Download preguntas que frecuentemente hacen los padres de

PREGUNTAS QUE FRECUENTEMENTE HACEN LOS PADRES DE
NIÑOS FENILCETONURICOS
Adaptadas del Folleto -Conviviendo con la Fenilceton urja- de la Clínica de
Enfermedades Metabólicas de la Universidad de Colorado Den ver, U.S.A.
-
1) ¿La Fenilcetonuria de mi hijo fué causada por algo que hice durante mi embarazo?
R. No; la fenilcetonuria es heredada de ambos padres y sólo cuando el óvulo y el esperma contienen
el gene defectuoso, el niño padecerá la enfermedad.
2) ¿Qué tan numerosos son los portadores de fenilcetonuria en la población en general?
R. Uno en 50 ó uno en 70 individuos.
3) ¿Cómo se puede determinar si una persona es portadora?
R. Cuando nace un niño fenilceton úrico, sabemos que los dos padres son portadores. Existen
pruebas que sólo se hacen en laboratorio especializados para predecir los portadores en la familia.
4) ¿Qué es la fenilcetonuria materna?
R. Recibe este nombre la condición que presentan los higos de madres con fenilcetonuria y un 20%
de las hiperfenilalaninémicas no tratadas, con niveles de 10 a 20 mg/dl. Por tanto, se aconseja que
éstas madres sigan una dieta controlada antes y durante el embarazo.
5) ¿En qué consiste la dieta para fenilcetonúricos?
R. Es una dieta baja en fenilalanina. La dieta incluye sustitutos de la leche disponibles
comercialmente, que contienen giuy poca ó son libres de fenilalanina. Esto se complementa con
cantidades muy bien con troladas de leche, fórmulas o sólidos que suminitren la cantidad de aminoácidos necesari os para el desarrollo. Progresivamente se van agregando frutas, vegetales,
cereales, panes y postres especiales.
6) ¿Dado que se trata de un desorden genético, se encuentran siempre antecedentes de la enfermedad en
la familia?
R. No; la fenilceton urja es autosómica recesiva; los padres son portadores asintomáticos y puede
transmitirse en forma ~~ilenciosa”durante generaciones y se manifiesta sólo cuando ambos padres
son “portadores~’. Esta posibilidad es baja, pero aumenta considerablemente cuando los padres son
parientes.
,
7) ¿Por qué comenzar una dieta si el niño no fué diagnosticado recién nacido?
R. Ya que el cerebro sigue desarrollándose durante la infancia, el tratamiento que se hace durante
estos añ os pre vi ene daños mayores. Aún, si es demasiado tarde para prevenir e.! retardo mental, Ja
dieta puede ser útil para mejorar el comportamiento y los problemas dermatológicos.
8) ¿Hay dietas disponibles en el país?
Hasta hace poco no se encontraban. El Centro de Investigaciones en Bioquímica de la
Universidad de los Andes, en colaboración con la “Fundación Latinoamericana para el Desarrollo
Humanitario” está importando cantidades limitadas para el tratamiento de los pacientes y le puede
ayudar o aconsejaiiil~Ái,s padres, sobre la manera de conseguirla.
R.
9) ¿Se puede alimentar con leche materna, a un niño con fenilcetonuria?
R. Dado que la leche materna es más baja en fenilalanina que las fórmulas comerciales yla leche de
vaca, se puede utilizar como suplemento cuando se usa una fórmula especial para fenilceton úricos.
Sin embargo, a éstos niños se les debe controlar frecuentemente el aminoácido en sangre.
10) ¿Hasta cuándo se les debe mantener la dieta a los fenilcetonúricos?
R.
Investigaciones recientes indican que para evitar problemas psiquiátricos o de otra
naturaleza, que pueden aparecer en el adulto, es conveniente tratar al paciente de por vid
FENILCETONURIA
BARRERA LUIS ALEJANDRO*, R ODRIGUEZ FABIO**.
La fenilcetonuria es una enfermedad genética autosómica recesiva; hace parte del grupo de desórdenes
conocidos como hiperfenilalaninemias, las cuales se definen como las concentraciones de fenilalanina
sérica por encima de 2 mg/dl (0,12 mM).
CARACTERISTICAS CLINICA&~
Los síntomas tempranos de la enfermedad incluyen irritabilidad excesiva e hiperactividad,
ordinariamente acompañadas de un olor a moho o a ratón mojado. Dado que con frecuencia los
padres son los primeros en notar dicho olor, es muy importante que el médico pregunte a los padres
de los pacientes a éste respecto; ésta asociación se considera habitual más no obligatoria. El paciente
puede presentar alteraciones neurológicas no específicas como hiper o hipotonía, temblor, nistagmos,
paresias y crisis convulsivas. El desarrollo intelectual parece normal hasta los 3 ó 5 meses de edad,
cuando el niño muestra síntomas de apatía y pérdida de atención, alternados con los episodios de
irritabilidad. Cuando el paciente crece, aproximadamente un 25% de ellos presentan convulsiones.
Desde el punto de vista dermatológico, se consideran característicos de estos pacientes la piel clara,
cabello rubio y ojos azúles. Con frecuencia los niños jóvenes que no han sido sometidos a dieta
presentan eczemas cutáneos resistentes a los tratamientos habituales, aspecto pelagroide en áreas
expuestas a la luz solar y fotosensibilidad. Hay hipopigmentación del cabello y de los ojos, con
respecto a los otros miembros no afectados de la familia.
*
Director - Centro de Investigaciones en Bioquímica - Universidad de los Andes.
Profesor Asociado de Bioquímica, Medicina, Universidad Nacional de Colombia.
FENILCETONURIA MATERNA
La fenilcetonuria en las mujeres embarazadas puede causar una serie de anormalidades
congénitas en el hijo, entre los cuales cabe destacar retardo mental, microcefalia,
anormalidades cardíacas y retardo en el crecimiento. Hay una clara correlación entre los
niveles séricos del aminoácido, el retardo mental y la microcefalia. Cuando las
concentraciones de fenilalanina están entre 10 y 20 mg/dl,.más del 200/o de los hijos sufren
problemas mentales. Dado que no se conoce con seguridad cual es la concentración de fenilalanina que se puede considerar segura para el feto, cualquier evaluación por encima del
nivel normal debe ser considerada potencialmente teratogénica.
Las hiperfenilalaninemias son producidas por un defecto en la conversión de fenilalanina a
tirosina, reacción catalizada por la enzima hepática fenilalanina hidroxilasa, la cual requiere
como factor la tetradihidrobiopterina (BH4) que es oxidada a BH2 (dihidrobiopterina); ésta
última, por acción de la enzima dihidrobiopterina reductasa, es convertida de nuevo en BH4.
Tanto la deficiencia en la enzima como en la BH4 interrumpen el proceso de”la utilización
de la fenilalanina con la consiguiente acumulación del aminoácido produciendo
hiperfenilalaninemia. Se conocen cinco causas de hiperfenilalaninemia: una por efecto en la
enzima fenilalanina hidroxílasa, tres por defectos en las síntesis de BH4 y una por defectos
en la dihidrobiopterina reductasa.
La BH4 se requiere tambien para la hidroxilación del triptófano y la tirosina, precursores de
neurotransmisores como la serotonina, y el 5-hidro-xitriptófano, por lo cual los pacientes que tienen
deficiencia en dicho cofactor presentan sintomatología asociada con la deficiencia de dichos neurotrans
misores. Los defectos en el cofactor representan entre el 1 y 3% de todos los casos de
hiperfenilalaninemias.
Los síntomas tempranos de la enfermedad incluyen irritabilidad excesiva e hiperactividad,
ordinariamente acompañado de un olor a moho. Con frecuencia los niños yjóvenes no sometidos a
dieta presentan fotosensibiidad y dermatitis eczematosa resistente a los tratamientos habituales.
Melanina
A
____
L-Fenilalanina
> L-Tirosina
A
A
Dopa,
Dopamina
Ny
BH4, tetrahidrobiopterina (activa) indispensable en el metabolismo de la tirosina y del triptófano,
precursores de neurotransmisores. BH2, dihidropiopterina.
Triptófano
El
E2
E3
Neurotransmisores
E4
A
BH4
BH2
Y.
En la síntesis de BH4 participan 4 enzimas (El, E2, E3, E4). La deficiencia de por lo menos 2 de
ellas conduce a disminución en la síntesis de BH4, la cual, además de participar en el
metabolismo de la fenilalanina, interviene en la síntesis de serotonina a partir del triptófano.
El bloqueo enzimático hace que se tomen caminos metabólicos alternos con producción excesiva
de metabolitos como los ácidos fenil-acético, fenilpirúvico y fenil-láctico. La acumulación
del fenil-acético produce el olor a moho característico de la mayoría de los pacientes no
tratados.
Desde el punto de vista clínico, las hiperfenilalaninemias se clasifican en fenilcetonuria e
hiperfenilalaninemias no malignas, en las cuales el metabolismo de la fenilalanina no está tan
severamente comprometido y la formación de ácido fenilpirúvico es ausente o prácticamente
mínima. Una parte esencial del defecto es la disminución de los niveles plasmáticos de
tirosina. Los defectos de pigmentación en fenilcetonuria parecen deberse a la inhibición de la
enzima tirosinasa, responsable de la producción de la melanina. El sistema nervioso central
en los pacientes con fenilcetonuria es quizás el más comprometido, pero hasta el momento no
se ha podido clarificar la causa exacta del compromiso que se observa; sin embargo, es claro
que muchos de los problemas asociados con la enfermedad estriban en problemas de las
síntesis de los neurotransmisores serotonina, y 5-hidroxitriptófaflO.
En pacientes con fenilcetonuria, los niveles de fenilalanina aumentan en la sangre y otros fluídos;
los niveles de metabolitos de las fenilalanina como fenil-acetato, fenil-lactato, fenil-piruvato
y fenil-etilamina, que usualmente se encuentran en pequeñas cantidades, se aumentan. La
restricción dietética de fenilalanina en pacientes fenilcetonúricos, reduce significativamente
los niveles de fenilalanina y sus metabolitos en sangre. La tirosina en una persona normal no
es esencial pues se puede sintetizar a partir de la fenilalanina, pero dado que la conversión de
estos aminoácidos está bloqueada en estos pacientes, la tirosina se convierte en un
aminoácido esencial por lo cual se debe suministrar en mayor cantidad en la dieta.
Los defectos en el cofactor deben diagnosticarse muy tempranamente, puesto que el tratamiento
es diferente al de la fenilcetonuria clásica. La siguiente tabla resume las causas y hallazgos en
las hiperfenilalaniflernias.
TABLA 1
Causas de Hiperfenilalaninemia
Características Bioquímicas
Fenilalanina-hidroxilasa
Sangre Fen 1,2 mmol/L
Sangre Fen 0,480-1,200 mmol/L
Benigno
Síntesis Cofactor o Actividad
GTP ciclohidrolasa
6-PTS
DHPR
Fumarilacetato hidroxilasa (Tirosinemia 1)
Sangre Fen 0,20-0,480 mmol/L
Elevación variable de Fen en sangre; Síntesis deficiente de neurotransmisores derivados de Tir y Trp.
Fen, Tir, Met elevados en plasma.
Fen = Fenhlalanina. Tir = Tirosina. Met = Metionina. Trp = Triptófano.
GPTS = ~-piruvoiltetrahidropterin sintetasa. DHPR Dihidropteridina reductasa.
Estas dos enzimas son indispensables en la síntesis de la BH4.
TRATAMIENTO
La fenilalanina es un aminoácido esencial. La ingesta diaria de fenilalafina es usualmente superior a
los requerimientos; por lo tanto, en estos pacientes se requiere ajustar muy bien la dieta para que
suministre las cantidades indispensables de éste aminoácido y su suplemento de proteína que no contenga
fenilalanina pero que suministre la cantidad necesaria de los otros aminoácidos esenciales. Dado que la
dieta es clave del éxito del tratamiento, ésta debe iniciarse inmediatamente se haga el diagnóstico.
Defectos
Severo Atípico
Inicialmente la dieta consiste fundamentalmente en un producto comercial libre de fenílalanina y
con suplementos vitamínicos; los jugos y alimentos sólidos se introducen en la forma usual.
Puesto que los requerimientos energéticos y de proteínas dependen del peso, la dieta debe
ajustarse frecuentemente; para ello se requiere, por lo tanto, mucha habilidad y experiencia.
Aun cuando en años pasados se sugería que la dieta podía suspenderse entre los diez o quince
años de edad, la tendencia según los últimos estudios es mantener al paciente en éste régimen
durante toda la vida.
Los preparados libres de fenilalanina se distribuyen con los nombres de Lofenalac y Phenyl Free
de Mead Johnson; PK1, PK2 y PK3 fabricado por Milupa; Maxamaid y Mexemum de
Laboratorios Ross y Fenilen de Nestlé.
Desafortunadamente estos productos no se hallan disponibles en el mercado colombiano y es
necesario crear conciencia dentro de las casas comerciales para que en alguna forma se
solucione éste problema que impide la posibilidad del tratamiento oportuno de los pacientes.
En el niño. Todos los recién nacidos con concentraciones de fenilalafina superiores a 6 mg/dL deben ser
sometidos a restricción de proteínas. El riesgo de daño cerebral aumenta significativamente con niveles de
fenilalanina superiores a quince mg/dl.
Los requerimientos de fenilalanina, proteína y energía para cada niño son calculados sobre bases
individuales. Las recomendaciones de vitaminas y minerales son las mismas que para un niño no
fenilcetonúrico, en tanto que las necesidades de proteínas están ligeramente por encima de las sugerencias
para un niño normal: 2,4 g/kg de peso por día, durante los primeros meses de edad, y 2,5 g/kg de peso por
día, de los seis a los doce meses de edad. Durante el primer año de vida las recomendaciones para un niño
afectado corresponden a 4,2 g/kg de peso por día durante los tres primeros meses y 2,5 g/kg de peso por
día, de los seis a los doce meses. Después de los primeros años de vida las recomendaciones son las
mismas que para los niños normales, según el Comité de Nutrición de la Academia Americana de
Pediatría.
En fenilcetonuria materna. Los niveles de fenilalanina séricos en la madre deben normalizarse
antes de la concepción y se sugiere que el médico recomiende a la paciente posponer la
decisión del embarazo hasta tanto
los niveles de fenilalanina en sangre no estén por debajo de 10 mg/dL. Durante el embarazo se deben
controlar los niveles de fenilalanina y tirosina. La tolerancia materna a la fenilalanina es
aproximadamente de 600 a 800 mg por día; por lo tanto, se puede recomendar a la madre entre 15 y 20
g. de proteína natural y el resto debe ser suministrado mediante sustitutos proteícos.
En deficiencia de BH4. Los pacientes con deficiencia del cofactor no responden a la sola restricción de
fenilalanina. El suministro de BH4 oral o intravenoso evita las anormalidades bioquímicas. Sin embargo,
dado que la BH4 no atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica, se recomienda la restricción de
fenilalanina combinada con la administración de BH4 y el suministro de los neurotransmisores L-Dopa,
Carbidopa, y 5-hidroxitriptófano ha sido ensayado con éxito; sin embargo, dados los riesgos que conlleva,
se recomienda tener mucha precaución con éste tratamiento en pacientes en los cuales se está
desarrollando el cerebro.
El diagnóstico se debe hacer en el recién nacido e inmediatamente se debe comenzar el tratamiento.
Para el efecto se utilizan fórmulas bajas en fenilalanina que contienen suplementos vitamínicos.
Los niveles permisibles de fenilalanina se alcanzan con alimentos convencionales.
La frecuencia de la fenilcetonuria clásica se considera en promedio de 1 en 10.000 personas; sin embargo,
hay una gran variabilidad étnica; por ejemplo, la incidencia de fenilcetonuria clásica en Alemania es de 1
en 9.000, en Lóndres de 1 en 18.000, en Noruega de 1 en 3.700, en Japón de 1 en un millón y en Suecia
de 1 en 38.000.
Hasta el momento se han identificado en el Centro de Investigaciones en Bioquímica de la Universidad de
los Andes, cuatro familias con un total de siete individuos vivos afectados. Estos son los primeros casos
estudiados bioquímicamente en Colombia.
TAMIZAJE EN RECIEN NACIDOS
En los países con sistema de salud avanzado de Norte América, Europa y Latinoamérica (Cuba),
es obligatorio practicar los exámenes de tamizaje para fenilcetonuria en todos los recién
nacidos. Esto se hace generalmente mediante la prueba de Guthrie, (ver pruebas
bioquímicas), pues para ella sólo se requiere impregnar un papel de filtro especial con una
gota de sangre tomada por punción capilar, lo cual facilita la recolección en neonatos. Esta
muestra presenta además la ventaja adicional de ser estable a temperatura ambiente, por lo
menos durante dos semanas, lo cual facilita el envío por correo de las muestras. Los
resultados de la prueba de Guthrie deben confirmarse mediante lacuantificación de los nivels
plasmáticos de fenilalanina. Se recomienda tomar la muestra del tercero al cuarto día después
del nacimiento, pues los niveles de aminoácidos se elevan progresivamente después del
nacimiento, y en muestras tomadas durante las primeras 24 horas, es frecuente encontrar
falsos negativos. Los niños alimentados con leche materna muestran elevaciones del
aminoácido más tempranamente que los que se alimentan con fórmulas, probablemente
debido al mayor contenido de proteínas en el calostro.
En un estudio llevado a cabo en Estados Unidos, durante los años 1973-1977, examinando
1.295.292 recién nacidos, solo se encontraron 89 individuos afectados. Sin embargo, el costo
global de los exámenes de tamizaje en los recién nacidos está muy por debajo de lo que
costaría mantener institucionalizados los pacientes afectados de por vida.
PRUEBAS BIOQUIMICAS
El estudio de los pacientes se hace mediante las siguientes pruebas:
Cloruro férrico: Se basa en la reacción del cloruro férrico con el ácido fenil pirúvico excretado en
la orina de los pacientes. Un color verde es in
dicativo de una alteración en el metabolismo de fenilalanina. Esta prueba puede ser interferida
por salicilatos, fenotiacidas, antipirinas, ácido nicotínico, metabolitos de la L-Dopa,
yodoclorhidroxiquinona, bilirrubina, tumores, etc., por lo cual es necesario utilizar otros
métodos. Dado que algunas pruebas dan falso positivos con algunos compuestos y no con
otros, en nuestro Laboratorio empleamos los métodos de Renuart5, Mulemans~5 y Perry’.
Dinitrofenil hidrazina: Los compuestos alfa ceto como el ácido fenil acético y el ácido fenil láctico
reaccionan con la 2-4 dinitrofenil hidrazina formando compuestos de hidrazonas. La reacción es positiva
cuando se forma una coloración amarilla con precipitado blanco.
Cromatografía de aminoácidos en orina: En éste procedimiento los aminoácidos son separados por
cromatografia en papel de filtro Whatman No. 5, usando butanol-ácido acético-agua en proporción de
60:15:25; luego se visualizan mediante la reacción con ninhidrina~.
Ensayo Microbiológico de Guthrie: El ensayo se realiza en una gota de sangre que puede ser recogida
en papel de filtro, lo cual hace muy fácil su transporte. La prueba se basa en que el crecimiento del
Bacilus subtilis es inhibido por la beta-2-tienilalanina; ésta inhibición es contrarrestada por la fenilalanina,
el ácido fenilpirúvico y el ácido fenilacético, de manera que el crecimiento del bacilo se hace en forma de
un halo alrededor del papel que contiene la sangre del paciente y es directamente proporcional a la cantidad de metabolitos de fenilalanina. La estimulación semicuantítativa del aminoácido se hace mediante el
empleo de discos de papel de filtro que contienen fenilalanina de concentración conocidaw.
Cromatografía de aminoácidos en plasma: Al igual que en orina, la presencia de fenilalanina en la
sangre se puede detectar mediante separación de los aminoácidos en una placa de acetato de celulosa
usando como solvente butanol-acetona-agua-ácido acético, en proporción de 35:35:23:7. La
coloración se hace con ninhidrina en butanol-acetona en proporción de 6.8:46:5:46.5. Este método
tiene la ventaja de utilizar sólo 2 mL de plasma o suero
Medición fluorométrica de fenilalanina. Se hace por el método de Tocci modificado~’, el cual se basa
en la producción de fluorescencia cuando la fenilalanina reacciona con cpbre y ninhidrina en
presencia del dipéptido L-Leucina-L-Alanina.
Fluorometría para tirosina. Se basa en la reacción de la tirosina con el 1-nitroso-2-naftol,
formando un compuesto fluorescente9.
Determinación usando el analizador de aminoácidos. Esta prueba tiene la ventaja de permitir conocer
la concentración de cada uno de los aminoácidos que usualmente se encuentran en el suero. Sin embargo,
la prueba es costosa y aún cuando en algunos países se práctica como parte de los exámenes de tamizaje,
en medios como el nuestro se recomienda practicarlo sólo en pacientes en los cuales las pruebas de
tamizaje son positivas~
Determinación de pterinas. El análisis de las pterinas se puede hacer por cromatografla líquida
de alta resolución (HPLC), usando tres sistemas de solvente metanol-agua, isopropanol,
metanol, ácido acético. Este método permite separar mezclas complejas de pterinas. Algunos
métodos modernos permiten la determinación de los metabolitos oxidados y reducidos,
simultáneamente mediante el uso de detectores electroquímicos y fluorométricos.
Prueba de sobrecarga con BH4. En pacientes con sospecha de deficiencia en el cofactor se
requiere la prueba de sobrecarga con BH4, que consiste en la ádministración de una dosis de
20 mg/kg de BH4 al paciente. En personas normales los niveles de fenilalanina plasmática
descienden, lo mismo que en los pacientes que presehtan problemas en la síntesis de BH4.
Los pacientes con deficiencia en la enzima dihidrobiopterina reductasa, la cual regenera la
BH4 a partir del BH2 y mantiene funcional los sistemas de fenilalanina, tirosina y triptófano,
ordinariamente no responden a la BH4 con una disminución en los niveles de fenilalanina.
BIOLOGIA MOLECULAR DE LA FENILCENTORUNIA
Dado que la enzima fenilalanina hidroxilasa se expresa sólo en hígado, su actividad no puede
medirse en otros tejidos. Por lo tanto, el diagnóstico prenatal realizando mediciones
enzimáticas en células del líquido amniótico o vellosidades coriónicas, no es posible y la
identificackm de
portadores es difici. En contraste, puesto que el DNA está presente en cualquiera de las células y
en cualquier época de desarrollo, el análisis del DNA permite utilizar cualquier tipo de
células, aún cuando no se exprese la enzima.
Desde que Savio Woo en 1984 clonó el cDNA para la fenilalanina hidroxilasa, ha sido posible realizar
estudios moleculares y diseñar sondas de DNA que han permitido mejorar los métodos de diagnóstico, la
identificación de portadores y el diagnóstico prenatal de pacientes con fenilcetonuria. En familias
caucasoides en las cuales existe un individuo afectado, ha sido posible realizar exitosamente estos
exámenes en un 900/o de los casos.
Sin embargo, estos estudios son todavía costosos (700 a 1.000 dólares el estudio familiar en Estados
Unidos) y en caso de que se quiera hacer diagnóstico prenatal es necesario hacer los estudios de la familia
varias semanas antes de proceder a hacer la biopsia de vellosidades coriónicas.
El diagnóstico prenatal en líquido amniótico o vellosidades coriónicas, así como la identificación de
portadores en libroblastos, se puede hacer actualmente mediante el uso de sondas de DNA.
1
J
En el Centro de Investigaciones en Bioquímica hemos hallado cuatro familias en las cuales se han
identificado siete individuos afectados por la fenilcetonuria, cinco adultos y solamente dos niños, que en
el momento se encuentran en tratamiento. La respuesta, especialmente en uno de los casos, es muy
satisfactoria.
En el momento en algunos pacientes se han realizado todas las pruebas necesarias para precisar si el
defecto se encuentra en la enzima o en la coenzima, y hemos comenzado ‘los estudios de biología
molecular para precisar la naturaleza del defecto a nivel del gen.
El Programa PREGEN ha venido haciendo el tamizaje para fenilcetonuria e hipotiroídismo
congénito en recién nacidos en la ciudad de Bogotá. Sería conveniente que estos estudios se
ampliaran a todos los recién nacidos de la capital y otras ciudades del país.
En los países con sistema de salud avanzados, es obliga torio realizar pruebas de tamizaje para
fenilceton urja en todos los recién nacidos.
( Cuadro Hiperfenil Alaninenmis)
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