Download FARMA 2: Bases metodológicas del ENSAYO
Document related concepts
no text concepts found
Transcript
FARMA 2: Bases metodológicas del ENSAYO CLÍNICO I. Objetivo, parámetros de evaluación, criterios selección muestra. 1.DEFINICIÓN. Ensayo clínico (EC) es cualquier tipo de experimento planificado que involucra a pacientes y que es diseñado para dilucidar el tratamiento más apropiado de futuros pacientes con una enfermedad determinada. (SJ Pocock). Característica: se utilizan los resultados en una muestra limitada de pacientes para hacer inferencias en la población general de pacientes que necesitarán el tratamiento en el futuro. Real decreto 561/1993 de ensayos clínicos con medicamentos: Artículo 2 (definición de EC con medicamentos): Toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento, a través de su aplicación a seres humanos orientada hacia alguno de los siguientes fines: Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o recoger datos referentes a su absorción, distribución, metabolismo y excreción en el organismo humano. Establecer su eficacia para una indicación terapéutica, profiláctica o diagnóstica determinada Conocer su perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad. Hoy día no se pueden comercializar medicamentos que no hayan mostrado ser eficaces y seguros. 2. JERARQUÍA METODOLÓGICA DE LOS DIF TIPOS DE ESTUDIOS EC controlado aleatorizado demuestran causalidad Estudio controlado de cohorte. Estudios de tipo caso-control. Asociación Series de casos. 3. DISEÑO DE UN EC A.-DEFINICIÓN El diseño de un estudio se podría definir como el conjunto de estrategias que establecen las condiciones experimentales adecuadas para la consecución de los objetivos del estudio, dentro de lo técnicamente posible y lo éticamente defendible, y que permiten dar respuestas a las preguntas formuladas en el mismo. B.-FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA ELECCIÓN DE UN DISEÑO: Médicos-científicos (objetivos, población, enfermedad, tratamientos, farmacología, estadística). Económicos-comerciales Político-sociales Reguladores Éticos C.-HIPÓTESIS Y JUSTIFICACIÓN DEL ENSAYO: Establecer la situación actual del problema terapéutico Describir brevemente los conocimientos actuales del fármaco 1 Justificar la necesidad del EC en su conjunto en relación a lo actualmente conocido y a la fase de desarrollo del fármaco Justificar el diseño Justificar el tipo de pacientes en que se realiza el estudio D.-DEFINICIÓN DEL OBJETIVO La realización de cualquier ensayo clínico pasa por definir un objetivo: 1. Objetivo General (eficacia) 2. Objetico Concreto: qué pretendemos conocer, en base a qué parámetros, en que población, con qué pauta de tratamiento, durante cuanto tiempo. Consideraciones sobre el establecimiento de los objetivos de un EC: 1. El objetivo debe estar razonado en función de su interés para el desarrollo del fármaco y/o desde el punto de vista terapéutico 2. Preguntar la cuestión correcta es lo más importante de cualquier EC 3. El objetivo refleja la pregunta principal a responder 4. Debe ser concreto ser concreto, relevante para la cuestión a explorar y factible 5. Los objetivos secundarios deben estar supeditados al principal 6. El objetivo determina el diseño, las variables de evaluación utilizadas, la recogida de datos, el tipo de análisis y las conclusiones que se pueden extraer del mismo. E. TIPOS DE OBJETIVOS ♣ Tipos de objetivos: Fase I -Farmacocinética -Farmacodinamia -Dosis/respuesta -Efecto terapéutico (eficacia) ·Alivio sintomático ·Curación ·Prevención ·Calidad de vida -Tolerabilidad (seguridad) -Efectividad -Eficiencia Fase IV Antihipertensivos Fase I ● Estudios hemodinámicos ● Factores de riesgo ▪ HIV ▪ Sensibilidad insulínica ▪ Lípidos plasma ● Tensión Arterial ▪ ACVA ▪ C Isquémica ● Variables clínicas robustas: ▪ Mortalidad global ▪ ACVA+IAM+Muerte súbita ▪ Calidad de vida Fase IV Explicativos Pragmáticos Antinflamatorios ● Reactantes de fase aguda ● Evaluación dolor por EVAs: ▪ Reposo, movimiento, noche ● Inflamación ● Índices funcionales (Womac, Ritchie) ● Grado de movilidad ▪ Goniómetro ● Rigidez articular ● Evaluación global: médico y paciente ● Evolución de la enfermedad ● Calidad de vida ● Progresión de la enfermedad 2 F.-VARIABLE DE EVALUACIÓN DEL OBJETIVO A LA VARIABLE Objetivo global Ejemplo 1 Eficacia Objetivo concreto Eficacia antihipertensiva Variable de evaluación TA sistólica TA diastólica TA media TA 24 horas Ejemplo 2 Eficacia Eficacia prevención morbimort cardiovascular IAM ACVA Muerte combinada CARACTERÍSTICAS IDEALES DE UNA VARIABLE DE EVALUACIÓN Debe derivarse directamente del objetivos Calidad de medida: o sensibilidad o exactitud o consistencia o fiabilidad (reproductibilidad, repetibilidad) o baja variabilidad (intra e interobservador) No invasiva, fácil medición Clínicamente relevante TIPOS DE VARIABLES Según el tipo de observación: o Objetivas: Pruebas de laboratorio y mediciones fisiológicas o Subjetivas: Valoración médico-paciente, cuestionarios, escalas de valoración/escalas combinadas multidimensionales y escalas visuales analógicas Según su relación con el objetivo terapéutico o Directas: mortalidad, tiempo de supervivencia, calidad de vida o Indirectas/intermedias: glucemia, colesterol, tensión arterial CARACTERÍSTICAS DE UNA VARIABLE INTERMEDIA/SUBROGADA Debe estar en algún paso fisiológico del desarrollo de la enfermedad. Debe ser un marcador directo del pronóstico de la enfermedad: o Su magnitud en cualquier tiempo de la evolución de la enfermedad debe ser pronóstico del “outcome” o La magnitud de su variación a lo largo del tiempo deber ser proporcional al riesgo del “outcome” o Efecto dosis-respuesta La reducción/mejoría en la variable intermedia, en respuesta al tratamiento debe conllevar o tener una relación directa con la probabilidad del “outcome” Deberíamos conocer adecuadamente esa relación Debe ser posible su utilización en la práctica clínica USO DE VARIABLES INTERMEDIAS (VIH COMO EJEMPLO): Necesidad de una variable subrogada o Precisa menos tiempo para la evaluación de eficacia o Menor coste del desarrollo (y del tratamiento) o Satisface la necesidad del desarrollo de nuevos fármacos: - Falta de tratamientos curativos - Desarrollo de resistencias 3 - Toxicidad alta de los tratamientos disponibles o Permite respuestas más rápidas a demandas sociales o Permite evaluar la gran cantidad de fármacos en desarrollo o La previsible cronificación de la enfermedad requerirá seguimientos largos. Problemas: o La no evaluación de mortalidad puede llevar a fallos relevantes sanitaria y económicamente. Nº DE VARIABLES A UTILIZAR: SIMPLES VS COMPUESTAS Como principio es preferible que el objetivo del estudio se exprese en una sola variable de evaluación En ocasiones el “outcome” se expresa mediante varios parámetros de evaluación SIMPLES Estudios explicativos Sencillez Económicas Ventajas estadísticas COMPUESTAS Estudios pragmáticos Más informativas Facilitan la toma de decisiones Sesgos en la interpretación Errores alfa y beta TIPO DE VARIABLES DE EVALUACIÓN ESCALAS DE MEDICIÓN Tipos de escalas: o Diseñadas para evaluar pacientes en un punto en el tiempo (single state scales). o Diseñadas para medir cambios entre dos puntos de evaluación (transitional sc.) Características que debe tener una escala: o Los elementos deben estar claramente definidos y no solaparse. o El orden de la escala debe ser razonable. o Los cambios en la escala deben reflejar cambios clínicos. o Debe permitir la medida de la mejoría y empeoramiento (simetría). o Método de validación. ESCALAS MULTIDIMENSIONALES Usadas en psiquiatría, evaluación de CVRS, alts musculoesqueléticas (dolor lumbar) Incorporan múltiples escalas de evaluación que exploran ≠ aspectos de la patología. Tienden a dar una puntuación clobal Problemas: o Validación. o Significación clínica de los cambios observados. o Interpretación de dichos cambios o Modificaciones en determinados aspectos de los que componen la escala. o Capacidad para medir cambios inducidos por el tratamiento. CALIDAD DE VIDA Def: percepción global de satisfacción en un determinado número de dimensiones clave, con especial énfasis en el bienestar del individuo. Dimensiones de la calidad de vida: o Función física: movilidad, autocuidado, AVD, síntomas físicos. o Función psicológica: depresión, ansiedad, expectativas de futuro. o Función cognitiva: memoria, alerta, juicio. o Bienestar general: salud general, percepciones de salud, satisfacción con vida. o Situación económica: ingresos, nivel de vida, empleo. 4 Clasificación de los instrumentos de medida: o Instrumentos genéricos: Perfiles de salud: cuestionarios que miden ≠ dimensiones de la CVRS. Sickness Impact Profile; Nottingham Health Profile; SF-36. Medidas de utilidad: Se basan en las preferencias o utilidades que los individuos otorgan a diferentes estados de salud. Matriz de Roser y Kind; Escala de calidad del bienestar. o Instrumentos específicos: AR, epilepsia, demencia, EPOC. Cuando medir la calidad de vida: o Cuando el tratamiento disponible tiene un mal balance beneficio-riesgo. o Cuando es parcialmente curativo. o Cuando es muy caro. o Cuando curando tiene efectos adversos graves. Cómo deben ser los cuestionarios de CVRS: o Aplicables a los pacientes evaluables. o Comprensibles para los pacientes. o Reproducibles en el tiempo. o Sensibles para detectar cambios. o Validados intra y transculturalmente. o Costo/efectivos. G-. MUESTRA De la población a la muestra Muestra incluida Muestra accesible Población del estudio Población diana Factores a considerar en la elección de los criterios para la selección de la muestra o Objetivo del EC o Fase de desarrollo del fármaco: Aspectos de seguridad Conocimiento del grado de eficacia del fármaco Representatividad de la muestra Generalización de los resultados o Lugar donde va a desarrollarse el EC Criterios de selección de la muestra CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRITERIOS DE EXCLUSIÓN Edad Embarazo/lactancia Definición de la enfermedad incluyendo Contraindicaciones para el fármaco en criterios diagnósticos estudio: fármacos y enfs concomitantes Estadio o gravedad de la enfermedad Enfermedades graves Ambito de procedencia: instituciones, Limitaciones de los pacientes hospital, atención primaria Consentimiento informado Logísticos 5 Seguridad AP, hábitos y alimentación Alteraciones analíticas CRITERIOS RESTRICTIVOS (estudios explicativos) Vent Muestra mas homogénea a jas Menor tamaño muestral CRITERIOS NO RESTRICTIVOS (estudios pragmáticos) Ven Facilita el reclutamiento ta Facilita la generalización de los jas resultados Fácil detección de efectos Mayor validez externa Mayor validez interna inco Muestra heterogénea veni Mayor tamaño muestral Incon Dificulta el reclutamiento venie Limita la generalización de los ente Resultados confusos si diferencias s ntes resultados. solo en subgrupos Proceso de reclutamiento de la muestra Pacientes candidatos evaluación criterios de selección Consentimiento informado No criterios de selección pruebas “screening” Exclusión Ingreso en el estudio tratamiento A Asignación aleatoria tratamiento B No consentimiento Esquema-Resumen: Diseño de un EC Hipotesis conceptual/Justificación Objetivo puntual Elección parámetros evaluación Determinación tamaño muestral Criterios de selección Grupo Control Grupo Experimental Respuesta control Respuesta experimental Análisis Resultados Interpretación resultados 6 o Este es el mismo esquema, pero más completo: Definición de objetivo Población a estudiar Planteamiento objetivos Honestidad y rigor científico Muestra del estudio Selección Criterios incl/excl. adecuados Asignación Asignación Aleatorización Evaluación Enmascaramiento Análisis Predeterminación Análisis ciego Interpretación Honestidad y rigor científico Grupo expuesto Grupo control Evaluación de la respuesta Result expuesto Result control Análisis estadístico Conclusiones 7