida o Aspergillus) aumenta cuando se supera
el período de siete días de fiebre y neutropenia (22,35,36) en pacientes que
son clínicamente inestables o son sospechosos de infección fúngica, la terapia
antifúngica debe ser considerada incluso de forma más precoz de lo que es
recomendada para terapia empírica.
En contraste a los pacientes neutropénicos de alto riesgo, los pacientes
de bajo riesgo no requieren terapia empírica antifúngica ya que el riesgo de
infección invasiva en tales pacientes es bajo (2).
416
REVISIONES EN CÁNCER 2012 La elección del agente antifúngico depende de cuales son los
organismos que más frecuentemente causan la infección, así como de la
toxicidad y los costes (2). En pacientes que no han recibido profilaxis
antifúngica, Candida es el agente que de forma más común causa enfermedad
fúngica invasiva. La guía IDSA de 2009 para el manejo de la candidiasis
recomienda la terapia empírica antifúngica con anfotericina B, caspofungina o
voriconazol en pacientes neutropénicos (37).
Basándose en la sensibilidad, eficacia y datos de seguridad se
recomienda la caspofungina como primera línea de terapia empírica en
pacientes neutropénicos con fiebre persistente con sospecha de infección
fúngica (38,39).
Para pacientes con sospecha de infecciones fúngicas invasivas (nódulos
pulmonares), agentes alternativos deben de ser usados debido al alto fallo con
caspofungina en la prevención y tratamiento de la aspergilosis (40).
Voriconazol o Anfotericina liposomal deberían ser la terapia empírica.
El tiempo medio de desaparición de la fiebre tras el inicio de los
antibióticos empíricos en pacientes con enfermedades malignas hematológicas,
incluido el transplante de células hematopoyéticas, es de cinco días, pero sólo
dos días para pacientes con tumores sólidos (2). Los pacientes que
permanecen febriles después del inicio del tratamiento deben ser reevaluados
para otras fuentes de infección. El manejo de pacientes con fiebre persistente
han sido desarrollados en algoritmos (algoritmo 2 y algoritmo 3).
417
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Algoritmo 2. Manejo del paciente con neutropenia febril después de 2-4 días
con terapia empírica
Día 2-4 después terapia empírica antibiótica
Alto Riesgo
Bajo Riesgo
Fiebre inexplicable
Infección documentada
- Fiebre
persistente
- Clínica
inestable
-Desaparición
fiebre
- Cultivos
negativos
Hospitalización
(si ambulatorio)
para AB de
amplio
espectro iv
Continuar con
AB orales o iv
hasta RAN
>500celL/µL.
y creciendo.
Modificación de los
antibióticos de
acuerdo a
resultados de
cultivos y/o sitio de
infección.
Continuar AB
durante 7-14 días
apropiada para
infección
documentada, o
más tiempo, hasta
RAN >cél/µL y
aumentando
418
- Fiebre
persistente
- Clínica
estable
No cambio de
AB empíricos
Valorar sitios
de infección
Modificación de AB de
acuerdo a resultados
de cultivo y / o sitio de
infección
Responden
Fiebre inexplicable
- Desaparición
fiebre
- Cultivos
negativos
Continuar AB
hasta RAN >
500 cél/µL y
aumentando
Fiebre recurrente
durante
neutropenia
persistente
No responden
- Examinar y nuevas imágenes en busca
de nuevos sitios de infección
- Cultivo/ biopsia/descartar peores sitios de
infección: valorar bacterias, virus hongos
- Revisión de cobertura antibiótica para
adecuada dosis y espectro
- Considerar añadir antifúngico
- Ampliar cobertura antimicrobiana en
inestabilidad hemodinámica
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Algoritmo 3. Manejo del paciente de alto riesgo con neutroplgenia febril
después de 4 días de terapia empírica.
Paciente de alto riesgo con fiebre prolongada (>4 días) ‐ Historia y exploración diaria ‐ Hemocultivos ‐ Cultivos para algunos sitios sospechosos de infección
Fiebre inexplicable ‐ Clínica estable ‐ Aumento RAN: recuperación mieloidea inminente
Fiebre inexplicable ‐ Clínica estable ‐ Recuperación mieloidea no inminente ‐ Considerar TAC sinusal y pulmonar
Observación: ‐ No cambio de antimicrobianos a menos que la clínica, o los datos microbiológicos o radiográficos sugieran nueva infección. Recibiendo profilaxis con Fluconazol Empezar antifúngicos basado en los resultados de: TAC tórax / senos Serología galactomanano Recibiendo profilaxis Terapia empírica antifúngica con cobertura anti: ‐ Voriconazol ‐ Anfotericina B Infección documentada ‐ Clínica inestable ‐ Empeoramiento signos y síntomas de infección
Examinar o repetir imagen (TAC, RM) para nuevo o peor sitio de infección ‐ Cultivos/ biopsia/ sitios de infección: para bacterias virus, y hongos ‐ Revisar cobertura antibiótica para adecuar dosis y espectro. ‐ Considerar añadir terapia empírica antifúngica ‐ Ampliar cobertura antimicrobiana en inestabilidad hemodinámica.
Terapia empírica antifúngica: ‐ considerar cambio a otras clases de antifúngicos 419
REVISIONES EN CÁNCER 2012 7.2- PACIENTES DE BAJO RIESGO
La IDSA recomienda que los pacientes de bajo riesgo reciban una
terapia empírica oral o intravenosa en una clínica u hospital; éstos pueden
cambiar a terapia oral ambulatoria o antibióticos intravenosos con la condición
de que diariamente el seguimiento esté garantizado (algoritmo 1) (2).
La consideración de ciprofloxacino oral más amoxicilina-clavulánico es
sólo apropiada en casos cuidadosamente seleccionados de pacientes de bajo
riesgo (2). Otros regímenes orales, tales como levofloxacino o ciprofloxacino en
monoterapia, son a menudo usados pero no están bien estudiados. Los
pacientes que han estado recibiendo profilaxis con fluorquinolonas deberían no
recibir terapia empírica con ellas.
El ciprofloxacino es un antibiótico de elección empírico oral para la
neutropenia febril en EEUU, pero en el caso de nuestro hospital la resistencia
de Pseudomona es >20% para ciprofloxacino, podríamos utilizar amikacina
intramuscular más amoxicilina-clavulánico como terapia ambulatoria.
Los pacientes de bajo riesgo quienes iniciaron terapia oral o intravenosa
en el hospital, puede tener su régimen simplificado si ellos están estables. En
tales pacientes, el régimen intravenoso puede ser cambiado a régimen oral si la
absorción oral es adecuada. Los pacientes de bajo riesgo seleccionados
pueden cambiar a régimen ambulatorio para recibir tratamiento oral o
intravenoso siempre que el seguimiento diario esté asegurado. Si la fiebre
persiste o recurre dentro de las 48 horas en un paciente ambulatorio, su
readmisión en el hospital es recomendada, con el consecuente manejo como
paciente de alto riesgo (41,42).
7.2.1- ANTIFÚNGICOS
La terapia antifúngica es generalmente no recomendada para pacientes
en los aquellos cuyo riesgo de infección fúngica diseminada sea bajo (2).
7.2.2- DURACIÓN DEL TRATAMIENTO
Si la fuente de infección de la fiebre es identificada, los antibióticos
deberían continuarse al menos hasta el tiempo de duración estándar indicado
para la específica infección; los antibióticos deben también continuarse al
menos hasta que el recuento absoluto de neutrófilos sea ≥500 células/microL, o
más tiempo si la clínica lo indica.
Cuando la fuente de infección no es identificada, la duración del
tratamiento depende usualmente de la resolución de la fiebre y de la clara
evidencia de la recuperación de la médula ósea. Si el paciente ha estado afebril
durante al menos dos días y el recuento absoluto de neutrófilos es >500
células/microL y se muestra una tendencia a la mejoría los antibióticos pueden
suspenderse. Un camino alternativo en pacientes que permanecen con
neutropenia es continuar con antibióticos hasta que el curso apropiado de
tratamiento haya sido completado y todos los síntomas y signos de infección se
420
REVISIONES EN CÁNCER 2012 hayan resuelto y entonces cambiar a profilaxis con fluorquinolona oral hasta la
recuperación de la médula; sin embargo este camino no ha sido bien estudiado
(2).
En pacientes con causa de fiebre identificada y quienes han tenido una
mejoría clínica estable pero que necesitan continuar con terapia antibiótica
hasta la resolución de su neutropenia pueden completar el curso de la terapia
con un cambio de antibiótico intravenoso a un agente oral apropiado.
7.2.3- RESISTENCIA ANTIBIÓTICA
Un gran asunto ha sido el incremento en la frecuencia de organismos
resistentes a antibióticos.
Es importante conocer los patrones de resistencia de cada institución así
como la variedad de epidemias nosocomiales en pacientes con cáncer que
hayan sido informadas. Algunos centros han informado de un incremento en la
incidencia de patógenos resistentes tales como Candida Krusei con el uso
rutinario de antibióticos y antifúngicos (43-45). La historia antibiótica, los
resultados de cultivos recientes, la exposición a antibióticos profilácticos, y los
patrones de sensibilidad de los organismos en la institución deben ser usados
para ayudar a seleccionar la terapia empírica inicial.
Estrategias para reducir la resistencia de fármacos incluyen limitar la
profilaxis, usar la terapia adecuada cuando sea viable, interrumpir terapias
empíricas cuando los cultivos se hagan negativos, e iniciar en los hospitales
grupos PROA o GOA, que son grupos compuestos por expertos en infecciones,
liderados por infectólogos que forman, apoyan y ayudan en el tratamiento
antibiótico de los pacientes hospitalizados (9).
Los siguientes antibióticos pueden ser usados cuando la resistencia es
sospechada:
-
Staphylococcus aureus meticilin-resistente: vancomicina, linezolid, o
daptomicina.
-
Enterococcus vancomicina-resistente: linezolid..
Espectro beta-lactamasa extendido producido por bacilos gramnegativos: un carbapenemem.
-
Bacterias productoras
tigerciclina.
de
carbapenemasa:
polimixina-colistina
o
7.2.4- RETIRADA DEL CATÉTER
En adición a los antibióticos, la retirada del catéter venoso central es
recomendado para pacientes con infecciones sanguíneas relacionadas con el
catéter en el cual ninguno de los siguientes microorganismos estén implicados:
Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, hongos o micobacterias no
tuberculosas de rápido crecimiento (2). Los antibióticos deberían ser
421
REVISIONES EN CÁNCER 2012 administrados durante un mínimo de 14 días después de la retirada del catéter
y la negativización de los cultivos.
Una prolongación del tratamiento durante 4-6 semanas es recomendado
para pacientes con complicaciones de infección relacionadas con catéteres
venosos centrales, tales como la infección de tejidos profundos, endocarditis,
trombosis sépticas o bacteriemia persistente o fungemia que dura más de 72
horas tras la retirada del catéter y recibiendo una apropiada terapia
antimicrobiana (2).
8. PREVENCIÓN
8.1- PROFILAXIS ANTIBIÓTICA
Muchos investigadores han determinado si la administración de
antibióticos profilácticos tienen resultados clínicos beneficiosos en pacientes
neutropénicos. Los resultados han sido variados con respecto a la eficacia y
han despertado interés sobre los efectos y la resistencia antimicrobiana (46). El
uso de la profilaxis antibiótica es considerado sólo en pacientes seleccionados
de alto riesgo.
8.2- PROFILAXIS ANTIFÚNGICA
Dada la elevada incidencia en los últimos años, de infecciones fúngicas
invasivas que amenazan la vida de pacientes con cáncer, ha sido de interés la
profilaxis en pacientes que estén recibiendo quimioterapia. Aunque varios
estudios han demostrado un beneficio de la profilaxis antifúngica en ciertas
poblaciones, temas sobre el sobre uso de estas drogas deben ser también
considerados. La profilaxis antifúngica es por tanto recomendada sólo para
pacientes de alto riesgo seleccionados.
8.3- PROFILAXIS ANTIVIRAL
Pacientes quienes son seropositivos para el virus herpes simple y
quienes reciben transplante alogénico de células hematopoyéticas o inducción
a la quimioterapia para leucemia aguda deben recibir profilaxis antiviral con
aciclovir (2).
8.4- FACTORES DE CRECIMIENTO MIELOIDE
La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas establece que el
uso profiláctico de factores de crecimiento, tales como el de granulocitos y
factores estimulantes de colonias de granulocitos-macrófagos (G-CSF y GMCSF), deben ser considerados para pacientes en los que se prevé que el riesgo
de fiebre y neutropenia es ≥ 20% (2). Los CSFs son generalmente no
recomendados para el manejo de pacientes con fiebre y neutropenia
establecida.
422
REVISIONES EN CÁNCER 2012 8.5- PRECAUCIONES MEDIOAMBIENTALES
Diversas precauciones deberían ser llevadas a cabo durante el cuidado
de los pacientes neutropénicos con cáncer para prevenir la transmisión de la
infección en el hospital (2):
-
Higiene de manos: ésta es la más efectiva medida para prevenir la
trasmisión de la infección.
-
El equipo de protección (gorros, guantes, mascarillas) no es requerido
durante el cuidado rutinario de los pacientes neutropénicos, pero las
precauciones de barrera estándar deben ser usadas por todos los
pacientes, y las precauciones de aislamiento de infecciones específicas
deben ser usadas para pacientes con signos y síntomas de ciertas
infecciones.
-
Los receptores de trasplantes de células hematopoyéticas deben estar
situados en habitaciones individuales con recambios de aire >12 por
hora y filtración altamente eficaz de partículas del aire.
-
Plantas o flores no deben ser permitidas en las habitaciones del hospital
de los pacientes neutropénicos.
423
REVISIONES EN CÁNCER 2012 BIBLIOGRAFÍA
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REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 27
EPIGENÉTICA APLICADA AL CÁNCER DESDE EL PUNTO DE
VISTA DE LA RADIACIÓN
Joaquina Martínez Galán
1. EPIGENÉTICA Y CÁNCER
Históricamente el cáncer se ha definido, en esencia, como una enfermedad
de origen genético. Es decir, a partir del daño que se produce en el ADN como
consecuencia de entre otros mecanismos; mutaciones, deleciones y
translocaciones, ocasiona un cambio en la secuencia de nucleótidos que
integran su doble hebra dando lugar a una alteración en la transcripción
proteica y consecuentemente a la alteración funcional de un determinado gen.
Este daño genético se va acumulando en la célula a lo largo de décadas lo que
puede ocasionar alteraciones transcripcionales a favor de genes que inducen
proliferación y supervivencia celular incontrolada conocidos como oncogenes, y
a su vez suprimir la expresión de otro grupo de genes llamados genes
supresores de tumores que por el contrario, actúan regulando el correcto
funcionamiento del ciclo celular, es decir inhibiendo el crecimiento celular
desorganizado e induciendo fenómenos apoptóticos. El resultado final de toda
esta cadena de sucesos, sería la puesta en marcha de la cascada de la
carcinogénesis y con ella el desarrollo de un proceso tumoral o cáncer (1).
Las primeras aportaciones sobre las que se apoya esta “teoría genética”
como principal causa del desarrollo de un proceso oncológico fueron realizadas
por David Hansemann (1858-1920) (2) y Theodor Boveri (1862-1915) (3).
Ambos propusieron las anomalías que residían en los cromosomas como
posible origen del desarrollo de un cáncer. Sin embargo, no fue hasta años
después, cuando se empezaron a analizar y correlacionar alteraciones
genéticas asociadas al desarrollo de un proceso neoplásico (4). Posteriormente
y desde 1987 con la identificación del primer gen con actividad supresora de
tumor, el gen del retinoblastoma Rb (13q14), y hasta nuestros días, numerosos
genes implicados en cascadas de transducción relacionadas con la regulación
del crecimiento y proliferación celular normal, la reparación del daño inducido
en el ADN y la apoptosis entre otros eventos, se han relacionado con la puesta
en marcha de la carcinogénesis cuando sufren alteraciones en su
funcionamiento normal.
Sin embargo esta teoría “genética” por sí sola no puede explicar la
diversidad de fenotipos que se encuentran dentro de una misma especie
(imprinting génico), la inactivación del cromosoma X, así como tampoco puede
explicar cómo seres homocigotos a pesar de tener secuencias de ADN
idénticas, pueden tener distintos fenotipos y susceptibilidades a una misma
enfermedad (5).
427
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Fue en 1942, cuando se empieza a acuñar el término “epigenética” por
Waddintong entendiéndose como un proceso fisiológico y heredable de célula
madre a célula hija en el patrón de expresión génica, mediado por mecanismos
diferentes a los eventos genéticos que actuando directamente sobre la
conformación estructural de la cromatina, regulan la transcripción proteica de
un determinado gen sin modificar para ello la secuencia de nucleótidos que
integran la doble hebra de ADN [6]. Años más tarde en 1983, se describe el
primer evento epigenético en cáncer por Feinberg Vogelstein (7), quien observó
una reducción global del nivel de metilación en células de cáncer de colon
comparado con los niveles de metilación encontrados en tejido colónico normal,
observaciones que también fueron obtenidas por Gama-Sosa y col. (8). Estos
hallazgos han permitido que actualmente podamos decir que el código genético
está integrado por 2 tipos de información: genética y epigenética. La primera de
ellas estaría representada por 64 tripletes de nucleótidos llamados codones, tal
que cada codón codifica para uno de los 20 aminoácidos utilizados en la
síntesis proteica. La segunda de ellas o información epigenética, es aquella en
donde residen las instrucciones de cómo, dónde y qué información genética se
debe expresar en cada momento. Esta última estaría representada hasta lo que
sabemos hoy día, por el patrón de metilación de las secuencias CpG
contenidas en la región promotora de un determinado gen, así como la
hipometilación global del ADN, la acetilación/desacetilación de las histonas y un
último mecanismo recientemente incorporado mediado por micro RNA
(miRNA). Es decir aunque el genoma contiene toda la información necesaria
para poner en marcha la transcripción del código genético, la expresión de esta
información estaría regulada por la información epigenética.
En la actualidad y después de décadas de investigación en las que se han
estudiado patrones de expresión de determinados genes y las anomalías que
en ellos es frecuente encontrar, se considera que el cáncer es en gran parte
debido al acúmulo de alteraciones genéticas y epigenéticas. Ambas
alteraciones actuarían sinérgicamente sobre la cinética celular favoreciendo
cuando ocurren de firma patológica la ausencia de control del ciclo celular y la
activación de cascadas de transducción de señales que dan lugar a una
pérdida de control y regulación del crecimiento y proliferación celular normal,
que conduce a la puesta en marcha del proceso de carcinogénesis (9). Por lo
tanto podemos decir que el proceso de carcinogénesis es el resultado de no
sólo cambios en la secuencia de nucleótidos de la cadena del ADN sino que
también procesos epigenéticos (modifican la función de un gen, sin modificar la
secuencia de nucleótidos del ADN) van a intervenir cuando ocurren de forma
anormal a través de modificaciones de la función de un gen, en la proliferación
celular pudiendo contribuir a la aparición de alteraciones moleculares
responsables del desarrollo de las enfermedades neoplásicas. Esta relación
entre epigenética, fundamentalmente metilación aberrante y cáncer se ha
hecho evidente al encontrarse hace pocos años que la ausencia de metilación
conducía a la activación de oncogenes mientras que la metilación anulaba la
acción protectora de los genes supresores de tumores (10-13).
Estos eventos epigenéticos han ido alcanzado progresivamente mayor
importancia ya que actualmente sabemos que existen determinados genes que
en pacientes con cáncer se encuentran metilados en población sana, se
428
REVISIONES EN CÁNCER 2012 encuentran no metilados. Incluso hoy día se empiezan a definir patrones de
genes que preferentemente se encuentran metilados según el tipo de cáncer.
Si a estos datos añadimos que la metilación puede ser cuantificada a partir del
suero y otros fluídos fisiológicos y que es un proceso reversible, hace de la
epigenética un campo de investigación en expansión que puede ser de utilidad
como potencial biomarcador en el diagnóstico precoz, seguimiento y detección
precoz del desarrollo de metástasis incluso como potencial factor predictor de
respuesta a los tratamientos aplicados (14-18).
2. EPIGENÉTICA COMO MECANISMO DE RADIORESISTENCIA EN LA
CÉLULA TUMORAL
Hasta ahora pocos trabajos han analizado la relación que puede existir entre
epigenética como factor predictor de respuesta a la radiación. Algunos de los
estudios que han analizado el perfil de metilación en líneas celulares de cáncer
humano radioresistentes han observado un patrón de metilación diferente al de
otras líneas celulares que por el contrario son radiosensibles. Incluso han
puesto de manifiesto en estudios realizados in vitro como esta radioresistencia
puede ser revertida al transfectar mediante siRNA genes implicados en
radiosensibilidad y lo que es más importante al utilizar agentes capaces de
revertir este patrón de metilación patológica. En este sentido destaca el trabajo
de Kim y col. (19) en donde cuantificaron mediante microarrays el estado de
metilación de 14.495 genes en dos líneas celulares de cáncer de pulmón con
distinta radiosensibilidad. Del total de genes analizados, 1.091 genes mostraron
tener un perfil de metilación diferente según el perfil de radioresistencia que
tuviese la línea celular. Concretamente, analizaron la línea celular H460 (línea
radiosensible) y la línea celular H1299 (línea radiorresistente) (20). En cada
una de ellas analizaron la proporción de metilación localizada en las islas CpG
de los genes SERPINS B5 y S100A (genes que suelen estar hipermetilados) y
los genes CAT y BNC1 que suelen estar hipometilados. Los resultados
obtenidos mostraron como la línea radiorresistente presentaban mayor
proporción de los genes SERPINS B5 y S100A hipermetilados (18.7%),
mientras que en la línea celular más radiosensible la proporción de CpG
hipermetilados era del (15.9%). Por el contrario existía una mayor proporción
de los genes
CAT y BNC1 (hipometilados) en la línea celular más
radiosensible. Así mismo analizaron lo que sucedía en una la línea celular sana
de pulmón, observándose el resultado contrario es decir; el perfil de metilación
claramente mostró que células normales estaban preferentemente no metiladas
en relación con las líneas celulares tumorales y que sólo el 8-9% de las CpG
estaban hipermetiladas lo que representa menos de la mitad de la proporción
de hipermetilación encontrada en células tumorales. Por otra parte, analizaron
la radiosensibilidad de acuerdo a la proporción de hipermetilación de SERPINS
B5 y S100A, observando como la línea celular H1299 con mayor proporción de
estos genes, al ser irradiada se producía un menor descenso de la proporción
celular irradiada, es decir las células de esta línea celular sobrevivían más que
al ser irradiada H460 en donde predomina CAT y BNC1. Sin embargo, este
patrón de radioresistencia podía ser modificado cuando se transfectaban genes
de radiosensibilidad a la línea celular radiorresistente y viceversa lo que
ocasionaba un descenso en la fracción celular que sobrevivía a pesar de ser
429
REVISIONES EN CÁNCER 2012 una línea celular radiorresistente. El efecto contrario ocurría al ser
transfectados genes de radioresistencia a la línea celular radiosensible en
donde aumentaba la fracción celular que sobrevivía a la radiación. Por lo tanto,
parece que existe un perfil de metilación diferente entre líneas celulares
radiosensibles y radioresistentes que puede estar implicada en parte con el
perfil de radiosensibilidad celular.
En esta misma línea de investigación, algunos otros trabajos como el
realizado por Huang KH. y col. (21) o Krakowczyk LB. y col. (22), también
observaron que existía un perfil de metilación diferente entre células sanas y
tumorales y que éste puede modificarse al ser irradiadas dichas células lo que
parece inducir una mayor radioresistencia. Concretamente en el trabajo de
Krakowczyk LB y col. (22) cuantificaron el perfil de metilación de p16, MGMT,
APC1A y APC1B en células de la mucosa de colon normal y en células de
colon tumoral antes y después de ser irradiadas en un grupo de 28 pacientes
con cáncer de colon. Entre sus resultados destacó un patrón de metilación
cuantitativamente distinto entre los grupos analizados; p16 (42%), MGMT
(67%), APC1A (42%) y APC1B (20%) en las células tumorales de colon antes
de ser irradiadas y el 63%, 56%, 25% y 31% respectivamente en estas mismas
después de ser irradiadas. En las células de la mucosa de colon normal este
porcentaje de metilación fue; p16 (17%), MGMT (25%) y APC1A (8%) antes y
19%, 31% y 6% después de ser irradiadas respectivamente. Estas diferencias
si bien no fueron estadísticamente significativas, quizás por el bajo n, sí llamó
la atención el hecho que mientras que en las células sanas el perfil de
metilación fisiológico apenas varía tras ser irradiadas, en células tumorales
parece existir mayor tendencia a ser modificado este patrón de metilación antes
y después de haber sido irradiadas lo que puede estar relacionado con una
mayor radioresistencia. Los autores concluyen que este hecho puede estar
relacionado con la capacidad que tienen las células sanas de mantener el
patrón fisiológico de metilación normal tras la radiación mientras que en células
tumorales el perfil de metilación cambia hacia un perfil de mayor
radioresistencia a favor de una mayor supervivencia en la célula tumoral
irradiada.
No obstante una pregunta importante que podemos formularnos es cuál es
el mecanismo por el cual el evento de la metilación puede estar implicado en
los mecanismos de radioresistencia. Sobre esta cuestión fundamentalmente, si
bien no está totalmente aclarada esta cuestión se barajan dos teorías (23,24);
1.- la metilación de la región promotora de determinados genes y la
desacetilación de las histonas, favorecen que la cromatina tenga una estructura
compacta haciéndola menos accesible al daño inducido y a dobles roturas de la
hebra del ADN por la radiación confiriéndole una mayor radioresistencia y 2.- la
metilación aberrante que tiene lugar en células tumorales, produce un
silenciamiento génico de aquellos genes implicados en fenómenos de
apoptosis y genes tumor supresor, con lo que la célula dañada por la radiación
no entra en apoptosis y en cambio mantiene no metilados (activos) a aquellos
genes que poseen actividad reparadora del daño celular con lo que la célula
tumoral consigue ser más radioresistente.
En la actualidad sabemos de la existencia de determinados genes que están
implicados en la respuesta al daño radioinducido en el ADN. Este es el caso del
430
REVISIONES EN CÁNCER 2012 gen ATM (ataxia telangiectasia mutated) relacionado con la respuesta celular
que provoca el daño en el genoma e implicado en la regulación de una amplia
variedad de cascadas de señalización, incluyendo a p53, BRCA1, CHK2,
RAD17 y RAD9, o el gen RUNX3 relacionado con la muerte celular inducida
por radiación a través de la activación de la apoptosis. Podríamos
preguntarnos; ¿cómo afecta la metilación patológica a estos genes?. En
estudios realizados en líneas celulares concretamente en líneas de cáncer
colorectal (25) y gliomas (26) se ha observado al cuantificar el estado de
metilación de ATM un aumento de radiosensibilidad celular cuando este se
encuentra metilado (silenciado, no repara el daño radioinducido) y un efecto
contrario cuando se revertía el estado metilado al añadir 5-azacitidina. En el
caso de RUNX3 implicado en la inducción de la apoptosis, se analizó su
actividad en células de cáncer esofágico observándose el efecto contrario; es
decir cuando se encontraba metilado (silenciado) las células no entran en
apoptosis relacionándose con mayor radioresistencia y en cambio cuando se
revertía esta situación in vitro al añadir un agente desmetilante como 5-aza-2deoxicitidine aumentaba la radiosensibilidad (27). Es decir, la célula tumoral se
vale de entre otros mecanismos del proceso de metilación para en su beneficio
metilar aquellos genes que en condiciones fisiológicas deberían expresarse
(deberían estar no metilados) para reparar el daño radioinducido en la célula
sana y favorecer la entrada en apoptosis de las células tumorales, son los
genes con actividad tumor supresor y en cambio permitir el estado no metilado
(gen funcional) de aquellos otros genes que en condiciones fisiológicas
deberían estar silenciados y que en su mayoría están representados por
oncogenes.
Otra de las rutas de señalización más importantes y conocidas relacionada
con proliferación y supervivencia celular en condiciones fisiológicas y una de
las cascadas de señalización más implicadas en radioresistencia en diversos
procesos oncológicos tanto in vivo como in vitro es la cascada Ras/PI3K/AKT
(28,29). También en esta cascada parece tener importancia la metilación como
mecanismo de radioresistencia como se desprende del trabajo de Huang KH. y
col. (21). La activación de esta ruta de señalización, puede ocurrir por distintos
mecanismos hasta hoy día conocidos entre ellos; la activación de Ras (30), por
mutación o amplificación de PI3K (31), por amplificación de AKT (31), así como
por mutación/o disminución de expresión de los genes supresor de tumor
PTEN (32) e HIN-1 (33,34). En condiciones fisiológicas RASSF1A y RASSF2
son reguladores negativos de RAS (bloquean la activación de RAS y con ello la
proliferación celular incontrolada) al igual que PTEN y HN1 son reguladores
negativos de PI3K/AKT (inhiben la activación de PI3K/AKT regulando la
señalización de proliferación celular) (Fig 1). Sin embargo parece que la célula
tumoral al ser irradiada favorece la metilación de RASSF1/ RASSF2 y PTEN/
HN1, que silencia dicha señal reguladora negativa de la cascada, ocasionando
una activación continuada de Ras/PI3H/AKT provocando con ello un aumento
de la proliferación y supervivencia celular tumoral (Fig 2).
431
REVISIONES EN CÁNCER 2012 Fig.1 Cascada RAS/PI3K/AKT en condiciones fisiológicas
Fig.2 Cascada RAS/PI3K/AKT en condiciones patológicas por silenciamiento
mediante metilación de sus reguladores negativos.
Por lo tanto quizás el evaluar el estado de metilación de determinados
genes implicados en la cascada de señalización Ras/PI3k/AKT entre otras
pueda tener un potencial predictivo de respuesta terapéutica a la radiación en
el paciente con cáncer y pueda ayudar a diseñar nuevas moléculas con las que
aumentar la radiosensibilidad y con ello la tasa de curabilidad de los pacientes.
No obstante la aplicación de la epigenética como factor predictivo de
respuesta a la radiación en la práctica clínica diaria es limitada. Tan sólo ha
tenido un campo de aplicación en el tratamiento de los gliomas de alto grado en
donde se ha encontrado una correlación estadísticamente significativa entre el
estado metilado del gen MGMT (repara el daño en el ADN) y la mayor tasa de
respuestas a QT+RT debido a la ausencia de reparación del daño inducido por
encontrarse dicho gen metilado (35).
3. EPIGENÉTICA COMO POTENCIAL MECANISMO PARA AUMENTAR LA
RADIOSENSIBILIDAD
Aún más interesante es el hecho de que este perfil de metilación es
reversible, y puede pasar de un estado metilado a un estado no metilado, es
decir transcripcionalmente a un estado donde se expresa el gen y por lo tanto
ejerce su función y viceversa. Teóricamente, la secuencia de ADN y el producto
proteico que de su expresión génica deriva, cuando se encuentra metilado,
produce una inhibición en la transcripción silenciando su expresión, sin alterar
la secuencia de nucleótidos de la doble cadena de ADN. En condiciones
fisiológicas, sabemos que existen unas enzimas encargadas de velar por el
432
REVISIONES EN CÁNCER 2012 correcto estado metilado de determinados genes y no metilación de otros, así
como de transmitir este patrón de metilación de células madres a células hijas.
Son las enzimas denominadas ADN-metiltransferasas. Concretamente existen
3 tipos; ADNMT1, ADNMT3A y ADNMT3B (36,37). En la célula eucariota estas
enzimas se encargan de añadir un grupo metilo a la citosina del carbón 5´de
los dinucleótidos CpG preferentemente ubicados en la región promotora del
gen en donde tiene lugar la iniciación de la síntesis proteica, permitiendo con
ello que un gen sea transcripcionalmente inactivo (gen silenciado). Con este
proceso se regula que aquellos genes que han de expresarse y ser
funcionalmente activos, se encuentre no metilados y en cambio aquellos otros
genes que no han de expresarse se encuentren metilados por las encimas
ADN-metiltransferasas.
Sin embargo y desde hace más de 25 años se puso de manifiesto que este
mecanismo epigenético de regulación fisiológica de la expresión génica, podía
ser inhibido cuando en estudios in vitro se trataba el ADN metilado con
análogos de citosina 5-azacitidina. Según se ha descrito, la base de citosina
modificada por esta reacción covalente de unión de un grupo metilo, es
reconocida como un sustrato natural al tiempo que evita que las ADNmetiltranferasas puedan nuevamente metilar esta citosina impidiendo su
silenciamiento y por lo tanto permitiendo que sea nuevamente un gen activo lo
que se vio asociada a importantes eventos en la expresión génica y en la
diferenciación celular (38,39). Durante años, se han realizado estudios
fundamentalmente con análogos de ribonucleósidos (azanucleósidos)
intentando impulsar el desarrollo de la “terapia epigenética”, es decir fármacos
que pudieran ser utilizados en la práctica clínica para revertir el patrón de
metilación aberrante. De estos el grupo más avanzado dentro de los estudios
realizados in vitro son los azanucleósidos de los que destacan la azacitidine (5azacitidina) y decitabine (2-deoxy-5-azacitidine). En este sentido se han
realizado 2 estudios fase III que han observado un efecto beneficioso al
emplear estos fármacos en el tratamiento del síndrome mielodisplásico al
comparar el uso de azacitidine o decitabine frente a placebo (40,41). Estos
trabajos permitieron la aprobación por la FDA de estos fármacos para el
tratamiento del síndrome mielodisplásico. En el estudio de Silverman y col. 191
pacientes diagnosticados de síndrome mielodisplásico se aleatorizaban a
recibir Aza C frente a recibir el mejor tratamiento de soporte. Los resultados
obtenidos mostraron una tasa de respuestas del 60% incluyendo un 7% de
respuestas completas en el grupo tratado con el tratamiento experimental
(p<0.001), con una tendencia a mayor supervivencia global con aceptable perfil
de toxicidad. El tiempo medio de transformación leucémica o la muerte fue 21
meses para el brazo de Aza C frente a 13 meses para el brazo de tratamiento
de soporte (P = 0.007). Así mismo, al evaluar la calidad de vida de los
pacientes se encontró un beneficio significativo principalmente en relación con
actividad física, síntomas, y el estado anímico para los pacientes tratados con
Aza C. Similares resultados fueron también observados por el segundo de
estos estudios, en donde 107 pacientes diagnosticados de síndrome
mielodisplásico se aleatorizaban a recibir decitabine frente a recibir el mejor
tratamiento de soporte. Los resultados obtenidos mostraron una tasa de
respuestas de 17% incluyendo un 9% de respuestas completas en el grupo
433
REVISIONES EN CÁNCER 2012 tratado con el tratamiento experimental, con una tendencia a mayor
supervivencia global con aceptable perfil de toxicidad.
No obstante se ha analizado poco el potencial terapéutico y predictivo de
respuesta que puede tener el empleo de inhibidores de acetilasas (IHDAC)
como radiosensibilizadores y agentes desmetilantes. Fue Dote y col. en 2005
(42), quien describe por 1ª vez el empleo de Zebularine como potencial
fármaco para aumentar la radiosensibilidad en las células irradiadas.
Concretamente trató en cultivos in vitro durante 48 horas con Zebularine
células tumorales de glioblastoma, páncreas y próstata y observó cómo se
producía un descenso en el perfil de metilación que se correlacionaba con un
aumento de la radiosensibilidad con un factor >1.5. Teóricamente la
combinación de inhibidores HDAC y radiación podría aumentar la destrucción
celular debido a un mecanismo sinérgico que por un lado modula la estructura
de la cromatina favoreciendo que esta adopte una estructura abierta o
descompactada mediante los IHDAC, lo que la haría más vulnerable a la doble
rotura de cadena producida por la radiación así como por bloquear la
transcripción de aquellos genes que en condiciones fisiológicas se activan en
una situación de daño al ADN para intentar repararlo. Por tanto se produciría
un aumento en el número de dobles roturas de ADN en combinación con una
menor reparación de estos daños lo que podría dar lugar a una mayor
radiosensibilidad del tejido irradiado (24,43).
Estos resultados han sido igualmente obtenidos en trabajos más recientes
como el publicado por Hang Joo y col. en 2009 (44). En el utilizando líneas
celulares de cáncer de colon (RKO) y de cáncer de mama (MCF-7), al ser
irradiadas y tratadas con 5-Aza-2- deoxycitidine observó que la fracción de
supervivencia tras ser irradiadas era inferior después del tratamiento con 5Aza-DC que si sólo eran tratadas con radiación tanto en la línea RKO como en
la línea celular MCF-7 (p <0.001). Incluso observó que la fracción de
supervivencia era aún más baja cuando combinaba agentes IHDAC con
agentes desmetilantes.
Esta potencial reversibilidad que presentan los procesos de epigenéticos,
ha conducido al desarrollo de dianas terapéuticas actualmente en investigación
que fundamentalmente se dividen en 2 grupos; los agentes desmetiladores de
ADN y los inhibidores de acetilasas. El tratamiento con radioterapia es un arma
terapéutica muy importante en el tratamiento de la mayoría de pacientes con
cáncer, consiguiendo gracias a su aplicación un mejor control tumoral local de
la enfermedad que en muchos casos permite su curación.
En la actualidad aún es poca la aplicación y desarrollo clínico que estos
estudios realizados en vitro tienen en la práctica clínica asistencial. Sin
embargo ya existen resultados interesantes que indican el potencial terapéutico
y la implicación del estado de metilación en el pronóstico y predicción de
respuesta al tratamiento con radioterapia y agentes alquilantes. Se trata del
estudio publicado en 2005 por Monica Hegi y col. (35) en donde al tratar con
radioterapia concomitantemente un agente alquilante como la Temozolamida
en pacientes diagnosticados de Glioblastoma Multiforme, observa que en
aquellos pacientes que tienen metilada la enzima reparadora MGMT (no repara
434
REVISIONES EN CÁNCER 2012 el daño radio y quimioinducido), presentan mayor intervalo libre de progresión y
supervivencia global que aquellos en donde esta encima se encuentra no
metilada.
Por tanto, es necesario realizar más estudios que analicen al potencial
terapéutico y predictivo de respuesta que eventos como la metilación o
desacetilación de las histonas pueden tener en el tratamiento del cáncer para
que sinérgicamente con los tratamientos actualmente empleados, puedan
ayudar a revertir mecanismos de resistencia con los que alcanzar mayores
tasas de respuesta y mejorar el pronóstico del cáncer.
435
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REVISIONES EN CÁNCER 2012 438
REVISIONES EN CÁNCER 2012 CAPÍTULO 28
OSTEONECROSIS DEL MAXILAR ASOCIADA AL EMPLEO DE
LOS BISFOSFONATOS.
José Darío Sánchez López.
1. INTRODUCCIÓN.
Los bisfosfonatos (BFF) constituyen un grupo de medicamentos
análogos sintéticos del pirofosfato inorgánico, que actúan reduciendo la
velocidad del recambio óseo a través de la inhibición de la acción de los
osteoclastos. Se emplean en pacientes con enfermedades oncológicas:
hipercalcemia tumoral, metástasis óseas osteolíticas…y en patología
reumática: osteoporosis postmenopáusica ó inducida por corticoides,
enfermedad de Paget…
En España se encuentran disponibles los principios activos: alendronato,
clodronato, etidronato, ibandronato, pamidronato, risendronato, tiludronato y
zoledronato. Los medicamentos que contienen estos principios activos difieren
en indicaciones, posología y vías de administración, pudiéndose consultar la
Fichas técnicas en la web de la Agencia española de Medicamentos y
Productos Sanitarios (AEMPS) (www.agemed.es-CIMA).
Las primeras comunicaciones sobre osteonecrosis maxilar (ONM) en
relación con bifosfonatos se publicaron en 2003 (1,2) en relación al empleo de
Zoledronato y Pamidronato por vía intravenosa (I.V.) con indicaciones
oncológicas. A partir de esta fecha se publicaron nuevos casos (3,4),
especificando la casa comercial Novartis® en 2004, laboratorio comercializador
de Aredia® y Acido Zoledrónico® mediante etiquetado de dichos productos la
posibilidad de inducir alteraciones en la dicción, resultado de ONM (5). Esta
medida fue adoptada en 2005 por la mayoría de los laboratorios farmacéuticos,
incluyendo preparaciones orales (6,7).
A instancias de estas posibles complicaciones, la AEMPS emitió en
Noviembre de 2005 un “Documento Posicional” (Position Paper), basado en
una revisión exhaustiva de los casos existentes y en la observación clínica de
los expertos, en la que se reseñaban las recomendaciones específicas de
prevención y se procedió a la actualización de las Fichas Técnicas de los
mismos.
Desde entonces se tiene constancia que la ONM se trata de una
reacción adversa grave y potencialmente incapacitante, afectando de forma
seria la capacidad de vida de los pacientes, requiriendo de un tratamiento
realizado por profesionales con experiencia. Incluso se han comunicado casos
de ONM asociados al tratamiento con BBB orales prescritos en el tratamiento
de la osteoporosis, enfermedad de Paget y otros trastornos no oncológicos.
En relación a la prevención y tratamiento de esta complicación la
Asociación Americana de Cirujanos Orales y Maxilofaciales (AAOMS)
439
REVISIONES EN CÁNCER 2012 estableció un protocolo de evaluación y asistencia denominado “Position Paper
on Biphosphanate-Related Osteonecrosis of the Jaws” (“Position Paper”) en
Septiembre de 2006 (8), el cual fue desarrollado por un “grupo de trabajo”
(Task Force) en base a datos clínicos y epidemiológicos (Board of T