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Hiperprolactinemia Presenta: Dr. Pedro A. Ponce B. Profesor titular: Dr. Héctor S. Godoy M. Profesor adjunto: Dr. Alfredo Ulloa-Aguirre CURSO DE SUBESPECIALIDAD EN BIOLOGIA DE LA REPRODUCCION HUMANA HOSPITAL ANGELES DEL PEDREGAL MARZO 2011- FEBRERO 2013 Acción de la prolactina Mama Secreción de gonadotropinas Ovario Testículos Corteza suprarrenal Hueso Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Acción de la prolactina Mama Desarrollo mamario Producción proteína de la leche Antes del término del embarazo: - ↑Estrógenos ↓PRL Posterior al parto: - ↓Estrógenos ↑PRL Supresión con bromocriptina: - Rápido cese de la producción Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Acción de la prolactina Mama Observaciones en ratones: - KO gen PRL - KO PRLr No lactancia Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Galactorrea Persistencia 1 año post-parto Ausencia de embarazo Incidencia: 1-45% - Definición y clasificación + Amenorrea Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Galactorrea *27,9%(galactorrea + eumenorrea) = ↑PRL Eumenorreicas: 5-10 % con galactorrea - 90% con PRL normal ↓PRL ↓lactancia * Publicaciones de series (14) Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Acción de la prolactina Gonadotropinas El efecto de los niveles de PRL en la secreción KO gen PRL y PRLr: (ratones) - Esterilidad - Trastornos menstruales KO PRLr: - ↓Folículos, ↓ovocitos, ↓% fertilización, ↓progresión del blastocisto, ↓implantación. - ↓Progesterona ↓estradiol. Acción de la prolactina Gonadotropinas Bromocriptina: PRL hasta 5 ng/ml. - FSH y LH - ↑Estradiol : fase folicular (3 días) - ↓Progesterona : fase lútea Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Acción de la prolactina Gonadotropinas Hiperprolactinemia: - Supresión LH: ↓amplitud ↓frecuencia - Menopausia: Previene el ↑gonadotropinas - PRL ↓con bromocriptina: ↑gonadotropinas y bochornos. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Acción de la prolactina Gonadotropinas Supresión de gonadotropinas: - Acción hipotalámica ( GnRH) - Inhibición: receptores de neuronales hipotalámicas. PRL en células - GnRH (niveles vasos porta): ↓ - Pérdida de retroalimentación positiva con estrógenos en la secreción de gonadotropinas Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Acción de la prolactina Ovario Hormona luteotrófica (ratas) ↓PRL = Progesterona en humana. Mc Natty et al. PRL activa betadeshidrogenasa tipo 2. células hidroxiesteroide Bromocriptina para ↓PRL normales : - ↓Progesterona ⇾ ⤓ Fase lútea* * Hiperprolactinemia granulosa Acción de la prolactina Ovario ↑PRLs : 100 ng/ml - ↑PRLaf - ↓FSHaf - ↓Estradiol(af) - ↓células de la granulosa Supresión de la aromatasa Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Acción de la prolactina Ovario PCOs: - ↑PRL (19-50%) - Bromocriptina: ↓Testosterona, ↓ LH ovulatorios. y ciclos Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Acción de la prolactina Ovario: Amenorrea Amenorrea primaria por ↑PRL: - Falla en el desarrollo de caracteres sexuales - No galactorrea: ↓Progesterona y estrógenos - Macroadenomas Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Acción de la prolactina Ovario: Fase lútea corta Primera interferencia hiperprolactinemia en el eje por Sugiere cuerpo lúteo deficiente : ↓progesterona Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Acción de la prolactina Ovario: Infertilidad Supresión gonadotropinas anovulación. de y 1/3 con ↑PRL * Amenorrea y galactorrea*: - 5/22 ↑PRL : NO - Tx. ↑fertilidad. * Estudio con 367 pacientes por infertilidad. * 113 pacientes con infertilidad Acción de la prolactina Ovario: Infertilidad Hiperprolactinemia transitoria - 1 ó 2 días. ↓Líbido y orgasmo Bromocriptina Bromocriptina Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Acción de la prolactina Testículo KO PRLr (ratas): KO gen PRL: - 50% fértiles - Totalmente fértiles - 50% parcialmente fértiles e infértiles - Testosterona sérica normal - Conducta sexual normal - Espermatogénesis normal - Testosterona testicular normal - ↓LH sérica - ↓Secreción FSH y LH pituitaria - ↓Peso : vesículas seminales y próstata ventral. Acción de la prolactina Testículo En hombres sanos la supresión con bromocriptina de PRL normales: (8 semanas) - ↓Testosterona basal - ↓Testosterona (hCG) inducida Rol fisiológico de la PRL en la producción de T. Semen humano: - ↑↑PRL Estimula: - Adenil ciclasa - El uso de fructosa - Glucolisis - Oxidación de glucosa Acción de la prolactina Testículo Hiperprolactinemia crónica: - Impotencia y ↓líbido (90%) - Galactorrea (10-20%): Prolactinoma Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Acción de la prolactina Testículo Hiperprolactinemia: - ↓secreción pulsátil de LH y FSH - ↓Testosterona sérica o normales bajos En tratamiento con cabergolina: - Normalización de testosterona (2/3) - Normalización de la función eréctil 60%. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Acción de la prolactina Testículo Hiperprolactinemia: - La respuesta a estimulación con hGC puede mejorar al normalizarse los niveles de PRL - El total y la movilidad de los espermatozoides están disminuidas. (↑formas anormales).* - Estructura alterada en las células de Sertolli - Alteración en las paredes de túbulos seminíferos * No siempre se normalizan con PRL y Testosterona normal Acción de la prolactina Testículo Impotencia sexual Infertilidad Hiperprolactinemia en 2 al 25 %.* Hiperprolactinemia en 1 al 5%.* * Esta justificado por el bajo costo de la PRL y su tratamiento. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. HIPERPROLACTINEMIA Medicamentos Psicoactivos (antipsicóticos): - Fenotiazidas - butirofenonas - Bloqueadores de DAr: ↑PRL = 100 ng/ml. (365ng/ml)* - Suspensión: 48-96 hrs PRLs nl. - NO ↑PRL : quetiapine, olanzapine y aripiprazole. - Antidepresivos tricíclicos: ↾ PRL en 25% - Inhibidores MAO: ↾ PRL Medicamentos Antidepresivos: nefazodone, bupropion, venlafaxine, trazodone, litio. - NO ↑PRL Opioides crónicos: - ↾ PRL - Trastornos menstruales Cocaína: - ↾ PRL Medicamentos Antihipertensivos: - Alfa-metildopa: inhibición L-aromatic amnio acid decarboxylase ( L-dopa → DA) + falso transmisor ↓ DA. - Verapamil: ↑PRL hipotalámico DA. y ↑TRH→↑PRL. Bloqueo - NO ↑PRL: dihydropyridines y benzothiazepinas. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Stress Stress psicológico Ejercicio Hipoglicemia * Pseudociesis: ↓PRL → psicoterapia Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Enfermedad renal Mujeres: 73-91% ↑PRL Hombres: 25-75% ↑PRL Aclaramiento renal PRL↓ Bromocriptina: ↓PRL ¼ x sin diálisis: PRL (25-100 ng/ml.) - Metildopa/metoclopramida: PRL (2000 ng/ml.) - Transplante: ↓PRL Cirrosis Alcohólica: - PRLb ↑(16-100%) No alcohólica: - 5 al 13% Encefalopatía hepática: - 50% - Defecto en DA hipotalámico Hipotiroidismo Primario: - ↿ PRL (40%) - > 25 ng/ml. (10%) ↑TRH→↑lactotrófos (TRH): ↑PRL ↑VIP (vaso intestinal peptide) : PRFs L- thyroxine: - PRL nl. - ↓tamaño pituitaria (hiperplasia tirotrófo) Estimulación neurogénica Estimulación mamaria: sexual o lactancia - Reflejo por vías aferentes neuronales → espina dorsal Lesiones torácicas y espina cervical: galactorrea Mastectomías, piercing del pezón, toracotomías y lesiones de espina dorsal crónicas. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Insuficiencia suprarrenal Glucocorticoides: - Efecto supresor en transcripción gen PRL y PRLs Casos raros: - PRL↓: glucocortidoides. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Secreción ectópica de prolactina Muy raro Carcinoma renal Gonadoblastoma Teratomas NO screening: coincidencia con tumor. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Enfermedad del tallo hipotalámico-pituitario Mecanismos neuroendocrinos de control de PRL ↑PRL : desinhibición del tono DA (lactotrófos) TSH ACTH: normal Sección total del tallo: - PRL menor que aquellos con sección parcial - Actividad DA Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Hiperprolactinemia idiopática Sin causa específica Pequeños prolactinomas indetectables Disfunción regulatoria hipotalámica 1/3 →→ PRL nl. 10-15% →→↑PRL (> 50% PRLb) →→ PRL ⇕ Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Prueba clínica para pacientes con hiperprolactinemia Secreción episódica Mínima elevación requiere confirmación Historia clínica – examen sanguínea, función tiroidea embarazo. Examen radiológico : masa - MRI gadolinium - CT contraste I.V. físico, química y prueba de Prueba clínica para pacientes con hiperprolactinemia Prolactinomas: - Correlación : PRL vs Tumor (tamaño) - Microprolactinomas: < 250 ng/ml. - Macroadenomas: Dilución 1:100 Test de estimulación / supresión: - NO específico - Diagnóstico diferencial - PRL Prolactinomas Hiperprolactinemia Clasificación y epidemiología Microadenomas: < 10 mm de diámetro - Mujeres Macroadenomas: > 10 mm de diámetro - Hombres - Extensión extraselar* PRL = tamaño del tumor Adenomas pituitarios: - Prolactinomas : - Incidencia : 6-10 / millón - Prevalencia: 60-100 / millón Historia natural Autopsia: - 11% sin sospecha PRL inmunohistoquímica: - 40% con tinción positiva 99.97% microadenomas Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Historia natural Prolactinomas no tratados: (139 pacientes) - 8 años - 9(6.5%) con crecimiento tumoral - Falsos positivos y negativos con politomografía ACOs Histología: Ki-67 (MIB-1) proliferación celular Expresión alterada: moléculas de adhesión, metaloproteínasas de la matriz, componentes extracelulares de la matriz. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Patogénesis Crecimiento del tumor Defecto primario en la regulación hipotalámica PRL: - Defecto en el tono dopaminérgico De novo: - Desorden intrínseco por mutación de una célula - Proliferación monoclonal - Cambios en la función hipotalámica son 2rios. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Patología Invasión a tejidos locales Benignos Malignidad (40 casos) Tumores secretores de prolactina: - Otras hormonas : PRL + GH - GH : 25-40% + PRL - Acidophil stem cell adenoma Patología Acidophil stem cell adenoma - Células irregulares y elongadas, irregulares, mitocondrias grandes. núcleos - ↑PRL ↥ GH - Anormalidades menstruales, galactorrea, ↓líbido o impotencia - Fenotipo acromegaloide - Macroadenomas de vida corta Patología Otras combinaciones - PRL + ACTH - PRL + TSH - PRL + FSH Origen monoclonal (prolactinomas puros) Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Efecto de masa local Macroadenomas Tamaño y extensión extraselar Campos visuales : compresión quiasma óptico - Extensión supraselar - Hemianopsia bitemporal → defectos cuadránticos parciales pequeños → escotómas - Igual a otros tumores. Efecto de masa local Oftalmopejías (no común): - Invasión del seno cavernoso - Atrapamiento de los nervios craneales: III, IV, V1,V2 y IV. - “Síndrome cavernoso”: oftalmoplejía y dolor o hiperestesia del V1. - Agonista DA Efecto de masa local Invasión extensa (piso del cráneo): - Destrucción del hueso - Raro: atrapamiento de nervios craneales o compresión de estructuras vitales En otras direcciones: - Raro hidrocefalia o epilepsia del lóbulo temporal - Diagnostico diferencial con carcinomas Efecto de masa local Histología: - No diferencia con los no invasivos - Agonistas DA: - Indetectables por MRI y PRL nl. Cirugía de macroadenomas: - Nunca es curativo - Peligroso Efecto de masa local - Medicación insuficiente - Cirugía(debulking) + irradiación Complicaciones: hipopituitarismo - Compresión - Disfunción del tallo hipotalámico - A > tamaño del tumor > deficiencia hormonal - Evaluación post-quirúrgica Manifestaciones clínicas Mujer 1621 pacientes→ cirugía Hombre Síntomas relacionados tamaño del tumor al - Galactorrea: 84.7% NO impotencia, infertilidad o Amenorrea secundaria Próstata ↓: ↓Testosterona* Trastornos menstruales 80-90% macroadenomas - Oligoamenorrea : 92.9% Galactorrea líbido Manifestaciones clínicas Mujer Hombre Postmenopausia: ↑Macroadenomas: - Efecto de masa - Ignorancia de los síntomas sexuales - Menopausia prematura Rara progresión macroadenomas. a - Sin tratamiento ↑↑↑ Factores tumorales de crecimiento con acción de acuerdo al sexo(?) Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Niños y adolescentes Retraso en el crecimiento Pubertad retrasada Amenorrea primaria Galactorrea Dolor de cabeza y trastornos visuales. Niños y adolescentes Macroadenomas (64%) - Hipopituitarismo Mayor resistencia a agonistas DA Colao et al.: (PRL↑→ PRL nl.) - Bromocriptina: 10/26 - Quinagolida: 5/15 - Cabergolina: 15/20 Macroadenoma TRATAMIENTO Tratamiento Efectos del tumor hiperprolactinemia y 93% de microadenomas: - NO ↑(4-6 años) - El tratamiento NO previene ↑ - Siempre seguimiento - ↑PRL=↑tumor* efectos de la Tratamiento Si PRL↑o síntomas↑→ MRI Microadenoma ↑: tratamiento - 7% → macroadenoma Macroadenoma: - Predisposición a ↑ - NO únicamente observación Tratamiento Hiperprolactinemia: - ↓líbido - Trastornos menstruales - Galactorrea - Infertilidad - Hirsutismo - Impotencia - osteoporosis Tratamiento Hiperprolactinemia SI NO Con microadenoma: - Amenorrea/anovulación deseo de embarazo Con microadenoma: y - Sin deseo de embarazo: mejorar líbido y prevención de osteoporosis. - Ciclos regulares - Líbido - Sin galactorrea Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Tratamiento Cirugía Cirugía Transesfenoidal: - Experiencia del cirujano - Tamaño del tumor Éxito: - 1596/2137 (74.7%) microadenomas : PRL nl. - 755/2226 (33.9%) macroadenomas : PRL nl. Cirugía Recurrencia*: - Microadenomas: 147/809 (18.2%) - Macroadenomas: 106/465 (22.8%) - *Hiperprolactinemia reproductiva. : - Indicación médica Tasa de cura con PRL nl.: - Microadenomas (61.1%) - Macroadenomas (26.2%) disfunción sexual y Cirugía Éxito depende de la función pituitaria previa - Ej. Panhipopituitarismo Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Complicaciones Microadenomas Macroadenomas Infrecuentes > frecuentes Mortalidad: 0.6% Mortalidad: 0.2-1.2% Morbilidad: 3.4% Morbilidad: 6.5% - Pérdida visual - Pérdida visual - Lesión vascular - Lesión vascular - Abseso/meningitis - Abseso/meningitis - Parálisis oculo-motora - Parálisis oculo-motora Rinorrea CSF: 1.9% - Rinorrea CSF: 3% Diabetes Insípida* Diabetes insípida permanente 1% Generalidades Recuperación de la visión : 74% cercanos al quiasma óptico* Mejora en la técnica : endoscópica - Vista panorámica - Menor tiempo - Menor complicaciones locales Las tasas de remisión aún no mejoran Radiación Terapia Radiación NO como primera opción PRL normal: (250 pacientes) - 35% con cirugía + radiación - 5 al 15 años después de la radiación Efecto adverso: Hipopituitarismo (93%) - Neoplasias - Accidentes cerebro-vascular - Daño al nervio óptico - Necrosis cerebral - Disfunción reurológica - Reacción de tejido blando Radiación Estereotáctica:(Gamma accelerator) Knife and linear - Una sola dosis necrotizante en el tumor - Radiando débilmente el tejido circundante - ↓PRL ↓tamaño < tiempo - Un solo estudio: 21%(16/77) con PRL nl. - Igual tasa de hipopituitarismo Terapia adyuvante: sin respuesta a tratamiento Tumores residuales Medicamentos Macroadenoma Bromocriptina Agonista del receptor D2 DA Vida media corta: dosis de 2-3 veces al día PRL normal: 80-90% Ciclos ovulatorios: 80-90% Con PRL normal y ciclos ovulatorios: - Ciclos ovulatorios: PRL ligeramente elevado - PRL normal: 70-80% Bromocriptina Variablidad en la absorsión y niveles séricos: - Intra-individuo - Inter-individuo Variabilidad de dosis en ↓PRL correlaciona con los niveles séricos. que Diferencia en sensibilidad al medicamento no Bromocriptina Tiempo variable en reducir el tamaño del tumor Rápido: - Síntomas visuales: 24-72 horas - MRI: 2 semanas. Lento: - Síntomas visuales: 6 semanas - MRI: 6 meses. Bromocriptina Síntoma visuales: - 80 al 90% - Precede a MRI - Prueba terapéutica - Descompresión del quiasma lenta - NO mejora con ↓MRI : la cirugía tampoco - ↓MRI : ↑función pituitaria Bromocriptina En prepúberes: - Mejora en la función: crecimiento y desarrollo normal. ↓MRI ⇏PRLb, %↓PRL, PRL → normal ↓PRL : ⇃ MRI ⇃ PRL : ↓MRI ↓PRL precede ↓MRI : Sin cambios PRL sin cambios MRI. Modificación de la dosis de acuerdo a MRI Bromocriptina Efecto de corcho: - ↓MRI → rinorrea CSF Fibrosis: - ↓↓↓MRI : cirugía tardía Tolerancia al medicamento: 10 años Descontinuar: semanas a meses de tratamiento - ↓→↑MRI : 2 semanas Bromocriptina 90% ↓↓↓MRI por años : MRI NO↑ - ↑PRL : reiniciar tratamiento Passos et al.: - 69 macroadenomas y 62 microadenomas - 16% y 21% respectivamente : PRL nl. Después de descontinuar (47 meses). Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Bromocriptina Descontinuar de forma cautelosa - Reducción gradual de la dosis : niveles PRL - Total: si PRL no ↑ó MRI con dosis bajas Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Bromocriptina Efectos adversos: - Náuseas* - Vómito* - Hipotensión ortostática (inicio) Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Bromocriptina Efectos adversos: - Disminución con ↓dosis: 1 al día (1.25 mg) en la noche con alimento. - Duplicar la dosis (2.25 mg) dos veces al día por 7 a 10 días. - PRLs : 1 a 2 meses - Dosis > 7.5 mg/día sólo en tumores ↑↑↑ Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Bromocriptina Efectos adversos: - Reacción psicótica (rara) - Alucinaciones auditivas - Ideas delirantes - Cambios en el estado de ánimo - Resuelve: 72 horas Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Bromocriptina Tumores: - ↓MRI →→ ↑ MRI - Incumplimiento - Uso de dosis total : NO gradual - En pacientes que cumplen: receptores DA Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Bromocriptina Tumores: - ↑MRI →↑↑MRI : carcinomas (raro) Métodos alterativos: - ↓PRL : oral : vaginal ( Vermesh et al.) Efectos gastrointestinales : locales Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Pergolida Agonista DA Aprobación FDA of Parkinson´s disease Bromocriptina : Pergolida - Tolerancia y eficacia - Reducción del tumor Descontinuado del mercado U.S.: - 2007 por asociación con lesiones valvulares similares a pacientes con síndrome carcinoide - En dosis bajas no se ha reportado. Quinagolida CV 205-502 DA no ergot Dosis única Bromocriptina : quinagolide - Tolerancia y eficacia - Efectos adversos* (mejor tolerancia) Pacientes sin respuesta a bromocriptina: - 50% responden a quinagolida No aprobado su uso en U.S. Cabergolina Agonista DA de larga vida 1 a 2 veces a la semana Larga duración: - Lenta eliminación del tejido pituitario - Alta afinidad a receptores DA - Extensivo reciclaje entero-hepático Cabergolina Administración oral: - Efectos ↓PRL : 3 horas - Aumento gradual (plateau): 48-120 horas - Con dosis semanales →→→↓PRL sostenida Mejor que bromocriptina: - ↓PRL - ↓efectos adversos Cabergolina Estudio doble Bromocriptina ciego (458 mujeres): vs - 279 microadenomas - 3 macroadenomas - 167 hiperprolactinemia idiopática - 10 otros Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Estudio doble ciego: Cabergolina vs Bromocriptina Cabergolina Bromocriptina 83 % normoprolactinemia 59% normoprolactinemia 72% ciclos ovulatorios 52% ciclos ovulatorios 3% descontinuo* 12% descontinuo* * Efectos adversos Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Cabergolina Hombres: - ↑número y calidad espermatozoides en E.D. Tamaño del macroadenoma: - 130 pacientes - 3 a 24 meses de tratamiento - 25.4% (33) más de 50 % de reducción - 46.9% (61) 25 al 50 % de reducción - 6.9% (8) < 25% - 21,5% (28) sin cambios Cabergolina Defectos visuales: - Mejora con ↓MRI = Bromocriptina Recurrencia: - 31% (67) sin recurrencia - Biswas et al. Cabergolina Macroadenomas gigantes: - Incremento gradual - Sin efectos adversos Uso exitoso en algunos casos de carcinomas secretores de PRL. Lesiones valvulares* = pergolida - Altas dosis para Parkinson - No en bajas dosis para prolactinomas Conclusiones Tratamiento Microadenomas Progresión → macroadenomas: < 7% Sin tratamiento : excepto fertilidad Hipogonadismo por hiperprolactinemia: osteoporosis en ambos sexos Cabergolina : 1 a 2 veces semanales Fertilidad (ovulación): bromocriptina (perfil de seguridad) Cirugía: 5% de intolerantes o con mala respuesta Microadenomas Cirugía: - Éxito: 65 a 85% - Recurrencia : 20% Radiación: - Restringida - En aquellos sin respuesta agonistas DA - No curados con cirugía Macroadenomas Terapia inicial con agonistas DA Cirugía : respuesta no óptima Agonistas DA postquirúrgico: Cabergolina Radiación: - Limitada - Aquellos sin respuesta a agonistas DA - Crecimiento tumoral durante tratamiento - Resección incompleta del tumor Macroadenomas Radiación esterotáctica: - Resección incompleta del tumor Suspensión de agonistas DA: - Puede retornar al tamaño inicial: días o semanas - < 10% - Recurrencia con hiperprolactinemia: 80 al 85% con bromocriptina. - < con cabergolina Macroadenomas Extrema precaución con retorno al tamaño inicial: - Al retirar agonistas DA - Expansión rápida del tumor > síntomas - Expansión gradual < síntomas Retiro gradual de medicamento: reducción máxima del tumor Se puede retirar totalmente: sin expansión Macroadenomas Monitorización CT MRI campos visuales: - Respuesta anatómica tumoral a agonistas DA - Detección de tumores que no responden - Carcinomas - Re-expansión Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.
