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Transcript
REFLEXIONES Y CONCLUSIONES
AGENTES ANTIHIPERGLUCEMICOS NO
INSULÍNICOS
Setiembre 2012
Punta del Este,Uruguay
Agentes Antihiperglucémicos no insulínicos
Setiembre 2012
Grupo Ixchel está integrado por profesionales médicos especializados en diabetes, que
conjugan condiciones académicas y responsabilidades asistenciales.
Su misión es:





Analizar y realizar actualizaciones de temas de interés en diabetología.
Realizar consensos o formular pautas en temas seleccionados.
Replicar la información a otros médicos especialistas y médicos generales,
colaborando con su educación médica continua.
Difundir los resultados a las Sociedades Científicas y autoridades de la Salud, bregando
por su aplicación.
Mejorar, a través de estos medios, la prevención, el tratamiento, y la calidad de vida
de las personas con diabetes.
Grupo Ixchel ,
Participaron en esta reunión siguientes especialistas:
Isabel Alves
Nancy Antreassián
Cristina Belzarena
Graciela Beriao
Roberto Estrade
Juan Jose Fraschini
Silvia García
Virginia García
Rosario Grignola
Ernesto Irrazábal
Gerardo Javiel
Ana Jorge
Lilia Martín
Beatriz Mendoza
Andrea Peloche
Enzo Pereyra
Carmen Pisciottano
Raquel Traverso
Graciela Vitarella
Este documento refleja la opinión de los integrantes del Grupo Ixchel. Este material puede ser reproducido
libremente con fines educativos, sin ser modificado y conservando la fuente de origen. No se permite otros
usos ni su reproducción con otros fines sin la expresa autorización de Grupo Ixchel.
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
Setiembre 2012
AGENTES ANTIHIPERGLUCÉMICOS NO INSULÍNICOS
CLASIFICACIÓN
- Insulinosecretores
. Sulfonilureas
. Meglitinidas
- Insulino sensibilizadores
. Biguanidas: Metformina
. Glitazonas
- Incretina – miméticos
. Miméticos GLP-1
. Inhibidores DPP-4
- Implementación del tratamiento
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
Setiembre 2012
SULFONILUREAS
Clasificación:
1a. generación:
TOLBUTAMIDA
CLORPROPAMIDA
2a. generación:
GLIBENCLAMIDA
GLIPIZIDA
GLICLAZIDA
GLIMEPIRIDA
Química: núcleo sulfonilureido, con distintos radicales, que determinan:
∙ Intensidad de la acción farmacológica
∙ Vías metabólicas
∙ Efectos colaterales
Mecanismo de acción:
Las SU estimulan la secreción de insulina por la célula β del páncreas.
El mecanismo íntimo de esta acción comienza con la unión a receptores específicos en la
membrana celular (receptores SUR), lo que provoca el cierre de los canales de potasio
ATP dependientes, la despolarización de la membrana y apertura de los canales de calcio.
La entrada de calcio a la célula estimula finalmente la secreción de insulina.
Los receptores de SU son componentes integrales de los canales de potasio ATP
dependientes y regulan el cierre de estos canales. Diferentes formas de receptores SUR
están presentes en distintos tejidos:
SUR 1
en la célula pancreática
SUR 2A en células cardíacas
SUR 2B en células músculo liso vascular
A las SU se le han atribuido efectos deletéreos cardiovasculares a través del bloqueo de
los canales de potasio en el corazón y en las coronarias.
Los mecanismos propuestos son complejos y están centrados en el hecho que los canales
de potasio abiertos en miocitos y músculo vascular permite una protección importante
mediada por los cambios en el flujo de iones potasio y calcio.
La apertura de los canales reduce la contractilidad muscular y el trabajo miocárdico
(contribuyendo al fenómeno de preacondicionamiento isquémico), promueve la
dilatación coronaria y reduce el riesgo de arritmias.
Acciones extra pancreáticas: muchos investigadores han mostrado que a nivel periférico
las SU provocan un aumento de la sensibilidad tisular a la insulina (sin significación
clínica), independiente de la acción de la disminución de la glucotoxicidad.
Acción fisiológica:
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
Setiembre 2012
Las SU reducen las glucemias de ayuno y postprandiales. El efecto hipoglucemiante de
cada una de ellas depende de la farmacocinética de la droga.
Las SU de 2ª generación han mostrado alta afinidad por los receptores, 40 veces mayor
que tolbutamida, lo que implica una acción secretagoga más efectiva.
La mayoría de los autores han mostrado que tienen un efecto neutro o levemente
beneficioso sobre los lípidos plasmáticos.
Se han descrito para gliclazida, efectos hemovasculares independientes de la glucemia.
Eficacia:
Disminución HbA1c: 1-2.5 puntos. Disminución glucemia ~ 20%.
Al inicio de la diabetes, la respuesta terapéutica suele ser muy importante. De ahí que
deben emplearse en dosis bajas y bajo control, con el fin de prevenir hipoglucemias.
La respuesta a SU va decayendo con el tiempo, debido a la disminución de la capacidad
secretora de insulina (historia natural de la DM tipo 2).
Farmacocinética:
Se absorbe rápidamente el 50% de la droga en el tracto digestivo, según su solubilidad y
pH intestinal.
Una vez en el torrente circulatorio, las SU se unen a las proteínas del plasma. Se
metabolizan en el hígado y se excretan por vía renal o hepática.
Las principales características farmacocinéticas de estas drogas se presentan en el cuadro
1.
Cuadro 1: Farmacocinética de las Sulfonilureas
DROGA
VIDA MEDIA (hs)
NIVEL PICO (hs)
DURACIÓN (hs)
POTENCIA
4-6
3-4
6 - 12
+
Clorpropamida
36
2–4
60
++++
Glibenclamida
4–8
4
20 – 24
+++
9
2–3
24
++
Glipizida
2–4
1–3
8 – 12
++
Gliclazida
10
1–3
12
++
Gliclazida MR
17
1-3
24
++
Tolbutamida
Glimepirida
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
Setiembre 2012
Presentación – Dosis – Forma de administración: Cuadro 2
Cuadro 2: Presentación y dosis de las Sulfonilureas
PRESENTACION
(mg)
500 - 1000
DOSIS MEDIA
(mg)
500
DOSIS MAXIMA
(mg)
2000
Clorpropamida
250
250
500
Única o dividida
Glibenclamida
5
5
20
Unica o dividida
2-4
2
8
Única
Glipizida
2.5 – 5
5 - 15
20
Dividida
Gliclazida
80
80 - 160
240
Dividida
30 - 60
30
120
Dividida
DROGA
Tolbutamida
Glimepirida
Gliclazida MR
ADMINISTRACION
Dividida (2 o 3)
Indicaciones:
MONOTERAPIA:
-
DM tipo 2 con peso normal o sobrepeso moderado
Consideración especial: niños > 10 años
Debe tenerse en cuenta la duración de su acción en relación a la ingesta
TERAPIA COMBINADA CON:
-
Sensibilizadores de insulina
Inhibidores DPP ₄
GLP 1 RA
Insulina
No está indicada la asociación de sulfonilureas entre sí.
SELECCIÓN DE LA DROGA:
Pacientes sin patología asociada
 Descontrol moderado o edad avanzada (drogas de menor potencia y bajo riesgo de
hipoglucemia)
- gliclazida MR
- glimepirida
 Descontrol severo
- Glibenclamida puede requerir insulina al inicio si el descontrol es muy
severo.
Pacientes con insuficiencia renal moderada
- gliclazida
- glipizida
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
Setiembre 2012
Pacientes con cardiopatía isquémica
- gliclazida
- glimepirida
Contraindicaciones:
ABSOLUTAS: - DM tipo 1
-
Cetoacidosis diabética
Alergia o hipersensibilidad a sulfas
Insuficiencia hepática
Insuficiencia renal (gliclazida y glipizida pueden utilizarse en IR leve o
moderada)
RELATIVAS -
-
Embarazo (glibenclamida es la única SU categoría B de FDA. Las otras son
categoría C)
Lactancia (glibenclamida permitida)
Cirugía mayor
Adelgazamiento
DM secundaria a pancreopatías
IAM previo o alto riesgo de coronariopatía ( gliclazida y glipizida son de
menor riesgo )
Efectos adversos: (Cuadro 3)
 Hipoglucemias
 Aumento de peso
 Favorecen deterioro célula β?
 Aumento mortalidad post IAM?
 Otros (son de baja frecuencia, se presentan en 1 – 5%)
- Gastrointestinales
- Hematológicos: leucopenia, trombocitopenia
- Mareos, cefaleas, debilidad muscular
- Efecto antabus (clorpropamida)
Cuadro 3: Efectos adversos de las sulfonilureas
HIPOGLUCEMIA
AUMENTO DE PESO
FRACASO
SECUNDARIO
Clorpropamida
Glibenclamida
Glimepirida
+++
++
+
++
++
+/-
++
++
+
Gliclazida
+/-
-
+/-
DROGA
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
Setiembre 2012
Interacciones medicamentosas:
- fármacos que aumentan la respuesta de las SU
-
Alcohol (inhibe reacciones compensadoras)
Cumarínicos
Inhibidores de la monoaminooxidasa
Betabloqueantes
Sulfonamidas antibacterianas
Salicilatos y derivados
Fibratos
- fármacos que disminuyen la respuesta de las SU:
-
Corticoides
Diuréticos tiazídicos
Estrógenos, anticonceptivos hormonales
Hormonas tiroideas
Clorpromazina
Isoniazida
Inmunosupresores (ciclofosfamida, asparaginasa)
Ventajas y desventajas de las sulfonilureas
VENTAJAS
DESVENTAJAS
Mucha experiencia
Generalmente bien toleradas
Efectiva
Respuesta inicial rápida
Bajo costo
Hipoglucemia
Aumento de peso
Exacerbación de disfunción células β*
Bloqueo preacondicionamiento
isquémico miocárdico?
* tasa de “falla secundaria excedería la de otras drogas”
Ventajas de glimepirida:
 Una sola toma diaria
 Duración 24 hs
 Menor riesgo de hipoglucemia
 Menor incremento de peso
 Mayor afinidad por SUR pancreáticos que miocárdicos (no perjudiciales en
cardiopatía isquémica)
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
Setiembre 2012
Ventajas de gliclazida MR:
 Una sola toma diaria (mejor pre desayuno)
 Duración 24 hs
 Riesgo bajo de hipoglucemia
 No incremento de peso
 Selectividad por SUR célula β
 Puede usarse en insuficiencia renal leve o moderada
 Efectos hemovasculares beneficiosos
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
Setiembre 2012
MEGLITINIDAS
Reguladores prandiales de la glucemia
Repaglinida (Novonorm, Novonordisk-Roemmers)
Nateglinida (Starlix Novartis ): no disponible en Uruguay
REPAGLINIDA
Química: derivado del ácido benzóico
Mecanismo de acción:
Se unen específicamente a receptores de la célula β, diferentes a los receptores de
sulfonilurea y localizados cercanos a estos. Producen cierre de los canales de potasio,
provocando despolarización de la membrana celular y consecuentemente apertura de los
canales de calcio. Esto permite la entrada de iones calcio, que estimulan la secreción de
insulina.
La secreción de insulina es dependiente de glucosa (no actúa si hay glucemia baja a
diferencia de las sulfonilureas que pueden seguir actuando aunque haya hipoglucemia).
Es pancreoselectiva : no se une a otros canales de potasio.
La acción rápida y corta de estas drogas se debe a una pronta unión y disociación con su
receptor.
Este mecanismo de acción explica la capacidad reductora prandial de la glucemia y la
menor frecuencia de hipoglucemia que la sulfonilurea.
Acción fisiológica:
Estimulan la secreción de insulina con un perfil de secreción similar al de la fase inicial de
secreción de insulina inducida por glucosa. La secreción rápida y de corta duración las
hace efectivas para controlar la hiperglucemia postprandial.
Farmacocinética:
Absorción gastro intestinal rápida y completa. 90% se metaboliza en el hígado y se
elimina por la bilis como metabolitos inactivos (se puede dar en insuficiencia renal).
Eliminación 90% por bilis y 10% por riñón.
Vida media 0.5-1.4 hs
Acción rápida y de corta duración: comienzo 15 min
máximo 1 h
duración 3-4 hs
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
Setiembre 2012
Eficacia:
Disminución HbA1c: 1.2-1.5
Indicaciones:
-
DM tipo 2 de diagnóstico reciente
Adultos mayores
Asociadas a insulinosensibilizadores cuando estos no logran normalizar la
glucemia postprandial.
Contraindicaciones:
-
DM tipo 1
Cetoacidosis
Embarazo, lactancia
Insuficiencia hepática
Insuficiencia renal grave
Reacciones adversas:
-
Hipoglucemia, poco frecuente
Aumento de peso, menor que sulfonilureas
Presentación, dosis, forma de administración:
-
Presentación en Uruguay: comprimidos 1 mg
Dosis: 0.5-4 mg antes de una o todas las comidas. Dosis máxima 16 mg/día
Interacciones medicamentosas:
Genfibrozil aumenta la concentración y vida media por inhibición de citocromos.
Inhibidores de citocromos 3A₄ ( ciprofloxacina, ketoconazol, eritromicina ) pueden
aumentar la concentración de repaglinida ( no demostrado clínicamente )
_______________________________________
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
Setiembre 2012
METFORMINA
Química: Dimitelbiguanida
Mecanismo de acción:







Disminuye la gluconeogénesis y la glucogenólisis → reduce la producción
hepática de glucosa.
Aumenta la captación periférica de glucosa mediada por la insulina (aumenta los
transportadores de glucosa GLUT-4) → disminuye la insulinorresistencia.
Disminuye la absorción intestinal de glucosa.
Aumenta el metabolismo anaerobio de glucosa en intestino con producción de
lactato.
Efecto sensibilizador de GLP 1 y GIP.
Disminuye la lipólisis en tejido adiposo.
Disminuye triglicéridos, colesterol total y LDL y aumenta HDL
Efectos sobre factores no convencionales:
- Reducción de PAI 1 (inhibidor activador plasminógeno)
- Reducción de F VII
- Reducción de proteína C reactiva
Acción fisiológica:

Disminuye la glucemia de ayuno y postprandial, sin estimular la secreción de
Insulina → no produce hipoglucemias.
 Disminuye la HbA1c en 1 – 1.5 %.
 No produce aumento de peso e incluso puede provocar disminución del mismo.
 Mejora perfil lipídico
Farmacocinética:
La metformina se absorbe en el intestino delgado. La absorción intestinal puede
Extenderse hasta 6 horas (las preparaciones de acción prolongada tienen una absorción
más lenta y sostenida). Biodisponibilidad 50 – 60 %.
- No se une a las proteínas plasmáticas.
- No se metaboliza en el hígado.
- Es excretada incambiada en la orina.
- Pico sérico 1 – 3 hs. Vida media de eliminación 1.5 – 5 hs.
- Eliminación de 90 % en 12 hs.
Duración de acción 8 – 12 hs. Mayor duración de acción de las preparaciones de acción
prolongada (droga detectable en plasma hasta las 18 hs.)
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
Setiembre 2012
Presentación, dosis, forma de administración:
-
-
Disponible en tabletas de 500, 850 y 1000 mg, y en tabletas de liberación
prolongada de 850 mg.
Se administra por vía oral, preferentemente después de las comidas.
Dosis inicial: 500 u 850 mg con la comida principal.
Aumento de la dosis en 500 u 850 mg cada 1 – 2 semanas hasta lograr control
glucémico o hasta alcanzar la dosis máxima. Si es necesario aumentar la dosis, se
reparte en dos dosis administradas durante o después de las comidas.
Dosis máxima: 2550 a 3000 mg/día (adultos) y 2000 mg (niños 10 – 16 años).
Indicaciones:




Diabetes tipo 2.
Dstados prediabéticos: glucemia de ayuno alterada/tolerancia a la glucosa
alterada.
Síndrome de insulinorresistencia.
Diabetes tipo 1 en casos de insulinorresistencia insulínica.
Otras indicaciones:
 Diabetes gestacional y pregestacional (Cat. B de FDA). Es de elección la insulina.
 Síndrome de ovario poliquístico (SOP).
 Hígado graso no alcohólico.
 Cáncer???
Contraindicaciones:

Insuficiencia renal (Cr ≥ 1.5 mg/dl en hombres y ≥ 1.4 mg/dl en mujeres,
depuración de creatinina < 60 ml/min )
 Insuficiencia hepática
 Condiciones que cursan con hipoxia:
- insuficiencia cardíaca
- insuficiencia respiratoria
- anemia
 Consumo excesivo de alcohol
Suspensión temporal de la terapia con metformina:



Estudios radiológicos con contraste iodado: suspender metformina 24 hs
antes del estudio y reiniciarla 48 hs después.
Cirugía mayor: suspender metformina 48 hs antes y reiniciarla 48 hs después,
si la función renal es normal.
Estados que pueden provocar hipoxia tisular.
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
Setiembre 2012


Situaciones agudas con riesgo de fallo renal o acidosis : deshidratación,
diarrea.
IAM, infecciones graves.
Efectos adversos:

Gastrointestinales: los más frecuentes, 5 – 10 % de los pacientes
- Anorexia
- Dispepsia
- acidez
- náuseas
- vómitos,
- flatulencia,
- diarrea,
- sabor metálico
 Acidosis láctica (por mala indicación): 3 casos/100 000 pacientes por año.
 Déficit absorción vitamina B12, raramente causa anemia perniciosa.
Ventajas y desventajas de la terapia con metformina:
VENTAJAS
-Eficacia antihiperglucémica.
-Hipoglucemia improbable.
-No causa ganancia de peso.
-Puede mejorar el perfil lipídico
-Efectos antiaterotrombóticos.
-Resultados CV benéficos
-Efectiva en prevención DM2
-Puede utilizarse en combinación con
otras drogas.
DESVENTAJAS
-Contraindicada en IR y hepática en condiciones
que producen hipoxia y en uso de materiales
de contraste iodado.
-Intolerancia digestiva frecuente.
-Riesgo de acidosis láctica (muy bajo).
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Setiembre 2012
TIAZOLIDINEDIONAS (TZD): GLITAZONAS
PIOGLITAZONA
ROSIGLITAZONA (en desuso por asociación con mayor riesgo de infarto de miocardio
y muerte cardiovascular )
PIOGLITAZONA
Química: derivado de la tiazolidinediona
Mecanismo de acción:
La pioglitazona es un sensibilizador de insulina que actúa a través de la activación de
PPAR gamma (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas), receptor
nuclear que al ser activado modifica la transcripción de genes relacionados al
metabolismo de la glucosa y de los lípidos.
- Aumenta la actividad y expresión génica de los transportadores de glucosa
GLUT4 a nivel de músculo y tejido adiposo → ↑ captación de glucosa.
- Inhibe gluconeogénesis hepática.
- Disminuye la liberación de ácidos grasos libres desde el tejido adiposo.
Promueve la lipogénesis del tejido adiposo subcutáneo, evitando que los
ácidos grasos se depositen en hígado y músculo.
- Disminuye la liberación de factor de necrosis tumoral (induce
insulinorresistencia) y otras citokinas desde el tejido adiposo.
- Aumenta adiponectina (reconocido factor asociado a protección vascular)
→ ↑ de sensibilidad insulínica.
- Reduce inflamación vascular y sus biomarcadores (proteína C reactiva,
interleukina 6).
- Disminuye los niveles de PAI 1.
Acción fisiológica:




Disminuye la resistencia a la insulina: produce un aumento de la sensibilidad a la
insulina en el hígado, músculo y tejido adiposo. Es efectiva sólo en presencia de
insulina.
Disminuye la glucemia de ayuno y postprandial
Disminuye la HbA1c entre 0.5 – 2 (dependiendo del valor de inicio)
No produce hipoglucemia
Por su mecanismo de acción el efecto sobre la glucemia debe evaluarse no antes de 4
semanas y sobre HbA1c a los 3 meses de su prescripción.
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
Setiembre 2012
Efectos extraglucémicos:
 Disminuye los ácidos grasos libres
 Disminuye los triglicéridos
 Aumenta sub fracción 2 de la HDL, sin cambios significativos en el colesterol LDL
 Disminuye presión arterial sistólica
 Mejora la función endotelial
Farmacocinética:
Después de la administración oral de pioglitazona se produce una absorción rápida y una
biodisponibilidad aproximada de 80 %.
- Pico plasmático: 120 min.
- Vida media: 16 – 24 hs.
Las concentraciones plasmáticas de la pioglitazona y sus metabolitos se mantienen
elevadas después de 24 hs, lo que permite la administración de 1 dosis diaria.
Es metabolizada en el hígado y su excreción es predominantemente biliar (como
metabolitos). Una pequeña parte de la droga se elimina inalterada por el riñón.
Tres de sus 6 metabolitos contribuyen a los efectos farmacológicos y a su vida media
prolongada.
Presentación, dosis, forma de administración:
Presentación: comprimidos de 15, 30 y 45 mg.
Dosis: 15 – 45 mg vía oral. Dosis máxima 45 mg.
Administración: 1 o 2 veces por día
Indicaciones:
Puede utilizarse como monoterapia o asociada a otros agentes antihiperglucémicos
 Diabéticos tipo 2 obesos/normopeso insulinorresistentes
 Estados prediabéticos: glucemia de ayuno alterada/tolerancia alterada glucosa
 Intolerancia a metformina
 Otras patologías asociadas a la resistencia en insulina:
- hígado graso no alcohólico
- síndrome de ovario poliquístico
Contraindicaciones:
 Diabetes tipo 1
 Cetoacidosis diabética
 Insuficiencia cardíaca
 Insuficiencia hepática
 Insuficiencia renal grave
 Neoplasma de vejiga en actividad
 Embarazo (cat C de FDA )
 Edema retiniano
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
Setiembre 2012
Efectos adversos:
 Retención hídrica, edemas
 Falla cardíaca
 Ganancia de peso: aumento de peso discreto por aumento del tejido
celular subcutáneo (no corresponde a grasa visceral). Puede haber
aumento de 1 – 3 kg en las primeras semanas atribuibles a
retención hídrica.
 Fracturas: aumento de riesgo de fracturas distales, principalmente en
mujeres postmenopáusicas
 Cáncer de vejiga (???). No demostrado en forma definitiva
_____________________________________________
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
Setiembre 2012
INCRETINAS
INTRODUCCION:
Las incretinas son hormonas polipeptídicas segregadas por las células endócrinas del
intestino en respuesta a la ingestión de alimentos. Fueron identificadas cuando se
descubrió que la glucosa administrada por vía oral producía mayor estimulación de la
liberación de insulina que cuando se administraba por vía endovenosa.
Este fenómeno se denomina “efecto incretinas” y representa aproximadamente el 60%
de la liberación total de insulina luego de la ingesta.
El efecto incretina se encuentra disminuido en la DM tipo 2.
Se han identificado dos hormonas incretinas principales:
- GLP-1 (glucagon like péptido), sintetizada y liberada por las células L del íleo.
- GIP (polipéptido insulinotrópico glucodependiente), sintetizado y liberado por
las células K del yeyuno.
GLP-1 es el más importante por tener múltiples sitios de acción: células β y ⍺
pancreáticas, tracto gastro intestinal, SNC, pulmones, corazón.
GIP posee un sitio de acción predominante en la célula β pancreática.
Efectos fisiológicos:
-
Estimulan la liberación de insulina por la célula β en respuesta a la ingesta de
alimentos por medio de vías intracelulares que involucran AMP cíclico.
Disminuyen la secreción de glucagon por la célula ⍺ (el glucagon está aumentado
en DM tipo 2).
Retrasan el vaciamiento gástrico, lo que puede contribuir a reducir las excursiones
glucémicas postprandiales.
Actúan como mediador de la saciedad por acción directa en SNC (puede
determinar disminución de peso )
Experimentos en animales y estudios in vitro sobre páncreas endocrino han
mostrado estimulación de la proliferación y neogénesis de la célula β,
disminuyendo la apoptosis, lo que podría ayudar potencialmente a retrasar la
evolución de la enfermedad.
La reducción de concentración de glucagon, asociada a los niveles más altos de insulina,
resulta en disminución de la producción hepática de glucosa, y en consecuencia,
disminución de la glucemia.
Los efectos de GLP-1 y GIP son dependientes de glucosa, actúan sólo cuando la glucosa
se encuentra elevada y cuando las concentraciones sanguíneas de glucosa están bajas no
actúan.
GLP-1 no impide la respuesta normal de glucagon a la hipoglucemia.
El cuadro 1 muestra las diferencias entre las acciones biológicas de GIP vs GLP-1.
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
Setiembre 2012
La actividad nativa de GLP-1 es limitada debido a su corta vida media (menos de 2 min.),
dado que se inactiva por la acción de la enzima dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4) que
hidroliza rápidamente estas hormonas resultando productos inactivos.
La DPP-4 rompe los péptidos a nivel del aminoácido alanina o prolina en la posición 2 del
extremo amino terminal de la cadena peptídica.
Cuadro 1: Diferencias entre las acciones biológicas de GLP-1 y GIP
GLP- 1
-Reduce vaciado gástrico
-Reduce la secreción de glucagon
-Causa saciedad y disminución de peso
-Secreción reducida en DM2
GIP
-Mínimo efecto sobre vaciado gástrico
-No modifica la secreción de glucagon
-No causa saciedad o cambio en el peso
-Secreción normal en DM2
COMO INCREMENTAR FARMACOLÓGICAMENTE LA VIA DE LAS INCRETINAS?

Análogos miméticos GLP-1 : agonistas de receptores de GLP-1 (GLP-1-RA )

Potenciadores de incretinas : inhibidores de DPP-4 ( DPP-4-I )
MIMETICOS DE GLP-1 (no presentes en Uruguay)



EXENATIDE ( Byetta )
EXENATIDE DE LIBERACION PROLONGADA ( Bydureon )
LIRAGLUTIDE
EXENATIDE
Polipéptido de 39 aminoácidos con 53 % de homología con el GLP-1
- Vida media: 2.5 hs (efecto 15 hs)
- Eliminación renal
- Efecto clínico: ↓ 1 HbA1c - ↓ peso 1 a 3 kg
- Dosis: 5 a 10 mcg s/c 2 veces al día, preprandial
- Presentación: pens prellenados
Indicaciones:
- DM2 sólo o combinado con metformina, SU, glitazonas
- Su asociación con insulina no está aceptada
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
Setiembre 2012
Contraindicaciones:
- DM tipo 1,
- Enfermedades gastro intestinales,
- Insuficiencia renal (Cl < 30 ml )
- Embarazo
Efectos adversos:
 Gastro intestinales:
- Náuseas (44%)
- Diarrea,
- Flatulencia,
- RGE
Seguridad: se han reportado casos de pancreatitis sin atribuirla directamente al uso
de la droga
EXENATIDE DE LIBERACION PROLONGADA
Administración semanal, 2 mg s/c
LIRAGLUTIDE
Cadena polipeptídica con 97 % de homología con el GLP-1
Vida media 13 hs
Eliminación fundamentalmente por vía renal
Efecto clínico:
- ↓ 0.6 a 1.5 HbA1c - ↓ peso 1 a 3 kg - ↓ PAS 2-3 mmHg
Dosis:
- Al inicio 0.6. Dosis usual 1.8 mg s/c por día
Presentación:
- Pens prellenados
Indicaciones:
 DM2 sólo o combinado con metformina, SU, glitazonas.
Su asociación con insulina no está aceptada.
Contraindicaciones:
- DM tipo 1
- Enfermedad gastrointestinal severa,
- Patología tiroidea,
- Cáncer medular de tiroides tanto familiar como personal,
- Insuficiencia renal severa,
- Embarazo.
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
Setiembre 2012
Efectos adversos:
 Gastrointestinales:
- náuseas (44 %),
- RGE,
- flatulencia,
 Bajo riesgo de hipoglucemia.
Seguridad: se han reportado casos de pancreatitis sin atribuirla directamente al uso de la
droga.
Ventajas:
- Más simple de usar que insulina, no se titula su dosis como insulina
- Mejor control con estabilización o reducción de peso ( 60% )
- Baja incidencia de hipoglucemia
- Beneficios a largo plazo sobre célula β
- Desciende HbA1c aún sin pérdida de peso ( 20-30% )
Desventajas:
- Inyectable
- Náuseas, ocasionalmente vómitos
- Costo elevado
INHIBIDORES DPP-4 (GLIPTINAS)




SITAGLIPTINA
VILDAGLIPTINA
SAXAGLIPTINA
LINAGLIPTINA
( JANUVIA )
( GALVUS )
( ONGLIZA )
( TRAYENTA )
Mecanismo de acción:
Inhiben la enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4) que degrada GLP-1 y GIP, aumentando la
vida media de las incretinas nativas producidas por el intestino delgado.
Acción fisiológica:
- Disminuyen glucemia de ayuno y postprandiales.
- Disminuyen HbA1c aproximadamente 1 punto.
- Neutros con respecto al peso corporal.
- Bajo riesgo de hipoglucemia en monoterapia (asociados con secretagogos el riesgo
aumenta).
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Setiembre 2012
Farmacocinética:
Sitagliptina:
Absorción rápida post administración oral
Vida media 10-12 hs
Pico plasmático 1-4 hs
Eliminación renal (IR requiere ajuste dosis)
Vildagliptina: Vida media 3-4 hs
Pico plasmático 1.7 hs
Eliminación renal (IR requiere ajuste dosis)
Saxaglitina: Vida media 2.5 hs
Pico plasmático 1.4 hs
Eliminación renal 60% (IR requiere ajuste dosis)
Linagliptina: Vida media 12 hs
Pico plasmático 1.7 hs
Eliminación intestinal 80% (puede ser utilizada en IR moderada)
Presentación – Dosis – Forma de administración: Cuadro 2
Cuadro – Dosis – Forma de administración
DROGA
PRESENTACION
DOSIS
ADMINISTRACION
Sitagliptina (Januvia)
25 – 50 – 100 mg
100 mg
Toma única
Vidagliptina (Galvus)
50 mg
50 – 100 mg
Saxagliptina (Ongliza)
2.5 – 5 mg
5mg
Toma única
Linagliptina (Trayenta)
5 mg
5 mg
Toma única
Toma única o dividida en dos
Indicaciones:
MONOTERAPIA: Pueden ser utilizadas como monoterapia cuando los cambios de estilo de
vida no son suficientes para lograr las metas de control.
TERAPIA COMBINADA CON:
-Secretagogos (ajustar dosis de estos por riesgo de hipoglucemia)
- Sensibilizadores Insulina (ajustar dosis, permite disminuir requerimientos
insulínicos, menor ganancia de peso).
Insuficiencia renal moderada: requieren ajuste de dosis salvo linagliptina
Embarazo: no aconsejado por experiencia clínica limitada
Lactancia: potencialmente riesgosos, contraindicados
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
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Contraindicaciones:
- DM tipo 1
- Insuficiencia renal crónica severa
- Lactancia
Efectos adversos :
- Gastro intestinales
- Infecciones respiratorias altas
- Angioedema
- Urticaria
- Pancreatitis (?)
________________________________________________________
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
Setiembre 2012
AGENTES ANTIHIPERGLUCEMICOS NO
INSULINICOS: IMPLEMENTACIÓN DEL
TRATAMIENTO
El Grupo Ixchel adoptó las recomendaciones ADA/EASD (American Diabetes
Association/European Association for the Study of Diabetes) 2012 relacionadas al manejo
de la diabetes tipo 2. (Diabetes care, april 19, 2012), que se presentan en forma resumida.
La implementación del tratamiento de la DM2 debe estar basada en recomendaciones
consideradas dentro del contexto de las necesidades, preferencias y valores de cada
paciente. La individualización del tratamiento es la piedra angular del éxito.
Se deberán fijar parámetros que dependerán de la enfermedad y características del
paciente y del soporte asistencial.
 De la enfermedad:
- Su naturaleza variable y progresiva
- Años de evolución
- Comorbilidades
- Complicaciones agudas ( riesgo potencial de hipoglucemia )
 Del paciente :
 Edad
 Peso
 Expectativa de vida
 Motivación
 Nivel socioeconómico y cultural

Recursos: soporte del sistema asistencial
Objetivos de control (ADA 2012-ALAD 2009):
Están dirigidos no sólo a la meta glucémica sino al control estricto de todos los factores de
riesgo cardiovascular.
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
Setiembre 2012
OBJETIVOS DE CONTROL – (ADA 2012 – ALAD 2009)
-HbA1c
-Glucemia basal y preprandial
-Glucemia postprandial (120 min.)
-Colesterol total
-HDL
-Triglicéridos
-P.A.
-Microalbuminuria (MAU)
-Cintura
-Peso
-Consumo de tabaco
- Evitar hipoglucemias
< 7%
70 – 130 mg/dl
< 180 mg/dl(ADA) - < 140 mg/dl (ALAD)
< 185 mg/dl
> 40 Hombres - > 50 Mujeres
< 150 mg/dl
130/80 mmHg.
< 30 mg/g creatinina
< 94 Hombres - < 80 Mujeres
IMC 20 - 25
No
La individualización es la clave:
Objetivos optimizados (6.0 – 6.5 %) - jóvenes sin complicaciones
Objetivos menos ambiciosos (7.5 – 8.0 %) - mayores, comorbilidades,
riesgo de hipoglucemia, etc.
Enfoque terapéutico:
Todos los pacientes deben recibir una educación normatizada en diabetes, individual o en
grupo, de preferencia utilizando un programa de educación aprobado.
Tratamiento no farmacológico:
Cambio de estilo de vida

Plan nutricional: asesoramiento dietario, pérdida de peso aconsejada 5 – 10 %

Actividad física: 150 min semanales, separados por no más de 72 hs
puede ser aeróbico, de resistencia o mixto
Los agentes terapéuticos no insulínicos:
Las características farmacológicas y clínicas de los distintos fármacos antidiabéticos han
sido analizadas en los capítulos precedentes.
En el Cuadro 1 se resume las propiedades más importantes de estas drogas que facilitarán
la elección de él o los fármacos a utilizar en el tratamiento del diabético tipo 2.
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
Setiembre 2012
Cuadro 1
AGENTES ANTIHIPERGLUCEMICOS NO INSULINICOS
CLASE
COMPOSICION
MECANISMO
DE ACCION
Activa AMP
Kinasa
ACCIÓN
FISIOLÓGICA
-↓produc.hepática de
glucosa.
-↑sensib.Insulina
-↓absor. intestinal de
glucosa
BIGUANIDA
METFORMINA
SULFONILUREAS
2da. Generación
GLIBENCLAMIDA
GLIPIZIDA
GLICLAZIDA
GLICLAZIDA MR
GLIMEPIRIDA
Cierre de
canales K-ATP
en células β
↑Secreción de
insulina (glucosa
independiente)
MEGLITINIDAS
REPAGLINIDA
NATEGLINIDA
Cierre de
canales K-ATP
en células β
↑Secreción de
insulina (glucosa
independiente)
PIOGLITAZONA
Activa la
transcripción
nuclear de
PPARγ
TIAZOLINEDIONAS
AGONISTAS GLP1
EXENATIDE
EXENATIDE DE
ACCION
PROLONGADA
LIRAGLUTIDE
Activa
receptores
GLP1
INHIBIDORES DPP4
SITAGLIPTINA
VILDAGLIPTINA
SAXAGLIPTINA
LINAGLIPTINA
Inhibe la
actividad DPP4
prolongando la
actividad pp de
las incretinas:
GLP1-GIP
-↑sensibilidad .Insulina
-↑Secreción de
insulina (glucosa
dependiente)
-↓ secreción de
glucagon (glucosa
dependiente)
-Enlentece
vaciamiento gástrico
-↑Secreción de
insulina (glucosa
dependiente)
-↓ secreción de
glucagon (glucosa
dependiente)
VENTAJAS
-No ↑ el peso
-No hipoglucem.
-Gran experiencia
-Probable ↓ de
eventos CV UKPDS)
-En Gral. Bien
tolerado.
-Amplia
experiencia.
-↓riesgo
microvasc.
(UKPDS)
↓excurción
glucémica pp.
-Flexibilidad de
dosis.
-No hipoglucemias
-↑ HDL
- ↓TG
-No hipoglucemia
-↓ de peso
- ? ↑ potencial
masa/función
célula β.
- Acción
protec. CV?
-No hipoglucemia
-Neutralidad en el
peso.
-Bien tolerada.
DESVENTAJAS
-Efectos colaterales GI.
-Riesgo Acid.láctica
-Deficiencia B12.
-Contraindicada:IR,
hipoxia,desh.etc.
-Suspender en
Ex.radiológico.
- Hipoglucemia
-↑ de peso
-Puede ↓ preacondic.
Miocárdico isquémico.
-Corta “durabilidad”.
-Hipoglucemia,poco
frecuente.
-↑de peso.
-Múltiples dosis.
-↑ de peso
- Edema
-Falla cardíaca.
-Fracturas
-Cáncer de vejiga?
- Contraindicada IC
- Efectos colaterales GI
(náuseas, vómitos,
diarreas).
-Pancreatitis (¿?)
-Tumores toriodeos(¿?) en
animales.
-Modesta
eficacia:HbA1c.
-urticaria, angioedema
- Pancreatitis(¿?)
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
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Cuadro 1 - Continuación
AGENTES ANTIHIPERGLUCEMICOS NO INSULINICOS
No disponibles en Uruguay
CLASE
INHIBIDORES DE α
GLUCOSIDASA
AGONISTAS
DOPAMINA -2
SECUESTRADORES
DE ACIDOS
BILIARES
MIMETICOS DE
AMILINA
DAPAGLIFOZINA
COMPOSICION
ACARBOSE
MIGLITOL
VOGLIBOSE
MECANISMO
DE ACCION
Inhibe la α
glucosidasa
intestinal
ACCIÓN
FISIOLÓGICA
VENTAJAS
-↓digestión/absorción
de CHO en intestino
- No hipoglucemia
-↓excursión
glucémica pp
- No medicación
sistémica.
-↓ eventos CV
(stop-NIDDM)
-Eficacia HbA1c modesta
- Efectos colaterales GI
(flatulencia, diarreas, etc)
-Múltiples dosis.
-No hipoglucemia
-Eficacia HbA1c modesta
-Mareos, síncope
-Náuseas
-Fatiga, rinitis
-Modula regulación
hipotalámica
metabólica.
-↑sensibilidad
insulinica
BROMOCRIPTINA
Activa
receptores
dopaminérgicos
COLESEVELAN
Unión a ácidos
biliares en
tracto GI
Desconocida
-No hipoglucemia
-↓ LDL
PRAMLITIDE
(en DM tipo 1)
Activa
receptores
amilina
-↓secreción de
glucagon.
-↓vaciado gástrico
-↓ saciedad
-↓excursión
glucémica pp
-↓ peso
Inhibe
cotransportador
2 glucosa/sodio
-↑ la eliminación
renal de glucosa
DESVENTAJAS
- Eficacia HbA1c modesta
-Constipación
-↑ TG
-Puede ↓ la absorción
de otros medicamentos.
- Eficacia HbA1c modesta
-Náuseas, vómitos
-Hipoglucemia (si no se ↓la
dosis de insulina.
- Inyectable
- Múltiples dosis
-↑ riesgo de cáncer de
mama y vejiga(¿?)
Estrategias de aplicación: (Cuadro 2)
-
Monoterapia con droga única inicial
Terapia combinada con 2 drogas
Terapia combinada con 3 drogas
Transición a titulación de insulina
La terapia inicial con drogas
En general se acepta que la metformina, si no está contraindicada, y si se tolera, es la
primera droga a utilizar.
Se inicia desde el momento del diagnóstico, o poco después, especialmente en pacientes
en lo que el estilo de vida por sí sólo no ha logrado la meta de control.
Si la metformina no puede ser utilizada, otro agente oral deberá ser seleccionado. Las
preferencias específicas de cada paciente, el potencial de aumento de peso e
hipoglucemia, deben jugar un papel importante en la elección del medicamento.
Los pacientes sintomáticos con glucemias muy elevadas (> 250 – 300 mg) y HbA1c al inicio
≥ 9 % tienen baja probabilidad de alcanzar el objetivo con monoterapia. En estos casos
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
Setiembre 2012
está justificado comenzar directamente con combinación de 2 agentes no insulínicos o
con insulina.
La posibilidad de tratamiento insulínico debe ser considerada seriamente desde el
principio. Este tratamiento es obligatorio cuando existen características catabólicas o
cetonuria, las cuales reflejan la profunda deficiencia de insulina.
Es importante destacar que, a menos que haya evidencia de DM1, una vez que se alivian
los síntomas, disminuye la glucotoxicidad y se estabiliza el estado metabólico, la insulina
puede ser suspendida, transfiriendo a drogas antihiperglucémicas no insulínicas, quizás
en combinación.
Cuadro 2
Terapia combinada con 2 drogas
Si la monoterapia sola no alcanza, el siguiente paso es añadir un segundo agente
antihiperglucémico o insulina basal.
El Cuadro 2 describe las asociaciones posibles de tratamiento más allá de la metformina.
En particular, cuanto mayor sea la HbA1c más probable será que se requiera insulina.
Terapia combinada con 3 drogas
Diversos estudios han demostrado las ventajas de añadir un tercer agente no insulínico si
con terapia doble no se alcanza el control.
En el uso de combinaciones triples lo esencial es, el uso de agentes con mecanismos de
acción complementarios. Aumentar el número de fármacos aumenta el potencial de
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Setiembre 2012
efectos secundarios e interacciones medicamentosas, eleva los costos y afecta
negativamente la adherencia del paciente.
Por esta razón frente a esta situación, la respuesta más sólida por lo general será insulina.
Transición a insulina
La mayoría de los pacientes son renuentes a iniciar el tratamiento inyectable, pero, si el
médico considera que esa transición es importante, el aliento y la educación
generalmente superan esa reticencia.
La insulinización en el diabético tipo 2 fue pautada y publicada en la primera reunión del
Grupo Ixchel (documento:Insulinización en el joven y el adulto diabético – Abril 2011 ).
Los agentes no insulínicos pueden continuar asociados a insulina.
La metformina, en general, es continuada cuando se comienza con insulina basal. Hay
estudios que demuestran menor aumento de peso cuando las dos se utilizan juntas.
Los secretagogos de insulina no parecen tener justificación asociados a insulina. Pueden
mantenerse para minimizar el deterioro inicial cuando se inicia insulina basal, pero deben
suspenderse cuando se utilizan esquemas complejos de insulinoterapia.
Las TZD se deben suspender o reducir dosis para evitar el edema y el aumento excesivo
de peso.
Los datos relativos a los beneficios de la terapia asociadas con incretinas se están
acumulando. Serían útiles en algunos pacientes.
Otras consideraciones:
 Edad
Los adultos mayores tienen mayor riesgo por enfermedad ateroesclerótica, función renal
reducida, mayor frecuencia de comorbilidades, polifarmacia, etc. También son más
propensos a verse comprometidos por la hipoglucemia, y su expectativa de vida es
menor.
Por estos motivos, los objetivos glucémicos para personas mayores deberían ser menos
ambiciosos que los de las personas más jóvenes: HbA1c < 7.5 – 8.0 % puede ser
aceptable. El tratamiento debe centrarse en la seguridad de las drogas.
En contraste, los pacientes jóvenes y sanos, con larga esperanza de vida tienen riesgo de
hacer complicaciones vasculares en el futuro y los objetivos terapéuticos deben ser más
estrictos: Hb1Ac < 6.5 – 7.0 %.
 Peso
La mayoría de las personas con DM2 tienen sobrepeso o son obesos. En estos casos, la
intervención intensiva en el estilo de vida puede mejorar la condición física y el control
glucémico, así como los otros factores de riesgo cardiovascular.
La metformina es en estos casos, el fármaco de elección debido a la pérdida/neutralidad
de peso.
Los fármacos que se asocian con aumento de peso son opciones menos atractivas.
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
Setiembre 2012
Los agonistas GLP1 están asociados con la reducción de peso, que en algunos pacientes
puede ser considerable.
La cirugía bariátrica es una opción cada vez más popular en la obesidad severa.
En pacientes delgados se debe considerar la posibilidad de diabetes autoinmune latente
en adultos (LADA), una forma lentamente progresiva de la DM1.
Estos pacientes, mientras presentan hiperglucemias leves, a menudo responden
transitoriamente a los agentes orales, requiriendo luego insulina.
 Comorbilidades
- Enfermedad coronaria:
Dado que la hipoglucemia puede exacerbar la isquemia miocárdica y puede
causar arritmias, los fármacos que predispongan al paciente a este efecto
adverso se deben evitar, si es posible.
Debido a los posibles efectos sobre los canales de potasio en el corazón, ciertas
SU se han propuesto como agravantes de la isquemia miocárdica a través de
efectos sobre el preacondicionamiento isquémico, pero la relevancia clínica
actual de esto permanece sin probar.
La metformina puede tener algunos beneficios cardiovasculares y parece ser un
fármaco útil, salvo contraindicaciones.
En un solo estudio la pioglitazona ha demostrado reducir los eventos
cardiovasculares en pacientes con enfermedad macrovascular establecida, pero
está contraindicada en la insuficiencia cardíaca.
En informes muy preliminares, los agonistas GLP1 e inhibidores DPP4 se han
asociado con mejoría en el riesgo cardiovascular, pero no hay datos a largo plazo.
- Insuficiencia cardíaca :
La metformina, previamente contraindicada en la insuficiencia cardíaca ahora se
puede utilizar si la disfunción ventricular no es grave, el estado cardiovascular del
paciente es estable y no existe insuficiencia renal.
Las TZD están contraindicadas.
Los efectos cardiovasculares de las incretinas son actualmente objeto de
investigación.
- Insuficiencia renal crónica:
La mayor parte de las drogas son de eliminación renal, incrementando el riesgo de
hipoglucemia.
La metformina debe ser suspendida con creatininas ≥ 1.5 mg/dl en hombres y ≥ 1.4
Dentro de las SU, clorpropamida y glibenclamida deben ser evitadas. Glimepirida
requiere dosis bajas. Gliclazida y glipizida no están contraindicadas ni requieren
ajuste de dosis.
Repaglinida puede ser utilizada, no requiriendo ajuste de dosis.
Pioglitazona no se elimina por vía renal, por lo que no tendría restricciones para su
uso, pero la retención de líquidos puede ser una preocupación.
Agentes Antihiperglucémicos no Insulínicos
Setiembre 2012
Entre los inhibidores DPP4, sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina comparten eliminación
renal por lo que es necesario reducir las dosis. La linagliptina es una excepción porque se
elimina principalmente por la bilis y no requiere ajuste de dosis.
Excenatide contraindicada en insuficiencia renal severa. La seguridad de liraglutide no
está establecida.
PUNTOS CLAVES







Se deben individualizar los objetivos glucémicos y terapias para bajar la glucosa.
Dieta, ejercicio y educación, siguen siendo la base de cualquier programa de
tratamiento de la DM2.
A menos que existan contraindicaciones prevalentes, la metformina es el óptimo
fármaco de primera.
Después de la metformina hay pocos datos para guiarnos. La terapia de
combinación con 1 o 2 agentes orales o inyectables es razonable, con el objetivo
de minimizar los efectos secundarios siempre que sea posible.
Finalmente, muchos pacientes requieren terapia con insulina sola o en
combinación con otros agentes para mantener control de la glucosa.
Todas las decisiones de tratamiento, cuando sea posible, deben hacerse en
conjunto con el paciente, centrándose en sus necesidades, preferencias y
valores.
La reducción integral del riesgo cardiovascular debe ser un foco importante de la
terapia.
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