Download Gliptinas: son seguras?

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Diabetes: Epidemia del Siglo XXI
Prevalencia de Diabetes en el mundo es
aproximadamente de 1000 millones(1)
El coste es de 20000 millones de $ al año (1)
Metformina: Tratamiento de elección en
monoterapia
Aparición de nuevos grupos terapéuticos:
◦ Análogos-Agonistas de GLP-1
◦ Inhibidores de DPP-4 o gliptinas
◦ Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo
2: SLGT-2
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Cambio en la prescripción de antidiabéticos
orales
Nuevos fármacos desplazan a los clásicos:
Sulfonilureas, glinidas y tiazolidindionas.
Se han autorizado en base a la disminución
de HbA1c: variable subrogada.
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Cambio de tendencia entre 1997-2012
3500 médicos a nivel ambulatorio
Aumento de visitas por DM
Metformina: aumento de 23-53%
Sulfonilureas: disminución del 61 al 22%
Glitazonas:
◦ Aumento del 6 al 47 % en 2005
◦ De 2005 a 2012 bajan al 16%
IDPP-4: aparecen en 2005 y en el 2012 21%
Incremento del gasto farmacéutico por
diabetes del 61%: Insulina glargina e IDPP-4
Turner LW et col. Ambulatory treatment of type 2 diabetes in the US., 1997-2012. Diabetes Care 2014
CONSUMO ADO_ DDD FACTURADAS
4,000,000.00
METFORMINA
SULFONILUREAS
3,000,000.00
PIOGLITAZONA
2,000,000.00
METFORMINA + IDDP-4
IDPP-4
1,000,000.00
REPAGLINIA
0.00
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Incremento exponencial en consumo de
IDPP-4
Seguridad
◦ Neutras repsecto a peso
◦ Bajo riesgo de hipoglucemias
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Presentaciones asociadas a metformina:
Facilitación de cumplimineto
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Inhiben DPP-4
Actúan aumentando los niveles de hormonas
incretinas activas (GLP1 y GIP) que libera el
intestino como respuesta a la ingesta
Aumentan la secreción de insulina
postprandial y reducen la secreción de
glucagón
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Comercializadas 4 móleculas: sitagliptina,
vildagliptina, saxagliptina y linagliptina
Alogliptina autorizada pero no
comercializada, dotugliptina autorizada y
comercializada en otros países
 Indicaciones
◦ Monoterapia si hay contraindicación para
metformina
◦ Doble terapia: Metformina, sulfonilureas y
pioglitazona
◦ Triple terapia:
 Metformina-Su
 Metformina-pioglitazona
◦ Terapia combinada con insulina
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Sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina:
Reducir dosis en insuficiencia renal
Vildagliptina: no dar si transaminasas están 3
veces por encima de valores normales.
Linagliptina: No ajustar dosis en insuficiencia
hepática según datos de estudios pero no hay
experiencia clínica que avale esto
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Tienen escasa capacidad de producir
hipoglucemias y son neutras respecto al
peso.
Los más frecuentes son gastrointestinales
(náuseas, dolor abdominal y diarrea) cefalea y
procesos respiratorios infecciosos
(bronquitis, rinofaringitis y sinusitis)
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Aumento de riesgo de pancreatitis y cáncer de
páncreas?
◦ Pancreatitis aguda: El uso de inhibidores de la DPP-4 se ha
asociado con el riesgo de desarrollar pancreatitis aguda.
Los pacientes deben ser informados de los síntomas
característicos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal
grave y persistente. Se ha observado la desaparición de la
pancreatitis después de la interrupción de la sitagliptina
(con o sin tratamiento de apoyo), pero muy raramente han
sido notificados casos de pancreatitis necrosante o
hemorrágica y/o muerte. Si hay sospecha de pancreatitis,
tanto la administración de Januvia como la de otros
medicamentos potencialmente sospechosos debe ser
interrumpida; si se confirma la pancreatitis aguda, no se
debe reiniciar el tratamiento con Januvia. Se debe tener
precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.
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Múltiples estudios apuntan a un incremento
de riesgo de pancreatitis aguda en pacientes
en tratamiento con análogos de GLP-1y
gliptinas. Existe también la posibilidad de un
incremento de pancreatitis crónica y riesgo
de cáncer de páncreas.(3,4)
FDA y EMA han emitido sendos informes en
2013 al respecto (5,6)
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La FDA no ha llegado a ninguna conclusión acerca de
nuevos riesgos de seguridad con medicamentos miméticos
de incretina. El propósito de este comunicado inicial es
informar al público y a los profesionales de la salud que la
agencia tiene la intención de obtener y evaluar esta nueva
información. La FDA comunicará sus conclusiones y
recomendaciones finales cuando su análisis esté completo
o cuando la agencia tenga más información que reportar
Por ahora los pacientes deben continuar tomando sus
medicamentos según las indicaciones hasta que hablen
con su profesional de la salud, y los profesionales de la
salud deben continuar siguiendo las recomendaciones en
las etiquetas de los medicamentos al recetar el fármaco
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In conclusion, the results of the study by Butler et
al are not considered to constitute a new safety
signal for the GLP 1 based therapies with respect
to pancreatic safety. This is further supported by
the review of available preclinical and clinical
data.
However, due to the mechanism of action, there
are still some uncertainties with respect to long
term pancreatic safety associated with these
products and updates to the risk management
plans (including planned and ongoing studies)
and harmonisation of warnings in the product
information should be taken forward
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Aumento de hospitalizaciones por Insuficiencia
Cardiaca.
Estudio Savor (7): Saxagliptina: “El tratamiento
con saxagliptina no aumentó ni disminuyó el
riesgo de eventos isquémicos, aunque sí se
observó un aumento de hospitalizaciones por
insuficiencia cardíaca” (HR 1.27. IC 95% 1.071.51. P=0.007).
Estudio observacional con sitagliptina (8): “El
tratamiento con sitagliptina se asoció con un
aumento de riesgo de padecer insuficiencia
cardiaca”. (HR 1.21 IC 95% 1.04-1.42. P=0.017)
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Metaanálisis acerca de IDPP-4 e Insuficiencia
Cardiaca: “Hay un aumento de riesgo de Insuficiencia
cardíaca sin clara evidencia de diferencias entre
distintos fármacos. Aunque existe la posibilidad de
que haya grupos de pacientes de mayor riesgo, los
datos actuales no son suficientes para identificar
estos pacientes. (MH-OR: 1.19 IC 95% 1.03-1.37.
P=0.015)(9)
En el ensayo EXAMINE(5.380 pacientes) se encontró
una incidencia de ingreso por IC de 3,9% con
Alogliptina y de 3,3% con placebo.
Comunicado de la FDA sobre la seguridad de los
medicamentos: La FDA analizará el riesgo de
insuficiencia cardiaca con el medicamento para la
diabetes saxagliptina (10)
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Datos de FEDRA
RAM GRAVES CON VILDAGLIPTINA
T. del metabolismo y de la nutrición
T. gastrointestinales
T. del sistema nervioso
T. renales y urinarios
T. de la piel y del tejido subcutáneo
T. generales y alteraciones en el lugar de administración
T. hepatobiliares
Exploraciones complementarias
Trastornos cardiacos
T. respiratorios, torácicos y mediastínicos
T. musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
T. congénitos, familiares y genéticos
T. psiquiátricos
Neoplasias
Infecciones e infestaciones
T. de la sangre y del sistema linfático
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
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Tiene escasa capacidad de producir
hipoglucemias y es neutra respecto al peso.
Los más frecuentes son los gastrointestinales
Acidosis láctica: más grave. Prácticamente
inexistente si se respetan las
contraindicaciones
Reduce la absorción de la vitamina B12
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Hipoglucemia
Pueden provocar incremento de peso
Son menores con glinidas que con
Sulfonilureas
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Escasa capacidad de producir hipoglucemias
Aumento de peso
Retención hídrica: puede exacerbar o
precipitar una insuficiencia cardíaca.
Problemas de Seguridad a nivel de vejiga:
Cáncer de vejiga
Modificaciones del estilo de vida
(terapia nutricional y ejercicio)
HbA1c 6,5 - 8,5%
HbA1c > 8,5%
Asintomático
Si intolerancia o contraindicación
de Metformina, valorar utilizar:
1.SU**
2. Sitagliptina
3. Pioglitazona
4. Repaglinida
5. Inhibidores de disacaridasas
(a)
Insulina + metformina
Metformina
No se alcanza el objetivo
de HbA1c* en 3 meses
Modificaciones del estilo de vida
Hiperglucemia
sintomática
No se alcanza el objetivo de
HbA1c* en 3 meses
SU** o glinidas
IDPP-4 ***
METFORMINA +
Pioglitazona
Insulina basal
Agonistas GLP-1
No se alcanza el objetivo de
HbA1c* en 3 meses
Triple terapia
Añadir insulina basal
(oral o con agonista GLP-1)
Triple terapia oral
No se alcanza el objetivo de
HbA1c* en 3 meses
Metformina + insulinoterapia intensiva
* Objetivos de HbA1c
Objetivo de control estándar
Paciente < de 70 años, sin complicaciones ni
comorbilidades y < de 10 años desde el diagnóstico
< 7%
< 6,5%
Paciente mayor de 70 años
Presencia de complicaciones o comorbilidades
IDPP-4: inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4
GLP-1: glucagon-like peptide 1
< 7,5%
** Gliclazida o glimepirida
*** Sitagliptina, vildagliptina o saxagliptina
DM2 de más de 10 años de evolución
(a) Cuando no sea necesaria la insulina para el control glucémico
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Nueva guía NICE para agosto 2015:
◦ 1ª línea metformina, contraindicada o no tolerada:
 Repaglinida
 Pioglitazona
 Sulfonilurea o gliptinas, según características y
preferencias del paciente
◦ Tratamiento combinado:
 Metformina+Pioglitazona
 Metformina+SU
 Metformina+IDPP-4
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Bulletí groc: Las gliptinas no tienen un efecto clínico
beneficioso demostrado; sólo producen un efecto
cosmético sobre la hemoglobina glicosilada. Con los
datos disponibles creemos que hay que evitar el uso
de gliptinas en pacientes con diabetes, sobre todo si
tienen insuficiencia cardíaca o están en riesgo. En los
pacientes que pese a todo reciban estos fármacos,
hay que tener en cuenta este riesgo para su
seguimiento
Infac: No son fármacos de primera elección. Pueden
ser una opción en doble terapia asociados a
metformina o en triple terapia, cuando metformina,
sulfonilureas o insulina estén contraindicados o no se
toleren
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Los nuevos antidiabéticos se han aprobado en base a la
variable subrogada (HbA1c), sin evaluar el impacto
sobre mortalidad y complicaciones micro y
macrovasculares asociadas a la diabetes.
Los efectos secundarios más frecuentes de los
inhibidores de la DPP4 son banales
Existen indicios de efectos secundarios severos:
Pancreatitis, cáncer de páncreas, insuficiencia
cardíaca….
 No
son la única alternativa de
tratamiento a la metformina, ni el
único grupo posible para asociar
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1-Shaw et col.Global estimats or the prevalence of
diabetes for 2010 and 2030 Diabetes Res Clin Pract.
2010
2-Turner LW et col. Ambulatory treatment of type 2
diabetes in the US, 1997-2012. Diabetes Care 2014
3-Singh et col, Glucagonlike peptide-1 based
therapies and risk of hospitalization for acute
pancreatitis in type 2 diabetes mellitus: a populationbased matched case-control study. JAMA 2013
4- Incretin treatment and risk of pancreatitis in
patients with type 2 diabetes mellitus: systematic
review and meta-analysis of randomised and nonrandomised studies. Linch Li research associate. BMJ
2014
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5-Incretin Mimetic Drugs for Type 2 Diabetes: Early
Communication - Reports of Possible Increased Risk of
Pancreatitis and Pre-cancerous Findings of the Pancreas. FDA
Posted 03/14/2013]
6-Assessment report for GLP-1 based therapies EMEA/H/A5(3)/1369
7-Scirica and col. Saxagliptin and Cardiocascular Outcomes in
Patients with Type 2 Diabetes mellitus. The New England Journal
of Medicine. 2014
8-Ksng-Ling Wang et col. Sitagliptin and the risk of
hospitalizationfor heart failure: A population based study.
International Journal of Cardiology.
Monami et col. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and heart
failure. A meta-analysis of randomized clinical trials. Nutrition,
Metabolism and Cardiovascular diseases, 2014
10-FDA Drug Safety Communication: FDA to review heart failure
risk with diabetes drug saxagliptin (marketed as Onglyza and
Kombiglyze XRSafety Announcement [02-11-2014]