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TEMA 17
RESPUESTA INMUNE REGIONAL
EVOLUCION DE LOS ANTICUERPOS SEGÚN LA EDAD
LA INMUNOSENESCENCIA
RESPUESTA INMUNE EN LAS MUCOSAS
El sistema inmune de las mucosas, es el más complejo del organismo, desde el punto de
vista de las células que lo componen El de la mucosa intestinal tiene que responder
frente a los patógenos que penetran (o intentan penetrar) y, a la vez, no responder
(tolerar) frente a los antígenos alimentarios y a los de las bacterias comensales.
Los animales criados en ausencia de gérmenes (axénicos) tienen intestinos con
estructuras linfoides poco desarrolladas y tasas de linfocitos en mucosas disminuidas.
Hace falta el estímulo antigénico de la flora para el desarrollo inmune de la mucosa.
BARRERA INTESTINAL E INMUNIDAD INNATA
El epitelio colabora de forma crítica en la inmunidad innata de las mucosas, mediante:
• Una función de barrera, que reduce el ingreso de antígenos desde la luz intestinal
• Una función secretora de sustancias que aumentan la resistencia a la invasión de
la mucosa por parte de los patógenos: estas sustancias pueden ser constitutivas o
inducidas por el reconocimiento de PAMPs microbianos por los PRRs que hay
en las células del epitelio. Entre ellas hay citocinas, quimiocinas, glucoproteínas,
defensinas, lisozima (Células de Paneth), lactoferrina, etc.
La gruesa capa de mucus impide el contacto directo de los microorganismos con las
células epiteliales. Además, el borde apical del enterocito tiene microvellosidades
(borde en cepillo) recubiertas por un glucocaliz que actúa como barrera física y
biológica.
INMUNIDAD ADAPTATIVA EN LAS MUCOSAS
El tejido linfoide asociado a las mucosas
Las mucosas que recubren digestivo, respiratorio y urogenital tienen una superficie
combinada de unos 400 m2 y son el sitio de entrada de la mayoría de los patógenos.
Esta gran superficie basa su defensa en el MALT (Tejido Linfoide Asociado a
Mucosas). Estos tejidos varían mucho en su estructura, que va desde grupos laxos y
apenas organizados de células linfoides en la lámina propia de las vellosidades
intestinales hasta estructuras muy organizadas, como amígdalas , apéndice y las Placas
de Peyer que se encuentran en la capa submucosa del revestimiento intestinal.
La importancia del MALT en la defensa del cuerpo se comprueba por su población
considerable de células plasmáticas productoras de anticuerpos, cuya cifra excede en
mucho al sumatorio de plasmocitos de bazo, ganglios linfáticos y médula ósea.
A pesar de todas las barreras hay un paso continuo de antígenos a través del epitelio, lo
que supone un flujo de información permanente para el sistema inmune desde el medio
externo.
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En las mucosas hay que diferenciar:
• Los sitios inductores de la respuesta adaptativa. Entre ellos están las Placas de
Peyer (estructura con 30- 40 folículos linfoides, situados en submucosa y lámina
propia, coronada por una célula M) y los ganglios linfáticos mesentéricos (que
recogen la linfa del tejido intestinal) donde se generan las células efectoras.
• Los sitios efectores de la respuesta adaptativa, son aquellos a los que se dirigen
las células efectoras para participar en respuestas producidas en sitios distantes,
tales como la lámina propia del intestino, el tracto respiratorio, lágrimas, saliva y
glándulas mamarias.
Es decir, que las estructuras del tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT) están
vinculadas entre si merced a la recirculación celular entre los distintos sitios y funcionan
como una unidad integrada.
Localización de las células linfoides en la mucosa
Las células linfoides están en distintas localizaciones del tejido:
• La capa epitelial mucosal externa contiene, entre las células epiteliales
especializadas (enterocitos) a los llamados linfocitos intraepiteliales (IEL), cuya
mayoría expresa TCRγδ; la situación de estos IEL es óptima, pero presentan
poca diversidad de receptor y todavía se desconoce en parte su función real.
• La lámina propia, que está debajo de la capa epitelial, contiene gran cantidad de
células B, células plasmáticas, macrófagos y células Th activadas en grupos
laxos. Los cortes histológicos revelan más de 15.000 folículos linfoides en la
lámina propia intestinal de un niño sano.
• La capa submucosa, situada debajo de la lámina propia contiene Placas de Peyer,
que son nódulos de 30-40 folículos linfoides, que pueden convertirse en
folículos secundarios con centros germinales. El tejido linfoide en las placas de
Peyer está muy relacionado con el epitelio que lo separa de la luz intestinal y
forma una unidad integrada llamada FAE (Epitelio Asociado al Folículo) en la
que el elemento distintivo es la célula M.
El comienzo de la respuesta adaptativa
La respuesta efectora
La mucosa mejor estudiada es la que recubre el tubo digestivo. Tiene la capacidad
(como también ocurre en las mucosas respiratoria y urogenital) de capturar antígenos de
la cavidad (luz intestinal) por endocitosis. La respuesta inmune a estos antígenos lleva a
la formación de anticuerpos que pasan a la luz intestinal para combatir in situ a los
patógenos invasores.
La respuesta de anticuerpos
Las células M se sitúan en los llamados sitios inductivos (sitios pequeños en la
membrana mucosa, situados sobre los folículos linfoides organizados) y los antígenos
transportados por las células M pueden activar a células B dentro de esos folículos
linfoides. Las células B activadas se diferencian a células plasmáticas que abandonan
los folículos y secretan anticuerpos de la clase IgA. Estos se movilizan seguidamente a
través de las células epiteliales y pasan a la zona luminal en forma de IgA-secretora,
donde pueden interaccionar con el antígeno.
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La IgA es la mayoritaria en las secreciones y alcanza un 80% en lágrimas, saliva,
calostro, leche y secreciones nasal e intestinal. Más del 90% de esta igA se presenta en
forma de dímero, asociado a la cadena J y a un componente secretor procedente del
receptor Poli-Ig. Esta IgA secretora tiene una función neutralizante.
Células de los sitios efectores
En los sitios efectores hay una colección de plasmocitos productores de IgA, células T
efectoras (Th1 y Th2), células T CD8+ citotóxicas, macrófagos y NK, situadas de forma
difusa en la lámina propia del intestino.
Las células T y B efectoras usan moléculas de adhesión y quimiocinas para volver
a las mucosas
Piel y mucosa intestinal están expuestas de forma continua al entorno y son los sitios
ideales para la penetración de patógenos. Los linfocitos efectores producidos en
respuesta a infecciones en estos sitios expresan patrones de moléculas de adhesión y
receptores de quimiocinas que garantizan su tropismo hacia ellos. Por ejemplo, los
linfocitos T efectores con tropismo por la mucosa intestinal expresan la Integrina α4/β7,
que reconocerá al MadCAM-1 expresado sobre las células del endotelio vascular. Otras
combinaciones de moléculas de adhesión y receptores de quimiocinas son las
responsables de regular el tropismo de los linfocitos efectores a otros epitelios mucosos.
El sitio en el que se realiza la activación linfocitaria determina el patrón de expresión de
los receptores de albergue y, como consecuencia, dirige a las células efectoras al lugar
donde encontrar a su antígeno específico en los tejidos periféricos
La activación de los linfocitos T en los Ganglios Linfáticos Mesentéricos y en las Placas
de Peyer induce la expresión de receptores de albergue intestinal en las células efectoras
(pero no se expresa las mismas moléculas cuando las células T efectoras se activan en
ganglios cutáneos o en el bazo). Estas células efectoras pasan a la circulación y vuelven,
en función de las moléculas de albergue que expresan y los receptores de quimiocinas al
tejido intestinal
Los linfocitos B.
El reclutamiento de los LB involucra a los mismos receptores de albergue que los de los
LT. Los LB vírgenes que contactan con el antígeno aumentan la expresión del receptor
CCR7, receptor que los dirige hacia el área T del ganglio (que es donde se están
produciendo sus ligandos) y contactan con los LTh2 específicos para ese antígeno.
Durante la respuesta se producen en el centro germinal la hipermutación somática y el
Cambio de Clase. Los plasmoblastos no tienen receptores para las quimiocinas propias
de los OLS, por lo que se facilita su salida de los mismos y la llegada a la circulación.
Una fracción importante emigra a la médula ósea, atraídos por la quimiocina CXCL 12,
que producen las células estromales, y se transforman en plasmocitos productores de
anticuerpos
Pero una proporción alta de los LB activados en los tejidos linfoides asociados a las
mucosas sufren el cambio de isotipo a IgA y los plasmoblastos generados migran
preferentemente a los tejidos mucosos. La localización del tejido linfoide en el que se
produjo la inducción es la que condiciona el reclutamiento hacia una mucosa
determinada; p.e., la inmunización oral conduce a la producción de IgA específica tanto
en la mucosa intestinal como en las glándulas salivares, glándulas mamarias y mucosa
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pulmonar, mientras que la inmunización intranasal lleva a una producción de IgA
restringida a las mucosas del tracto respiratorio, digestivo superior y tracto urogenital.
La diferencia migratoria hay que buscarla en la expresión diferencial por los
plasmoblastos de ciertos receptores de quimiocinas y de integrinas que reconocerán a
sus ligandos en unos tejidos, pero no en otros.
Participación de los linfocitos B1
Gran parte de la IgAs que hay en las mucosas es el resultado de la activación de las
células peritoneales B1 por las bacterias comensales. Estas B1 migran al ganglio
linfático regional donde proliferan y se diferencian a plasmocitos que se dirigen al tejido
linfoide asociado a las mucosas (p.e. lámina propia del intestinos) donde secretan
grandes cantidades de IgAs.
En caso de infección por las bacterias comensales no aparece IgA sérica específica sino
IgG específica producida por las células B2. La conclusión es que la IgAs de las
mucosas, producida por las B1, tiene un papel relevante en la defensa de las mismas
impidiendo la penetración de bacterias comensales.
Algunos patógenos penetran a través de la mucosa
Las células epiteliales de la mucosa están adheridas entre si por unas uniones apretadas,
que dificultan el paso de los agentes patógenos. Hay algunas bacterias y virus que han
aprovechado las células M como vía de entrada a través de barrera mucosa:
• En algunos casos la célula M internaliza al patógeno y lo transporta a la bolsa
• En otros casos el patógeno se une a la célula M y la altera, lo que hace posible su
penetración.
Entre los patógenos que usan estas vías están las cepas invasoras de Salmonella,
Shigella, Vibrio cholerae y el virus de la poliomielitis.
Inducción de tolerancia
El sistema inmune del intestino no solo tiene que prevenir la entrada de patógenos y
comensales, sino que está en contacto permanente con antígenos extraños procedentes
de los alimentos. Pero estos antígenos no provocan la respuesta del sistema sino que,
por el contrario, inducen una respuesta dirigida a la tolerancia. En el proceso intervienen
las células Treg y, especialmente, las Th3, que producen el inmuno-modulador TGF-b
que impide la estimulación y respuesta de las células T convencionales.
A modo de resumen
Las mucosas tienen sitios inductivos, en los que se produce la estimulación de los
linfocitos por los antígenos locales. Estos linfocitos, así como las DCs, van a los
folículos linfoides asociados a la mucosa o a los ganglios linfáticos mesentéricos, donde
interaccionan y se producen las células efectoras. Las células efectoras T pasan por la
linfa a la circulación sanguínea y, en función de las moléculas de adhesión que
expresan, se reclutan para los distintos tejidos mucosos. Algo similar ocurre con las
células B, pero estas se desplazan en la forma de plasmoblastos y plasmocitos
productores de anticuerpos antes de llegar a los sitios efectores de las distintas mucosas.
La inducción se produce en una mucosa y la función efectora se manifiesta a nivel de
muchas mucosas.
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ANTICUERPOS Y EDAD
La tasa de las distintas clases de anticuerpos se manifiesta, sobre todo, durante el
periodo fetal y los primeros años de la vida, alcanzándose la madurez del sistema
inmunitario hacia el final de la segunda infancia (8-10 años).
Durante el comienzo de la vida fetal el sistema inmunitario del feto está formándose,
por lo que su defensa inmune humoral depende de los anticuerpos que le transfiere la
madre. El feto está aislado del resto del organismo materno por la placenta y las células
de la misma presentan una serie de características especiales, orientadas muchas de ellas
a evitar el rechazo del feto (a fin de cuentas, la “mitad” del mismo es un aloinjerto con
moléculas CMH distintas), Una de las características es la de presentar un receptor
especial llamado IgnR, que captura la IgG en la superficie de las células placentarias y,
mediante un sistema de transporte activo, la deposita en el interior. La mayoría, si no
toda, la IgG fetal procede de la madre.
Hacia la semana 20 de la gestación el sistema inmune del feto comienza a producir IgM
en pequeñas cantidades que representan, en el momento del nacimiento, menos del 20%
de la cifra del adulto.
La producción de IgG también comienza hacia la semana 24, pero las cantidades de este
anticuerpo son mínimas, representando, en el momento del nacimiento, menos del 5%
del valor normal del adulto.
En cuanto a la IgA comienza a producirse después del nacimiento.
El resultado es que el niño, en el momento del nacimiento, depende prácticamente de
los anticuerpos transferidos por la madre a través de la placenta y a partir de ese
momento, de los pocos que produce y d los aportados nuevamente por la madre a través
de la lactancia. El intestino del recién nacido tiene unos receptores similares a los IgnR
placentarios, encargados de capturar a los anticuerpos IgG y llevarlos a través de la
mucosa hasta la circulación.
La protección materna cubre al recién nacido durante los primeros meses de su vida,
mientras su sistema inmune va madurando rápidamente. Al año de vida las tasas de
producción de anticuerpos IgM, IgG e IgA se sitúa entre el 60 y el 80% de la del adulto.
INMUNOSENESCENCIA
Si el problema del recién nacido era la falta de elementos defensivos (como los
anticuerpos) el del anciano es el cambio o remodelación de sus sistema inmunitario.
La inmunidad innata se mantiene muy bien con el avance de la edad, siendo la
adaptativa la que presenta los cambios.
Inmunidad adaptativa celular
El primer cambio que se observa es la involución del timo, que comienza muy pronto en
la vida (segunda década) y parece completarse a finales de la quinta década. Como
consecuencia hay una disminución gradual de su peso, lo que se debe a distintas causas,
como:
• Menor migración de precursores desde la médula ósea
• Menor diferenciación de estos precursores en la glándula
• Disminución progresiva de reordenamiento génico a nivel de la cadena beta del
TCR
• Disminución de la producción de citocinas estimuladoras de la proliferación,
como IL-7
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A pesar de todos estos cambios la cifra de linfocitos T periféricos no disminuye con la
edad, lo que puede deberse a la existencia de clones de vida larga y la auto-perpetuación
en la periferia a causa de los estímulos antigénicos locales. De todos modos, la
respuesta a antígenos nuevos depende de la producción de células vírgenes por parte del
timo y es, precisamente, esta característica la que va disminuyendo. Con la edad hay un
aumento de células de memoria y una disminución paralela de células vírgenes, así
como una disminución del número de células Tgd circulantes.
Los cambios también se reflejan en el perfil de citocinas, ya que las células vírgenes
producen un perfil tipo 1 (IL-2, IFN-g) mientras que las células de memoria producen
más bien un perfil tipo 2 (IL-4 e IL-6).
También se afectan por el envejecimiento las moléculas coestimuladoras, tal como
ocurre con LFA-1 que no es capaz de realizar el cambio conformacional que la llevaría
a la forma de alta avidez durante la cooperación T/B.
La disminución de la respuesta a los antígenos comunes en las pruebas cutáneas de
hipersensibilidad retardada (DTH) es un indicador de la disminución funcional de la
rama celular de la inmunidad y la falta de respuesta (anergia) es un indicador de
mortandad próxima.
Inmunidad adaptativa humoral
Durante la vejez también disminuye la producción de linfocitos B, debido a una
disminución en los linfocitos Pre-B de la médula ósea, que presentan una alta
susceptibilidad a la apoptosis. La diversidad del repertorio depende de la producción de
células vírgenes en la médula ósea, por lo que la disminución de l a producción se
refleja en la diversidad.
El número de células B periféricas se mantiene, lo que se debe seguramente al aumento
de células de memoria de vida larga y a la auto-renovación local antígeno-dependiente.
Lo que aumenta es el número relativo de linfocitos B1 (CD5+), que son los encargados
de producir los anticuerpos naturales y el resultado es el aumento de los autoanticuerpos que se produce en el anciano.
Como la respuesta T a nuevos antígenos está disminuida la respuesta d anticuerpos Tdependiente también lo estará; la importancia de esto se manifiesta en la respuesta a las
vacunas durante la tercera edad.
Aunque los niveles de Ig no disminuyen si lo hace la afinidad de estos anticuerpos,
junto con los diferentes procesos de los centros germinales (expansión clonal,
hipermutación somática, cambio de clase), lo que se refleja en una marcada reducción
del tamaño de los centros germinales.
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