Download EN y su asociación con Enfermedades Sistémicas

CARRERA DE ESPECIALIZACIÓN EN DERMATOLOGÍA
DIRECTOR: RAMÓN FERNÁNDEZ BUSSY
“ERITEMA NUDOSO Y SU ASOCIACIÓN
CON ENFERMEDADES SISTÉMICAS”
AUTOR: DEBORA FERRINI
TUTOR: VALERIA DEL CORO
HOSPITAL PROVINCIAL DEL CENTENARIO
UNIVERSIDAD NACIONAL DE ROSARIO
AÑO 2011
ÍNDICE:
Introducción…………………………………………………………….………………3
Objetivos………………………………………………………………………….…….3
Metodología de Trabajo……………………………………………………….………4
Justificación…………………………………………………………………………….4
Tejido adiposo………………………………………………………………………....5
Paniculitis……………………………………………………………………..…….….5
Clasificación Paniculitis…………………………………………...…………..6
Definición de Eritema Nudoso…………………………………………......….……..7
Aspectos Históricos……………………………..……………………………….……7
Epidemiología…………………………………………………...……………………..7
Patogenia. Inmunología……………………………………………………..………..8
Clínica……………………………………………………………..…………………..11
Diagnóstico……………………………………….…………………………..………12
Histopatología…………………………………..…………………………………….13
Etiología…………………………………….…………………………………………14
EN Primario………………………….……….……………………………….14
EN Secundario: Causas Infecciosas……………….……………….……..16
EN Secundario: Causas No infecciosas……………………………..…….21
Series de Casos………………………………………………………….…..27
Abordaje Clínico………….…………………………………………………………..28
Aproximación Diagnóstica……….…………………………………………….……32
Diagnósticos Diferenciales…….……………………………………………………33
Diagnóstico diferencial entre EN y ENL……………………………………………34
Pronóstico…………………………..…………………………………………………39
Tratamiento……………….………………………………………………………..…39
Conclusiones……………….…………………………………………………………42
Bibliografía…………………………………………………………………………….44
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
2
INTRODUCCIÓN:
El eritema nudoso (EN) es la paniculitis aguda más frecuente. Es una reacción
cutánea inmunológica en respuesta a un amplio espectro de agentes
etiológicos, entre los que se incluyen infecciones, drogas, neoplasias,
sarcoidosis, enfermedad inflamatoria intestinal, desórdenes autoinmunes y
embarazo, aunque el idiopático es el tipo más frecuente.1
Presenta mayor incidencia en mujeres. Muestra rasgos clínicos e histológicos
bien definidos. Consiste en la aparición de nódulos dolorosos, principalmente
en superficies de extensión de las piernas. La sintomatología asociada incluye
fiebre, malestar general, cefalea, mialgias y artralgias.2
Para establecer un tratamiento adecuado, es importante identificar y tratar las
enfermedades asociadas. El resto de la terapéutica es sintomática y consiste
en medidas generales y antiinflamatorios. Estas lesiones no dejan cicatrices y
el pronóstico es excelente en la mayoría de los pacientes, siempre y cuando se
excluyan las posibles condiciones subyacentes.3
OBJETIVOS GENERALES:
•
Describir las características generales del eritema nudoso: incidencia,
grupo
poblacional
afectado,
patogenia,
manifestaciones
clínicas,
características citohistológicas y diagnósticos diferenciales.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS:
• Diferenciar EN primario y secundario.
• Conocer las probables etiologías en el caso del secundario.
• Establecer un método de estudio para el diagnóstico de EN y para la
búsqueda de las enfermedades relacionadas. Jerarquizar los exámenes
complementarios útiles y su correcta aplicación, en pos de una
aproximación diagnóstica costo-eficaz.
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
3
• Analizar el diagnóstico diferencial entre EN y Eritema Nudoso Leproso
(Reacción tipo II de la lepra) en sus aspectos clínicos, inmunológicos e
histopatológicos.
• Revisar las opciones terapéuticas y su efectividad.
METODOLOGÍA DE TRABAJO:
Se procederá a la revisión sistemática de las distintas fuentes bibliográficas,
nacionales y extranjeras, utilizando las bases de datos de PubMed, RIMA,
Cochrane, High-Wire Press, IntraMed y LILACS.
JUSTIFICACIÓN:
Motiva la realización de este estudio, la relativa frecuencia del EN en la
consulta dermatológica; siendo necesario contar con herramientas para el
diagnóstico y tratamiento de esta entidad. Asimismo, representa un verdadero
desafío que jerarquiza al médico dermatólogo a la hora de diagnosticar o
descartar la amplia lista de enfermedades sistémicas que pueden relacionarse
con el EN.
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TEJIDO ADIPOSO
El tejido adiposo (TA) se deriva del mesénquima y constituye un tejido
conjuntivo especializado compuesto por adipocitos. Éstos se agrupan en
lóbulos adiposos rodeados por septos de tejido conectivo. Cada septo alberga
vasos sanguíneos, linfáticos y nervios. Cada adipocito está irrigado por un
capilar adyacente y lo rodean fibras reticulares de colágeno tipo III, fibras
nerviosas amielínicas y abundantes mastocitos, fibroblastos y macrófagos.1
El TA está ampliamente distribuido en todo el cuerpo, formando un verdadero
órgano debido tanto a su estructura como función. El tejido celular subcutáneo
(TCS) forma parte de la piel y representa la capa más profunda de la misma
contactando en profundidad con las fascias. Presenta una fisiología compleja
con importantes funciones metabólicas y endócrinas, actuando como aislante
del cuerpo, como reservorio energético, y como amortiguador y protector de la
piel contra agresiones térmicas y mecánicas.2,3
PANICULITIS
Las paniculitis constituyen un grupo de enfermedades heterogéneas,
originadas por inflamación del TCS. Su manifestación clínica es el nódulo:
lesión elemental primaria, sólida y circunscripta.
Clásicamente el estudio de las paniculitis se ha considerado como un desafío,
tanto para dermatólogos como para anatomopatólogos, ya que, en la mayoría
de estas enfermedades no existen características clínicas ni histopatológicas
patognomónicas; por el contrario, comparten una serie de fenómenos
inespecíficos propios del proceso inflamatorio hipodérmico.
De alguna manera todas las paniculitis son mixtas, pues el infiltrado
inflamatorio compromete tanto a septos como lóbulos adiposos, pero es
importante para su interpretación determinar dónde prevalece y así identificar
las paniculitis según su predominio septal o lobular, distinción sugerida desde
1971 por Reed y Clark. Ackerman agrega en 1978 otro elemento de interés: la
presencia o no de vasculitis y el calibre de los vasos comprometidos.4
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5
Quedando así constituída la clasificación de las paniculitis en base a criterios
histopatológicos (cuadro n° 1). 2,3
Cuadro n° 1: CLASIFICACIÓN DE LAS PANICULITIS EN BA SE A
CRITERIOS HISTOPATOLÓGICOS (Saponaro et al.2).
PANICULITIS
1- PREDOMINIO SEPTAL
1-1 Sin vasculitis
• Eritema nudoso
• Necrobiosis lipoídica
• Granuloma anular profundo
• Nódulo reumatoideo
• Xantogranuloma necrobiótico
• Morfea profunda
1-2 Con vasculitis
• Vasculitis leucocitoclástica
• Tromboflebitis migratoria superficial
• Panarteritis nudosa cutánea
2- PREDOMINIO LOBULAR
2-1 Sin vasculitis
• Paniculitis lobular idiopática
• Paniculitis nodular pancreática
• Paniculitis por deficiencia de alfa 1 antitripsina
• Paniculitis citofágica histiocítica-linfoma T subcutáneo
• Paniculitis lúpica
• Paniculitis traumática
• Paniculitis facticia
• Paniculitis por frío
• Esclerema neonatorum
• Necrosis grasa subcutánea del recién nacido
• Paniculitis postesteroidea
• Sarcoidosis nodular
• Calcifilaxia
• Paniculitis infecciosa
• Paniculitis esclerosante
• Paniculitis lipoatrófica
2-2 Con vasculitis
• Eritema indurado-vasculitis nodular
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DEFINICIÓN DE ERITEMA NUDOSO
Es la paniculitis aguda más frecuente: casi el 40% de todas las paniculitis. Es el
paradigma de las paniculitis septales sin vasculitis.5
Se trata de una enfermedad multicausal caracterizada por múltiples nódulos
eritematosos y dolorosos, localizados principalmente en la cara anterior de las
piernas, que evolucionan con dermatitis contusiforme y resuelven sin secuelas
en 3 a 6 semanas.2
ASPECTOS HISTÓRICOS
El EN ha sido descripto por primera vez en 1798 por el dermatólogo inglés
Willan, en su clásica monografía sobre eritemas, donde el autor destaca que
esta condición es más frecuente en mujeres. Más tarde, en 1842, fue delineado
por Wilson, quien lo incluía dentro del eritema multiforme. Hebra, en 1860,
precisó las características clínicas del proceso y describió los cambios de color
en la evolución de las lesiones, proponiendo el término <dermatitis
contusiforme> para esta enfermedad.6
Una reseña histórica interesante es que médicos y biógrafos consideran que el
músico Wolfgang Amadeus Mozart hubo padecido EN en 1762, ya que su
padre Leopold Mozart describió claramente las lesiones en una carta enviada a
su médico, aunque en ese momento se desconocía esta enfermedad y se
diagnosticó como escarlatina.7
EPIDEMIOLOGÍA
El EN es una patología de distribución mundial. Su incidencia es estimada en 1
a 5 casos por 100.000 personas por año.8 La prevalencia es alrededor de 2,4
por 1000 personas por año (calculado en un área semirural de Inglaterra). Con
una frecuencia de 0,5 casos nuevos cada 100 pacientes en departamentos de
Dermatología (Inglaterra).9 Estas cifras varían por diferencias raciales y
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7
geográficas, dependiendo de la prevalencia de enfermedades que son
causantes de EN.
Puede aparecer a cualquier edad, mayormente entre la segunda y cuarta
décadas, con un pico de incidencia entre los 20 y 30 años. Predomina en el
sexo femenino, siendo de 3 a 6 veces más frecuente que en el varón, según las
diferentes series. Antes de la pubertad la incidencia es igual entre ambos
sexos.
Existe una variación estacional, siendo más asiduo en primavera y menos en
verano, aunque esto parece estar más relacionado con la causa.10,11 Casos
familiares son usualmente debidos a etiología infecciosa.3
PATOGENIA. INMUNOLOGÍA
El mecanismo patogénico es poco conocido.2 La diversidad de estímulos
antigénicos que pueden provocar lesiones de EN, indica que este desorden es
un proceso reactivo cutáneo y que la piel presenta un número limitado de
respuestas a los diferentes agentes inductores.6,9
Guyatt et al. en 1982 demostraron asociación entre el HLA-B8/DR3 y la
aparición de EN. Hipotetizaron que las personas HLA-B8/DR3-positivas
presentarían un defecto en la función de los receptores Fc de las
inmunoglobulinas G (IgG) u otra aberración en la presentación del antígeno
(Ag), que desencadenaría la reacción inmunológica propia del EN.12 Ésto no
fue comprobado en estudios posteriores.
En la actualidad, algunos autores sostienen que un mecanismo de
hipersensibilidad tipo III (Coombs y Gell) está implicado. Así, tras la exposición
del organismo durante un período determinado al exceso de algún tipo de Ag
(infeccioso, autoinmune, neoplásico, farmacológico o ambiental), se produce la
unión de éstos con anticuerpos, formando inmunocomplejos circulantes (ICC).
Éstos se depositan en los septos del TCS a nivel venular y perivenular. Los
inmunocomplejos (IC) activan la cascada del complemento (C). Se producen
factores quimiotácticos que dirigen la migración de los polimorfonucleares
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(PMN) y anafilotoxinas (C3a y C5a) que incrementan la permeabilidad vascular.
Los PMN liberan enzimas proteolíticas lisosomales y producen intermediarios
reactivos del oxígeno (ROI), causando daño oxidativo, inflamación aguda e
injuria tisular.13,14,6
Apoyan esta teoría los siguientes puntos: a) algunos factores desencadenantes
de EN también desencadenan procesos mediados por IC (glomerulonefritis
postestreptocócica, artritis por Yersinia); b) las IgG, IgM e IgA están
aumentadas en los pacientes con EN; c) presencia de ICC y depósito de Ig y C
en las lesiones cutáneas; d) aumento de los ROI en los pacientes con EN y
además este incremento se correlaciona con la severidad clínica.6,15,17
Sin embargo, otros autores como Nunnery et al., no lograron demostrar ICC y
basados en las características histológicas de las lesiones, infieren que el
mecanismo de hipersensibilidad retardada tipo IV (Coombs y Gell) jugaría el rol
más importante en la patogénesis de este desorden.6
El desarrollo de una reacción de hipersensibilidad retardada requiere un
período de sensibilización tras el primer contacto con el Ag. Durante este
período, el Ag es presentado junto a moléculas de clase II del complejo mayor
de histocompatibilidad (MHC) en una célula presentadora de antígeno (CPA).
Se activan linfocitos Th1, se expanden clonalmente y quedan como células T
de memoria específicas. Tras un segundo contacto, las células Th1 de
memoria reaccionan con el Ag en la superficie de las CPA y se activan.
Secretan
citoquinas
con
patrón
Th1
que
son
responsables
de
la
hipersensibilidad retardada. El interferón gamma (INF-γ) activa los macrófagos,
éstos aumentan su capacidad de fagocitosis y secretan factor de crecimiento
derivado de las plaquetas (PDGF) y factor de crecimiento transformante β
(TGF-β), que estimulan la proliferación de fibroblastos y la síntesis de colágeno.
La interleucina 2 (IL-2) causa proliferación de células T. El factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-α) y la linfotoxina actúan sobre las células endoteliales
vasculares,
induciendo
una
serie
de
modificaciones
que
facilitan
la
extravasación de linfocitos y monocitos. Los histiocitos pequeños agrupados
constituyen el granuloma radial de Miescher. Más tardíamente, los macrófagos
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9
pueden sufrir transformación a células epitelioides, que al agregarse y rodearse
de linfocitos forman granulomas no caseificantes.13,14
Son varias las evidencias que apoyan este tipo de hipersensibilidad: a) en los
pacientes con tuberculosis primaria, micosis y linfogranuloma venéreo el EN se
desarrolla simultáneamente a la positivización de las pruebas cutáneas; b) la
existencia de granulomas en los hallazgos histopatológicos de EN; c) el
aumento de la actividad de los macrófagos y células T activadas con
importante presencia en sangre periférica de citoquinas Th1 (IL-2 e INF-γ) y
TNF-α.6,16,17,18
Otra teoría propone que dependiendo del factor etiológico se disparan
respuestas diferentes: reacción de tipo III o de tipo IV o ambas.17
Una situación especial se presenta en la sarcoidosis, donde el EN está
vinculado a una producción de TNF-α alterado debido a un polimorfismo
genético.3
Contribuyendo con la respuesta inmune, participan también las moléculas de
adhesión endotelial. Demirkesen et al. encontraron un incremento de estas
moléculas en los pacientes con EN. E-selectina y P-selectina cumplen su rol en
el tráfico de leucocitos. PECAM-1 mantiene la integridad del endotelio. VCAM-1
apoya la adhesión de linfocitos, monocitos y eosinófilos a través de la
interacción con su contrarreceptor, la integrina α4β1. ICAM-1 es una
glicoproteína transmembrana regulada por citoquinas. Entre todas median el
contacto leucocito-célula endotelial, regulan la migración de leucocitos y la
angiogénesis.19
Se discute aún cómo los factores hormonales influyen en la formación del EN.
Parecería que las hormonas, especialmente los estrógenos, aumentan la
susceptibilidad individual a los agentes causales de EN. Esto explicaría el
predominio en sexo femenino y la aparición de la enfermedad con la ingesta de
anovulatorios y con el embarazo.20
Por otro lado, se intenta comprender la razón por la cual la cara anterior de las
piernas es el sitio más susceptible para desarrollar lesiones de EN. Algunos
autores proponen una combinación de factores: irrigación arterial relativamente
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10
escasa, sistema venoso sujeto a efectos de la gravedad, sistema linfático
incapaz de responder a un aumento de la carga de líquidos y una región que
no cuenta con bomba muscular.6
CLÍNICA
Se caracteriza por la aparición aguda de nódulos eritematosos, calientes y
dolorosos, ligeramente sobreelevados, poco delimitados, de superficie brillante
y un tamaño de 2 a 6 centímetros de diámetro. Se localizan en la cara anterior
de los miembros inferiores, sobre todo en las piernas, alrededor de rodillas y
tobillos. Pueden aparecer también en brazos y más raramente en cara y cuello.
Las lesiones suelen ser múltiples, de pocos elementos, con una distribución
bilateral y cierta simetría. A veces los nódulos confluyen formando placas
grandes. Brotes subintrantes se observan hasta en el 50% de los casos, con
tendencia posterior a la remisión espontánea en 3 a 6 semanas, cambiando de
color como un hematoma (cambios contusiformes), sin dejar cicatriz residual.
No suelen ulcerarse. Las recurrencias no son raras, entre 15 a 40% de los
pacientes.21
El cuadro se suele acompañar de afectación del estado general, con fiebre,
cefalea, astenia y pérdida de peso. Aparecen artralgias en al menos la mitad de
los casos, sobre todo en la rodilla, que pueden preceder y permanecer durante
el brote nodular.2,11 Tanto las artralgias como artritis seronegativa pueden
persistir por más de 2 años luego de la resolución del EN y causar cambios
articulares destructivos no específicos.22,23
Menos frecuentemente pueden asociarse lesiones epiesclerales, conjuntivitis
flictenular, linfadenopatías, hepatoesplenomegalia y pleuritis.6
En niños, el EN suele tener menor duración y menor frecuencia de artralgias y
fiebre.2
Existen variantes raras, conocidas como EN atípico:
•
Eritema nudoso crónico: se caracteriza por nódulo único o escasas lesiones
asimétricas, de más de 3 meses de evolución, eritematosas o color piel normal,
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11
sin dermatitis contusiforme, que pueden ulcerarse. Afecta sobre todo a mujeres
adultas y no se acompaña de sintomatología general.
•
EN migratorio (paniculitis nodular migratoria de Vilanova y Piñol Aguadé): placa
subcutánea grande, mayor de 5 cm de diámetro, en general única, eritematosa,
poco dolorosa, localizada en cara anterolateral y tercio inferior de pierna. No se
ulcera y evoluciona con crecimiento centrífugo, lo cual le da el carácter
migratorio.2,11,24
La mayoría de los autores en el presente, consideran que estas entidades son
variantes clínicas incluídas en el espectro del EN y no deben separarse.6,10
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de EN es fundamentalmente clínico.2
Los datos de laboratorio alterados sólo reflejan el carácter inflamatorio de este
proceso: aumento de la velocidad de eritrosedimentación (VES), leucocitosis,
aumento
de fibrinógeno,
policlonal, hipoalbuminemia.
α-1
y α-2-globulina,
hipergammaglobulinemia
17
Se discute que la biopsia cutánea deba realizarse en todos los casos. Quienes
están a favor, se basan en que es la única manera de confirmar el diagnóstico
y evitar errores con entidades que también se caracterizan por presentar
nódulos subcutáneos, tales como Linfomas cutáneos, Vasculitis Nodular,
Panarteritis Nudosa y otras paniculitis.25,26,27
Otros autores como Tay, indican la biopsia sólo cuando existen dudas
diagnósticas o ante presentaciones atípicas, unilaterales, crónicas, con
lesiones que se extienden más allá de las piernas o que se ulceran.2,28
Vega-Memije et al. revisaron 320 biopsias de pacientes con paniculitis. La
correlación histológica sólo fue del 70%. Esto significa que 30% de los
diagnósticos clínicos de EN correspondieron a otro tipo de paniculitis.5
Sang et al. realizaron un estudio con 99 pacientes con diagnóstico clínico de
EN y reevaluaron las biopsias. Sólo en 47 pacientes (48%) confirmaron el
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12
diagnóstico de EN con la histopatología, el resto correspondió a Enfermedad de
Behçet (25%) o Vasculitis Nodular (16%). Esto indica que el diagnóstico clínico
de EN debe realizarse con cautela.27
Por otro lado, en regiones donde la tuberculosis es endémica, la biopsia debe
asegurarse ya que antígenos del microorganismo pueden identificarse en el
material.29
Todos concuerdan en que la biopsia debe ser de una lesión significativa, con
menor tiempo de evolución pero totalmente desarrollada, amplia (no menor a 4
mm) y profunda, en lo posible por losange.2
HISTOPATOLOGÍA
El EN es el ejemplo paradigmático de una paniculitis predominantemente septal
sin vasculitis.
Los septos de la grasa subcutánea están siempre engrosados e infiltrados por
células inflamatorias que se extienden a las áreas periseptales de los lóbulos.
La necrosis de adipocitos no es importante, a diferencia de las paniculitis
lobulares.6 La composición del infiltrado inflamatorio depende del tiempo de
evolución. En fases iniciales, se observan neutrófilos, edema y hemorragia.10,11
En
raras
ocasiones
los
eosinófilos
pueden
constituir
las
células
predominantes.6 En fases más avanzadas, prevalecen los histiocitos, linfocitos,
aparecen granulomas epitelioides no caseificantes, poco compactos, con
células gigantes multinucleadas, junto a tejido de granulación periseptal y
fibrosis.
Un hallazgo muy característico es el granuloma radial de Miescher, constituído
por histiocitos pequeños agrupados circularmente alrededor de una grieta o
hendidura.10,11 Requena y Sánchez-Yus afirman que el granuloma radial de
Miescher está presente en toda la evolución del EN y debe ser visto por el
anatomopatólogo para certificar el diagnóstico. Otros autores como Moreno
creen que se presenta sólo en estadios iniciales y que no es específico de EN,
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
13
ya que puede estar presente en lesiones de Síndrome de Sweet, Eritema
indurado de Bazin, Enfermedad de Behçet y Necrobiosis lipoídica.10
Otra característica histopatológica del EN es la ausencia de vasculitis. Hay
estudios que demuestran que un pequeño porcentaje de casos presenta ligeros
cambios no específicos en venas y vénulas aisladas, como incremento del
número de vasos y engrosamiento de la pared, pero nunca una auténtica
vasculitis leucocitoclástica.4,6,30
A pesar de la extensa fibrosis, con el tiempo, las lesiones de los septos
comprometidos se resuelven sin atrofia ni cicatriz.10
ETIOLOGÍA
El EN se clasifica según su etiología en a) Primario (idiopático) y b)
Secundario a una gran variedad de enfermedades, incluyendo infecciones,
drogas,
neoplasias,
sarcoidosis,
enfermedad
inflamatoria
intestinal,
enfermedades reumatológicas, desórdenes autoinmunes y embarazo (cuadro
nº 2).21 Aquí es donde radica su importancia, ya que su aparición obliga a
descartar enfermedades susceptibles de tratamiento.6
Hay que tener en cuenta que la prevalencia de las diferentes etiologías ha
variado en el tiempo y viene condicionada por el área geográfica y el contexto
epidemiológico específico de cada región.21,25
a) El EN idiopático es aquel en el cual no se detecta la causa que produce
este síndrome. Es un diagnóstico por exclusión.29 Según los trabajos
publicados, el porcentaje de EN primario varía entre un 22% y un 80% de los
casos, siendo en la mayoría, alrededor del 50% (cuadro nº 3).2,30,31
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14
Cuadro nº 2: EN – ETIOLOGÍA
Infecciosas
Bacterianas
Estreptococo β-hemolítico del grupo A, Tuberculosis,
Mycobacterias atípicas, Yersinia,
Salmonella, Shigella, Campylobacter, Chlamydia, Mycoplasma, Brucelosis, Leptospirosis, Enf.
por arañazo de gato, Propionebacterium acnés, Meningococo, Corynebacterium diphtheriae,
Chancroide, Gonorrea, Sífilis, Linfogranuloma venéreo.
Virales
Mononucleosis, Hepatitis B y
Citomegalovirus, Parvovirus 19.
C,
VIH,
Herpes
simple,
Varicela
Zoster,
Sarampión,
Hongos
Dermatofitos, Paracoccidioidomicosis,
Blastomicosis, Aspergilosis.
Histoplasmosis,
Coccidiodomicosis,
Esporotricosis,
Parásitos
Ameba, Giardia, Ascaris, Taenia solium, Hidatidosis, Ancilostoma, Toxoplasma.
No Infecciosas
Drogas
Anticonceptivos orales, Minociclinas, Tetraciclinas, Penicilinas, Sulfonamidas, Cefalosporinas,
Nitrofurantoína, Cotrimoxazol, Ciprofloxacina, AINES, Paracetamol, Dipirona, Salicilatos,
Tiazidas, Fenitoína, Barbitúricos, Codeína, D-Penicilamina, Talidomida, Isotretinoína, Inhibidores
de la bomba de protones, Antileucotrienos, Bromuros, Yoduros, Sales de oro, Azatioprina,
Vacuna para Hepatitis B, BCG.
Enfermedades Sistémicas
Sarcoidosis, Enfermedad de Behçet, Sme. de Sweet, Enfermedad Celíaca, Lupus eritematoso,
Sme. de Reiter, Sme. de Sjogren, Vasculitis.
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Colitis ulcerosa, Enfermedad de Crohn.
Enfermedades Neoplásicas
Linfoma Hodgkin, Linfoma no Hodgkin, Leucemia, Sarcoma, Adenocarcinoma de colon, Tumor
carcinoide, Ca. de cérvix, de pulmón, de páncreas, de riñon, pélvico.
Otras
Embarazo, Diverticulosis colónica.
Idiopática
Adaptado de Requena et al.3 - Cribier et al. 30
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
15
b) EN secundario. Causas:
1) Infecciosas
# La más frecuentemente identificada es la infección por
Estreptococo β hemolítico del grupo A de las vías aéreas superiores,
principalmente faringitis y tonsilitis. Es una causa frecuente de EN en todo el
mundo, tanto en países desarrollados como subdesarrollados, especialmente
en niños y adultos jóvenes.26 Habitualmente precede en 2 o 3 semanas a la
dermatosis, aunque la infección puede cursar en forma asintomática.2,23
Se diagnostica usando tres criterios: 1) altos títulos de antiestreptolisina O
(ASTO) (mayor a 400 UI/ml), 2) un aumento significativo de ASTO desde el día
1 al 14 (de al menos 30%) o 3) la presencia de Estreptococo pyogenes en
orofaringe (es habitual que el cultivo sea negativo ya que la infección está
alejada del brote nodular).30 También puede diagnosticarse en forma rápida con
la reacción en cadena de polimerasa (PCR), con una sensibilidad (S) del 93% y
especificidad (E) del 98%, pero este método no está fácilmente disponible.23
Con menos frecuencia, los focos sépticos de este germen pueden ubicarse en
cavidades paranasales, oído medio o piezas dentales.32
Schwartz y Nervi afirman que esta infección es responsable del 44% de los EN
en adultos y del 48% de los EN en niños.23 En las series de casos analizadas
su frecuencia varía entre el 6% y el 48% (cuadro nº 3).
# La tuberculosis (TBC), especialmente como primoinfección en
niños, fue la causa prevalente hasta 1950.2 Clásicamente el Mycobacterium
tuberculosis se ha descripto como el agente causal implicado con más
frecuencia en la etiología de este proceso, pero en los últimos 30 años hubo
una disminución marcada de la incidencia.33 Las comunicaciones de países de
Europa, notifican que la TBC ha prácticamente desaparecido.30 Pero no es lo
que ocurre en Argentina, donde esta enfermedad es endémica y por lo tanto,
aún debe investigarse. En Argentina la incidencia actual es de 31 casos por
100 mil habitantes. Se notifican alrededor de 11 mil nuevos casos por año. Un
17% son menores de 15 años, lo que indica una activa transmisión de la
infección.34
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La TBC es un factor etiopatogénico involucrado en dos formas de paniculitis:
Vasculitis Nodular y EN. Ambas entidades son consideradas tuberculides
facultativas. Representan un alto grado de inmunidad anti-micobacteriana.18,35
Se caracterizan porque en la mayoría de los casos la dermatosis se acompaña
de síntomas constitucionales, radiografía de tórax anormal, VES aumentada,
hiperergia en la intradermorreacción a la tuberculina (Mantoux) y desaparece
cuando se establece tratamiento antituberculoso.36,37
Mert et al. afirman que el EN se relaciona sólo con la forma primaria de TBC,
es por eso que se ve en niños y jóvenes, y que la aparición de las lesiones
cutáneas es concomitante con la conversión del test de tuberculina,
aproximadamente a los 4-8 meses del ingreso del bacilo.6,38 Sin embargo, Kao
et al., Monteagudo et al., Gupta et al. y Guarda publicaron casos de TBC
secundaria extrapulmonar asociados con EN.39,40,41
Al diagnóstico de TBC se llega por la clínica, radiografía de tórax, examen
directo y cultivo de secreciones orgánicas (esputo, lavado gástrico) y
Mantoux.31 Tener en cuenta que en áreas endémicas la reactividad de la
intradermorreacción (>10 mm) no implica siempre una infección activa.25
También es útil en el diagnóstico, la biopsia del nódulo hipodérmico. Si bien la
histopatología no muestra diferencias que orienten a TBC, permite la detección
molecular de Ag de Mycobacterium tuberculosis por PCR.29,39
Gocmen en 1997 publicó aparición de EN en el 2% de 937 pacientes
pediátricos con TBC pulmonar evaluados en Turquía. Los datos coinciden con
el estudio de Monteagudo y García-Rodríguez en España (1991-2005): de
1139 casos de TBC, el 2,3% presentó EN.41
La incidencia de TBC en EN en diferentes series varía ampliamente (1 a 40%),
siendo mayor la frecuencia en las que incluyen pacientes pediátricos. Es
importante remarcar que de 18 series de casos estudiadas, sólo 3 no
registraron ningún caso de TBC (cuadro nº 3).
Vinculado a esta enfermedad, también se ha descripto EN por vacunación con
BCG y luego de la prueba de la tuberculina (Mantoux).2
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
17
# El EN puede ser desencadenado por micobacteriosis atípicas
como el Mycobacterium marinum, que aparece en el agua de natatorios, M.
avium y lentiflavum.2,42 Estos pacientes suelen presentar una Mantoux positiva
débil.43
# Las gastroenteritis infecciosas suelen asociarse con EN.
Pueden o no acompañarse de síntomas digestivos (dolor abdominal, vómitos,
diarrea). Las etiologías son diversas: Bacterianas (Salmonella enteritidis o
typhimurium,
Shigella,
Campylobacter
jejuni,
Yersinia
enterocolitica
o
pseudotuberculosis), Parasitarias (Entamoeba histolytica, Giardia lamblia,
áscaris,
tenias,
Strongyloides),
Virales
(Coxsackie,
echovirus,
entre
otros).44,45,46
Muchos
autores
coinciden
en
que
la
incidencia
de
infecciones
gastrointestinales está en aumento.23 Sota-Busselo et al. afirman que en la
actualidad en pacientes pediátricos de España, la infección gastrointestinal es
el factor etiológico predominante de EN (27% en su serie de casos), por lo que
resulta imprescindible la realización de estudios de materia fecal, sobre todo si
existe clínica digestiva asociada.33
Además del coprocultivo y el parasitológico seriado de materia fecal, existen
otros métodos diagnósticos, como por ejemplo, cuantificación de anticuerpos o
Test de aglutinación dependiendo del germen buscado.
# Capella notificó 2 casos de infección por Helicobacter pylori
asociados a EN recurrente crónico. El diagnóstico se realizó a través de la
clínica, test de aliento de la urea, serología y prueba de Ag fecal. El tratamiento
adecuado contra el H. pylori logró la erradicación de la bacteria y provocó la
desaparición del EN, con un seguimiento a 5 años.47
# Las infecciones fúngicas, tanto superficiales como invasoras,
también pueden vincularse con EN. Son causas poco comunes. Entre éstas se
encuentran:
histoplasmosis,
coccidioidomicosis,
paracoccidioidomicosis,
aspergilosis, blastomicosis, esporotricosis e infecciones por dermatofitos.
Algunos consideran que el EN asociado a infecciones micóticas es una
dermatofitide, lo cual se explica como una respuesta inmunológica local a un
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
18
Ag del hongo absorbido sistémicamente. Las dermatofitides se consideran
reacciones a distancia y ocurren en 4 a 5% de los pacientes con infecciones
micóticas.
En la literatura mundial hasta ahora sólo se han informados 14 casos de
infecciones
por
dermatofitos,
entre
los
cuales
se
encuentran
T.
mentagrophytes (nueve casos), T.rubrum (tres casos), Trichophyton spp. (un
caso) y un caso donde no se pudo identificar el hongo. La manifestación clínica
más común fue el querion de Celso (siete casos), tiña barbae (un caso), cinco
casos de tiña pedis y onicomicosis y un caso de tiña pedis, tiña cruris y
onicomicosis combinados.
Se ha visto que las infecciones cutáneas producidas por dermatofitos de origen
zoofílico como T. mentagrophytes, presentan una respuesta inmune celular de
tipo Th1 que sería la responsable del EN concomitante. Las infecciones por
dermatofitos antropofílicos como T. rubrum causarían menos frecuentemente
EN debido a que desencadenan una respuesta inmune de tipo humoral.49
La Histoplasmosis es una infección micótica endémica en Latinoamérica. La
gran mayoría de los casos ocurre en forma subclínica. A lo largo de la historia
se ha demostrado la asociación de EN e histoplasmosis pulmonar, en
epidemias como las ocurridas en Carolina del Sur en 1962, Mason City e
Indianápolis en los años 70´s. En todas se presentaron pacientes con EN
asociado a síntomas respiratorios y reumatológicos como artralgias y artritis,
los cuales precedieron, en casi todos los casos, a los síntomas cutáneos.8
Se cree que la histoplasmosis resulta menos severa cuando se presenta
conjuntamente con EN, ya que sugeriría el desarrollo de una respuesta de
hipersensibilidad y una inmunidad celular adecuada.49
En zonas endémicas de Coccidioidomicosis (zonas áridas y semiáridas del
continente Americano), la presencia clínica de EN puede indicar una buena
respuesta a esta infección, similar a lo que ocurre con la Histoplasmosis. Según
las observaciones de Arsura et al. las mujeres embarazadas que viven en
zonas endémicas, presentan esta enfermedad y desarrollan EN, tienen menos
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
19
riesgo de una infección micótica severa, diseminada y crónica, aunque ello aún
no ha sido confirmado.48
En el oeste y suroeste de Estados Unidos hay alta incidencia de EN causado
por Coccidioides immitis y se le conoce como Fiebre del Valle de San Joaquín.
El EN se describe en el 5% de todos los infectados y aumenta al 15 a 40% en
los pacientes con coccidioidomicosis aguda sintomática, manifestándose
posteriormente a los síntomas respiratorios y antes de que sean positivos los
anticuerpos IgM anti-Coccidioides.29
El diagnóstico definitivo en todas las micosis se efectúa por medio de la
identificación del hongo en tejidos o secreciones con estudio micológico y/o
anatomopatológico.49
# La sífilis como etiología de EN es rara, pero dada la
reemergencia de esta patología asociada a la infección por virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), se debe tener en cuenta como causa.50
# Las infecciones por virus de la hepatitis C (VHC) y VIH son
nuevas causas de EN, descriptas en los últimos 20 años. Debido a que ambas
son enfermedades virales crónicas con permanente multiplicación viral, es
extremadamente difícil establecer un vínculo con EN. 51,52 La infección por virus
de la hepatitis B (VHB) también ha sido involucrada con EN. La aparición de
brotes de EN asociado con la vacuna anti-VHB pudo ser comprobada por
recurrencias luego de la segunda dosis. 53
# Otras causas infecciosas de EN poco comunes (menores del
1%)
son:
infecciones
Citomegalovirus54,
pneumoniae
catarrhalis,
y
Enf.
virales
Epstein-Barr),
trachomatis
arañazo
29,71
,
de
(Herpes
simple,
infecciones
Mycoplasma,
gato:
Varicela
bacterianas
zoster28,
(Chlamydia
Leptospirosis,
Moraxella
29
Neisseria
Bartonella
henselae ,
gonorrhoeae28) e infecciones parasitarias (Toxoplasmosis).
Debe tenerse en cuenta que en su conjunto, las infecciones de vías aéreas
superiores virales y bacterianas no estreptocócicas suman un porcentaje para
nada despreciable. Cribier et al.: 14%; Tay: 17% de sus series de casos.28,30
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
20
2) No infecciosas
# Los medicamentos son responsables de 3 a 10 % de los casos
de EN. Se incluye en las reacciones tipo B, no predecibles, no relacionadas con
la dosis ni con la respuesta farmacológica esperada.
Son más de 80 fármacos los involucrados, los más comúnmente asociados son
los antibióticos (ATB) como la penicilina, amoxicilina, tetraciclinas y las
sulfonamidas; anticonceptivos orales (ACO), terapia de reemplazo hormonal29;
bromuros; yoduros; isotretinoína;29 como así también vacunas de hepatitis B y
BCG. En un estudio realizado por García-Porrúa et al. se observó que los
antiinflamatorios no esteroides (AINES) y los analgésicos como el paracetamol,
fueron precursores frecuentes de EN.2,23,55
Recientemente, se ha reducido la incidencia de EN asociado a ACO, debido a
una disminución marcada en la cantidad de hormonas con los nuevos
medicamentos. Sí se ha visto asociado a anillo vaginal, que es una manera
diferente de anticoncepción, de reciente introducción, que contiene hormonas
(estradiol, etonogestrel, etinilestradiol).56
Descartar coincidencias es difícil ya que los pacientes con frecuencia reciben
ATB y antipiréticos por los síntomas que acompañan al EN. Es importante el
análisis de los siguientes puntos para facilitar el diagnóstico: 1) la relación
temporal o intervalo de latencia entre la exposición y los síntomas, que suele
ser de unos días a semanas; 2) la supresión del medicamento va seguida de
regresión espontánea de las lesiones; 3) si existiera el antecedente de recidiva
de la reacción por la reingesta de la medicación en cuestión.57
Papagrigoraki et al. enfatizan que cuando un paciente continúa recibiendo la
misma droga, el EN invariablemente recurre.21
En las series de casos evaluadas en el cuadro nº 3, la frecuencia del EN
asociado a drogas varía entre 0 y 40%. Tal como lo describe la literatura, los
principales fármacos vinculados fueron ATB, AINES y ACO.
# En Europa y Estados Unidos la sarcoidosis tiene una alta
prevalencia, y por lo tanto es una causa común de EN.2 Esta enfermedad es
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
21
más frecuente en mujeres jóvenes, particularmente en países desarrollados, de
latitudes
altas
como
Suecia
(incidencia:
64/100.000)
y
EEUU
(10,9/100.000).29,58 Se cree que es menos frecuente en Latinoamérica, aunque
no se cuenta con estudios poblacionales.59 Es infrecuente en Asia, Medio
Oriente y Africa.21 Coinciden con estos datos las series de casos analizadas en
el cuadro nº 3: la sarcoidosis representa entre 0 y 28% de las etiologías de EN,
siendo la frecuencia alta en los estudios europeos y baja en los estudios
sudamericanos, asiáticos y en los pediátricos.60
Entre el 25 y el 65% de las sarcoidosis presentan compromiso cutáneo, siendo
el EN la manifestación cutánea inespecífica más frecuente (17-48%).26, Casi
siempre ocurre en la forma aguda de la enfermedad, asociada con
linfadenopatía hiliar bilateral y artritis, tríada conocida como Síndrome de
Löfgren (SL). La artritis o periartritis suele ser de tobillos. Puede acompañarse
también de fiebre y uveítis. Esta presentación tiene buen pronóstico,
resolviendo espontáneamente en pocos meses a 2 años. Está descripto que el
EN es el factor predictivo de más fuerza, que indica buen pronóstico de la
enfermedad.
En los pacientes con sarcoidosis es frecuente la anergia cutánea, que se
traduce en la práctica clínica por una negatividad de la Mantoux. 61
En una serie de 186 pacientes con SL, 97% presentaron alteraciones
características en la radiografía de tórax. Se infiere pues, que el hallazgo de
linfadenopatía hiliar bilateral en el estudio de EN, particularmente con una
reacción de Mantoux negativa, es altamente sospechoso de SL. El diagnóstico
entonces, es fundamentalmente clínico ayudado por la radiografía de tórax.
Otros exámenes complementarios que pueden auxiliar: tomografía, biopsia con
la presencia de granulomas epiteliodes no caseificantes, el dosaje de enzima
convertidora de angiotensina tiene baja S y E, siendo de mayor utilidad para
seguimiento de la enfermedad.25,62
#
La
Enfermedad
de
Behçet
(EB)
es
una
vasculitis
multisistémica, de etiología autoinmune. Su prevalencia alcanza sus cifras más
elevadas en Turquía, 80 a 370 casos por 100.000 habitantes, mientras, que en
los países occidentales la prevalencia es significativamente menor; alrededor
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
22
de 0,12 por 100.000 habitantes. Las series de casos de Europa la informan
como etiología de EN en el 1 al 3% de los pacientes (cuadro nº 3).
El International Study Group (1990) define que el EN es una de las lesiones
cutáneas típicas que constituye un criterio diagnóstico para EB, junto a aftas
orales, úlceras genitales, compromiso ocular y test de patergia positivo.63 En
los datos recopilados por Ricart et al., el EN se presentó en el 30% de los
casos de EB. Otros autores han reportado la asociación hasta en un 50%.64,65
Requena L y Requena C sostienen que los pacientes con EB desarrollan
lesiones símiles-EN, pero que histológicamente muestran una paniculitis lobular
asociada frecuentemente con vasculitis leucocitoclástica o linfocítica.6
Hasta el momento es controvertido si las lesiones en EB constituyen o no un
verdadero EN.66
# El Síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril aguda) en
ocasiones se asocia con EN, en el 15 al 30% de los casos según Ginarte y
Toribio. Estas dos entidades parecen ser diferentes manifestaciones clínicas de
un mismo mecanismo patógeno subyacente, con diferentes localizaciones
anatómicas: dermis o TCS. Las condiciones asociadas con ambas son
similares: enfermedades inflamatorias, embarazo, neoplasias, siendo la más
frecuente la infección estreptocócica.67,15
# La Enfermedad Celíaca es otra patología que puede
desencadenar
EN. Durand et al. sugieren que el EN resultaría de una
permeabilidad intestinal alterada para antígenos endógenos y exógenos,
situación que provoca la respuesta inmunológica. Por otro lado, se encontró
que la reexposición no intencionada de pacientes al gluten reproduce las
lesiones. Esto significa que el gluten pudiera quizás ser responsable directo del
EN. La frecuencia de la asociación debe aún determinarse. Los test serológicos
para el diagnóstico de esta enteropatía se justifican cuando las lesiones se
hacen recurrentes o persistentes.68,69
# Las Enfermedades inflamatorias intestinales (EII) son
patologías frecuentes en países industrializados, y las incidencias más altas se
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
23
encuentran en Europa y Norteamérica. A nivel mundial, la prevalencia parece
ubicarse alrededor de los 396/100.000 habitantes.70
En general, la presentación inicial típica para sospechar EII combina dolor
abdominal, diarrea y pérdida de peso. Entre el 5 y el 15% de las EII se asocian
a manifestaciones cutáneas, pudiendo éstas en algunos casos, anunciar la
enfermedad digestiva o las reactivaciones. Dentro de las lesiones cutáneas, el
EN es el que se presenta con mayor frecuencia, preferentemente en el sexo
femenino y en la Enfermedad de Crohn (EC). La presencia de EN no está
asociada a una enfermedad intestinal más agresiva, como se creía
anteriormente.71,72
Farhi et al. realizaron un estudio descriptivo en Francia, entre los años 2000 y
2005, que incluyó 2402 pacientes con EII. 140 pacientes (5,8%) desarrollaron
manifestaciones cutáneas y de ellos 97 (4%) presentaron EN. La gran mayoría
(87%) de los enfermos con EN, tenían diagnóstico de EC y el resto de Colitis
Ulcerosa (CU). La aparición de EN precedió (entre 3 meses a 21 años) a las
manifestaciones digestivas en el 6% de los casos, los diagnósticos de ambas
patologías fueron simultáneos en 9,3%, en el resto de los casos el EN fue
posterior a la presentación de la EII. Algunos autores como Barreiro de Acosta
y Manguso encontraron una relación positiva entre el hábito de fumar en
pacientes con diagnóstico de EII y la aparición de EN. Farhi no pudo demostrar
dicha relación.73
En otro estudio prospectivo (Veloso et al.) con 792 pacientes, también se
observó que la prevalencia de EN fue mayor en EC que en CU. El EN estuvo
frecuentemente acompañado de artritis. Las lesiones en piel se correlacionaron
con enfermedad activa y las recurrencias fueron simultáneas con las
reagudizaciones de EII.74
El diagnóstico se basa en la clínica y en la endoscopía digestiva con toma de
biopsia.
La mayoría de las series de casos de EN presentan entre 0 y 4% de asociación
con EII (cuadro nº 3).
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
24
# En ancianos, el EN que se presenta junto a síntomas
abdominales debe hacer sospechar una diverticulitis, aunque esta asociación
es infrecuente.17
# El EN puede representar un marcador cutáneo de tumores
malignos,
indicando
el
inicio
o
empeoramiento
de
la
enfermedad.
Característicamente la dermatosis sigue un curso paralelo al cáncer. Bonci et
al. alertan sobre la posibilidad de un cáncer oculto asociado a EN,
principalmente cuando las lesiones cutáneas persisten por más de 6 meses.75
Se ha descripto con carcinomas de riñón, páncreas, colon, recto y tumor
carcinoide, pero en especial con las neoplasias de origen hematológico:
linfomas y leucemias.2,49,76
Al revisar la literatura médica, los linfomas representan una causa rara de EN
y en general no se dispone de datos estadísticos, más que comunicaciones de
casos aislados. La asociación es más frecuente con el Linfoma Hodgkin (LH),
particularmente el tipo esclero-nodular. En una publicación reciente se
estudiaron las manifestaciones cutáneas asociadas a LH en 1049 pacientes.
Sólo hubo 3 casos de EN, todos con aparición previa al diagnóstico de LH y
con resolución completa luego del tratamiento quimioterápico. En la mayoría de
las comunicaciones, el EN precede a la aparición del linfoma entre 1 a 12
meses. También se han evidenciado recurrencias de EN en forma sincrónica o
previa a la recidiva del LH, por lo cual es considerado como marcador de
recidiva de enfermedad neoplásica. 77
Por otro lado, el médico debe estar alerta, para no posponer el diagnóstico del
linfoma, ya que comparten manifestaciones clínicas, como decaimiento, fiebre,
artralgias, que pueden en principio atribuirse al EN sin pensar en otras
enfermedades.78
El compromiso cutáneo en las leucemias puede ser consecuencia de la
infiltración específica o más frecuentemente, lesiones secundarias no
específicas, donde se encuentra el EN junto a púrpuras, eritrodermia, etc. EN
ha sido asociado tanto a leucemias agudas como crónicas.79,80
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
25
En las series de casos del cuadro nº3, las neoplasias asociadas fueron en su
mayoría LH.
# En el embarazo se cree que la causa es el aumento de
estrógenos y progestágenos. Aparece en el primer o segundo trimestre de la
gestación y está descripta la recurrencia con embarazos posteriores.2
Se
publica como la causa de EN en el 2 a 5% de los casos (cuadro nº 3).29,62
# Otras causas de EN no infecciosas poco comunes (menores del
1%) son: LES81, Síndrome de Sjögren82, Vasculitis, Síndrome de Reiter,
disendocrinias sexuales, disfunciones tiroideas, Acné Fulminans.9,83
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
26
Perú
1990-01
87
Psychos
88
Puavulai
30
Cribier
Hassink
Picco
89
43
60
García-Porrúa
Tay
28
Kakorou
90
Sota-Busselo
33
Bülent31
Cengiz
91
Mert
Sang
27
21
Papagrigoraki
Rep.
Dominica
na
Grecia
1984-90
Tailandia
Francia
1982-92
Suiza
1977-96
Italia
1991-96
España
1988-97
Singapur
1994-97
Grecia
1992-98
España
1985-03
Turquía
2000-04
Turquía
1993-04
Corea
2000-05
Italia
1997-07
1960-95
-
-
2,8%
-
-
-
-
12,4%
31%
21,8%
47%
37,5%
8%
-
-
3%
15,5%
10,5%
40,6%
-
2,6%
-
7,9%
3%
2,6%
-
2,6%
28%
53.8%
17,3%
11,5%
-
-
2,9%
9,6%
-
-
1%
1%
3%
10
(pediátricos)
20%
20%
40%
-
-
-
-
-
-
-
-
20%
132
(18-79 años)
100
35%
6%
1,5%
28%
-
1,5%
7,6%
3,8%
-
6%
-
10.6%
72%
55%
6%
28%
12%
0,8%
11%
1,5%
0,8%
7%
-
3%
-
-
3;8%
-
3%
22%
28%
-
2,8%
17%
8%
-
2,8%
-
-
-
19%
27%
22,7%
-
-
13,6%
9%
-
9%
-
-
-
18%
37%
8%
5%
22%
-
-
3%
-
-
-
-
-
75
(4-70 años)
35
(pediátricos)
45
(pediátricos)
10
(pediátricos)
60%
9%
3%
-
-
-
-
3%
-
4%
-
19%
23%
48,5%
5,7%
-
2,5%
2,8%
-
-
-
-
2,8%
-
33%
6,7%
22,2%
-
-
26,7%
4%
-
-
-
-
6%
50%
30%
20%
-
-
-
-
-
-
-
-
-
100
>16 años
47
(1-69 años)
124
(4-90 años)
53%
11%
10%
10%
3%
-
5%
6%
-
2%
-
-
81%
8,5%
2%
-
-
-
6%
-
-
2%
-
-
41,2%
24%
1,6%
5,6%
1,6%
-
15,3%
0.8%
-
6,5%
3,2%
-
32
(10-69 años)
104
(>10 años)
129
(9-70 años)
36
(pediátricos)
22
(pediátricos)
106
Otros
-
Drogas
4%
Infecc.
GI
11%
EII
69,7%
Sarcoid
72
(8-79 años)
38
TBC
Neoplasia
Chavez Paz
86
Villanueva
93
Castillo-Ariza
1990-93
Embarazo
1990-01
Sweet
Argentina
Brasil
85
Behçet
Blaustein
20
Fernandez
Streptoc
1978-88
Idiopático
Brasil
Wanke
N°
Pacientes
84
Período
País
Estudio
Cuadro n° 3: Series de casos de EN en los últimos 5 0 años.
ABORDAJE CLÍNICO
El interés por el eritema nudoso no sólo reside en obtener una correcta
aproximación diagnóstica a la lesión cutánea, ya que ésta en la mayoría de las
ocasiones tiene un pronóstico excelente. El verdadero reto radica en alcanzar
el diagnóstico de los posibles procesos extracutáneos y sistémicos asociados
para poder establecer un tratamiento específico.
Varios estudios intentaron encontrar los factores que anuncian un EN
secundario. Pocos lograron resultados estadísticamente significativos. GarcíaPorrúa et al. encontraron que las siguientes variables favorecen al EN
secundario: historia de infección de vía aérea superior, diarrea, presencia de
sinovitis, ASTO elevada, Mantoux positiva y radiografía de tórax alterada.60
Mert et al. revelaron en otro estudio que la fiebre prolongada (>7 días),
presencia de tos, odinofagia, diarrea, artritis, leucocitosis, Proteína C Reactiva
(PCR) 6 veces o más por encima del valor normal, VES >50 mm/h y radiografía
de tórax alterada fueron marcadores de EN secundario. En este estudio, la
combinación de fiebre y de EN no recurrente fueron los parámetros más
significativos de EN secundario.91
Sin embargo, otros autores como Ríos-Blanco et al., Pshycos et al., GonzálezGay et al. y Sang et al. insisten que no hay ningún dato que indique en qué
pacientes con EN es probable la existencia de una enfermedad subyacente
asociada.25,27,87,92
Considerar las variaciones geográficas es importante a la hora de determinar la
causa de EN, adaptando el estudio del paciente según la prevalencia local de
las distintas enfermedades. En este punto existe una limitación, la mayor parte
de las publicaciones provienen de Europa y son pocas las latinoamericanas.
Entre los estudios prospectivos o retrospectivos de Latinoamérica se
encuentran: Wanke et al. (Brasil), Fernandez et al. (Brasil), Chávez de Paz
Villanueva (Perú), Castillo-Ariza et al. (República Dominicana), Saponaro y
Rossi (Argentina) y Blaustein et al. (Argentina). Todos coinciden en que las
causas más frecuentes son: EN idiopático, estreptococo B hemolítico, drogas y
TBC. Por lo tanto, estas entidades son las primeras que deben excluirse en
estos países.20,24,84,85,86,93
Asimismo, como la lista de posibles etiologías es extensa, es necesario definir
qué estudios adicionales se deben realizar a los pacientes con EN, para así
conseguir una aproximación diagnóstica que sea costo-eficaz.
De acuerdo a estas premisas, se ha propuesto realizar a todo paciente con EN
los siguientes estudios (recomendación de expertos):
1. Historia clínica (HC) y exploración física completa, donde especialmente
se considerarán los datos siguientes:
a) enfermedades previas;
b) lugar de residencia actual y previo;
c) viajes y hobbies;
d) episodios previos similares que indiquen nódulos recurrentes;
e) consumo de fármacos, en especial ACO, ATB, AINES o inmunización
reciente;
f) gestación;
g) síntomas y signos compatibles con infección del tracto respiratorio superior;
h) diarrea aguda que oriente hacia una infección intestinal o historia de diarrea
crónica que indique una posible EII;
i) síntomas y signos compatibles con enfermedades autoinmunes: úlceras
orales, genitales o uveítis en el caso de EB, signos de artritis o tumefacción
periarticular en tobillos que orienten a sarcoidosis;
j) pérdida de peso y/o presencia de adenopatías o visceromegalias que
indiquen linfomas o neoplasias sólidas.
k)
signosintomatología
cutánea
y/o
neurológica
(lesiones
cutáneas
disestésicas, infiltración cutánea, lepromas, alopecia de cola de cejas,
alteración de la sensibilidad o sus secuelas tróficas, engrosamiento de nervios
periféricos, etc.) que orienten a lepra y conduzcan a descartar eritema nudoso
leproso (ENL).
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
29
2. Pruebas complementarias, que deberán incluir:
a) Hemograma con fórmula leucocitaria. La presencia de anemia puede indicar
ciertas etiologías, como EII, enfermedad celíaca u otros procesos crónicos. El
hallazgo de leucocitosis puede orientar a infección, particularmente la
eosinofilia a parasitosis. El hemograma también puede hacernos sospechar
linfomas o leucemias;
b) bioquímica elemental;
c) VES o PCR;
d) cultivo faríngeo, ASTO (dos determinaciones separadas entre 2 y 4
semanas) o PCR en tiempo real;
e) radiografía de tórax, donde se pueden observar adenopatías hiliares
bilaterales que indiquen SL u otros signos que apoyen el diagnóstico de TBC o
micosis sistémicas;
f) reacción de Mantoux.25,92
Sota-Busselo et al., Torrelo y Hernandez (España) agregan al estudio básico
en los niños: cultivo y parasitológico de materia fecal y test serológico para
Yersinia.33,94
En general, una anamnesis y una exploración correctamente dirigidas, junto a
unas pocas pruebas complementarias, permiten establecer la sospecha de
enfermedad subyacente al EN. En cada caso se agregarán, de ser necesario,
exámenes complementarios para confirmar la etiología sospechada.60,92 Por
ejemplo, si se sospecha ENL, se solicitará baciloscopía, biopsia de lesiones
cutáneas asociadas y coloración de Ziehl-Neelsen o Fite-Faraco para objetivar
los bacilos ácido-alcohol resistentes en la biopsia del nódulo hipodérmico.
Si con el método de estudio descripto aún no se determinó el factor
desencadenante o enfermedad asociada y el brote de EN persiste más de 3-6
semanas, otros exámenes complementarios serán necesarios.
La persistencia de un EN indica que el estímulo antigénico se mantiene. La
única manera eficiente de tratarlo es eliminando la causa subyacente, lo que
justifica en esos casos una investigación exhaustiva.68
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
30
Picco et al. recomiendan en esta instancia la reevaluación de la HC y un
cuidadoso examen físico, con lo que pueden descubrirse datos antes
ignorados, que sean claves para el diagnóstico.43
Luego los estudios se orientarán en función de las sospechas etiológicas,
según región geográfica, edad, HC y examen físico: VDRL, colagenograma,
TSH y T4, anticuerpos antitransglutaminasa, análisis de orina, coprocultivo,
parasitológico,
serología
para
yersinia,
salmonella,
virus,
chlamydia,
mycoplasma, cultivos micológicos, estudios por imágenes, colonoscopía, etc.17
El seguimiento clínico de estos pacientes debe continuar en el tiempo, ya que
el EN puede preceder a enfermedades crónicas o neoplasias en meses a años.
Picco et al. compararon los parámetros de laboratorio útiles para diferenciar EN
relacionado a causas infecciosas versus EN asociado a causas no infecciosas.
VES y PCR aceleradas, hipergammaglobulinemia y leucocitosis neutrofílica
estuvieron presentes en ambos grupos por igual sin diferencias estadísticas. En
cambio, si se hallan hiper IgA en suero (que refleja la sobreestimulación crónica
del sistema inmune secretor intestinal) o aumento de alfa-1-antitripsina en
heces (parámetro de pérdida intestinal de proteínas) orientan a EN de causa no
infecciosa.43 A pesar de lo enunciado en este trabajo, éstas no son
valoraciones que estén indicadas de rutina.
No hay acuerdo si el EN recurrente es indicativo de EN idiopático como
proponen varios estudios (Mert et al., Cribier et al., García-Porrúa et al.).26,30,60
Por su lado, Papagrigoraki et al. lograron atribuir la etiología de las recurrencias
en 75,8% de los casos, siendo más frecuentes las postinfecciosas, seguido por
drogas, enfermedades sistémicas y embarazo. Incluso, en muchos casos la
etiología del primer episodio de EN fue diferente.21
Como no hay evidencia suficiente, no debe catalogarse al EN recurrente como
idiopático hasta que no se excluyan las demás etiologías, siendo fundamental
el seguimiento cercano de estos pacientes.
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
31
APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA
Paciente con lesiones cutáneas sospechosas de EN
Biopsia de lesión nueva
Otros diagnósticos
Diagnóstico de EN (paniculitis septal sin vasculitis)
Hallazgos patológicos:
EN Secundario
HC / Ex. Físico completos y
Estudios complementarios
Infección VAS/
ASTO/ Cultivo
Estreptococo
Rx tórax/
Mantoux
TBC
Fármacos
Diarrea
Sin identificación etiológica y el EN
persiste
Infección/ EII
Adenopatías
Neoplasia
Visceromegalia
s
Reevaluación HC y Ex. Físico
Ampliar estudios según sospecha
Otros
EN Primario
Tratamiento sintomático
y seguimiento
EN Secundario
Tratamiento sintomático
y de la enfermedad
subyacente
Adaptado de: González-Gay et al.25 y Ríos-Blanco et al.92
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
32
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
Vasculitis Nodular - Eritema indurado de Bazin: Las lesiones típicas de esta
patología aparecen en cara posterior de piernas de mujeres adultas,
frecuentemente se ulceran y son más persistentes. Resuelven dejando una
cicatriz
atrófica.
En
el
estudio
histopatológico
es
una
paniculitis
predominantemente lobular.22
Tromboflebitis superficial: las lesiones cutáneas de esta entidad pueden
semejar EN. Sin embargo, se localizan a los lados de las piernas y consisten
en cordones duros, irregulares y fibrosos. En la anatomía patológica se observa
trombosis de la luz de la vena afectada e infiltrado inflamatorio en su pared.
Panarteritis Nudosa cutánea: puede a veces presentarse con nódulos
eritematosos bilaterales en piernas. A diferencia del EN, el área muestra livedo
reticularis, los nódulos se localizan en las pantorrillas y frecuentemente se
ulceran. Dejan cicatriz. En la histopatología se demuestra vasculitis de
pequeñas y medianas arterias.
Sarcoidosis
subcutánea:
puede
simular
EN
por
el
componente
granulomatoso en la anatomía patológica. Sin embargo, esta entidad
compromete predominantemente los lóbulos del tejido graso en lugar de los
septos.
Linfoma B cutáneo: se diferencia por el estudio histológico, donde se
constatan linfocitos atípicos con núcleos hipercromáticos y figuras mitóticas en
lóbulos y septos.6
El EN puede simular condiciones como infecciones de tejidos blandos (celulitis,
erisipelas), picaduras de insectos y trauma.
Otras entidades menos comunes: Deficiencia de α1-antitripsina, paniculitis
histiocítica
citofágica,
paniculitis
lúpica,
granuloma
anular
subcutáneo,
paniculitis facticia.49
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
33
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CON ERITEMA NUDOSO LEPROSO (ENL)
El ENL constituye la manifestación clínica más frecuente de la reacción tipo II
de Ridley y Jopling. Ocurre en pacientes con lepra lepromatosa (LL) o
borderline lepromatosa (BL).2 Es un cuadro inmunológico, agudo o subagudo,
que ocurre en el curso crónico de la enfermedad y puede condicionar
importantes complicaciones y secuelas.95
La incidencia de ENL varía entre 24 y 31% de los pacientes con lepra
multibacilar.
Puede
poliquimioterapia
presentarse
antes,
(PQT), ocurriendo
con
durante
o
después
de
la
mayor frecuencia durante el
tratamiento.96,97
Existen casos en los que la lepra se diagnostica a partir del cuadro de ENL,
pero no es la situación más común (alrededor del 6% de los casos según los
estudios de Nery et al. y Van Brakel et al.).98,99
Los factores de riesgo para contraer ENL son: el tipo de lepra lepromatosa, las
cargas bacterianas altas y la edad mayor a 40 años.97,100 Pandhy et al. agregan
afectación nerviosa múltiple (>5), gran número de lesiones cutáneas nodulares,
infiltración difusa, más de un año de enfermedad sin tratamiento y presencia de
IgM anti-PGL-1 (glicolípido fenólico 1, polisacárido de la membrana celular).101
Han sido propuestos otros factores de riesgo como embarazo, lactancia,
pubertad, infecciones intercurrentes, vacunación y estrés, pero no han sido
confirmados en estudios prospectivos.100
Se manifiesta generalmente como EN atípico.24 A diferencia del EN clásico es
menos inflamatorio32, no presenta evolución tipo dermatitis contusiforme, puede
ulcerarse dejando cicatriz.102,103 Suele presentar mayor número de lesiones y
extenderse a miembros inferiores, cara, miembros superiores y tronco. Tiende
a recurrir y puede desarrollar un cuadro crónico, que persiste a veces meses o
años (la mayoría dura entre 12 y 24 meses).96,97 Es rara la presentación como
episodio agudo único.96,99
Generalmente cursa con mayor compromiso general que el EN y puede
asociarse a edema de cara, manos y pies, proteinuria secundaria a
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
34
glomerulonefritis,
neuritis,
iritis,
epiescleritis,
artritis,
artralgia,
dactilitis,
linfadenopatías, organomegalias y orquitis.100
Cuando el episodio reaccional es el primer motivo de consulta del paciente, se
debe estar alerta, "pensar en lepra" y entonces, buscar aquellas pistas que
sugieren el diagnóstico: signosintomatología cutánea (lesiones cutáneas
disestésicas, infiltración cutánea, lepromas, alteración de la sensibilidad o sus
secuelas tróficas, engrosamiento de nervios periféricos), presencia de otras
lesiones asociadas en mucosas y faneras, afectación de otros órganos
(adenomegalias, hepatoesplenomegalia), lugar de residencia actual y previo,
antecedentes personales y familiares.2,104,105
Al diagnóstico de lepra se arriba mediante el examen clínico, la histopatología y
la baciloscopía. Cuando había disponibilidad de Lepromina se realizaban las
intradermorreacciones: Reacción de Fernández y Reacción tardía de Mitsuda
que complementaban el diagnóstico valorando el grado de defensa del
individuo.102
Es de importancia mencionar las principales características de la inmunología y
de la histología del ENL:
Inmunopatología
El ENL se origina por fenómenos de inestabilidad e hiperreactividad
inmunológica, en respuesta a la presencia de antígenos del Bacilo de
Hansen.106
Tradicionalmente se lo ha considerado la expresión de una reacción mediada
por IC. Siguiendo a un detonante, como puede ser la PQT, se produce la
liberación de gran cantidad de antígenos bacilares que activan las células B
produciendo anticuerpos. Se forman ICC que se depositan en el endotelio,
activando al complemento. IL-1β e IFN-y, producidos por macrófagos, inducen
la expresión de E-selectina que favorece el reclutamiento de neutrófilos, cuyas
enzimas y productos intermediarios del oxígeno son responsables de la
vasculitis y la destrucción tisular.103,107,108,109
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
35
Recientes trabajos evidenciaron que la inmunidad celular (IMC) también juega
un importante rol en la patogénesis del ENL. Éste se precipita por un
desequilibrio de subpoblaciones de Linfocitos T, con disminución de células
supresoras (disminución de CD8+) e hiperreactividad de las células T helper,
que producen citoquinas activadoras de la respuesta inmune. Esta mejoría
transitoria en la IMC favorecería la muerte bacilar.106,110
Está demostrado que coexisten los dos tipos de respuesta, Th1 y Th2.105
Participando el TNF-α como una de las moléculas proinflamatorias más
importante en la iniciación y/o amplificación del daño tisular.
Tanto el M. leprae, como sus fracciones antigénicas, inducen la liberación del
TNF-α por parte de monocitos y linfocitos. Quizás otras células no inmunes
(células
endoteliales, fibroblastos,
queratinocitos,
mastocitos)
participen
también en la producción del TNF-α en el ENL.105,106
Histología
En el ENL el compromiso de la dermis es el evento primario y el hallazgo
histopatológico predominante.2 En ella se observa, edema e infiltrado
inflamatorio.
En lesiones agudas de menos de 72 hs de evolución, las células dominantes
son los PMN, con predominio de neutrófilos y en ocasiones formación de
microabscesos. Con la evolución, se van reemplazando por linfocitos,
mastocitos, células plasmáticas e histiocitos.
Los cambios vasculares son frecuentes en ENL, hallándose una vasculitis de
pequeños vasos. Se ha hipotetizado que es el evento patológico fundamental
de esta entidad. En sus trabajos, Reyes-Flores, Morand et al., Soter, Cuevas et
al. y Fleury afirman que el ENL se caracteriza básicamente por ser una
vasculitis leucocitoclástica neutrofílica.107,111,112,113,114,115
El infiltrado inflamatorio del ENL puede extenderse al TCS desde la dermis
profunda, generando paniculitis con necrosis, formación de abscesos y
vasculitis.116 Morad et al. clasifican al ENL como una paniculitis mixta lobular y
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
36
septal, en cambio, Requena y Sánchez-Yus, Soter, Rea y Modlin en Fitzpatrick
como paniculitis predominantemente lobular con vasculitis.111,112,116,117
Gomez-Guerra
et
al.
observaron
que
los
hallazgos
histopatológicos
característicos de ENL son: infiltrado neutrofílico, paniculitis, agresión neural y
vasculitis.114
Superpuesto a estos eventos, se constatan las alteraciones propias de la lepra.
Consisten en gran número de macrófagos con citoplasma granular o
espumoso, escasos linfocitos en dermis, distribuídos alrededor de vasos
sanguíneos, anexos pilosebáceos y sudoríparos. Abundantes bacilos. Banda
de Unna respetada. Sin formación de granulomas.107
Morand et al. proponen que ante la combinación de macrófagos espumosos y
polimorfonucleares neutrófilos en la histología se debe pensar en el diagnóstico
de ENL y realizar coloración de Ziehl-Neelsen o Fite-Faraco para objetivar los
bacilos ácido-alcohol resistentes.111
La inmunofluorescencia directa muestra: C3 e IgG en la pared de los vasos
sanguíneos dérmicos. Por microscopía electrónica se pueden demostrar daños
vasculares, necrosis, depósitos de fibrina y material electrón denso semejando
complejos inmunes en la pared de los vasos.107
Sintetizando, los puntos principales que diferencian al ENL del EN en la
histopatología son: 1) el compromiso de la dermis es el evento primario 2) el
infiltrado de neutrófilos es más importante 3) la paniculitis es lobular o mixta 4)
vasculitis de pequeños vasos 5) se suman las alteraciones propias de la lepra.
Más allá de las diferencias enunciadas, existen controversias en la literatura,
planteándose principalmente dos corrientes:
• aquellos autores que consideran la lepra dentro de las etiologías de EN
(Wanke et al.84, Gonzalez-Gay et al.25, Saponaro y Rossi24, Bodo y Porta
Guardia32, Jareño-Sánchez17, Saldaña et al.118)
• aquellos que piensan que el ENL es una entidad diferente, lo incluyen
entre los diagnósticos diferenciales de EN y proponen incluso, utilizar
sólo el término de reacción tipo II para evitar confusiones (Sang et al.27,
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
37
González-Álvarez
y
Cardona-Castro49,
Roustan-Gullón11,
Ochoa-
Guzmán y Cueva-Figueroa119, Rea y Modlin116, Castillo-Ariza et al.93,
Shojania29, Azteni et al.9, Vega-Memije et al.5, Muñoz-Avila et al.120,
Cuevas et al.113, Morand et al.111, Requena y Sánchez-Yus117).
Para concluir con ENL, la lepra en Argentina es un problema endémico, con
una tasa de detección constante, en promedio de 400 a 500 casos nuevos por
año y aproximadamente 700 casos en tratamiento.121 En este contexto, pensar
en lepra y tener presente a la reacción tipo II en la evaluación de un paciente
con EN, evitará retraso en el diagnóstico y permitirá implementar el tratamiento
tempranamente, paso fundamental para evitar secuelas.
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
38
PRONÓSTICO ERITEMA NUDOSO
Es una enfermedad benigna autoresolutiva, de buen pronóstico en la mayoría
de los casos, aunque dependiendo a veces de la enfermedad asociada.2
La mayoría regresa espontáneamente en 3 a 6 semanas. Las recurrencias son
más comunes en pacientes con EN idiopático o asociado a infecciones del
tracto respiratorio superior. Se describen hasta en el 40% de los casos.22
En ancianos, especialmente en aquellos con insuficiencia venosa severa y
edema de extremidades inferiores, el episodio agudo de EN puede continuarse
con edema y eritema persistentes en los tobillos.6
TRATAMIENTO
El tratamiento es el correspondiente al de la causa desencadenante o
suspensión de la droga asociada.
No existe en la actualidad un tratamiento estándar o protocolo terapéutico, ya
que la mayoría de los datos proceden de estudios observacionales sobre series
de casos.26
Con carácter sintomático, se indica reposo con las piernas elevadas,
compresas frías o calientes sobre las lesiones y AINES, como ácido acetil
salicílico 0,5 a 1 g cada 6 hs, indometacina 50 a 150 mg/día o naproxeno 0,5 a
1 g/día.2,6,10 Siempre que se tenga sospecha de Enfermedad de Crohn se
deben evitar los AINES, ya que pueden desencadenar crisis de la
enfermedad.49
Otra opción es el manejo con yoduro de potasio. Es un fármaco eficaz, cuanto
más temprana su administración, mejor respuesta. Se utiliza a una dosis de
300 a 900 mg/día o la solución saturada de 2 a 10 gotas, 3 veces por día, por
un mes.10,11 Su mecanismo de acción se desconoce, aparentemente inhibe la
quimiotaxis de neutrófilos y provoca una fuga de heparina de los mastocitos,
sustancia que suprime las reacciones de hipersensibilidad retardada.10 No debe
ser usado en el embarazo por el riesgo de bocio e hipotiroidismo en el feto.
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
39
Puede producir reacciones adversas como iododerma, hipersecreción salival y
lacrimal, trastornos gastrointestinales, ansiedad, depresión o hipotiroidismo.11
En el EN recurrente, extenso, crónico o con sintomatología general importante
puede indicarse corticoides sistémicos (0,5 a 1 mg/Kg/día de prednisona). Su
uso aún es debatido; debe tenerse el recaudo de descartar infecciones
subyacentes y enfermedades malignas.2,11,26
Otra opción terapéutica es la colchicina a una dosis entre 0,6 y 1,2 mg dos
veces al día, especialmente en EN asociado a EB.49
Triamcinolona intralesional en el centro de los nódulos, en dosis de 5 mg/ml,
acelera la resolución de éstos. Pero no es un tratamiento recomendado.6 Otras
drogas usadas menos comúnmente son dapsona 100 mg/día y talidomida
100 a 200 mg/día, con resultados poco conocidos.9
Los antimaláricos (hidroxicloroquina 200-600 mg/día) han sido mencionados
como tratamiento para el EN crónico con buena respuesta. La base de su
efecto antiinflamatorio es desconocida, pero una interferencia con la
presentación de Ag a los macrófagos es el mecanismo propuesto.122
Existe un caso informado con buen resultado al aporte de vitamina B12, en un
paciente con EN crónico y déficit de esta vitamina.123
En recientes publicaciones, se señala buena respuesta a los biológicos antiTNF, como etarnecept, infliximab y adalimumab. Podrían ser útiles en casos
recalcitrantes que no respondan a terapias convencionales.2,6,26,124
Se ha propuesto como profilaxis para EN recurrentes, la penicilina benzatínica,
especialmente en casos asociados a infecciones estreptocócicas a repetición.
Aun no está clara la dosis, el tiempo de duración ni la efectividad de la
terapia.49
Un aspecto de especial interés y controversia es el tratamiento de los pacientes
con EN y prueba de la tuberculina positiva. Algunos autores defienden instaurar
tratamiento antituberculoso a todo paciente con EN y Mantoux positiva,
independiente de la existencia o no de foco de infección evidente.23 Un trabajo
realizado por Kumar y Sandhu entre 1988 y 2001, en la India evaluó de forma
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
40
retrospectiva la utilidad del tratamiento antituberculoso en los pacientes con EN
sin causa identificada y Mantoux superior a 15 mm de induración. De los 47
pacientes que recibieron tratamiento antituberculoso, en 45 no aparecieron
nuevas lesiones de EN y en los otros 2 las lesiones fueron menos numerosas y
menos sintomáticas. Para estos autores, la existencia de una Mantoux
fuertemente reactiva indica la existencia de un foco de infección no detectado
con las técnicas habituales de diagnóstico y el tratamiento evitaría la progresión
de la infección a otros órganos.125 A la hora de interpretar estos resultados,
debe tenerse en cuenta que el estudio se realizó en la India, donde hay una
incidencia aproximada de 170 casos de TBC/100.000 habitantes, mucho mayor
a la de Argentina. Asimismo, todos los pacientes incluídos presentaban
lesiones de más de 3 meses de evolución y con recurrencias frecuentes. Los
resultados no pueden extrapolarse fácilmente a todas las áreas geográficas, ni
a todos los tipos de EN. Por tanto, el verdadero papel del tratamiento
antituberculoso en el EN, donde se observa infección tuberculosa mediante
prueba de Mantoux, está aún por establecerse.92
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
41
CONCLUSIONES
1- El EN es la paniculitis aguda más frecuente.
2- Presenta mayor incidencia en mujeres, entre la segunda y cuarta décadas
de la vida.
3- Muestra rasgos clínicos e histológicos bien definidos.
4- El diagnóstico es fundamentalmente clínico corroborado de ser menester
con la anatomía patológica.
5- El EN primario o idiopático es el más frecuente.
6- El EN secundario se asocia con un gran espectro de enfermedades y
probablemente no hayan sido detectadas aún todas las patologías subyacentes
(catalogando esos casos en la actualidad como primarios).
7- En varias de las enfermedades a las que se asocia, como TBC, sarcoidosis y
micosis sistémicas, la presencia de EN indica buen pronóstico de la patología
de base. Ya que revela una respuesta inmune celular adecuada.
8- Si bien generalmente se trata de una entidad benigna y autolimitada, se
debe intentar descartar que no esté vinculada con alguna enfermedad
sistémica.
9- Las recomendaciones para esta búsqueda se basan en evidencia grado C
(consenso, opinión de expertos o serie de casos). Se basa en una detallada
historia
clínica,
examen
físico
y
estudios
complementarios
básicos,
investigando las enfermedades que más se asocian a EN en cada medio.
10- Es recomendable seguir protocolos específicos para cada región. Para esto
se precisa que cada centro determine sus etiologías más frecuentes, con
estudios prospectivos que incluyan gran cantidad de pacientes. Esto acortaría
el tiempo y la morbilidad necesarios para el diagnóstico y permitiría alcanzar el
objetivo de costo-efectividad ideal.
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
42
11- Por el momento se cuenta con series limitadas de casos en Latinoamérica
que sugieren que las infecciones por estreptococo, TBC o drogas, son las
primeras entidades que se deben descartar.
12- Si el EN persiste más allá de 6 semanas y aún no se determinó el factor
desencadenante, es oportuno pensar en enfermedades crónicas o cáncer
oculto, por lo que está justificada en esta instancia una investigación
exhaustiva. El seguimiento clínico de estos pacientes debe continuar en el
tiempo, ya que el EN puede preceder a estas entidades en meses a años.
13- Por ser Argentina un país endémico, se debe tener presente a la reacción
tipo II de la lepra al evaluar un paciente con EN.
14- La terapéutica se basa en el control de la enfermedad de base o
suspensión de la droga asociada y en el tratamiento sintomático.
15- Finalmente, de acuerdo a lo revisado, es fundamental la realización de más
estudios de investigación para mejorar el abordaje y la terapéutica de estos
pacientes.
D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas”
43
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