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OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS TEMA INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS 3 Mª LUZ LATORRE MORATALLA LICENCIADA EN BIOLOGÍA Y EN CIENCIA Y TECNOLOGÍA DE ALIMENTOS. PROFESORA AYUDANTE DE NUTRICIÓN Y BROMATOLOGÍA. FACULTAD DE FARMACIA DE LA UNIVERSIDAD DE BARCELONA. Mª CARMEN VIDAL CAROU DOCTORA EN FARMACIA. CATEDRÁTICA DE NUTRICIÓN Y BROMATOLOGÍA. FACULTAD DE FARMACIA DE LA UNIVERSIDAD DE BARCELONA. © de esta edición: Fundació IL3-UB, 2009 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS D.L.: B-46894-2009 U B UNIVERSITAT DE BARCELONA Virtual OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS IL3 ÍNDICE Introducción................................................................................................................... 1. 1. Alcohol, consumo y alcoholismo......................................................... 1.1. Consumo de alcohol .............................................................................. 1.2. Alcoholismo............................................................................................. 2. 2. Cinética del alcohol .............................................................................. 2.1. Absorción ................................................................................................ 2.2. Distribución............................................................................................. 2.3. Metabolización ....................................................................................... 2.3.1. Metabolismo de primer paso en el estómago ..................................... 2.3.2. Metabolismo hepático ........................................................................... 2.3.3. Adaptación metabólica (tolerancia) ...................................................... 2.4. Eliminación ............................................................................................. 3. Principales efectos del etanol en el organismo........................................... 3.1. Sistema nervioso central ....................................................................... 3.2. Hígado ..................................................................................................... 3.3. Otros sistemas........................................................................................ 4. Interacciones entre alcohol y fármacos........................................................ 4.1. Interacción farmacocinética entre alcohol y fármacos ....................... 4.1.1. Absorción ................................................................................................ 4.1.2. Distribución............................................................................................. 4.1.3. Metabolización ....................................................................................... 4.1.4. Eliminación ............................................................................................. 4.2. Interacción farmacodinámica entre alcohol y fármacos..................... 4.2.1. Influencia del alcohol sobre fármacos que actúan en el SNC ........... 4.2.2. Influencia del alcohol sobre el efecto terapéutico de otros fármacos ................................................................................................. 4.2.3. Influencia del alcohol sobre los efectos secundarios o adversos de fármacos............................................................................................ 5. Efectos de algunos fármacos sobre la cinética del alcohol....................... 5.1. El efecto disulfiram o antabús .............................................................. 5.2. Potenciación de los efectos tóxicos del alcohol .................................. Anexo I. Interacciones entre alcohol y fármacos.................................................... 3 4 4 5 6 6 7 7 8 8 10 11 12 12 12 13 14 14 15 15 15 18 18 19 20 20 22 22 23 24 Síntesis .......................................................................................................................... 28 Bibliografía..................................................................................................................... 30 PÁGINA 2 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS IL3 INTRODUCCIÓN Las bebidas alcohólicas son ampliamente consumidas en todo el mundo. Según la encuesta realizada por el Ministerio de Sanidad (Encuesta Domiciliaria sobre Alcohol y Drogas en España, EDADES, 2005-2006) se estima que más de las tres cuartas partes de la población consumen alcohol esporádicamente. Un 64,6% es consumidor habitual y el 14,9% lo consume a diario. La prevalencia de consumo diario es 5,4 veces más alta entre los hombres de 15 a 24 años que entre las mujeres. La prevalencia de interacciones entre alcohol y medicamentos puede ser muy significativa, ya que la población susceptible es muy amplia. Sin embargo, se trata en muchos casos de interacciones de consecuencias no bien reconocidas y frente a las que no hay respuestas claras en cuanto a la posible necesidad de adaptar las prescripciones facultativas, tanto en lo que se refiere a eventuales cambios en las pautas de dosificación de ciertos medicamentos, como respecto a la conveniencia de recomendar el consumo de complementos nutritivos. Este capítulo tiene como objeto presentar en primer lugar un panorama general sobre el consumo de alcohol, su cinética y sus principales efectos sobre el organismo (sistema nervioso central, hígado, etc.). A continuación, se tratará con detalle los mecanismos posibles de interacción entre alcohol y fármacos, tanto los que afectan a la farmacocinética como a la farmacodinámica. Las interacciones farmacocinéticas del alcohol implican cambios en la absorción, distribución, metabolización o eliminación de algunos fármacos, alterando la concentración del principio activo en sus sitios de acción específicos. Por otro lado, cambios en la farmacodinámica suponen alteraciones en la capacidad del medicamento para llevar a cabo su acción terapéutica. Finalmente, también se presentan los efectos de ciertos tratamientos farmacológicos sobre la cinética del alcohol, que pueden traducirse en efectos tipo disulfiram o bien en una potenciación de los efectos tóxicos del alcohol. PÁGINA 3 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS IL3 1. ALCOHOL, CONSUMO Y ALCOHOLISMO Las bebidas alcohólicas, que contienen proporciones variables de alcohol etílico (cerveza, vino, aguardientes destilados, etc.), son complemento habitual de la ingesta de alimentos. Sin embargo, el alcohol o etanol, desde el punto de vista energético, se puede considerar un nutriente por sí mismo, con un valor calórico de 7 kcal/g (recordemos que los hidratos de carbono y las proteínas producen 4 kcal/g y la grasa, 9 kcal/g). El etanol actúa como macronutriente capaz de proporcionar energía, pero se distingue de otros macronutrientes energéticos en que no se transporta por proteínas plasmáticas sino que difunde libremente por las membranas celulares. Además, y al contrario que los hidratos de carbono (glucógeno en el hígado y músculo) y las grasas (triglicéridos en el tejido adiposo e hígado), el etanol no se almacena y permanece en el agua corporal hasta que se elimina. El consumo de alcohol, además de los efectos desinhibitorios o euforizantes o ambos a la vez, puede afectar el estado nutricional de los individuos y alterar la respuesta de algunos tratamientos farmacológicos debido a la interferencia en varios procesos biológicos. Para saber más Un estudio realizado por Suzuki y col. (1997), con la participación de estudiantes en Japón, concluyó que los que muestran esta reacción de rubor o rechazo beben mucho menos que los que no la sufren, tanto en frecuencia como en cantidad. 1.1. CONSUMO DE ALCOHOL Sin duda, las bebidas alcohólicas son de los productos que provocan adicción más consumidos y aceptados socialmente en el mundo. Desde la perspectiva social en España, al igual que en otros países, ciertas bebidas alcohólicas son productos enraizados en la cultura, tanto religiosa como alimentaria. Esto queda especialmente reflejado en el vino, ya que esta bebida está fuertemente arraigada en la cultura mediterránea, la cual no entiende una celebración ni una comida sin su presencia en la mesa. En general, está descrito que los hombres consumen más alcohol que las mujeres basándose en el número total de unidades o dosis de alcohol bebidas. Ejemplo Diversos estudios ponen de manifiesto que los hombres son más consumidores de alcohol que las mujeres, sin encontrar grandes diferencias entre raza, nivel de ingresos, educación, tipo de empleo o país de origen. En el caso de las mujeres, se observan algunas dependiendo de la edad, la educación y el nivel de ingresos. PÁGINA 4 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS IL3 1.2. ALCOHOLISMO A pesar de lo que comúnmente se pueda creer, la definición de alcoholismo no se basa en la cantidad absoluta de alcohol consumida, sino en el control que un individuo es capaz de ejercer sobre su consumo. El alcoholismo no está fijado por la cantidad de alcohol ingerida en un periodo determinado, ya que existen alcohólicos con patrones muy diferentes de consumo, desde los que consumen a diario, como los que beben semanalmente, mensualmente o sin una periodicidad fija. El alcoholismo es una enfermedad que se caracteriza por la necesidad de ingerir alcohol etílico, de forma que existe una dependencia física del mismo, que se manifiesta por determinados síntomas de abstinencia cuando no es posible su ingesta. El alcohólico no tiene control sobre los límites de su consumo y suele ir elevando a lo largo del tiempo su grado de tolerancia al alcohol. El alcoholismo supone un problema grave para la salud que, a menudo, conlleva el riesgo de muerte prematura, ya sea como consecuencia de afecciones hepáticas, como la cirrosis y el hepatocarcinoma, como por múltiples tipos de accidentes o suicidios. Sabías qué No existe una causa común conocida para la adicción al alcohol, aunque se señalan algunos factores que parecen importantes en su desarrollo. Así, parece influir el ambiente familiar ya que, si el padre o la madre son alcohólicos, es mayor la probabilidad de sufrir alcoholismo. Ello puede deberse a cuestiones del entorno, pero también se apunta a la existencia de cierta predisposición genética a padecer la enfermedad. Se considera que hay dos tipos de dependencia al alcohol: 1. Psicológica: Más relacionada con problemas afectivos y de relaciones personales. 2. Física: Se manifiesta, entre otras cosas, porque cuando se interrumpe la ingesta de alcohol se presenta el "síndrome de abstinencia", caracterizado por temblores en dedos y extremidades, sudoración, taquicardia, ansiedad, irritabilidad, náuseas, vómito, falta de apetito, insomnio e incluso alucinaciones visuales o auditivas (delirio). Asimismo, dentro de la dependencia física al alcohol se distinguen dos formas distintas de beber: 1. Continua, en la que el consumo es diario o muy frecuente. 2. Episódica, denominada dipsomanía, en la que se alternan etapas de abstinencia relativamente prolongadas (una semana o incluso más) con severas recaídas. La existencia de interacciones entre el alcohol y medicamentos se asociará con las cantidades de alcohol consumidas, pero también con el patrón de consumo, tal como se comentará posteriormente. PÁGINA 5 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS IL3 2. CINÉTICA DEL ALCOHOL El efecto fisiopatológico agudo del alcohol dependerá directamente de la concentración de alcohol en sangre y, consecuentemente, del grado de impregnación de los tejidos, especialmente aquellos con una mayor cantidad de agua (cerebro, hígado, etc.). 2.1. ABSORCIÓN El etanol es un compuesto de bajo peso molecular (46,07 g/mol) y de carácter anfolítico, lo que permite que se absorba por difusión pasiva a través de las mucosas (bucal, esofágica, gástrica e intestinal) en el tracto digestivo en función de la superficie de contacto y de su vascularización. De manera general, puede concretarse que el alcohol se absorbe en un 20% en el estómago y en un 80% en el intestino delgado. Sabías qué Debido al mecanismo y lugar de absorción del etanol, cuando éste se consume junto con alimentos se produce un retraso en la aparición del pico de alcohol en sangre. La concentración máxima en sangre (Cmáx) se alcanza a los 15-30 minutos después de la ingesta. El nivel de alcoholemia depende a su vez de la cantidad de alcohol absorbida por unidad de tiempo y de su eliminación. La absorción puede afectarse por una serie de factores que se comentan a continuación: – Concentración de etanol: El etanol atraviesa membranas biológicas mediante difusión pasiva según su gradiente de concentración, ya que no requiere de transportadores para la absorción. Por lo tanto, cuanto mayor es la concentración de etanol, mayor es el gradiente de concentración resultante y más rápida es la absorción. Existe una relación de U invertida entre la concentración de la bebida alcohólica y la velocidad de absorción, alcanzando ésta su nivel máximo cuando la concentración de etanol se sitúa en torno al 40%. – Flujo sanguíneo en los sitios de absorción: La eliminación rápida del etanol del sitio de absorción, mediante un flujo sanguíneo eficaz, ayudará a mantener el gradiente de concentración elevado y así favorecerá la absorción. – Forma de consumo: La absorción del etanol en el duodeno y en el yeyuno es mucho más rápida que en el estómago, por lo que la velocidad de vaciado gástrico es un factor determinante en la velocidad de absorción del etanol ingerido por vía oral. Por ello: – a) Si se ingiere junto con la comida, el retraso en el vaciado gástrico consiguiente hace que la absorción sea más lenta. b) Los niveles máximos de etanol sanguíneo son más altos si se ingiere una misma dosis de etanol de una sola vez y sin alimentos (en comparación con la ingesta de la misma cantidad en varias dosis pequeñas), porque el gradiente de concentración del etanol es más alto. Alimentos y tipo de bebida alcohólica: Pese a lo que mucha gente piensa, en general, hay poca diferencia en la velocidad de absorción de la misma dosis de etanol, administrada en PÁGINA 6 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS IL3 forma de diferentes bebidas alcohólicas. Lo importante es, como ya se ha indicado, la presencia de sustancias que demoran el vaciado gástrico, ya que provocan que también se retrase y sea más lenta la absorción intestinal del alcohol. Aunque no de forma muy importante, la gasificación de las bebidas alcohólicas o la administración concurrente de antagonistas de los receptores histaminérgicos H2 (utilizados en los tratamientos sintomáticos de las úlceras estomacales) favorecen la absorción del alcohol. – Diferencias genéticas en las enzimas responsables de la metabolización del etanol: El polimorfismo de la enzima alcohol deshidrogenasa (ADH) puede producir importantes diferencias en los niveles de etanol en sangre. En este sentido, el menor nivel de expresión de esta enzima en mujeres, propicia mayores concentraciones de etanol en éstas que en varones ante consumos idénticos. En resumen, la concentración sanguínea de etanol está determinada por la cantidad consumida, la presencia o ausencia de alimentos en el estómago, por factores que afectan la motilidad y vascularización gastrointestinal y por la velocidad de metabolización del etanol. 2.2. DISTRIBUCIÓN El etanol absorbido no se transporta unido a proteínas plasmáticas sino que difunde libremente. El etanol, como el agua, puede atravesar rápidamente las membranas biológicas y es distribuido por la sangre a todos los tejidos y fluidos, en proporción a su contenido relativo de agua. La concentración del etanol en un tejido depende de su contenido relativo en agua y se alcanza con rapidez el equilibrio con respecto a la concentración de etanol en el plasma. Esto provoca que la mayor concentración de etanol se encuentre en los tejidos más vascularizados como el hígado, riñones, bazo, cerebro y placenta. La misma dosis de etanol por unidad de peso corporal puede producir concentraciones sanguíneas de etanol distintas en individuos diferentes, debido a las variaciones en las proporciones de grasa y agua de sus cuerpos, y al bajo coeficiente de partición de lípidos/agua del etanol. Las mujeres generalmente presentan un volumen de distribución más bajo que los hombres debido a su mayor porcentaje de grasa corporal. En las mujeres, el nivel máximo de etanol sanguíneo será más alto que en los hombres al ingerir la misma dosis de etanol en g/kg de peso corporal, pero no habrá diferencias cuando se administra la misma dosis por litro de agua corporal. 2.3. METABOLIZACIÓN La metabolización del alcohol se realiza mayoritariamente en el hígado por la acción sucesiva de las enzimas alcohol deshidrogenasa (ADH) y acetaldehído deshidrogenasa. Sin embargo, una pequeña proporción del mismo puede ser metabolizada en el estómago antes de llegar a la circulación general y otra parte, también pequeña, es eliminada sin metabolizar, por ejemplo en el aire expirado. PÁGINA 7 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS IL3 2.3.1. METABOLISMO DE PRIMER PASO EN EL ESTÓMAGO Una pequeña parte del etanol que se ingiere por vía oral no alcanza la circulación sistémica, sino que es oxidado en el estómago por acción de isoenzimas (isoformas) de la enzima ADH. Este metabolismo de primer paso puede modular la toxicidad del etanol, pues su eficacia determina la biodisponibilidad del mismo. En ayunas el etanol pasa rápidamente al duodeno lo que reducirá al mínimo el metabolismo de primer paso en el estómago, provocando concentraciones sanguíneas de etanol superiores a las que se alcanzarían si hubiera presencia de alimentos. Se ha descrito que el metabolismo estomacal es bajo en los alcohólicos crónicos debido a una menor actividad de la ADH. Igualmente, las mujeres también tienden a mostrar una menor actividad de la ADH gástrica. Esto también explicaría la mayor sensibilidad al etanol y las concentraciones sanguíneas de etanol más altas en mujeres que en hombres, después de ingerir una dosis equivalente de etanol. Diversos fármacos, entre ellos los bloqueadores de los receptores H2, como la cimetidina o ranitidina, inhiben la actividad de la ADH gástrica. Con esto, disminuirá el metabolismo de primer paso estomacal y se elevarán las concentraciones de etanol sanguíneo. El 40% de la población asiática muestra alguna deficiencia en una de las isoenzimas de la ADH gástrica. Esto hace que esta población sea más sensible a la ingesta de etanol apareciendo más rápidamente los efectos de la ingesta que en el resto de poblaciones. Para saber más Se ha señalado que puede haber un cierto grado de metabolización del etanol en el estómago de individuos infectados con Helicobacter pylori, ya que esta bacteria tiene la enzima ADH (Kitson y Weiner, 1996). Por otra parte, también se ha descrito que los bebedores habituales tienen menor incidencia de infección por esta bacteria que los abstemios debido al efecto antiséptico del alcohol (Brenner y col., 2001). 2.3.2. METABOLISMO HEPÁTICO El principal órgano implicado en la metabolización del alcohol es el hígado, y en él se produce tanto una metabolización presistémica (de primer paso) del alcohol que llega por vía porta procedente del intestino, como del alcohol circulante por el sistema sanguíneo. En el hígado se dispone de varias vías para metabolizar el etanol: – Alcohol deshidrogenasa (ADH). – Sistema oxidativo microsómico hepático (SMH). – Enzima catalasa. PÁGINA 8 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS IL3 La figura 1 esquematiza la metabolización del alcohol a nivel hepático por estas tres vías: Metabolismo hepático de etanol Etanol NADPH SMH NAD+ Alcohol deshidrogenasa H 2 O2 Catalasa NADH NADP+ 2H2O Acetaldehído NAD+ Aldehido deshidrogenasa NADH Acetato Figura 1. Metabolización hepática del etanol. 1. Alcohol deshidrogenasa (ADH): La vía de la ADH representa la principal vía para la metabolización del alcohol. La ADH es una enzima que cataliza la conversión del alcohol en acetaldehído. Sin embargo, el acetaldehído es un compuesto altamente tóxico para el organismo humano (más que el propio alcohol) y, por este motivo, debe ser rápidamente eliminado mediante la enzima acetaldehído deshidrogenasa (ALDH), dando lugar a ácido acético (figura 1). En principio esta vía de metabolización es suficiente para eliminar completamente el etanol en sangre siempre que la dosis de etanol sea inferior a 100 mg/kg de peso/hora. Al igual que pasa en el estómago, la enzima ADH hepática presenta cinco isoformas que no tienen el mismo nivel de actividad, lo que explicaría las diferentes sensibilidades interindividuales frente a la misma ingesta de alcohol. En consecuencia, los niveles de alcohol en sangre son también mayores en las personas que presentan alguna deficiencia en las isoenzimas ADH hepáticas. Para saber más La capacidad de metabolización del alcohol por la vía de la ADH es limitada y constante, siendo imposible incrementarla. El ritmo de metabolización hepática por esta vía va de 60 a 200 mg/kg/h, por lo que la completa metabolización de una dosis de 30 g (250 ml de vino) en un individuo de peso normal (65 kg) se produciría en un intervalo de 2-8 horas. PÁGINA 9 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS IL3 2. Sistema oxidativo microsómico hepático (SMH): Una segunda vía de destoxificación del alcohol en sangre es su metabolización por el sistema oxidativo microsómico hepático (SMH), también conocido como MEOS o sistema microsomal de oxidación del etanol, localizado en el retículo endoplasmático liso de los hepatocitos. Aunque no es la vía mayoritaria de degradación del etanol, esta vía se activa cuando existe una ingesta elevada y crónica de etanol. Así, tras un consumo elevado de alcohol y durante un largo periodo de tiempo, se induce la actividad del SMH, mediante la inducción de la vía específica del citocromo P450 isoforma 2E1, conocida como CYP2E1. Esta vía en particular metaboliza el etanol y otros agentes hepatotóxicos como la acetona, el pirazol, y la piridina. El SMH no se dedica en exclusiva a la metabolización del etanol, sino que es responsable de la metabolización de muchos otros xenobióticos y, entre ellos, muchos fármacos. Esta compartición de los sistemas metabólicos explica que se puedan establecer competencias entre fármacos y alcohol y es una de los principales mecanismos de las interacciones entre ellos. 3. Enzima catalasa: Otra vía de metabolización del etanol cuando éste se ingiere en cantidades importantes y de forma crónica es la activación del enzima catalasa localizada en los peroxisomas. En condiciones normales, la catalasa no juega un papel importante, ya que sólo se induce en casos de alcoholismo crónico. El empleo de esta ruta metabólica para reducir los niveles plasmáticos de alcohol puede ser una arma de doble filo, ya que por esta vía se produce la desaminación de las bases púricas (adenina y guanina) y, en consecuencia, se incrementa la producción de ácido úrico aumentando el riesgo de gota. Sabías qué En ocasiones, las bebidas alcohólicas pueden estar adulteradas con metanol. El metanol se metaboliza por la misma vía principal que el etanol (ADH) produciendo formaldehído. Éste es mucho más tóxico que el acetaldehído e interfiere en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos (ciclo de Krebs) llegando a causar una grave acidosis. Cuando se acumula formaldehído a nivel de retina, aparece uno de los efectos tóxicos más grave: la ceguera. El tratamiento de la intoxicación con metanol se realiza administrando etanol, para competir por la ADH e impedir la formación de formaldehído, junto con la hemodiálisis para eliminar el metanol circulante. 2.3.3. ADAPTACIÓN METABÓLICA (TOLERANCIA) Los alcohólicos en ausencia de daño hepático muestran con frecuencia, además de la adaptación del sistema nervioso central (SNC), una mayor velocidad de depuración del etanol sanguíneo. Este hecho se conoce como tolerancia o adaptación metabólica. Para saber más Aunque no se ha establecido el mecanismo exacto por el que se produce dicha adaptación, se han planteado los siguientes mecanismos: – Inducción de la ADH. – Mayor oxidación del NADH. – Liberación de citoquinas o prostaglandinas que aumentan el consumo de oxígeno del hepatocito. – Inducción de la CYP2E1. Los niveles de CYP2E1 se encuentran aumentados después del consumo de etanol y como la CYP2E1 es la isoenzima del citocromo P450 más activo para oxidar el etanol, esto puede desempeñar un papel importante en la tolerancia metabólica. PÁGINA 10 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS IL3 2.4. ELIMINACIÓN La mayor parte de la eliminación del etanol se produce tras ser metabolizado, como se ha descrito en el apartado anterior, pero existe un bajo porcentaje que es eliminado, sin sufrir transformación alguna, mediante su incorporación a la orina, las heces, el sudor y el aire exhalado. De hecho, para las dosis y concentraciones de etanol consumidas habitualmente, sólo el 1% del etanol se elimina sin metabolizar. Este porcentaje no parece estar influenciado por la edad o el sexo, pero sí por la asiduidad de los episodios de bebida, ya que, conforme aumenta, es mayor la capacidad de metabolización y de eliminación del etanol. PÁGINA 11 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS IL3 3. PRINCIPALES EFECTOS DEL ETANOL EN EL ORGANISMO Los efectos del etanol en el organismo varían en función del órgano o sistema que se afecte en cada caso y de la concentración sanguínea de alcohol. Aunque los principales efectos agudos del etanol se producen a nivel de sistema nervioso central (SNC), no se pueden olvidar las lesiones hepáticas en las ingestas crónicas. A continuación, se señalan brevemente cuáles son los principales efectos del etanol en el organismo. 3.1. SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Las acciones del etanol en el SNC son similares a las de los anestésicos volátiles. Produce básicamente un efecto depresor, si bien puede provocar un aumento de los impulsos neuronales en determinadas regiones del SNC produciendo así el efecto desinhibitorio. De manera general las acciones del etanol sobre las células del SNC son: – Potenciar la inhibición mediada por el GABA (gamma-aminobutírico, principal neurotransmisor inhibidor del SNC), de manera similar a como lo hacen las benzodiacepinas. – Inhibir la entrada de calcio a nivel de los transportadores de calcio. – Inhibir la función del receptor del glutamato (receptor NMDA o N-metil-D-aspartato). Los efectos de la ingesta aguda de alcohol en el SNC son sobradamente conocidos, siendo los más destacados la descoordinación motora, el lenguaje confuso y el incremento de la euforia. El consumo crónico de etanol ocasiona una serie de daños neuronales irreversibles, como un cierto grado de demencia senil y neuropatías periféricas. Algunas de estas lesiones no son causadas sólo por el etanol sino también por sus metabolitos (acetaldehído). 3.2. HÍGADO La lesión hepática es, después de la afectación del SNC, la alteración más grave que puede causar la ingesta crónica de etanol. La cadena de alteraciones se inicia con la acumulación de grasa a nivel hepático (esteatosis hepática) que puede provocar una hepatitis (inflamación del hígado), que finalmente puede desembocar en una necrosis hepática seguida de una fibrosis irreversible. Debido a esta afectación se produce una desviación de la circulación portal que puede causar la aparición de varices esofágicas que pueden sangrar y causar el fallecimiento de la persona afectada. El consumo crónico de alcohol es el principal responsable de la lesión hepática, pero hay otros factores que favorecen su aparición: – Malnutrición asociada al alcoholismo: Esta se debe a que los grandes bebedores cubren buena parte de las necesidades calóricas con la ingesta de etanol, pero no cubren las necesidades de vitaminas, aminoácidos y otros nutrientes. – Toxicidad celular del propio etanol: Favorece la inflamación del hígado al ser el órgano más expuesto a este xenobiótico. PÁGINA 12 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS IL3 3.3. OTROS SISTEMAS Tras la ingesta aguda de etanol, se produce una afectación en el sistema cardiovascular que se manifiesta por una vasodilatación periférica que, si bien produce una sensación de calor, en realidad provoca un incremento de la pérdida de calor corporal. A nivel del tracto gastrointestinal, cuando se produce una ingesta moderada, se incrementan las secreciones tanto salivares como gástricas. Sin embargo, a concentraciones superiores, las secreciones tienden a inhibirse y, cuando se ingieren cantidades más elevadas, se produce irritación de la mucosa gástrica la cual lleva a la gastritis crónica. También se produce la afectación de ciertos procesos hormonales, interferencias en la diuresis normal de los pacientes y en el caso de los hombres una alteración de la síntesis de esteroides que causan impotencia y aparición de signos de feminización. En la tabla 1 se resumen estos y otros efectos que se producen tras la ingesta aguda o crónica de etanol. EFECTO DEL ALCOHOL EN EL ORGANISMO Sistema Nervioso Central Acción depresora del SNC (coma y muerte). Sistema circulatorio Vasodilatación periférica (sin caída de la presión arterial). Centro Regulador de Temperatura (CRT) Pérdida de calor por depresión del CRT. Sistema digestivo Dosis bajas: estímulo de las secreciones digestivas. Dosis medias: depresión de las secreciones digestivas. Dosis altas: irritación de la mucosa y aclorhidria. Alcoholismo: daño en mucosa gastrointestinal, pancreatitis, degeneracion grasa del hígado, cirrosis... Peso corporal Anorexia: asociada a la pérdida de peso en alcohólicos. Obesidad: asociada a factores nutricionales socioculturales en consumidores no alcohólicos. Malnutrición Anemia: asociada a defiencia de folato y vitamina B6. Neuropatía: asociada a deficiencia de vitaminas B1, B6 y niacina. Cardiopatía: asociada a deficiencia de vitamina B1. Osteopatías: osteomalacia/osteoporosis, por mala absorción del calcio y vitamina D o bien osteomalacia, por baja activación de vitamina D en casos de cirrosis. Deciencia de zinc. Tabla 1. Principales efectos del alcohol sobre los principales sistemas del organismo. PÁGINA 13 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS IL3 4. INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS El alcohol puede interferir en la eficacia y efectos terapéuticos de los fármacos por múltiples mecanismos, tanto farmacocinéticos como farmacodinámicos. Igualmente, algunos fármacos pueden modificar la cinética y efectos del alcohol, ya sea provocando el denominado efecto disulfiram o antabús (apartado 5.1.) o potenciando la toxicidad del alcohol. En algunos casos, puede ser necesario modificar la prescripción farmacológica y adaptarla a las necesidades del paciente alcohólico, si se quiere garantizar la misma eficacia terapéutica que en los pacientes no alcohólicos. A continuación, se resumen diferentes mecanismos por los que el alcohol puede interferir en la respuesta terapéutica o en los efectos adversos de numerosos fármacos: – El efecto depresor del alcohol sobre el SNC potencia el efecto depresor de algunos fármacos. – El efecto vasodilatador del alcohol y sus efectos hipotensores asociados potencian los efectos similares inducidos por algunos fármacos. – Los efectos irritantes del alcohol sobre el tracto GI con eventual desarrollo de gastritis potencian la gastritis inducida por algunos fármacos. – El alcohol puede disolver cápsulas e incrementar la velocidad de disolución y absorción de los fármacos encapsulados. – El alcohol potencia los efectos inhibidores de la lactasa provocados por algunos medicamentos, causando intolerancia a la lactosa. – El alcohol potencia los efectos nutricionales adversos de algunos fármacos, favoreciendo procesos de anorexia, maldigestión, malabsorción, antagonismo de vitaminas y pérdidas de minerales. – La ingestión de alcohol puede provocar reacciones de incompatibilidad aguda frente a algunos medicamentos. – La toxicidad de ciertos tejidos frente a compuestos extraños, incluyendo fármacos, se potencia por el daño que ejerce el alcohol sobre los mismos tejidos. – La ingestión crónica de alcohol puede aumentar la tolerancia frente a ciertos fármacos. – El riesgo de reacciones adversas a los fármacos puede aumentar durante los periodos de fuerte consumo de alcohol. En el anexo I se recopilan las principales interacciones del alcohol con distintos fármacos agrupados por grupos terapéuticos. 4.1. INTERACCIÓN FARMACOCINÉTICA ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS El escenario más común para las interacciones entre los fármacos y el alcohol son las alteraciones en los parámetros farmacocinéticos de los principios activos. Las alteraciones en la farmacocinética del fármaco por parte del alcohol implican cambios en la absorción, distribución, metabolización y ocasionalmente en la eliminación, modulando de manera importante la biodisponibilidad de los fármacos implicados en estas interacciones. PÁGINA 14 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS IL3 4.1.1. ABSORCIÓN Las alteraciones que puede provocar el alcohol a nivel de absorción dependerán de la dosis de alcohol ingerida. Así, una ingesta moderada de alcohol puede favorecer la absorción de algunos fármacos, debido a que mejora su disolución. Sin embargo, una ingesta excesiva de alcohol (ingesta aguda) provoca la irritación o incluso la inflamación de la mucosa intestinal, alterando los procesos de absorción y disminuyendo la biodisponibilidad de los fármacos, así como la absorción de los nutrientes. 4.1.2. DISTRIBUCIÓN En principio, podría suponerse que la ingestión de alcohol no modifica directamente la distribución de los medicamentos, ya que el etanol no se une prácticamente a las proteínas plasmáticas y, por tanto, no hay competencia entre fármacos y alcohol por la unión a estas proteínas. Sin embargo, el consumo crónico de alcohol provoca una reducción muy significativa de los niveles plasmáticos de albúminas. El descenso en los niveles de proteínas plasmáticas provocado por el consumo crónico de alcohol puede afectar sensiblemente el transporte de algunos fármacos como, por ejemplo, diazepam, dapsona, morfina, fenitoína, prednisona, quinidina, tolbutamida y triamtereno. Esto aumenta la cantidad de fármaco libre en sangre y, en consecuencia, puede aparecer un incremento de la acción terapéutica o incluso la aparición de los efectos secundarios si se alcanzan dosis tóxicas. 4.1.3. METABOLIZACIÓN En el ámbito de las interacciones farmacocinéticas provocadas por el alcohol, las que afectan a los procesos de metabolización de los fármacos son las de mayor relevancia. Los fármacos para poder ser excretados son sometidos por el organismo a una serie de procesos de destoxificación que principalmente incrementan su polaridad para facilitar su eliminación, por vía urinaria principalmente. La excepción se encuentra en los profármacos, que requieren las reacciones de metabolización para ser activos. Como se ha revisado en capítulos precedentes, los procesos de metabolización de los fármacos, que tienen lugar en el organismo a nivel hepático principalmente, se pueden englobar en dos grandes grupos: – Fase I. Se lleva a cabo principalmente por la familia de enzimas del sistema citocromo P450, entre las que existe un gran polimorfismo (3A4, 2C19, 2E1, etc.) que explica algunas de las diferencias interindividuales que existen en las respuestas farmacológicas. En la práctica, significa que algunos individuos metabolizan ciertos medicamentos con mayor rapidez, mientras que otros lo hacen más lentamente. – Fase II. La metabolización en esta fase supone reacciones de conjugación de uno de los grupos funcionales de los fármacos con un grupo polar endógeno (sulfatos, glicocola, glutatión, glucurónico, etc.), siendo este el paso más importante en la inactivación de la mayoría de los fármacos. En este proceso también existen variaciones individuales, y es muy conocida, por ejemplo, la existencia de acetiladores lentos y rápidos. Los acetiladores lentos pueden PÁGINA 15 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS IL3 eliminar ciertos fármacos a un ritmo más lento y necesitan por ello dosis más bajas. Por el contrario, los acetiladores rápidos eliminan los mismos fármacos a un ritmo más rápido y pueden necesitar dosis más altas para alcanzar el mismo efecto farmacológico. Todos los fármacos que se metabolicen mediante el SMH pueden ver alterada su metabolización por el efecto del alcohol. Como se ha comentado anteriormente, el alcohol interfiere en los distintos procesos de metabolización de los fármacos, puesto que como xenobiótico compite con ellos por los sistemas de destoxificación. Las consecuencias de la interacción con fármacos son distintas según se trate de una ingesta aguda de alcohol o de un bebedor crónico: – Una ingesta aguda de alcohol provoca una inhibición en la metabolización de fármacos, aumentando su vida media, por un mecanismo competitivo del alcohol sobre el citocromo P-450, principalmente en la isoforma 1E2. – Una ingesta crónica de alcohol provoca una inducción de ciertas enzimas del citocromo P-450, lo que conlleva una más rápida metabolización de los fármacos. La tabla 2 recoge algunos ejemplos de fármacos que interaccionan con el alcohol. Se trata de fármacos en los que se produce un efecto distinto según se trate de una ingesta aguda o de una ingesta crónica de alcohol. GRUPO TERAPÉUTICO FÁRMACO Antibióticos Tetraciclina Doxiciclina Analgésicos narcóticos Morfina Metadona Dextropropoxifeno Analgésicos Naproxeno Ibuprofeno Indometacina Fenazona Anticoagulantes orales Warfarina Acenocumarol Anticonvulsivantes Fenitoína Barbitúricos Fenobarbital Pentobarbital Tabla 2. Fármacos que interaccionan con el etanol debido a la inducción del sistema microsómico hepático en los alcohólicos crónicos. PÁGINA 16 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS IL3 En definitiva, el efecto del alcohol en la metabolización de los fármacos es distinto si es consumido de forma ocasional o de forma crónica o habitual: – En el primer caso, una ingesta ocasional aguda se traduce en una menor metabolización de los fármacos, lo que da lugar a un efecto más prolongado y a un posible riesgo de toxicidad si no se separan suficientemente las dosis. – Por el contrario, la metabolización de fármacos por parte de los alcohólicos crónicos está acelerada (en particular si se ingiere en estado de abstinencia) debido a que el consumo crónico de alcohol ha provocado una inducción de las enzimas responsables de la eliminación de xenobióticos en general y, por tanto, también de fármacos y del propio alcohol. En este último caso, la consecuencia es un efecto farmacológico menos duradero, que puede hacer necesario repetir la dosificación en un periodo de tiempo inferior, al que requerirían los abstemios, para tener el mismo efecto terapéutico. Las interacciones farmacocinéticas a nivel de metabolización, a diferencia de las de absorción, afectan de igual manera a los fármacos administrados por vía oral y a los administrados por vía parenteral. Ejemplo A modo de ejemplo, la figura 2 muestra la cinética de la imipramina (antidepresivo tricíclico) a lo largo del tiempo, tras su administración intravenosa voluntaria a pacientes alcohólicos y a individuos no bebedores. Conc. plasmáticas (ng/mL) Control Alcohólicos 10 0 10 20 30 40 50 60 70 Tiempo posinfusión (horas) Figura 2. Niveles plasmáticos de imipramina en voluntarios no alcohólicos y alcohólicos tras la administración intravenosa. Fuente: Modificado de Ciraulo et al. (1988).. PÁGINA 17 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS IL3 Como se aprecia en la figura, la imipramina se metaboliza más rápidamente en los alcohólicos que en los no alcohólicos. Tal como se ha indicado, esto se atribuye a la inducción del SMH por parte del alcohol consumido de forma crónica, que provoca que en los alcohólicos haya una importante reducción de la biodisponibilidad del fármaco. En este caso, los niveles plasmáticos en los alcohólicos se reducen rápidamente en las primeras horas, llegando a desaparecer a las 36 horas, mientras que en los voluntarios no alcohólicos la metabolización de la imipramina se produce más lentamente siendo detectable todavía a las 60 horas posinfusión. 4.1.4 ELIMINACIÓN La eliminación de los fármacos o de sus metabolitos es, como norma general, la fase del LADME que menos afectada se ve por el alcohol. Aunque se han señalado algunos casos concretos como el de la colchicina o la epinefrina que ven incrementada su excreción cuando son administrados junto con etanol. Por el contrario, la ingesta de etanol produce una menor excreción del clometiazol. 4.2. INTERACCIÓN FARMACODINÁMICA ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS En el ámbito de la farmacodinamia, las interacciones del alcohol suponen modificaciones en la capacidad de un fármaco para provocar sus efectos terapéuticos. Las interacciones que provoca el alcohol sobre los fármacos pueden ser: – Agonista: Cuando el alcohol potencia los efectos terapéuticos o secundarios de fármacos. – Antagonista: Cuando el alcohol antagoniza los efectos terapéuticos o secundarios de fármacos. La tabla 3 recoge algunos ejemplos de estas interacciones farmacodinámicas entre alcohol y fármacos. TIPO INTERACCIÓN CONSECUENCIA FÁRMACOS Agonista Potenciación efecto depresor SNC. Antidepresivos tricíclicos, benzodiacepinas, fenotiacinas, haloperidol, hipnóticos barbitúricos y no barbitúricos. Antagonista Disminución del efecto estimulante del SNC. Anfetaminas, cafeína. Agonista Potenciación de efecto hipoglucemiante. Insulina, sulfonilureas, biguanidas hipoglucemiantes (metformina, fenformina) Agonista Potenciación de efecto hipotensor. β-bloqueantes adrenérgicos (propranolol). Antianginosos (nitratos y nitritos orgánicos, nitroglicerina). Agonista Potenciación de los efectos ulcerizantes. AINE (antiinflamatorios no esteroideos). Agonista Potenciación de efectos hepatotóxicos. Cloranfenicol, paracetamol, tetracloroetileno. Tabla 3. Interacciones farmacodinámicas entre alcohol y fármacos. PÁGINA 18 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS IL3 4.2.1. INFLUENCIA DEL ALCOHOL SOBRE FÁRMACOS QUE ACTÚAN EN EL SNC Las interacciones farmacodinámicas más importantes del alcohol son las que se producen al nivel del SNC, y pueden ser de tipo: – Agonista: Cuando el alcohol potencia los efectos depresores de fármacos que provocan este efecto. – Antagonista: Debido a que el alcohol antagoniza los efectos de fármacos estimulantes del SNC. El principal efecto tras la ingesta de alcohol es la depresión del SNC. Por ello, la ingesta aguda o crónica de etanol junto con fármacos estimulantes del SNC (anfetaminas o incluso cafeína) produce una disminución del efecto estimulante esperado. La relevancia clínica de esta interacción es, sin embargo, poco importante, ya que en la actualidad la prescripción clínica de las anfetaminas está muy reducida. Sabías qué Diversos estudios han puesto de manifiesto que la cafeína no logra revertir los efectos nocivos del alcohol sobre el rendimiento en las pruebas de función psicomotora, con la excepción del tiempo de reacción. De esta manera la cafeína no parece ser eficaz para "despejarse" tras la ingesta excesiva de alcohol. Al contrario, puede incluso ser contraproducente, porque provoca una falsa sensación de estar bien, que puede animar al que ha bebido más de la cuenta a realizar actividades que, en su estado, pueden ser peligrosas como, por ejemplo, conducir un coche. El efecto agonista del alcohol con fármacos que provocan algún tipo de depresión en el SNC es probablemente la interacción farmacodinámica más destacable. La ingesta de alcohol, puntual o crónica, puede potenciar el efecto sobre el SNC de las benzodiacepinas (diazepam, nitrazepam, etc.) y de los antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, doxepina, etc.) apreciándose el efecto sobre todo en la actividad psicomotora. El alcohol, también puede potenciar los efectos de los analgésicos narcóticos (codeína, metadona, etc.) y de los antipsicóticos (fenotiacinas, haloperidol, etc.). De igual manera, se produce una potenciación de los efectos sobre el SNC de algunos antihistamínicos como la difenhidramina o la clorfenamina. Es importante tener presente que la existencia de una interacción farmacodinámica no invalida que también puedan presentarse interacciones farmacocinéticas. Así, tomando como ejemplo las benzodiacepinas, además de tener presente el citado efecto agonista del alcohol en el efecto terapéutico de estos fármacos, hay que recordar que también puede haber alteraciones en su farmacocinética, que se pueden esquematizar como sigue: 1. Aumento de la absorción por vía oral. 2. Ingesta aguda de alcohol: retraso en la metabolización del fármaco. 3. Ingesta crónica: metabolización más rápida del fármaco, especialmente si no hay una toma conjunta de alcohol y fármaco. PÁGINA 19 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS IL3 Ejemplo La mayoría de los estudios se han realizado con diazepam y alcohol, si bien nitrazepam y bromazepam parecen tener efectos similares. Por el contrario, la metabolización de clordiacepóxido y oxazepam parece menos afectada por el alcohol. 4.2.2. INFLUENCIA DEL ALCOHOL SOBRE EL EFECTO TERAPÉUTICO DE OTROS FÁRMACOS Además de la interferencia farmacodinámica del alcohol en los fármacos que actúan terapéuticamente como estimulantes o depresores del SNC, el alcohol puede también potenciar otros efectos terapéuticos. Así, el alcohol puede potenciar: – Los efectos hipoglucemiantes, y un incremento de los niveles plasmáticos de ácido lactámico debido a una inhibición de la gluconeogénesis, de la insulina y de fármacos hipoglucemiantes orales como las biguanidas (metformina). El resultado puede ser una hipoglucemia excesiva. – Los efectos vasodilatadores de la nitroglicerina y de nitritos y nitratos orgánicos, que pueden provocar casos severos de hipotensión, debido al efecto vasodilatador aditivo del alcohol y los fármacos sobre los vasos sanguíneos. – Los efectos hipotensores en el caso de fármacos diuréticos tiazídicos, como la clorotiazida, y se puede llegar a sufrir hipotensión ortostática. También potencia el efecto del betabloqueante adrenérgico propranolol. 4.2.3. INFLUENCIA DEL ALCOHOL SOBRE LOS EFECTOS SECUNDARIOS O ADVERSOS DE FÁRMACOS En otras ocasiones, la ingesta de alcohol no potencia el efecto terapéutico del fármaco sino alguno de sus efectos secundarios o adversos. Así, el alcohol potencia: – El poder ulcerógeno de los AINE (antiinflamatorios no esteroideos) por incremento directo de la secreción ácida gástrica. Por este motivo, es importante también prestar especial atención a los salicilatos, al ser principios activos que forman parte de numerosas formulaciones. – Los efectos hepatotóxicos de determinados fármacos como la isoniazida y la rifampicina, agentes antituberculosos de primera elección, ya que el alcohol produce estrés hepático que con el tiempo (alcohólicos crónicos) causa lesión hepática. Para saber más Un caso particular respecto a la potenciación de los efectos hepatotóxicos es el del paracetamol. Así, una ingestión habitual de alcohol conlleva una inducción enzimática que da lugar a una mayor formación de los metabolitos hepatotóxicos del paracetamol y a una mayor sensibilidad del hígado frente a estos metabolitos (además de implicar una menor biodisponibilidad del fármaco debido a un mayor aclaramiento presistémico y a una mayor velocidad de metabolización hepática). PÁGINA 20 IL3 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS Por el contrario, si el paracetamol se toma en el curso de una intoxicación etílica aguda, se inhibe el metabolismo hepático del paracetamol (debido a la competencia por los mecanismos enzimáticos) y, además de aumentar su vida media, disminuye la velocidad de producción de sus metabolitos hepatotóxicos. Esto se ha comprobado en animales de experimentación, en los que la administración aguda de etanol protege frente a una dosis masiva de paracetamol. También es la razón que explica como la embriaguez de una persona contribuyó a la evolución favorable de un intento de suicidio con más de 60 g de paracetamol. Otros ejemplos de potenciación de efectos secundarios o adversos de los medicamentos, provocada por la administración conjunta con alcohol, son los siguientes: – Antigotosos (colchicina): El alcohol potencia la intolerancia a la lactosa inducida por el fármaco. – Anticonvulsivantes (fenitoína): El exceso de alcohol incrementa el riesgo de padecer deficiencia de folato y de magnesio. – Hipoglucemiantes orales (clorpropamida): La administración junto con alcohol provoca reacciones de hipersensibilidad. – Anestésicos gaseosos: El abuso del alcohol aumenta la tolerancia a los anestésicos. – Antidepresivos tricíclicos (imipramina): El alcohol potencia los efectos de descoordinación de los antidepresivos. PÁGINA 21 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS IL3 5. EFECTOS DE FÁRMACOS SOBRE LA CINÉTICA DEL ALCOHOL Se han descrito también interacciones entre fármacos y alcohol que se traducen en interferencias en la metabolización del alcohol provocadas por algunos fármacos. En términos generales, estas interacciones provocan la potenciación de los efectos tóxicos del etanol. Por el contrario, el ácido ascórbico o vitamina C (1-5 g/día) parece favorecer la eliminación del alcohol, debido a que potencia la actividad de la enzima alcohol deshidrogenasa. 5.1. EL EFECTO DISULFIRAM O ANTABÚS Con este nombre se designan los efectos que se derivan del bloqueo específico de una de las etapas de la metabolización del alcohol. El disulfiram es un fármaco usado para ayudar en el tratamiento del alcoholismo crónico, que basa su acción farmacológica en producir una reacción aguda al consumo de etanol. Como se ha explicado anteriormente, la metabolización normal del alcohol en el hígado, por la enzima ADH, lo transforma en acetaldehído, el cual es rápidamente metabolizado por el ALDH para dar ácido acético. Cuando la ingesta de alcohol se produce en pacientes tratados con disulfiram, este fármaco bloquea la última etapa de la oxidación del etanol, reduciendo la formación de ácido acético y provocando una acumulación de acetaldehído en el plasma, entre 5 y 10 veces superior, lo que provoca una serie de síntomas y también la aparición rápida e intensa de la "resaca" (figura 3). Los síntomas típicos de este exceso de acetaldehído dependerán de la dosis de alcohol ingerida y pueden ir desde rubor en cara y cuello, sudoración, taquicardia, respiración entrecortada, náuseas y vómitos, cefalea y dolor abdominal, hasta una caída de la presión arterial y en algunos casos puede llegar a causar la muerte. Etanol Acetaldehído ADH • • • • • Ac. Acético ALDH Rubor en cara y cuello, sudoración. Náuseas y vómitos. Cefalea y dolor abdominal. Caída de la presión arterial. Alteraciones del ritmo cardíaco. Figura 3. Mecanismo de la aparición del efecto disulfiram o antabús. PÁGINA 22 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS IL3 En el caso de tratamiento controlado con disulfiram, la aparición de los citados síntomas (en forma no muy intensa) es el efecto farmacológico buscado, ya que se pretende asociar el consumo de alcohol con la aparición de los mismos. Cuando esto sucede de forma descontrolada, tras la administración de otros fármacos, debe considerarse como una interacción fármacoalcohol no deseada. Ejemplo El efecto disulfiram se puede presentar, por ejemplo, con agentes antiinfecciosos (cloranfenicol, griseofulvina, moxalactam, cefamandol, furazolidona, sulfonamidas, metronidazol, isoniazida), con antidiabéticos orales (metformina, glipizida, tolbutamida, clorpropamida) y con fármacos citostáticos como la procarbazina. 5.2. POTENCIACIÓN DE LOS EFECTOS TÓXICOS DEL ALCOHOL La administración de ciertos fármacos junto con alcohol provoca un efecto potenciador de los efectos tóxicos del etanol, ya que se compromete su metabolización. Ejemplo Fármacos antagonistas del calcio, como el verapamilo, o ciertos antihistamínicos, como la cimetidina, provocan una menor metabolización hepática del etanol causando un aumento de la alcoholemia. No todos los antihistamínicos provocan este efecto, ya que la ranitidina no parece afectar a la farmacocinética del etanol. En algunos casos, lo que potencian los fármacos es alguno de los efectos del alcohol sobre el organismo, ya sea en el control psicomotor o en la vasodilatación periférica. En la tabla 4, se incluyen algunos de los fármacos que provocan la potenciación de los citados efectos del alcohol: Alteraciones en el control psicomotor Metildopa. Reserpina y alcaloides relacionados. Sulfametoxazol. Clonazepam. Diazepam. Flucopentixol. Quetapina. Dimenhidrato. Flunaricina. Potenciación de la vasodilatación periférica Hidralazina. Metildopa. Reserpina y alcaloides relacionados. Griseofulvina. Verapamilo. Tabla 4. Fármacos que provocan la potenciación del efecto del alcohol etílico. PÁGINA 23 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS IL3 ANEXO I. INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS ANALGÉSICOS Ácido acetilsalicílico Aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal. Se recomienda evitar el consumo de alcohol hasta 12 horas después de suspender el tratamiento. Alfentanilo Disminución de los efectos analgésicos. Codeína Sedación aumentada. Dextrometorfano Sedación aumentada. Meperidina Sedación aumentada. Metamizol Potenciación de los efectos del analgésico y del alcohol. Morfina Sedación aumentada. Paracetamol Hepatotoxicidad. Especialmente contraindicado en alcoholismo crónico. Tiopental Potenciación de los efectos analgésicos y de la depresión del SNC. Tramadol Potenciación de los efectos analgésicos y de la depresión del SNC. BENZODIACEPINAS Alprazolam Sedación aumentada. Bromazepam Sedación aumentada. Clonazepam Sedación aumentada. Diazepam Sedación aumentada. Lorazepam Sedación aumentada. Triazolam Sedación aumentada. PÁGINA 24 IL3 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS Clomipramina Aumento de somnolencia y disminución de funciones psicomotoras. Evitar el alcohol durante y al menos unas semanas después de acabar el tratamiento. Flupentixol Potenciación de los efectos del alcohol. Metilfenidato Potenciación de la acción depresora sobre el SNC. Mianserina Potenciación de la acción depresora del alcohol sobre el SNC. Mirtazapina Alteraciones psicomotoras. Evitar la conducción y el manejo de maquinarias potencialmente peligrosas. Paroxetina Aumenta el riesgo de alteraciones del estado mental y funciones motoras finas. Sertralina Aumenta el riesgo de alteraciones del estado mental. Venlafaxina Somnolencia, taquicardia sinusal leve. ANTIPSICÓTICOS Haloperidol Potenciación de la acción depresora sobre el SNC. Levomepromazina Potenciación de la acción depresora sobre el SNC y de las reacciones extrapiramidales (acatisia o dificultad de mantenerse quieto y distonía). Olanzapina Potenciación de la acción depresora sobre el SNC. Perfenazina Potenciación de la acción depresora sobre el SNC y del aparato respiratorio. Pipotiazina Potenciación de la acción depresora sobre el SNC y de las reacciones extrapiramidales (acatisia o dificultad de mantenerse quieto y distonía). Quetiapina Potenciación de los efectos del alcohol sobre el estado cognitivo y la motricidad. Trifluoperazina Potenciación de la acción depresora sobre el SNC y de las reacciones extrapiramidales (acatisia o dificultad de mantenerse quieto y distonía). ANTIPARKINSONIANOS Bromocriptina Reducción de la tolerancia al fármaco y reacción tipo disulfiram. ANTIEPILÉPTICOS Primidona Potenciación de la acción depresora sobre el SNC y de las reacciones extrapiramidales (acatisia o dificultad de mantenerse quieto y distonía). PÁGINA 25 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS IL3 ANTIHISTAMÍNICOS Clorfeniramina Aumento de somnolencia y disminución de funciones psicomotrices. Evitar el alcohol durante y al menos unas semanas después de acabar el tratamiento. Difenhidramina Sedación aumentada. Precaución cuando se conduzca o se emplee maquinaria peligrosa. Tietilperazina Potenciación de la acción depresora sobre el SNC y de las reacciones extrapiramidales (acatisia o dificultad de mantenerse quieto y distonía). HIPOGLUCEMIANTES Clorpropamida Hipoglucemia y reacción tipo disulfiram. Gliburida Hipoglucemia y reacción tipo disulfiram. Gliclazida Hipoglucemia y reacción tipo disulfiram. Glipizida Hipoglucemia y reacción tipo disulfiram. Metformina Aumenta el riesgo de acidosis láctica. Tolbutamida Hipoglucemia y reacción tipo disulfiram. ANTIDIABÉTICO Insulina Hipoglucemia. ANTIBIÓTICOS Doxiciclina Disminuye la vida media del fármaco. Furazolidona Reacción de tipo disulfiram. Isotretinoína Reacción de tipo disulfiram. Metronidazol Reacción de tipo disulfiram y riesgo de muerte súbita. No tomar alcohol hasta tres días después de haber suspendido el tratamiento. Sulfametoxazol Reacción de tipo disulfiram. Trimetoprim Reacción de tipo disulfiram. PÁGINA 26 IL3 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS Griseofulvina Potenciación de los efectos del etanol. ANTIGOTOSOS Colchicina Aumenta el riesgo de efectos adversos gastrointestinales. INMUNOSUPRESORES Leflunomida Potenciación de los efectos hepatotóxicos. ANTIEMÉTICOS Dimenhidrinato Potenciación de los efectos depresores del etanol en el SNC. Metoclopramida Potenciación de los efectos depresores del etanol en el SNC. ANTIGOTOSOS Antivertiginosos Potenciación de los efectos depresores del etanol en el SNC. ANTIHIPERTENSIVOS Dinitrato de isosorbida Potenciación de los efectos vasodilatadores del fármaco y del riesgo de hipotensión. Nitroglicerina Potenciación de los efectos vasodilatadores del fármaco y del riesgo de hipotensión. Verapamilo Potenciación de los efectos del etanol. MIORRELAJANTE Tizanidina Aumenta efectos adversos del fármaco (debilidad, astenia, somnolencia, boca seca y espasmos). PÁGINA 27 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS IL3 SÍNTESIS El alcohol o etanol se puede considerar un nutriente porque aporta un valor calórico de 7 kcal/gr, pero también un tóxico, por sus efectos adictivos y porque muchos aspectos de su metabolismo se rigen por principios comunes a la metabolización de otros tóxicos. Difunde libremente por las membranas celulares, no se almacena en depósitos orgánicos y permanece en el agua corporal hasta que se elimina. Los efectos producidos por el consumo de alcohol dependen de varios factores, tales como la cantidad ingerida, la forma de consumo y el estado nutricional y de salud del organismo. Además, los efectos del consumo de alcohol también pueden depender de la edad, el sexo o la raza del individuo. El efecto fisiopatológico del alcohol dependerá directamente de la concentración de etanol en sangre, cuyo máximo se alcanza a los 15-30 minutos después de la ingesta. La metabolización del alcohol se realiza mayoritariamente en el hígado por la acción de la enzima alcohol deshidrogenasa (ADH). No obstante, ante ingestas elevadas y frecuentes de alcohol, participa también en su metabolización el sistema oxidativo microsómico hepático (SMH) y la enzima catalasa. Aunque los principales efectos tóxicos del consumo crónico de alcohol en el organismo se producen a nivel de sistema nervioso central (SNC), no se pueden olvidar las lesiones hepáticas y los efectos sobre el sistema cardiovascular, entre otros. El alcohol puede interferir en la eficacia y efectos terapéuticos de los fármacos por múltiples mecanismos, tanto farmacocinéticos como farmacodinámicos. Igualmente, algunos fármacos pueden modificar la cinética y efectos del alcohol, ya sea provocando el denominado efecto disulfiram o antabús o potenciando la toxicidad del alcohol. Las alteraciones en la farmacocinética del medicamento por parte del alcohol implican cambios en la absorción, distribución, metabolización y ocasionalmente en la eliminación, modulando de manera muy importante la biodisponibilidad de los fármacos implicados en estas interacciones. Las interacciones a nivel de absorción dependen de la dosis de alcohol ingerida. Así, una ingesta moderada de alcohol puede favorecer la absorción de algunos fármacos, mientras que una ingesta excesiva de alcohol disminuye su biodisponibilidad al provocar la irritación o incluso la inflamación de la mucosa intestinal. A nivel de distribución, el consumo crónico de alcohol reduce los niveles plasmáticos de albúminas afectando sensiblemente el transporte de algunos fármacos. Esto aumenta la cantidad de fármaco libre en sangre y, en consecuencia, puede aparecer una potenciación de los efectos terapéuticos o incluso la aparición de los efectos secundarios. Todos los fármacos que se metabolicen mediante el SMH pueden ver alterada su metabolización por el efecto del alcohol. El efecto del alcohol en la metabolización de los fármacos es también distinto en función de si es consumido de forma ocasional o de forma crónica o habitual. En el primer caso, una ingesta ocasional aguda se traduce en una menor metabolización de los fármacos, lo que da lugar a un efecto más prolongado y a un posible riesgo de toxicidad si no se separan suficientemente las dosis. Por el contrario, la metabolización de fármacos en los alcohólicos crónicos puede estar acelerada (en particular si se ingiere en estado de abstinencia) debido a que el consumo crónico de alcohol ha provocado una inducción de las enzimas responsables de la metabolización de los xenobióticos en general y, por tanto, también de fármacos y del propio alcohol. En este último caso, la consecuencia es un efecto farmacológico menos duradero, que puede hacer necesario repetir la dosificación en un periodo de tiempo inferior al recomendado. PÁGINA 28 IL3 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS En el ámbito de la farmacodinámica, las interacciones del alcohol suponen modificaciones en la capacidad de un fármaco para producir sus acciones terapéuticas. Las interacciones farmacodinámicas del alcohol más importantes son las que se producen a nivel del SNC, y pueden ser de tipo agonista, cuando el alcohol potencia los efectos depresores de fármacos que provocan este efecto, o bien de tipo antagonista, debido a que el alcohol antagoniza los efectos de fármacos estimulantes del SNC. Por último, puede haber también interferencias de ciertos fármacos en la metabolización del alcohol, provocando, en términos generales, la potenciación de los efectos tóxicos del etanol. Entre estos, el denominado efecto antabús o disulfiram que se debe al bloqueo específico de una de las etapas de la metabolización del alcohol, lo que provoca una acumulación excesiva de acetaldehído en plasma dando lugar a una serie de síntomas indeseables. PÁGINA 29 OTROS ESCENARIOS PARA LAS INTERACCIONES ENTRE ALIMENTACIÓN Y MEDICAMENTOS T3 INTERACCIONES ENTRE ALCOHOL Y FÁRMACOS IL3 BIBLIOGRAFÍA BRENER, H.; BODE, G.; ADLER, G.; HOFFMEISTER, A.; KOENING, W.; ROTHENCAHER, D. (2001). "Alcohol as a gastric disinfectant?. The complex relationship between alcohol consumption and current Helicobacter pylory infection" en Epidemiology, vol. 12 (págs. 209-214). CIRAULO, D. A.; BARNHILL, J. G.; JAFFE, J. H. (1988). "Clinical pharmacokinetics of imipramine and desipramine in alcoholics and normal volunteers" en Clinical Pharmacolgy and Therapeutics, vol. 43 (págs. 509-518). ESTRUCH, R. (2002). "Efectos del alcohol en la fisiología humana" en Adicciones, vol. 14 (págs. 43-61). GOEDDE, H. W.; SINGE, S.; AGARWAL, D. P.; FRITZE, G.; STAPEL, K.; PAIK, Y. K. (1989). "Genotyping of mitochondrial aldehyde dehydrogenase in blood samples using allelespecific oligonucleotides: Comparison with phenotyping in hair roots" en Human Genetics, vol. 81 (págs. 305-307). KITSON, K. E.; WEINER, H. (1996). "Ethanol and acethaldehyde metabolism: past, present and future" en Alcolhol of Clinical Experimental Research, vol. 20. LIGHT, K.; HAKKAK, R. (2003). "Alcohol and Nutrition" en Handbook of Food-Drug Interactions (McCabe; Frankel; Wolfe, eds.) Boca Ratón (Florida-USA): CRC Press (págs. 167-185). MARINÉ FONT, A.; CODONY SALCEDO, R.; GODIA NUEZ, O.; MONTORO ROSANO, J. B.; VIDAL CAROU, M. C. (1986). "Interacción alcohol- medicamentos" en Manual de interacciones alimentos-medicamentos. Barcelona: Colegio Oficial de Farmacéuticos de Barcelona (págs. 231-248). OLALLA HERRERA, M.; LÓPEZ MARTÍNEZ, M. C. (2005). "Bebidas Alcohólicas" en Tratado de Nutrición (Gil Hernández, ed.) tomo II. Madrid: Acción Médica (págs. 399-441). RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M.; MOORE, P. K. (2004). "Farmacodepedencia y drogas de abuso" en Farmacología, 5ª ed. Madrid (págs. 594-611). SUZIKI, K.; MATSUSHITA, S.; ISHII, T., (1997). "Relationship between the flushing response and drinking behaviour among Japanese high school students" en Alcolhol Clinical Experimental Research, vol. 21 (págs. 1726-1729). PÁGINA 30