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Lara Maceda García Residente 2º Año Análisis Clínicos Hospital Universitario Príncipe de Asturias Fisiología Formación de la orina: Filtración + Secreción – Reabsorción Glomérulo Túbulo Fisiología Glomérulo: Filtracion de 125 ml plasma minuto Barrera filtración glomerular: Composición determinada Restriccion paso de solutos en función de Tamaño Carga eléctrica Resultado: Ultrafiltrado Fisiología Túbulo proximal Agua reabsorción pasiva Na: Reabsorbido por difusión pasiva Transporte activo acoplado Gucosa Aa Potasio Otras sustancias Cloro y bicarbonato: Difusion pasiva Cotransporte con Na/K Antitransporte Cloro‐hidroxilo Fisiología Urea: reabsorción variable en función del flujo de la orina Lento mayor reabsorción Ca: Reabsorción 99% filtrado PTH Aumento reabsorción proximal de Na Disminuyen la calciuria Fosfato regulado por la PTH Fosforemia aumenta Aumenta PTH Inhibe la reabsorción Incrementa la excreción de orina Fisiología Rama descendente del Asa de Henle Baja permeabilidad a los iones y urea Muy permeable al agua Canales acuaporina tipo 1 (AQP1) Reabsorción 20 % agua filtrada Fisiología Rama ascendente del Asa de Henle Impermeable al agua y permeable a los iones Cotransportador canales iónicos Na‐K‐2Cl Actividad bomba 3Na‐2K El K sale luz del túbulo Genera potencial electroquímico positivo en la luz Favoreciendo reabsorción canales importantes Na K Mg Ca Fisiología Túbulo contorneado distal Reabsorción Secreción Iones Concentrar aún más la orina Túbulo colector Determinar concentración final de la orina Hormonas Aldosterona Vasopresina Patología Alteraciones clínicas Disfunción tubular específica Escasa o nula afectación de la función glomerular Definición válida únicamente en estadios precoces Curso evolutivo prolongado Patología glomerular secundaria Clasificación patogénica Trastorno de reabsorción Defecto captación membrana luminal Escape retrógrado excesivo Alteración de la utilización celular Trastornos de secreción Trastornos de transporte hormono‐dependientes Clasificación patogénica Compuesto Patología Glucosa Glucosuria renal Aminoácidos Cistinuria, Enfermedad de Hartnup Fosfato Pseudohipoparatiroidismo, Raquitismo fosfatémico Varios compuestos Túbulo proximal Fanconi idiopático Regulación equilibrio ácido‐base Acidosis tubular renal Proteínas Proteinuria tubular Calcio Hipercalciuria Sodio, Potasio, Magnesio Pseudohipoaldosteronismo, Bartter, Gitelman, Liddle Agua Diabetes insípida nefrogénica Tubulopatías proximales 1) Glucosuria renal Importancia: Evitar diagnóstico precipitado y erróneo de Diabetes mellitus 2) Diabetes fosfatúrica o raquitismo hipofosfatémico Disminución reabsorción tubular fosfato con normocalcemia y niveles normales de PTH 3) Cistinuria Cuatro errores congénitos del metabolismo Alcaptonuria Albinismo Pentosuria Tubulopatías proximales 4 ) ATR proximal ATR tipo II Acidosis metabólica hiperclorémica, bajo umbral renal de H2CO3 Con frecuencia en recién nacidos Especialmente en prematuros Exageración inmadurez fisiológica del túbulo proximal para reabsorber H2CO3 Similar Fanconi Clínica Acidosis metabólicas hiperclorémica Retraso de crecimiento Episodios de deshidratación, vómitos y rechazo alimentario Tubulopatías distales 1) Diabetes insípida nefrogénica Distinguir Diabetes insípida neurogénica No responden a la hormona antidiurética Prueba deshidratación: Test Supresión de agua Medida de osmolalidad Urinaria Plasmática Tubulopatías distales 2) ATR distal ATR tipo I o ATR clásica Acidosis metabólicas hiperclorémicas Incapacidad acidificar la orina Disminuída excreción de ión hidrógeno en el túbulo distal Disminución excreción Amonio Ácido titulable Tubulopatías distales Anion gap normal pH urinario nunca es menor de 5,5 Excreción fraccional de bicarbonato es baja <10% Mala excreción de ión hidrógeno Reabsorción de sodio intercambio solo con potasio Hipopotasémica Tubulopatías distales Útil diagnóstico determinación: Anión gap (AG) urinario: Sodio + potasio ‐ cloro urinario en mEq/litro En general en la ATR distal el AG urinario es positivo Menor excreción de cloro como cloruro de amonio Mayor excreción de sodio y potasio por la menor excreción de hidrógeno En las ATR proximales en cambio el AG urinario Negativo Elevada eliminación de cloruro de amonio En ambos casos el AG plasmático: sodio ‐ (bicarbonato + cloro) es normal Tubulopatías mixtas, proximal y distal Síndrome de Fanconi Tubulopatía polisintomática Aminoaciduria, fosfaturia, proteinuria, glucosuria, bicarbonaturia Dificultad concentrar y acidificar la orina Coexiste ATR proximal y distal Litiasis y nefrocalcinosis Menos frecuente que en ATR distal pura Tubulopatías mixtas, proximal y distal Casos idiopáticos se presentan generalmente como esporádicos Posibilidad de herencia Autosómica recesiva, como también Dominante y Ligada al cromosoma X presentación en varones Se ha descrito también con hipercalciuria, litiasis y nefrocalcinosis de transmisión al parecer recesiva ligada al cromosoma X Caso clínico Paciente de 8 años de edad Estudio preoperatorio al sufrir fractura de fémur No retraso crecimiento Polidipsia, poliuria, fatigabilidad y dolores musculares Normotenso Datos de laboratorio Bioquímica sérica: Parámetro Valor Niveles referencia K 1,8 mmol/l 3,5‐5,3 Cloro 94 mmol/l 90‐110 Sodio 142 mmol/l 136‐145 Calcio 8,9 mg/dl 8,5‐10,1 Osmolalidad 282 mOsm/Kg 275‐295 Datos de laboratorio Bioquímica orina 24 horas: Parámetro Valor Eliminación creatinina 592 mg/ 24 horas Niveles referencia 750‐1600 Ca/creatinina 0,26 <0,20 Excreción fraccional Na 1,86 % 0,30‐1,00 Excreción fraccional de K 28,03 % 5,00‐15,00 Eliminación Cl 295 mmol/24 horas Osmolalidad 498 mOsm Causas de hipopotasemia Pérdidas gastrointestinales Vómitos, laxantes Déficit de aporte o absorción Pérdidas renales Hipertensión: Utilización de diuréticos Normotensión arterial: Síndrome de Bartter y Síndrome de Gitelman Causas de hipopotasemia Hiperaldosteronismo 1º Hiperaldosteronismo 2º Adenoma adrenal: Enfermedad de Conn Hiperreninemia primaria o tumor de células yuxtaglomerulares Hiperplasia bilateral idiopática Secundaria: Disminución del flujo sanguíneo Disminución de la presión de perfusión Síndrome de Bartter Carcinoma Síndrome Gitelman Síndrome de Liddle Prevalencia Framingham Heart Study 1 / 1.000.000 Síndrome de Bartter 1 / 40.000 Síndrome de Gitelman Bartter vs Gitelman Bartter Gitelman Autosómico recesivo Autosómico recesivo Edad temprana Más benigno que Bartter Asociado con el crecimiento y retraso mental (a veces) Diagnosticado en tardia niñez o adulto Reabsorción de NaCl sin agua en Asa ascendente de Henle Creación de un gradiente contracorriente Excreción de una orina concentrada y de baja osmolalidad, contribuye a la dilución de orina Asintomático Manifestaciones clínicas Bartter Gitelman Defecto en el transportador de NaCl provocando: Hipopotasemia Alcalosis metabólica Poliuria Polidipsia Hiperreninemia Calambres: Severos Afectan a brazos y piernas Hipopotasemia e hipomagnesemia 10 % puede presentar tetanía Disminución de absorción de Mg (vómitos, diarrea) Fatiga severa, HTA baja compatible con el NaCl Hiperplasia del aparato yuxtaglomerular Hiperaldosteronismo 2º Manifestaciones clínicas Bartter Gitelman Hipercalciuria Mutación en la codificación del gen SLC12A3 para el Magnesio en suero normal o algo reducido Ca y Mg pasivamente reabsorbidos en el Asa, debido al gradiente creado por el transporte NaCl Defecto genético en los transportadores de la rama ascendente gruesa del Asa de Henle transportador Na‐Cl tiazida sensible (túbulo distal) Pérdida de Mg, Ca Tiazidas Hipocalciuria No litiasis Pérdida de la actividad del transportador sensible a tiazidas Incrementa la reabsorción tubular de calcio, que es lo que origina la hipocalciuria clásica Diagnóstico definitivo Bartter Gitelman Edad temprana Hipercalciuria Litiasis Hipopotasemia Alcalosis metabólica??? Hiperreninemia??? Dolores musculares Datos de laboratorio Gasometría venosa: Parámetro Valor Niveles referencia pH 7,55 7,32‐7,42 Bicarbonato 31,8 mmol/l 22,0‐29,0 pCO2 36 mmHg 41‐51 Datos de laboratorio Estudio Hormonal: Parámetro Valor Renina en suero 4,4 ng/ml/h Aldosterona en orina 9,5 g/24 horas Niveles referencia Síndrome de Bartter Fenotípicamente son delgados, con una cabeza relativamente grande con respecto al cuerpo, cara triangular con ojos grandes y frente prominente, expresión triste o de enfado causada por la caída de las comisuras bucales Síndrome de Bartter Retraso en el crecimiento normal talla final Crecimiento más prolongado durante la adolescencia Aunque la mayoría de los casos se presentan durante la infancia, a veces puede aparecer en la adolescencia o en la edad adulta Canales El proceso de transporte activo de NaCl en este segmento es mediado en la membrana luminal por: Cotransportador Na‐K‐2Cl sensible a diuréticos, que causa la entrada de NaCl en las células tubulares Reabsorben Na+, K+ y Cl‐ mediante transporte activo, asociado a la actividad de la bomba Na+‐K+ presente en el lado basolateral Canales Canales de K (ROMK) reabsorbe de nuevo el K para pasar de nuevo por Na‐K‐2Cl continuado el transporte en la membrana basolateral Canales de Cl permiten al cloruro que ha entrado en la célula salir y ser devuelto a la circulación general Síndrome de Bartter Defecto en el transportador es similar al que existe en los pacientes que toman diuréticos del Asa Pérdida NaCl inicial agotamiento de volumen activación del Sistema R‐A‐A Disminución Tensión arterial Pérdida de NaCl Liberación: Prostaglandina E2 Vasodilatadores Prostaciclina Prostaglandinas El deterioro en el transporte de NaCl en el asa ascendente de Henle da lugar a aumento de la expresión de COX2 Incrementa la síntesis de prostaglandina E2 Mayor producción de angiotensina, calicreina, cininas y vasopresina Prostaglandinas Puede presentarse hipercalciuria Aumento de la 1,25‐dihidroxivitamina D Ocasionada por estimulación de PGE2 sobre la 1‐α‐hidroxilasa, aumentando la absorción intestinal de calcio: Hipercalcemia Hipercalciuria Secreción de renina Tratamiento Pacientes en tratamiento con inhibidores de la COX2 Se normaliza la excreción de prostaglandina E2 Actividad de la renina plasmática disminuye hasta en un 50% Clasificación Estudios recientes han permitido subdividir el síndrome de Bartter en cinco tipos de acuerdo con el defecto genético y el fenotipo Por motivos confusos, no existe una correlación directa entre el fenotipo clínico y el genotipo, aún con defectos bien caracterizados en un transportador sólo Clasificación 1) Bartter tipo I: Causado por una mutación en el gen NCC2 Codifica para el cotransportador Na‐K‐2Cl Responsable de la reabsorción de Na y Cl Clasificación 2)Bartter tipo II: Mutación en el gen que codifica para el canal de K‐ATP regulado ROMK Controla a nivel luminal la concentración crítica del K para el adecuado funcionamiento del canal Na‐K‐2Cl Ocasionalmente una hiperpotasemia transitoria y acidosis antes de la alcalosis hipopotasémica típica Clasificación 2)Bartter tipo II: Activación receptor sensible al calcio (CaR) inhibe la actividad del canal del K ROMK Reduce la reabsorción de solutos en este segmento de la nefrona Clasificación Bartter tipo I Síndrome de Bartter neonatal Bartter tipo II Comienzo temprano de los síntomas Polihidramnios materno Prematuridad Poliuria grave Clasificación 3)Bartter tipo III = Síndrome de Bartter clásico: Causado por mutaciones en el gen que codifica para el canal basolateral del Cl CIC‐Ka y CIC‐Kb Se detecta desde la niñez Proteinuria, poliuria y polidipsia perjudicando la función renal A veces deficiencia de GH (retraso en crecimiento) Clasificación 4)Bartter IV: Defecto en la proteína de membrana Barttina Necesaria para la función adecuada del canal CLC‐Ka y CLC‐Kb Túbulo renal y en el epitelio secretor de K del oído interno Expresión clínica renal Clínica ótica Sordera neurosensorial Clasificación 5)Bartter V: Mutación en el gen que codifica para un receptor de Ca ubicado en la membrana basolateral del asa ascendente de Henle Sintomatología común al resto de grupos Déficit de PTH Diagnóstico diferencial Gitelman Fenotipo más leve Presentación más tardía Diferencia Hipomagnesemia Hipocalciuria Los avances en genética molecular han permitido la clasificación adecuada de estos síndromes Diferencias Inicio síntomas Polihidramnios prematuridad S. Bartter neonatal Antenatal o neonatal S.Bartter Clásico Síndrome de Gitelman Infancia o niñez Niñez o adulto Presente Muchas veces presente Ausente Deseo de sal Polidipsia, poliuria Presente Presente Ausente Presente Presente Ausente Deshidratación Presente Muchas veces presente Ausente Diferencias S. Bartter neonatal S.Bartter Clásico Síndrome de Gitelman Presente Presente Ausente Debilidad muscular, tetania Ausente Ocasionalmente presente Presente Nefrocalcinosis Presente Ausente Ausente Alcalosis metabólica Presente (puede retardarse) Presente Presente Hipopotasemia Presente (puede retardarse) Presente Presente Retardo del crecimiento Diferencias S. Bartter neonatal S.Bartter Clásico Síndrome de Gitelman Hipomagnesemia Ausente o excepcional Ocasionalmente presente Presente Excreción urinaria de calcio Muy alta Normal o alta Baja Capacidad de concentración urinaria Alterada Alterada Normal Aumento de prostaglandinas Presente (puede retardarse) Presente Ausente Evolución Caso clínico Año Dic 2006 Mayo 2007 Creatinina 0.4 0.66 Sodio 138 134 Potasio 1.8 3.0 Cloro 94 90 Calcio 9.0 10.2 Mg 1.8 pH (venoso) 7.56 7.49 Bicarbonato 39 32 Evolución Caso clínico Año Dic 2006 Mayo 2007 EF Na 1.86 0.45 EF K 28.03 31.29 Eliminación Cl 295 Calcio/Crea 0.26 83 Inferior límite detección Proteinuria 158 121 Resolución Caso Regreso a los 5 meses Mejora gracias al tratamiento farmacológico K: Aumento de reservas Indometacina: Disminución síntesis de PGE2 Bartter tipo III º MUCHAS GRACIAS
