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FARMA 2: Bases metodológicas del ENSAYO CLÍNICO I.
Objetivo, parámetros de evaluación, criterios selección muestra.
1.DEFINICIÓN.
 Ensayo clínico (EC) es cualquier tipo de experimento planificado que involucra a
pacientes y que es diseñado para dilucidar el tratamiento más apropiado de futuros pacientes
con una enfermedad determinada. (SJ Pocock).
Característica: se utilizan los resultados en una muestra limitada de pacientes para
hacer inferencias en la población general de pacientes que necesitarán el tratamiento en el
futuro.
 Real decreto 561/1993 de ensayos clínicos con medicamentos: Artículo 2 (definición de
EC con medicamentos): Toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento, a
través de su aplicación a seres humanos orientada hacia alguno de los siguientes fines:
 Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o recoger datos referentes a su
absorción, distribución, metabolismo y excreción en el organismo humano.
 Establecer su eficacia para una indicación terapéutica, profiláctica o diagnóstica
determinada
 Conocer su perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad.
 Hoy día no se pueden comercializar medicamentos que no hayan mostrado ser eficaces y
seguros.
2. JERARQUÍA METODOLÓGICA DE LOS DIF TIPOS DE ESTUDIOS
EC controlado aleatorizado       demuestran causalidad
Estudio controlado de cohorte.
Estudios de tipo caso-control.
 Asociación
Series de casos.
3. DISEÑO DE UN EC
A.-DEFINICIÓN
El diseño de un estudio se podría definir como el conjunto de estrategias que
establecen las condiciones experimentales adecuadas para la consecución de los objetivos del
estudio, dentro de lo técnicamente posible y lo éticamente defendible, y que permiten dar
respuestas a las preguntas formuladas en el mismo.
B.-FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA ELECCIÓN DE UN DISEÑO:





Médicos-científicos (objetivos, población, enfermedad, tratamientos, farmacología,
estadística).
Económicos-comerciales
Político-sociales
Reguladores
Éticos
C.-HIPÓTESIS Y JUSTIFICACIÓN DEL ENSAYO:


Establecer la situación actual del problema terapéutico
Describir brevemente los conocimientos actuales del fármaco
1



Justificar la necesidad del EC en su conjunto en relación a lo actualmente conocido y a
la fase de desarrollo del fármaco
Justificar el diseño
Justificar el tipo de pacientes en que se realiza el estudio
D.-DEFINICIÓN DEL OBJETIVO


La realización de cualquier ensayo clínico pasa por definir un objetivo:
1. Objetivo General (eficacia)
2. Objetico Concreto: qué pretendemos conocer, en base a qué parámetros, en
que población, con qué pauta de tratamiento, durante cuanto tiempo.
Consideraciones sobre el establecimiento de los objetivos de un EC:
1. El objetivo debe estar razonado en función de su interés para el desarrollo del
fármaco y/o desde el punto de vista terapéutico
2. Preguntar la cuestión correcta es lo más importante de cualquier EC
3. El objetivo refleja la pregunta principal a responder
4. Debe ser concreto ser concreto, relevante para la cuestión a explorar y factible
5. Los objetivos secundarios deben estar supeditados al principal
6. El objetivo determina el diseño, las variables de evaluación utilizadas, la
recogida de datos, el tipo de análisis y las conclusiones que se pueden extraer
del mismo.
E. TIPOS DE OBJETIVOS
♣ Tipos de objetivos:
Fase I
-Farmacocinética
-Farmacodinamia
-Dosis/respuesta
-Efecto terapéutico (eficacia)
·Alivio sintomático
·Curación
·Prevención
·Calidad de vida
-Tolerabilidad (seguridad)
-Efectividad
-Eficiencia
Fase IV
Antihipertensivos
Fase I ● Estudios hemodinámicos
● Factores de riesgo
▪ HIV
▪ Sensibilidad insulínica
▪ Lípidos plasma
● Tensión Arterial
▪ ACVA
▪ C Isquémica
● Variables clínicas robustas:
▪ Mortalidad global
▪ ACVA+IAM+Muerte súbita
▪ Calidad de vida
Fase IV
Explicativos
Pragmáticos
Antinflamatorios
● Reactantes de fase aguda
● Evaluación dolor por EVAs:
▪ Reposo, movimiento, noche
● Inflamación
● Índices funcionales (Womac, Ritchie)
● Grado de movilidad
▪ Goniómetro
● Rigidez articular
● Evaluación global: médico y paciente
● Evolución de la enfermedad
● Calidad de vida
● Progresión de la enfermedad
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F.-VARIABLE DE EVALUACIÓN
DEL OBJETIVO A LA VARIABLE
Objetivo global
Ejemplo 1
Eficacia
Objetivo concreto
Eficacia antihipertensiva
Variable de evaluación
TA sistólica
TA diastólica
TA media
TA 24 horas
Ejemplo 2
Eficacia
Eficacia prevención morbimort
cardiovascular
IAM
ACVA
Muerte combinada
CARACTERÍSTICAS IDEALES DE UNA VARIABLE DE EVALUACIÓN
 Debe derivarse directamente del objetivos
 Calidad de medida:
o sensibilidad
o exactitud
o consistencia
o fiabilidad (reproductibilidad, repetibilidad)
o baja variabilidad (intra e interobservador)
 No invasiva, fácil medición
 Clínicamente relevante
TIPOS DE VARIABLES
 Según el tipo de observación:
o Objetivas: Pruebas de laboratorio y mediciones fisiológicas
o Subjetivas: Valoración médico-paciente, cuestionarios, escalas de
valoración/escalas combinadas multidimensionales y escalas visuales
analógicas
 Según su relación con el objetivo terapéutico
o Directas: mortalidad, tiempo de supervivencia, calidad de vida
o Indirectas/intermedias: glucemia, colesterol, tensión arterial
CARACTERÍSTICAS DE UNA VARIABLE INTERMEDIA/SUBROGADA
 Debe estar en algún paso fisiológico del desarrollo de la enfermedad.
 Debe ser un marcador directo del pronóstico de la enfermedad:
o Su magnitud en cualquier tiempo de la evolución de la enfermedad debe
ser pronóstico del “outcome”
o La magnitud de su variación a lo largo del tiempo deber ser proporcional
al riesgo del “outcome”
o Efecto dosis-respuesta
 La reducción/mejoría en la variable intermedia, en respuesta al tratamiento debe
conllevar o tener una relación directa con la probabilidad del “outcome”
 Deberíamos conocer adecuadamente esa relación
 Debe ser posible su utilización en la práctica clínica
USO DE VARIABLES INTERMEDIAS (VIH COMO EJEMPLO):
 Necesidad de una variable subrogada
o Precisa menos tiempo para la evaluación de eficacia
o Menor coste del desarrollo (y del tratamiento)
o Satisface la necesidad del desarrollo de nuevos fármacos:
- Falta de tratamientos curativos
- Desarrollo de resistencias
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
- Toxicidad alta de los tratamientos disponibles
o Permite respuestas más rápidas a demandas sociales
o Permite evaluar la gran cantidad de fármacos en desarrollo
o La previsible cronificación de la enfermedad requerirá seguimientos
largos.
Problemas:
o La no evaluación de mortalidad puede llevar a fallos relevantes sanitaria y
económicamente.
Nº DE VARIABLES A UTILIZAR: SIMPLES VS COMPUESTAS
 Como principio es preferible que el objetivo del estudio se exprese en una sola
variable de evaluación
 En ocasiones el “outcome” se expresa mediante varios parámetros de evaluación
SIMPLES
Estudios explicativos
Sencillez
Económicas
Ventajas estadísticas
COMPUESTAS
Estudios pragmáticos
Más informativas
Facilitan la toma de decisiones
Sesgos en la interpretación
Errores alfa y beta
TIPO DE VARIABLES DE EVALUACIÓN
ESCALAS DE MEDICIÓN
 Tipos de escalas:
o Diseñadas para evaluar pacientes en un punto en el tiempo (single state scales).
o Diseñadas para medir cambios entre dos puntos de evaluación (transitional sc.)
 Características que debe tener una escala:
o Los elementos deben estar claramente definidos y no solaparse.
o El orden de la escala debe ser razonable.
o Los cambios en la escala deben reflejar cambios clínicos.
o Debe permitir la medida de la mejoría y empeoramiento (simetría).
o Método de validación.
ESCALAS MULTIDIMENSIONALES
 Usadas en psiquiatría, evaluación de CVRS, alts musculoesqueléticas (dolor lumbar)
 Incorporan múltiples escalas de evaluación que exploran ≠ aspectos de la patología.
 Tienden a dar una puntuación clobal
 Problemas:
o Validación.
o Significación clínica de los cambios observados.
o Interpretación de dichos cambios
o Modificaciones en determinados aspectos de los que componen la escala.
o Capacidad para medir cambios inducidos por el tratamiento.
CALIDAD DE VIDA
 Def: percepción global de satisfacción en un determinado número de dimensiones
clave, con especial énfasis en el bienestar del individuo.
 Dimensiones de la calidad de vida:
o Función física: movilidad, autocuidado, AVD, síntomas físicos.
o Función psicológica: depresión, ansiedad, expectativas de futuro.
o Función cognitiva: memoria, alerta, juicio.
o Bienestar general: salud general, percepciones de salud, satisfacción con vida.
o Situación económica: ingresos, nivel de vida, empleo.
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


Clasificación de los instrumentos de medida:
o Instrumentos genéricos:
 Perfiles de salud: cuestionarios que miden ≠ dimensiones de la CVRS.
 Sickness Impact Profile; Nottingham Health Profile; SF-36.
 Medidas de utilidad: Se basan en las preferencias o utilidades que los
individuos otorgan a diferentes estados de salud.
 Matriz de Roser y Kind; Escala de calidad del bienestar.
o Instrumentos específicos:
 AR, epilepsia, demencia, EPOC.
Cuando medir la calidad de vida:
o Cuando el tratamiento disponible tiene un mal balance beneficio-riesgo.
o Cuando es parcialmente curativo.
o Cuando es muy caro.
o Cuando curando tiene efectos adversos graves.
Cómo deben ser los cuestionarios de CVRS:
o Aplicables a los pacientes evaluables.
o Comprensibles para los pacientes.
o Reproducibles en el tiempo.
o Sensibles para detectar cambios.
o Validados intra y transculturalmente.
o Costo/efectivos.
G-. MUESTRA

De la población a la muestra
Muestra incluida
Muestra accesible
Población del estudio
Población diana

Factores a considerar en la elección de los criterios para la selección de la muestra
o Objetivo del EC
o Fase de desarrollo del fármaco:
 Aspectos de seguridad
 Conocimiento del grado de eficacia del fármaco
 Representatividad de la muestra
 Generalización de los resultados
o Lugar donde va a desarrollarse el EC

Criterios de selección de la muestra
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
Edad
Embarazo/lactancia
Definición de la enfermedad incluyendo Contraindicaciones para el fármaco en
criterios diagnósticos
estudio: fármacos y enfs concomitantes
Estadio o gravedad de la enfermedad
Enfermedades graves
Ambito de procedencia: instituciones, Limitaciones de los pacientes
hospital, atención primaria
Consentimiento informado
Logísticos
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Seguridad
AP, hábitos y alimentación
Alteraciones analíticas
CRITERIOS RESTRICTIVOS
(estudios explicativos)
Vent Muestra mas homogénea
a jas Menor tamaño muestral
CRITERIOS NO RESTRICTIVOS
(estudios pragmáticos)
Ven Facilita el reclutamiento
ta
Facilita la generalización de los
jas resultados
Fácil detección de efectos
Mayor validez externa
Mayor validez interna
inco Muestra heterogénea
veni Mayor tamaño muestral
Incon Dificulta el reclutamiento
venie Limita la generalización de los ente Resultados confusos si diferencias
s
ntes resultados.
solo en subgrupos

Proceso de reclutamiento de la muestra
Pacientes candidatos

evaluación criterios de selección
Consentimiento informado
No criterios de selección

pruebas “screening”  Exclusión

Ingreso en el estudio

tratamiento A Asignación aleatoria tratamiento B
No consentimiento
Esquema-Resumen:
Diseño de un EC
Hipotesis conceptual/Justificación
Objetivo puntual
Elección parámetros evaluación
Determinación tamaño muestral
Criterios de selección
Grupo Control
Grupo Experimental
Respuesta control
Respuesta experimental
Análisis Resultados
Interpretación resultados
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o Este es el mismo esquema, pero más completo:
Definición de objetivo
Población a estudiar
Planteamiento
objetivos
Honestidad y rigor
científico
Muestra del estudio
Selección
Criterios incl/excl.
adecuados
Asignación
Asignación
Aleatorización
Evaluación
Enmascaramiento
Análisis
Predeterminación
Análisis ciego
Interpretación
Honestidad y rigor
científico
Grupo expuesto
Grupo control
Evaluación de la respuesta
Result expuesto
Result control
Análisis estadístico
Conclusiones
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