Download Estructura molecular de genes y cromosomas

Estructura molecular de genes y cromosomas
En la actualidad se conoce la secuencia completa de los genomas de cientos de
virus, numerosas bacterias y de la levadura S. cerevisiae, asi como también, la gran
mayoría de las secuencias genómicas de eucariotas multicelulares como el nemátodo C.
elegans, la mosca de la fruta D. melanogaster y de homo sapiens.
El estudio minucioso de las secuencias demuestra que el genoma contiene
porciones que en su gran mayoría no codifican para ARNm ni ningún otro ARN
requerido por el organismo. El ADN no codificante constituye más del 95% del ADN
cromosómico y se supone que cumple una función estructural o de regulación.
Las regiones codificantes del genoma, constituyen los genes, que también están
formados por regiones codificantes llamadas exones y regiones que los separan
llamadas intrones, no codificantes.
(2)Organización cromosómica de los genes y del ADN no codificante
Los estudios de comparación del tamaño total del genoma de diferentes especies,
han demostrado que no guarda relación con la escala evolutiva. Si bien, las levaduras,
las moscas de la fruta, las gallinas y los seres humanos tiene cantidades mayores de
ADN en sus conjuntos de cromosomas haploides (12; 180; 1300; 3300 Mb,
respectivamente), de acuerdo a la complejidad creciente de estos organismos, sin
embargo, los vertebrados con la mayor cantidad de ADN por célula son los anfibios,
que sin duda son menos complejos que los seres humanos en estructura y
comportamiento. Más sorprendente aun es que la especie protozoaria unicelular Amoea
dubia tiene 200 veces más ADN por célula y los tulipanes tienen 10 veces más ADN
por célula que los seres humanos.
El contenido de ADN por célula también varía en forma considerable entre
especies estrechamente relacionadas. Todos los insectos o todos los anfibios parecerían
ser similarmente complejos, pero la cantidad de ADN haploide en las especies de cada
una de estas clases filogenéticas varía en un factor de 100.
La secuenciación detallada y la identificación de los exones en el ADN
cromosómico proporcionaron evidencia directa de que los genomas de los eucariotas
superiores contienen grandes cantidades de ADN no codificante. Por ejemplo, sólo una
pequeña porción del grupo de genes de β-globina de los seres humanos, de alrededor de
80 kb de largo, codifica para proteínas.
Más aún, en comparación con otras regiones del ADN de los vertebrados, el
grupo de genes β-globina es inusualmente rico en secuencias codificantes de proteínas y
los intrones en los genes globina son muchísimo más cortos que los de numerosos genes
humanos. Por el contrario, una extensión típica de 80 kb de ADN de la levadura
S. cerevisiae, un eucariota unicelular, contiene muchas secuencias codificante de
proteínas estrechamente espaciadas sin intrones y bastante menos ADN no codificante.
La densidad de genes varía en gran medida en diferentes regiones del ADN
cromosómico humano, desde regiones “ricas en genes” como el grupo β-globina hasta
grandes “desiertos” pobres en genes. La mayoría de los exones humanos contiene 50200 pares de bases. Se piensa que cerca de un tercio del ADN genómico humano se
transcribe a precursores pre-ARNm, pero algo así como el 95% de estas secuencias se
encuentra en los intrones, los cuales son eliminados por corte y empalme del ARN,
proceso que se conoce con el nombre de splicing.
1
Durante la evolución existen determinadas presiones selectivas que pueden
explicar, al menos en parte, las grandes diferencias en la cantidad de ADN no funcional
en los organismos unicelulares y multicelulares.
Por ejemplo, los microorganismos deben competir por cantidades limitadas de
nutrientes en sus ambientes y, por ende, la economía metabólica es una característica
crítica. Puesto que la síntesis de ADN no funcional requiere tiempo y energía, debe de
haber existido presión selectiva para perder ADN no funcional durante la evolución de
los microorganismos. Por otro lado, la selección natural en los vertebrados depende en
gran medida de su comportamiento. La energía invertida en la síntesis de ADN es trivial
en comparación con la energía metabólica requerida para el movimiento de los
músculos; por consiguiente existió poca presión selectiva para eliminar el ADN no
funcional en los vertebrados.
(2) Genes solitarios y familias de genes
Las secuencias nucleotídicas dentro del ADN cromosómico pueden ser
clasificadas sobre la base de su estructura y función, como se muestra en el cuadro 1.
Nro de
Clase
Longitud
copias en el
% genoma
genoma
GENES QUE CODIFICAN PROTEINAS
1.Genes solitarios
2.Genes duplicados o divergentes en
familias génicas
GENES QUE CODIFICAN ARNr,
ARNt E HISTONAS REPETIDOS EN
TANDEM
ADN REPETITIVO
1. ADN de secuencia simple
2. Repeticiones intercaladas
a) Transposones
b) Retrotransposones
3. Seudogenes procesados
ADN ESPACIADOR NO
CLASIFICADO
1
2-1000
≈15%
≈15%
Variable
20-300
0,3%
1-500 pb
Variable
3%
2-3 Kb
100-8000pb
300.000
~1 millon
3%
40%
Variable
1-100
≈0,4%
Variable
No aplica
≈25%
Cuadro 1: Principales clases de ADN y su representación en el genoma humano.
2
(3)Genes que codifican para proteínas
Comprende dos grupos:
Genes Solitarios. Son genes que estan representados solo una vez en el genoma
haploide. Representan del 25-50% de los genes codificantes de proteínas.
Genes duplicados. Son regiones del ADN con secuencias similares, pero no
idénticas, que suelen localizarse a 5-50 kb una de otra. Este tipo de genes constituyen
probablemente la mitad de las secuencias de ADN codificante. Un conjunto de genes
duplicados con secuencias de aminoácidos similares pero no idénticas, se llaman familia
de genes. Unas pocas familias de proteínas, como las proteína-quinasas, los factores de
transcripción y las inmunoglobulinas incluyen cientos de miembros. Sin embargo, la
mayoría de las familias de proteínas abarcan desde apenas unos pocos miembros hasta
30 o más; son ejemplos comunes las proteínas de citoesqueleto, las proteínas de shock
térmico, la cadena pesada de miosina.
Los genes que codifican las β-globinas son un buen ejemplo de una familia de
genes. Como se muestra en la figura 2, la familia de genes de la β-globina contiene 5
genes funcionales designados β, γ, Aγ , Gγ y ε, los polipéptidos codificados se designan
de manera similar. Dos polipéptidos idénticos de globinas símil β se combinan con dos
polipéptidos de α-globina (codificados por otra familia de genes) y con cuatro grupos
hemo pequeños para formar una molécula de hemoglobina (figura 1).
Figura 1: Representación esquemática
de una molécula de hemoglobina
Cadenas beta
Grupos
hemo
Cadenas alfa
Todas las hemoglobinas formadas a partir de las diversas β-globina transportan
oxígeno en la sangre, pero exhiben propiedades algo diferentes adaptadas a funciones
específicas de la fisiología humana. Por ejemplo, las hemoglobinas que contienen
cualquiera de los polipéptidos Gγ y Aγ sólo se expresan durante la embriogénesis;
como estas hemoglobinas fetales tienen mayor afinidad por el oxígeno que las
hemoglobinas adultas, pueden extraer con eficacia el oxígeno de la circulación en la
placenta. La menor afinidad de las hemoglobinas adultas, que se expresan después del
nacimiento, permiten una mejor liberación del oxigeno a las tejidos, sobre todo los
músculos, que tienen alta demanda durante el ejercicio.
Es posible que distintos genes β-globina surgieran por duplicación de un gen
ancestral, muy probablemente como resultado de un entrecruzamiento desigual durante
la recombinaron meiótica en una célula germinal en desarrollo.
3
(3)Genes codifican ARNr (ribosomal), ARNt (de transferencia) e histonas.
Los genes que codifican los ARNr y algunos otros ARN no codificantes como
algunos de los involucrados en el corte y empalme del ARN, aparecen como
repeticiones en tándem. A menudo las copias de una secuencia aparecen una después de
la otra, a lo largo de una larga extensión de ADN.
Los genes de ARNr, ARNt e histonas repetidos en tándem son necesarios para
satisfacer la enorme demanda celular de sus transcripciones.
(3)ADN repetitivo
Existen dos tipos principales de ADN repetitivo:
(4) El ADN satélite: constituye alrededor del 3% del genoma humano y está
compuesto de repeticiones perfectas o casi perfectas de secuencias relativamente cortas.
Los ADN de secuencia simple en los cuales las repeticiones contienen 1 a 13 pb se
denominan microsatélites. Se piensa que los microsatélites se originan por
deslizamiento hacia atrás de una hebra hija sobre su hebra molde durante la replicación
del ADN de manera que la misma secuencia corta se copia dos veces. Cuando las
unidades de repetición son de tamaño mayor, de hasta 200 pb, se los denomina
minisatélites.
El ADN satélite puede ubicarse dentro de las unidades de transcripción. Algunos
individuos nacen con un número mayor de repeticiones en genes específicos que los
observados en la población común, debido quizás al deslizamiento de las hebras hijas
durante la replicación del ADN en una célula germinal de la cual se desarrollaron. Se
descubrió que esos microsatélites expandidos provocan al menos 14 tipos diferentes de
enfermedades neuromusculares, según el gen en el cual ocurra. En algunos casos los
microsatélites expandidos se comportan como mutaciones recesivas por que interfieren
en la función o en la expresión del gen codificado. Pero en los tipos más comunes de
enfermedades asociadas con las repeticiones expandidas de microsatélites, la distrofia
miotrófica y la ataxia espinocerebelosa, las repeticiones expandidas se comportan como
mutaciones dominantes por que interfieren en el procesamiento del ARN en general en
las neuronas donde se expresan los genes afectados.
(4)ADN móvil: también conocidas ADN moderadamente repetido, es el
segundo tipo de repeticiones de ADN de los genomas eucariotas denominadas
repeticiones dispersas. Está compuesto por un número muy grande de copias de
relativamente pocas familias de secuencias. Estas secuencias, diseminadas en todos los
genomas de los mamíferos, constituyen alrededor del 25-50% del ADN de los
mamíferos (45% del ADN humano).
Debido a que las secuencias de ADN moderadamente repetidas tienen la
capacidad poco común de moverse en el genoma, se denominan elementos móviles de
ADN o transposones. El proceso por el cual estas secuencias se copian y se insertan en
un nuevo sitio del genoma se denomina transposición. Los elementos móviles de ADN
son esencialmente, simbiontes moleculares que, en la mayoría de los casos, parecen no
tener una función especifica en la biología de sus organismos huéspedes, excepto existir
para mantenerse a sí mismos.
Cuando la transposición de elementos móviles ocurre en las células germinales,
las secuencias transpuestas a sus nuevos sitios pueden pasarse a generaciones sucesivas.
4
De esta manera, los elementos móviles se han multiplicado y acumulado lentamente en
los genomas eucariotas a lo largo de la evolución. Puesto que los elementos móviles se
eliminan muy lentamente de los genomas eucariotas, constituyen una porción
significativa de los genomas de muchos eucariotas actuales.
La transposición también puede tener lugar dentro de una célula somática; en
este caso la secuencia transpuesta se transmite sólo a las células hijas derivadas de esa
célula. En casos raros, esto puede llevar a mutaciones de las células somáticas con
efectos fenotípicos perjudiciales; por ejemplo, la inactivación de un gen supresor de
tumores.
Podemos definir a los elementos móviles como: Secuencias de ADN capaces de
variar su posición relativa dentro del genoma o enviar una copia de sí mismo hacia otra
posición, con lo cual aumenta su número. El mecanismo involucrado (transposición)
depende de la rotura y reunión de cadenas de ADN y por ello, lo consideramos como un
mecanismo de recombinación molecular, que no requiere de ningún tipo de homología
para que el evento se lleve a cabo y los sitios a los que se transponen se denominan
secuencias diana. Estos elementos pueden identificarse solo como entidades dentro de
los cromosomas pues su movilidad no involucra una forma libre o si la involucra no es
estable.
A medida que la investigación de elementos móviles avanzó, se descubrió que
pertenecían a dos categorías:
1) los que se transponen directamente como ADN y
2) los que se transponen a través de un intermediario de ARN, transcripto a
partir de los elementos móviles por acción de una ARN polimerasa y que luego se
vuelve a convertir en ADN doble hebra por acción de una transcriptasa reversa.
Los elementos móviles que se transponen a nuevos sitios en el genoma a través
de un intermediario ARN se denominan retrotransposones por que su movimiento es
análogo al proceso infeccioso de los retrovirus (Figura 2). De hecho, los retrovirus
pueden considerarse retrotransposones cuyos genes evolucionaron y lograron codificar
cubiertas virales, lo que permitió transponerse entre las células.
Retrotransposón
Transposón de ADN
ADN Donador
ADN Donador
ADN Flanqueador
Sitio del
transposón
anterior
ARN
polimerasa
Intermediario de ARN
ADN donador
Intermedios de
ADN
Transcriptasa
reversa
ADN diana
Elementos móviles
transpuestos
Figura 2: Clasificación de elementos
móviles en dos clases principales. (a)
Los transposones de ADN eucariota
(naranja) se mueven a través de un
intermediario de ADN, el cual es
escindido del sitio donante. (b) Los
retrotransposones (verde) se
5 de
transcriben primero a una molécula
ARN, que luego es transcripta de
manera inversa a ADN doble hebra
.
Se han observado estrechas relaciones entre la expresión de elementos
transponibles o Transposones con procesos cancerosos, en numerosas ocasiones. En un
carcinoma humano de mama ligado a una reorganización específica de un locus c-myc y
a la amplificación de otro alelo c-myc, se ha identificado la inserción de un elemento
dentro del segundo intrón del locus reorganizado. Esta reorganización, así como la
inserción, están presentes solamente en el tejido de mama malignizado y no en el tejido
de la mama no malignizada de la misma paciente.
Se ha observado también que la expresión de los Transposones está favorecida
en células tumorales, tanto de origen germinal como epitelial. Se ha descrito una
expresión generalizada de Transposones en tumores de células germinales de testículo
humano, observándose también su expresión en las células metastatizadas. Estudios
epidemiológicos muestran que al menos el 10% de los cánceres de células germinales
de testículo expresan Transposones. Asimismo, este elemento se expresa en un 5% de
células de tumor ovárico y en un 30% de tumores extragonadales. Por ello se postula,
que la inserción de los elementos móviles origina mutaciones que pueden jugar un papel
importante en la etiología de algunas neoplasias. Además, existen claras evidencias de
que la expresión de estos elementos puede contribuir al origen y progresión de algunos
cánceres humanos de mama.
Una clase particular de elementos transponibles son las secuencias ALU constituyen
aproximadamente el 13% del total del ADN. Se denominan así por que la mayoría de
ellas contienen un sitio de reconocimiento para la enzima de restricción Alu1. Los
elementos Alu están diseminados en todo el genoma humano en sitios donde su
inserción no altera la expresión génica. Existen patologías asociadas a inserciones Alu,
por ejemplo la neurofibromatosis tipo 1 que es el más común de los síndromes
neurocutáneos. Es un trastorno genético del sistema nervioso que provoca el
crecimiento de tumores no cancerígenos a lo largo de los nervios debido a un gen
anormal del cromosoma 17. En el gen de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1), una
secuencia Alu se inserta en el intrón 5. Esto evita un splicing (corte y empalme por
maduración del ARNm) apropiado por lo que el exón 6 queda fuera del mRNA maduro,
originando un cambio en la pauta de lectura y un codón stop prematuro. Otro ejemplo es
la hipercolesterolemia familiar; esta enfermedad se caracteriza por la elevación del
colesterol plasmático transportado por LDL, principal proteína de transporte de
colesterol en el plasma. La enfermedad se debe a mutaciones en el gen estructural del
cromosoma 19 que codifica para el receptor de LDL (proteína de superficie celular que
enlaza LDL y la transporta al interior de la célula). Una de las posibles causas de la
enfermedad está relacionada con los elementos Alu, en este caso el receptor llegaría a la
superficie celular pero no podría enlazarse a la LDL; una recombinación incorrecta
debida al alineamiento desigual y recombinación entre secuencias Alu repetidas causa
una deleción en la parte del gen que codifica para el dominio del enlace de LDL. La
recombinación homóloga entre secuencias repetitivas Alu está descrita como causa de la
deleción.
6
(2) Variabilidad del Genoma: Polimorfismos.
Si bien el genoma es esencialmente igual en todos los individuos de una misma
especie, existen variaciones, a las que llamamos polimorfismos, que nos hacen
geneticamente únicos.
Podemos definir a los polimorfismos como cambios en la secuencia del ADN que
ocurre con una frecuencia relativamente elevada, en general en más del 1% de la
población. Existen distintos tipos de polimorfismos, y si bien originan una variabilidad
genética normal, algunos de ellos pueden afectar la estructura o expresión de una
proteína, y por ende, tener una consecuencia biológica. Es allí donde radica la
importancia médica del estudio y comprensión de los polimorfismos genéticos.
Existen distintos tipos de Polimorfismo:
-Polimorfismo de secuencia. En este polimorfismo la variabilidad esta dada por
diferencias en la secuencia de nucleótidos en la cadena de ADN. El grupo de genes mas
polimórficos en el humano es Complejo Mayor de Histocompatibilidad, MHC, que
codifican para glicoproteínas de superficie llamadas Antígenos Leucocitarios Humanos
o HLA (por su siglas en ingles, Human Leucocytes Antigen) (figura 3). Existen
múltiples variables alélicas para cada gen HLA y la frecuencia de dichas variables,
como la de todos los polimorfismos, depende de la población y del origen étnico de la
misma. Algunas de estas variables están relacionadas a la susceptibilidad a padecer
ciertas enfermedades, la mayoría de ellas relacionadas con deficiencias en el sistema
inmune; lo que permite determinar un factor o Riesgo Relativo (RR) para desarrollar
una enfermedad respecto a un determinado alelo HLA, en aquellas personas que porta
un determinado alelo. Existen mas de 500 enfermedades asociadas a los HLA. (Tabla
2).
Tabla 2- Enfermedades asociadas a los polimorfismo HLA y su riesgo relativo.
7
Figura 3- Moléculas del complejo Mayor de Histocompatibilidad.
-Polimorfismos de Longitud. Pertenecen al ADN repetitivo y también son
llamados Repeticiones en Tandem de Número Variables o VNTR (por sus siglas en
inglés, Variable Number of Tandem Repeat). A lo largo del genoma existen secuencias
de nucleótidos que se repiten n número de veces. Este número de repeticiones puede
variar de un individuo a otro (y de un alelo a otro, en el mismo individuo) (figura 4) y es
allí donde radica el polimorfismo. Como ya vimos, estas regiones del genoma se las
llama satélites y de acuerdo al tamaño de las unidades de repetición se los clasifica en
minisatélites, con unidades de repetición de cientos de bases, y en microsatélites o STR
(por sus siglas en inglés, Short Tandem Repeat) con unidades de repetición de unas 2 a
7 bases.
Figura 4- Polimorfismo de longitud. Para una misma región del genoma, los individuos pueden presentar
distinto número de repeticiones de un fragmento de ADN determinado
8
-Polimorfismo de un único nucleótido. Llamados SNPs (por sus siglas en inglés,
Single Nucleotide Polimorphism), son cambios de una única base. Es la variable mas
frecuente a lo largo del genoma, encontrándose uno cada 500 o mil pares de bases.
Figura 5- Polimorfismo de nucleótido único o SNPs, son producto del cambio de una sola base
También existen otros tipos de variaciones a lo largo del genoma, como
inserciones, deleciones, transposiciones, que detallaremos oportunamente.
Los polimorfismos son muy comunes y origina una variabilidad
genética normal en la población, logrando que cada individuo sea único
genéticamente (con excepción de los gemelos homocigóticos), pues en
el genoma existen mas de 10 millones de sitios polimórficos.
La gran mayoría de estos polimorfismos son sin consecuencias para la
salud, pero una de esas variantes puede afectar la función de una
proteína, y por la tanto generar
consecuencias biológicas de
importancia médica.
.
(2)ADN Mitocondrial
Además del genoma nuclear del que venimos hablando, las mitocondrias poseen
su propio genoma, llamado ADN mitocondrial, el cual esta compuesto por 16.569 pares
de bases, que conforman 37 genes involucrados principalmente en la cadena respiratoria
y no contiene regiones no codificantes. Es de herencia materna y altamente sensible al
daño oxidativo. Dado que hay entre 10 y 100 mitocondrias por célula y cada
mitocondria posee de 10 a 100 copias de genoma mitocondrial, se pueden hallar hasta
100 mil copias por célula, lo cual da lugar a un fenómeno conocido como
heteroplasmia, que es la coexistencia , debido a mutaciones , de dos o mas poblaciones
de ADN mitocondrial en una misma célula.
9
Figura 6- Esquema del ADN mitocondrial.
El ADN mitocondrial es responsable de un amplio espectro de enfermedades
degenerativas en el SNC y en otros órganos, como el corazón, el hígado, el riñón y el
sistema endocrino.
Un ejemplo de ello es el gen COX II, codifica para la proteína citocromo oxidasa
C, que es un componente fundamental de la cadena respiratoria. La mutación de este
gen en la posición 7587 cambia una T por una C y es la causante de muchas patologías.
Las pruebas genéticas pueden calcular el porcentaje de genoma mitocondrial mutado y
determinar el grado de severidad de la enfermedad y su herencia.
(3)Bases Genéticas de las Enfermedades
El estudio de la genética de las enfermedades permite dilucidar los mecanismos
moleculares que subyacen a la misma, identificar los genes responsables y en base a
ellos, se puede trabajar en el desarrollo de nuevas terapias, enfocadas en nuevos blancos
moleculares.
Todas las enfermedades, resultan a la vez de factores genéticos y de influencias
ambientales, aunque sus contribuciones respectivas sean variables, dependiendo de la
enfermedad. Por ejemplo la fibrosis quística, producto de una mutación en el gen que
codifica para el canal de cloro, es una enfermedad con alta penetrancia genética,
mientras que otras patologías, como el cáncer de pulmón, están más determinadas por
factores ambientales. De tal manera, el patrimonio genético de un individuo puede
aumentar o disminuir el riesgo de responder a factores contribuyentes adicionales,
desarrollando la enfermedad.
10
La presencia de variantes de genes de vulnerabilidad (predisposición genética) no
es suficiente, en algunas patologías, para ocasionar la enfermedad, pero va a influenciar
sobre la probabilidad de que ocurra en caso de condiciones ambientales desfavorables.
La presencia simultáneas de varios factores genéticos y ambientales, cada uno
con una influencia, contribuyen de manera sinérgica a la manifestación y el progreso de
la enfermedad.
Otros ejemplos:
- La enfermedad de Huntington (HD) es un desorden genético del sistema
nervioso central de alta penetrancia, con síntomas que aparecen generalmente en adultos
dentro de la tercer y cuarta década de vida. Dentro de una misma familia de afectados,
los síntomas de la enfermedad varían en cuanto a su índice de progresión y a la edad de
inicio.El gen responsable de HD, IT 15, ubicado en el cromosoma 4, se hereda en forma
autosómica dominante. Está constituido por repeticiones (STR) trinucleotídica de
ACG. El que una persona desarrolle o no la enfermedad estará determinado por el
número de repeticiones de ACG que tenga el gen IT15. Esta secuencia se puede
duplicar hasta 26 veces en la población general. Los individuos con HD poseen de 40 a
100 repeticiones de ACG. No se conoce hasta el momento como esta secuencia repetida
causa la enfermedad, pero su diagnóstico genético es relativamente sencillo, y realiza
por detección directa del gen.
-Las enfermedades neoplásicas que afectan a los seres humanos es producto de la
“falla” en ciertos genes, la más frecuente es la producida por una deleción de un gen
supresor de tumores. Sin embargo, existen principalmente 3 grupos de genes
involucrados en el desarrollo tumor:
- Los oncogenes: son genes que estimulan el crecimiento y diferenciación celular,
generando tumores, cuando su expresión no esta debidamente controlada.
- Los anti-oncogenes o genes supresores de tumores, que bloquean la acción de
los oncogenes, por lo tanto, una mutación, deleción o in activación de los antioncogenes conlleva a un desarrollo neoplásico.
- Genes Reparadores de ADN: son genes que controlan y reparan los errores en la
cadena de ADN. La inactivacion de dichos genes puede generar fallas en otros genes,
dando origen a enfermedades neoplásicas.
(4) Importancia de la genética de las enfermedades
El descubrimiento de los genes candidatos terapéuticos se basa sobre una
comprensión exhaustiva de la biología de la enfermedad respaldada por la genética
humana. Al principio se asocia a la enfermedad a una variable de la función biológica.
Se usa la genética para identificar las proteínas específicas implicadas en la función
biológica enferma. Estas proteínas específicas son entonces validadas para un desarrollo
clínico, relacionando genéticamente su participación en una vía molecular específica de
la enfermedad. Finalmente, las proteínas se pueden usar como objetivos para el
desarrollo de un tratamiento o directamente como terapia para modular o restaurar la
función fisiológica normal.
Estrategia de estudio.Para determinar la genética de una enfermedad, una de las
estrategias que se utiliza en la actualidad esla que se conoce con el nombre “Estudio de
asociación del genoma completo” o GWAS (por su siglas en ingles, Genome Wide
Association Study), en el cual se compara la secuencia de dos poblaciones de
individuos: los individuos enfermos (casos) y los individuos sanos (controles), para
localizar las regiones genómicas con diferentes secuencias entre ambas poblaciones.
Esto permite la identificación, en esas regiones, de los genes o polimorfismos asociados
11
a la causa de la enfermedad y no a los síntomas. La genética de la enfermedad permite
una mejor comprensión de los mecanismos moleculares y la subclasificación de una
enfermedad en términos de severidad y de progresión para descubrir terapias
innovadoras: biológicas (proteínas secretadas) y objetivos terapéuticos sobre los cuales
la función se puede modular usando pequeños compuestos químicos.
Bibliografía




Matsudaira, Paul; Berk, Arnold; Lodish, Harvey. Biología Celular y Molecular.
Pierce Benjamin. Genetics A Conceptual Approach.
Varela. ADN móvil y evolución. Universidad de Santiago de Compostela.
Batzer M. A. Y Deininger P. L. (2002) Alu Repeats and Human Genomic
Diversity. Nature Reviews: Genetics 3: 370-379.
12