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UNIVERSIDAD NACIONAL DE
ASUNCIÓN
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CÁTEDRA DE
INMUNOLOGÍA CLÍNICA
UNIDAD TEMÁTICA:
INMUNIDAD DE LAS
MUCOSAS
OBJETIVOS
Describir los componentes del sistema inmune
común de las mucosas
Detallar los sitios inductores y los sitios efectores
Relacionar las funciones de la IgA de las
secreciones, como uno de los principales
componentes efectores
CONTENIDOS
2.1 Introducción
 2.2 Sitios inductores y efectores en el GALT
1.Sitios inductivos: placas de Peyer
2.3 Ingreso del antígeno en los sitios inductivos y
efectores del GALT
2.4 Activación de Linfocitos T vírgenes en el GALT y
asentamiento de células T efectoras y Tme
2.5 Activación de Linfocitos B vírgenes en el GALT y
asentamiento de Plasmoblastos
2.6Propiedades de los anticuerpos IgA
2.7Linfocitos T presentes en la mucosa intestinal
2.8 Funcionalidad de las células dendríticas y perfil de
diferenciación de las células T en el GALT
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El sistema inmunitario de las mucosas, en particular
si el asociado con el tubo digestivo es el más
complejo y numeroso.
No sólo se enfrenta a una gran diversidad de
antígenos y microorganismos sino que debe
diferenciarlos de antígenos inocuos de la dieta y
flora comensal.
Inmunidad en las mucosas
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Objetivo de la respuesta inmunitaria en las mucosas
Inducción de tolerancia local frente a antígenos
inocuos.
Generación de una vigorosa respuesta frente
a organismos patógenos
Continuidad del epitelio
Primera
barrera
frente a los
organismos
presentes en
la luz.
Continuidad del epitelio
La permisividad de las uniones al pasaje de
componentes microbianos presentes en la luz es
modulada por citocinas.
INF gamma y TNF alfa ------- relajan las uniones
TGF beta y IL-10 -------disminuyen la permeabilidad
Productos antimicrobianos


Producidos por las células epiteliales
Mucinas ------------Células de Globet
Péptidos antimicrobianos… Células de Paneth
IgA secretoria
Otra defensa importante
La flora comensal
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

Compite por nichos y nutrientes con M.O.
Patógenos
Activan mecanismos inmunitarios que controlan su
desarrollo y actúan frente a patógenos.
Participa en el desarrollo del sistema inmunitario de
las mucosas
Además
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Los enterocitos expresan receptores de
reconocimiento de patrones (RRP). Sobre todo TLR.
La estimulación de TLR por PAMP conducirá a:


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Mayor producción de mucinas y péptidos antimicrobianos
Producción de quimiocinas y citocinas inflamatoria
La respuesta inflamatoria desencadenada frente a
la infección tendrá como protagonistas a los
neutrófilos y macrófagos primero, y a las células
NK y linfocitos T gamma-delta.
Sistema inmunitario adaptativo
Los linfocitos y tejido linfoide presente en la mucosa
recibe el nombre de MALT
En el individuo contiene el 80% del total de linfocitos
presentes en el organismo.
El MALT en diferentes localizaciones
GALT : asociado al tubo digestivo
BALT: asociado al árbol bronquial
NALT: asociado al tracto nasofaríngeo
Tejido linfoide asociado a la glándula mamaria
Tejido linfoide asociado a los órganos genitourinarios
Tejido linfoide asociado al oído interno.
Sitios inductivos y efectores en el GALT
Sitio inductor: aquel en el cual los linfocitos T y B
virgenes se activan, se expanden y se transforman en
células efectoras o de memoria.
Placas de Peyer
Ganglios Mesentéricos
Folículos linfoides aislados que están en la lámina
propia.
Sitios efectores
Comprenden el Epitelio y la lámina propia, donde se
ubican en forma difusa las células T CD4+ y CD8+
efectoras y las celulas T de memoria efectoras.
Sitios inductivos y efectores
Abbas, Litchman. Celular and Molecular Inmunology. 7º ED
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Los folículos linfoides se ubican en el intestino, en la
lámina propia y están en contacto estrecho con las
células epiteliales.
Las células epiteliales vecinas a los folículos
conforman el epitelio asociado a folículos FAE, entre
las cuáles se encuentran las células M (microfold).
Las células M traslocan Ags desde la luz hacia la
lámina propia.
Células M
En estrecho contacto con estas células están los
linfocitos, macrófagos y células dendríticas.
Propiedades de las células M
Alta capacidad endocítica
Escasa actividad degradativa en su compartimiento endosómico
Glucocádiz escaso
No expresan receptores para IgA, por lo cual reducen la concentración
de IgA secretoria en su región apical favoreciendo la endocitosis de
microorganismos y productos microbianos
Captura de Ag por las células M
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Internalización de macromoléculas y virus
reconocidos por receptores mediante la formación
de vesículas endocíticas.
Endocitosis en fase fluida, para moléculas no
reconocidas por receptores.
Fagocitosis
Abbas, Litchman. Celular and Molecular Inmunology. 7º ED
Placas de Peyer
Distribución de linfocitos semejantes al ganglio
linfático


Zona germinal (células foliculares dendríticas y
células B, también células Tfh)
Áreas T : donde se activarán las células T vírgenes
a través del reconocimiento de péptidos
antigénicos presentados por moléculas de Clase I y
Clase II del CMH
Placa de Peyer
Centro
germinal
Áreas T
Ingreso del antígeno
Puede realizarse por 3 caminos
 A través de los enterocitos (transporte transcelular,
paracelular).
 A través de las células M.
 A través de ser capturados en la propia luz por las
células dendríticas.
Aprovechamiento por M.O patógenos del pasaje a
través de células M.
Destino de los antígenos



Ag atrapados por las células dendríticas
Son procesados y dirigidos a las placas de Peyer o
ganglios mesentéricos a fin de activar a los
linfocitos T vírgenes.
Las células dendríticas cercanas a las células M van
a migrar a las placas de Peyer
Las lejanas a los ganglios mesentéricos por vía
aferente linfática.
Ag translocados por los enterocitos y células M

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Pueden acceder a las placas de Peyer a los
folículos linfoides aislados o transportarse por vía
aferente linfática hasta los ganglios mesentéricos
regionales.
Estos antígenos no capturados por las células
dendríticas y no procesados serán reconocidos por
los linfocitos B en los folículos primarios.
O bien los Ag serán capturados por las células
dendríticas de la lámina propia, procesados y
transportados por ellas.
Vías de ingreso y captura de Ag
Activación de linfocitos T vírgenes
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Al ser activados por las células dendríticas en las
Placas de Peyer o en los ganglios mesentéricos, las
células T pueden diferenciarse en distintos perfiles
efectores.
Una fracción de las células T activadas se
diferenciará posteriormente en células T de
memoria centrales y efectoras.
Particularidades en el GALT
La activación de linfocitos T vírgenes presenta un
patrón de migración o de asentamiento
(Homing).
Las células T efectoras y de memorias
diferenciadas a partir de linfocitos T vírgenes
activadas en la placa de Peyer o ganglios
mesentéricos expresarán la integrina α4ß7 y el
receptor de quimiocinas CCR9, que mediarán su
reclutamiento en la lámina propia intestinal.
Homing


El sitio en el cual la célula dendrítica capturó el Ag que
será presentado a la célula T virgen determinará, el
patrón migratorio a las células T efectoras y T de
memoria.
Esto es particularmente cierto para las células T tanto
CD4 como CD8 activadas en las Placas de Peyer y en
los ganglios mesentéricos que expresarán el código de
entrada que permitirá su acceso a la lámina propia a
traves del endotelio de las vénulas que expresan los
ligandos de las moléculas α4ß7 y CCR9.
Homing


Una importante fracción de linfocitos T CD8
activados expresará además la integrina αEß7 que
permitirá su unión firme a los enterocitos, que
expresan su ligando ( E-Cadherina).
A estos linfocitos se les denomina Linfocitos
intraepiteliales (LIE).
Que determina el asentamiento de los linfocitos T
efectores en la lámina propia?
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Son las células dendríticas determinan el patrón de
migración de las células T.
Las células dendríticas de la mucosa intestinal,
producen ácido retinoico. El mismo estimula en la
célula T activada un patrón de asentamiento que le
direcciona a la mucosa intestinal al inducir la
expresión de α4ß7 y CCR9.
Faimboin-Geffner. Introducción a la inmunología humana. 7º ED
Activación de células B2 en el GALT
Particularidades de esta activación en
GALT
Promueve el cambio de clase a la producción de
Ac. tipo IgA. (TGF-ß)
 Favorece el asentamiento de plasmoblastos IgA+
en la lámina propia intestinal, mediante el código
de entrada α4ß7 y CCR9.
Los plasmoblastos producidos en las placas de Peyer
y ganglios regionales se vuelcan a la cirgulación
general y estas moléculas expresadas las reclutan a
la lámina propia.

Activación de linfocitos B1 (T ind)
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Activación por parte de las células dendríticas a los
linfocitos B IgM+IgD+.
Las células dendríticas activadas por los ligandos
TLR (receptores toll) secretan factores que inducen
el cambio de clase a IgA, como el BAFF, APRIL y
TGF-ß, además de IL-6 y ácido retinoico.
Esta activación da lugar a anticuerpos IgA con
afinidad relativamente baja frente a las bacterias
intestinales comensales.
LA IgA SECRETORIA PRODUCIDA POR LAS CELULAS
B1 CUMPLEN UNA FUNCION RELEVANTE EN EL
CONTROL DE LA FLORA COMENSAL AL IMPEDIR QUE
LAS BACTERIAS COMENSALES TRANSGREDAN LA
BARRERA EPITELIAL.
Inmunidad Humoral en las mucosas
IgA SECRETORIA
Es el anticuerpo predominante en las secresiones
mucosas
IgA
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La IgA sérica en su mayor parte es monomérica, sin
embargo la IgA presente en las secresiones
mucosas es dimérica y se encuentra asociada al
péptido J y al componente secretorio
IgA1 predominante en tracto
respiratorio e intestino delgado
IgA2 predominante en intestino
grueso
La funcionalidad de ambos es
similar
Funciones de la IgA secretoria
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Actúa como un anticuerpo neutralizante. El componente
secretorio le protege de la alta actividad proteolítica
de la luz intestinal.
Bloquea la adhesión de M.O a la superficie apical de
los enterocitos al interactuar con las estructuras
microbianas que funcionan como adhesinas o receptores
y neutraliza toxinas microbianas. Exclusión inmune.
Inhibe también la absorción de Ag y alergenos
La actividad antimicrobiana desencadenada por IgA
no se acompaña de rta. Inflamatoria puesto que no
activa el complemento.
Transporte de IgA al lumen
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El componente secretorio está formado por 5
dominios de tipo Ig. El N-terminal, establece una
unión covalente con IgA a traves de un S-S.
La IgA se une al pIgR y el complejo es
internalizado, transportado en una vacuola y
liberado en la región apical
Finalmente la escición del pIgR libera a IgA que
retiene la porción extracelular del componente
secretorio. La porción transmembrana y
citoplásmica del pIgR es endocitada y degradada.
Transporte de IgA al lumen
Transporte de IgG a través del
epitelio intestinal
Inmunidad mediada por linfocitos T
Los linfocitos T presentes en el intestino se distribuyen
en tres localizaciones
 Sitios inductivos: se activan linfocitos T virgenes
 Lámina propia: se encuentran linfocitos T efectores y
de memoria
 Epitelio: Linfocitos T intraepiteliales. LIE
Linfocitos T intraepiteliales
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Expresan integrina αEß7, que le permite
interactuar con E-selectina de las células
epiteliales.
Más del 80% son linfocitos T CD8+
Función de los LIE
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Promueven una primera línea de defensa en el
intestino, al destruir células estresadas o dañadas,
con lo que contribuyen a preservar la integridad de
la barrera epitelial.
Producen citocinas antiinflamatorias que contribuyen
al desarrollo de mecanismos de tolerancia frente a
la flora comensal y frente a Antígenos dietarios.
Linfocitos T
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Los linfocitos T presentes en la lámina propia son casi
todos CD4+ y son efectores y de memoria efectores
Los linfocitos de las placas de Peyer y sitios inductores
son CD4 cooperadores y linfocitos T reguladores.
En ausencia de infección las células T del GALT tienden
a diferenciarse en un perfil Th2 o regulador, mientras
que en presencia de procesos infecciosos se favorece
la producción de células Th1 o Th17.
Los linfocitos T reguladores evitan las reacciones
inflamatorias contra los microbios comensales.
Porque la flora comensal no induce respuesta
inflamatoria
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Debido a la baja expresión de RRP tipo TLR, en
ausencia de fenómenos inflamatorios que
comprometan la mucosa.
Se expresan en su mayor parte en la región
basolateral, puesto solo aquellos PAMP que logren
acceder a la superficie basolateral del enterocito
podrán activar una respuesta inflamatoria.
BIBLIOGRAFIA
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Fainboim Geffner. Introducción a la Inmunología
Humana 6 edición. Editorial Panamericana. 2011.
Abbas AK, Lichtman AH. Basic
Immunology. Functions and disorders of
the immune system, 3rd edition. Saunders
(Elsevier); 2009
Kenneth Murphy, Paul Travers, Mark
Walport. Inmunobiología de Janeway. 7
edición. Editorial Mc Graw Hill. 2008