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Anomalías de la diferenciación genital
R. GRACIA BOUTHELIER
La situación intersexual es consecuencia de diversas alteraciones en la
compleja fisiología que da origen a una buena formación tanto de los genitales internos como externos.
Patogénicamente encontraremos un grupo de alteraciones secundarias a
anomalías en la determinación genética por alteraciones de los autosomas y
gonosomas. También encontraremos alteraciones secundarias a anomalías
en la determinación gonadal, que corresponderá fundamentalmente agonadismos, disgenesias gonadales y hermafroditismos verdaderos. Por último hay
un grupo de situaciones intersexuales por interferencias en la diferenciación
en los genitales internos y/o externos, que comprenden los cuadros de seudohermafroditismos femeninos y seudohermafroditismos masculinos. Estos últimos son el objeto de este capítulo.
SEUDOHERMAFRODITISMOS FEMENINOS (PHF)
Corresponden a un conjunto de enfermedades con genitales externos intersexuales debido a virilización, con genotipo XX y ovarios. Los genitales
internos tienen útero y trompas (fig. 1).
Casi todos los casos corresponden a la exposición del feto femenino a cantidades excesivas de andrógenos, endógenos o exógenos durante la vida intrauterina. Como consecuencia encontraremos genitales externos masculinizados, desde una ligera hipertrofia de clítoris a un feto con genitales externos
masculinos con criptorquidia bilateral (estadios de Prader del I al V).
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Grado de
virilización
Aspecto de los
genitales externos
Ligero
Hipertrofía de clítoris
vulva pequeña
Aspecto de corte
anteroposterior
Aspecto desde
abajo
I
II
Intermedio
Clítoris muy hipertrofiado
Seno urogenital
III
Intenso
Clítoris desarrollado como
un miembro viril, meato uretral
abocado en la carra inferior
del clítoris hipertrófico.
Ausencia de testículos
(anorquidia)
IV
Extremo
Aspecto externo de genitales
masculinos normales, ausencia
de testículos en las bolsas
V
Aspecto normal
al corte
anteroposterior
FIG. 1. – Tipos de virilización en el seudohermafroditismo femenino (según A. Prader).
Hiperplasia suprarrenal congenita
Es la causa más frecuente de PHF en sus diversas formas. El déficit de la
21 - hidroxilasa en su forma con o sin pérdida de sal responde a la etiología
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en el 95 % de los casos; los déficit de 11β-hidroxilasa y de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa son mucho menos frecuentes (fig. 2).
El déficit de 21-hidroxilasa genera una situación intersexual al nacer, en
general en estadio III de Prader. Se trata de la perdida de sal en el 75 % de
los casos y su diagnóstico puede hacerse en todos los cuadros con situación
intersexual. La deshidratación se produce hacia las dos semanas de vida,
con sodio bajo y potasio alto en sangre, siendo clara la elevación de la 17hidroxiprogesterona. En la actualidad, con el estudio del gen CYP 21B, situado en el brazo corto del cromosoma 6, podemos hacer el diagnóstico de
seguridad y el correspondiente consejo genetico. Hoy tambien se puede realizar el diagnóstico por screening neonatal y el diagnóstico y tratamiento
intrauterinos, cuando hay un hermano afecto; esto nos llevará a tratar niñas
a través de la madre embarazada antes de la sexta semana de vida fetal, con
lo que conseguiremos genitales externos normales al nacer en la mayoría
de las niñas afectas. El tratamiento médico de por vida de estas niñas, con
corticoides (Hidroaltesona®) y 9α-fluorhidrocortisona (Astonin®), permitirá una vida normal en todos los sentidos. En la primera época de la vida
precisarán aportes suplementarios de sal. Al año de vida se hará la primera
corrección quirúrgica en sus genitales externos y en la época peripuberal se
realizará nueva vaginoplastia. En ningún caso se hará extirpación del clítoris, sino clitoroplastia por las implicaciones sexuales de este órgano. Algunos autores proponen la adrenalectomía bilateral, con tratamiento corticoideo sustitutivo para evitar la acción posterior de los andrógenos. Se han
1. Virilización andrógeno-dependiente
A. Origen fetal
Hiperplasia suprarrenal congénita
Carencia citocromo P450C21
Carencia citocromo P450C11
Carencia 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa
Déficit de P450 aromatasa placentaria
B. Origen materno
Yatrógena (testosterona, gestágenos)
Tumor ovárico-suprarrenal virilizante
Luteoma virilizante de la gestación
Hiperplasia suprarrenal congénita materna
C. Origen desconocido
2. Virilización andrógeno-independiente
A. Formas inespecíficas
B. Síndromes polimalformativos
FIG. 2. – Clasificación del seudohermafroditismo femenino.
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descrito embarazos en enfermas. Es necesario el apoyo psicológico en estas
niñas, ya que con gran frecuencia tienen tendencia a la homosexualidad.
El déficit de 11β-hidroxilasa es mucho menos frecuente, la clinica es similar, pero no existe pérdida de sal y en las niñas mayores puede aparecer
hipertensión. El tratamiento médico será con hidrocortisona y el quirúrgico
igual al caso anterior. También se puede hacer el diagnóstico genético.
El déficit de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo II es muy infrecuente y su masculinización resulta escasa.
Déficit de aromatasa
La aromatasa convierte andrógenos de 19 átomos de carbono (androstendiona, testosterona) en estrógenos con 18 átomos de carbono (estrona,
estradiol, estriol). El déficit de aromatasa se presenta en la placenta y en los
ovarios, pero no en la glándula suprarrenal. Es un trastorno autosomico recesivo poco frecuente , estando localizado el gen en el cromosoma 15.
El fallo a nivel placentario origina virilización fetal y virilización materna
y no existe insuficiencia suprarrenal. En la pubertad la incapacidad ovárica
para sintetizar estrógenos tiene como consecuencia la virilización puberal
con hipogonadismo hipergonadotropo (fig. 3).
Se han descrito casos en hermanos por mutaciones del gen P450 aromatasa (CYP19).
Tumores maternos virilizantes
Es excepcional la virilización de un feto femenino en la vida fetal por un
tumor materno productor de andrógenos.
Hay descritos algunos casos de adenomas suprarrenales benignos y de
tumores ováricos como arrenoblastomas, luteomas y tumores de Krukenberg. Se virilizan la madre y la niña con sintomatología muy variable. La extirpación del tumor en la madre resolverá el caso tras el nacimiento del feto,
y la niña, que según nuestra experiencia sólo nace con hipertrofia de clítoris, se desarrollará progresivamente normal al estar fuera de la influencia
de los andrógenos maternos.
Es una etiología rara, pero habremos de considerarla , en aquellos casos
de PHF idiopático, para lo que será necesario el estudio de los andrógenos
en la madre.
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Colesterol citosólico
(1)
Colesterol mitocondriol
(2)
(4)
(5)
Pregnenolona
(6)
Progesterona
(3)
Desoxicorticosterona
Aldosterona
(3)
(4)
17 OH pregnenolona
(5)
(6)
17 OH pregnenolona
(7)
11 Desoxicortisol
Cortisol
(7)
(4)
DHA
Androstendiona
(8)
(9)
Testosterona
(10)
Dihidrotestosterona
Estrona
(9)
(8)
Estradiol
FIG. 3. Biosintesis de los esteroides. 1) proteína StAR; 2) P450scc; 3) P450c17 actividad
17 hidroxilasa; 4) 3 hidroxiesteroide deshidrogenasa; 5) P450 c21; 6) P450c11; 7)
P450c17 actividad 17,20 desmolasa; 8) 17 hidroxiesteroide deshidrogenasa; 9) P450 aromatasa, y 10) 5 reductasa
Administración de fármacos andrógenicos en embarazadas
La administración de testosterona y 17-metiltestosterona puede producir PHF en determinadas circunstancias, aunque la mayoría de estos casos
son consecuencia de la toma de gestágenos para el tratamiento de la amenaza de aborto. En la actualidad los gestágenos empleados no tienen capacidad virilizante.
Seudohermafroditismos femeninos idiopáticos
Podemos encontrar casos que corresponden a síndromes diversos y que,
como una anomalía más, presentan situación intersexual. Son extraordinariamente infrecuentes y antes de hacer este diagnóstico debemos descartar
otras causas de las ya mencionadas, sobre todo la hiperplasia suprarrenal
en su forma de déficit de 21-hidroxilasa.
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SEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO (PHM)
Esta patología engloba un conjunto de enfermedades, con genitales externos intersexuales o femeninos por falta de virilización, con genotipo XY, y con
testículos que pueden ser desde rudimentarios o ausentes hasta normales.
Existen numerosas variantes de PHM dada la complejidad del proceso
de virilización del feto (fig. 4).
Si recordamos la fisiología de la masculinización del feto, podemos encontrar las siguientes situaciones etiológicas del PHM:
1.
2.
Fallo androgénico, con normalidad en la hormona antimülleriana, anomalías orgánicas o funcionales del eje hipotalámico-hipofisario, falta de
respuesta de la célula de Leydig a la LH, déficit enzimaticos implicados
en la biosíntesis de la testosterona con afectación gonadal o gonadal y
suprarrenal, falta de acción de la testosterona en sus tejidos diana por
su no conversión en dehidrotestosterona, o anomalías del receptor y
posreceptor androgénico.
Fallo de hormona antimülleriana, con normalidad de los andrógenos,
alteración en la producción, liberación o acción de la HAM.
I.
Testículo insensible a hCG/LH
A. Alteración molecular de LH
B. Alterarción en el receptor de hCG/LH
C. Agenesia-hipoplasia de células de Leydig
II. Alteración biosíntesis de testosterona
A. Enzimas que afectan a la vía glucocorticoides-testosterona
Carencia citocromo P450scc o proteína StAR
Carencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa
Carencia de citocromo P450c17 (17α-hidroxilasa)
B. Enzimas exclusivas de la síntesis de testosterona
Déficit de citocromo P450 c17 (17,20 liasa)
Déficit de 17β-hidroxiesteroide reductasa
III. Defecto en tejidos andrógeno dependientes
A. Alteración del metabolismo periférico de testosterona
Déficit de 5α-reductasa
B. Defecto en el receptor-posreceptor
Síndrome de resistendcia parcial a andrógenos
Síndrome de resistencia completa a andrógenos
IV. Seudohermafroditismo masculino disgenético
V. Defecto en síntesis, secreción o respuesta a AMH
Síndrome de persistencia de los conductos müllerianos
VI. Yatrógena
VII. Idiopática
FIG. 4. – Clasificación del seudohermafroditismo masculino.
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3.
4.
5.
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Fallo androgénico y de la hormona antimülleriana, fundamentalmente
en los cuadros de disgenesia testicular.
Síndromes malformativos, genéticos o no , que tienen la situación intersexual como un síntoma más.
Situaciones yatrogénicas debido a la toma de diversos fármacos por la
madre embarazada.
Trataremos de manera esquematica esta variada etiología, excepto la
correspondiente al punto 3, que ya ha sido expuesta en otra ponencia en
este curso.
Fallo androgénico con normalidad de la hormona antimülleriana
La aplasia o hipoplasia de células de Leydig provoca unos genitales externos femeninos, con testículos y epidídimo y sin útero ni trompas. Los valores plasmáticos de testosterona son bajos y altos los de LH. No hay respuesta de la testosterona a la hCG. El testículo presenta ausencia o
deficiencia del número o alteración del receptor de las células de Leydig.
La herencia es autosómica recesiva limitada al varón.
El receptor de la LH forma parte de los acoplados a la proteína G, que
contiene 7 dominios transmembranosos, habiéndose descrito diversas mutaciones que desactivan el receptor de la LH.
Errores congénitos de la síntesis de la testosterona
En este grupo se implican cuatro enzimas: la P450 scc, la 3β−hidroxiesteroide deshidrogenasa, la P450c17 y la 17β−hidroxiesteroide deshidrogenasa. Las tres primeras tiene afectación suprarrenal y gonadal y la última
sólo gonadal.
Las tres primeras además de la situación intersexual, tienen cuadro de
hiperplasia suprarrenal.
Son situaciones autosómicas recesivas, con virilización ausente o incompleta, anomalías de las estructuras derivadas del Wolf y ausencia de estructuras müllerianas con presencia de testículos.
La testosterona está baja, hay acúmulo de metabolitos intermedios que
nos dará el diagnóstico y la testosterona no aumenta con el estímulo de
hCG.
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Una vez confirmado el diagnóstico, hay que realizar tratamiento de la insufiencia suprarrenal cuando la haya, educar el feto como niña según el
grado de masculinización y extirpar los testículos. Asimismo, se llevará a
cabo tratamiento sustitutivo en sentido femenino en la pubertad.
Podemos hacer el estudio genético que confirme la enzima implicada asi
como realizar el oportuno consejo genético.
Falta de acción de la testosterona en sus tejidos diana
y déficit de 5a-reductasa
Proceso autosómico recesivo que padece exclusivamente el varón.
Se trata de una enzima de membrana que cataliza la conversión de testosterona en dehidrotestosterona. Tiene dos isoenzimas, una que implica al
hígado y a los folículos pilosos (isoenzima 1 en cromosoma 5) y otro que lo
hace con la próstata y los genitales externos, cuyas mutaciones originan el
cuadro clínico (isoenzima 2 en cromosoma 2).
Clínicamente tienen un seno urogenital con clítoris hipertrófico y testes
en el conducto inguinal. No hay restos müllerianos y si presencia de los wolfianos.
En la pubertad puede haber gran virilización gonadal, somatica, genital
y psicológica (niñas que pasan como varónes y se casan como tales). No hay
ginecomastia. La altura alcanzada corresponde al varón. La mayoría de los
casos han sido descritos en la República Dominicana y en Papua (Guinea).
El diagnóstico bioquímico se basa en cifras normales de testosterona con
niveles normales o bajos de DHT. Existe aumento del cociente T/DHT al
estímulo con hCG. y cociente elevado de etiocolanolona/androsterona en
orina.
La actividad enzimática se estudia en fibroblasto de piel genital y se puede
hacer el estudio por génetica.
Anomalías del receptor y posreceptor androgénico
El receptor androgénico es una proteína que regula la trascripción de genes localizados en el brazo largo del cromosoma X, region q11-12.
Sus alteraciones dan origen a un cuadro clínico muy variable, que va desde
el fenotipo femenino al varón normal estéril. La mayoria de los cuadros son
mutaciones puntuales que alteran la estructura del gen o del mRNA o de
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la proteína. Mutaciones idénticas pueden presentar clínica diferente sin que
se conozca la causa. Las mutaciones más frecuentes son la sustitución de la
arginina en posiciones 774, 840 y 855 y valina en posición 866.
La resistencia completa a los andrógenos tiene una frecuencia de 1/20.000
a 1/60.000 recién nacidos varónes.
La mutación hace que no se sintetice el gen o lo haga de forma anómala,
estando descritas alteraciones posreceptor.
Clínicamente los genitales externos son femeninos, con vagina en fondo
de saco y no se encuentran restos de Müller ni de Wolf. Los testes son palpables en los labios mayores y con frecuencia existe hernia inguinal. En
la pubertad hay amenorrea, con escaso vello pubiano y buen crecimiento
mamario.
Las mujeres heterozigotas suelen ser asintomáticas.
El estudio hormonal en periodo neonatal y prepuberal es normal, observándose en la pubertad aumento de testosterona, SHBG, estradiol y AMH.
La resistencia parcial a los andrógenos está originida por mutaciones
puntuales o deleciones del gen que producen acción parcial de la testosterona en la vida fetal y posnatal.
Clínicamente los genitales externos tienen un grado variable de virilización, con ausencia de estructuras de Müller y presencia parcial de las estructuras de Wolf. Los testes están labios mayores y con azoospermia. En la
pubertad hay ligera virilización y ginecomastia.
Hormonalmante el estudio es similar a la forma completa, encontrándose alteraciones del receptor y del posreceptor.
Fallo de la hormona antimülleriana con normalidad androgénica
La hormona antimülleriana es una proteína sintetizada en las células de
Sertoli, que permite la regresión de los conductos de Müller, codificado por
un gen localizado en el cromosoma 19. Las alteraciones encontradas pueden ser cuantitativas, cualitativas, del receptor y del posreceptor.
Clínicamente, los genitales externos son de varón, con o sin criptorquidia, estructuras wolfianas normales y estructuras müllerianas presentes en
hernia inguinal o intraabdominales.
El diagnóstico se hará al operar la hernia y encontrar útero y trompas, o
mediante ecografia.
La determinación de AMH será útil para diferenciar la alteración del gen
(AMH baja) o la alteración del receptor (AMH normal o alta).
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La biopsia testicular suele ser normal o con mínimas alteraciones debidas a la criptorquidia.
Cuadros malformativos
A diferencia de los PHF, existen muchos cuadros malformativos que presentan, como uno de sus síntomas, un PHM, ya sea el Smith-Lemli-Opitz,
asociación de Charge, sindrome de Frasier, etc.
Un diagnóstico clínico adecuado, con apoyo de demostración genética
cuando sea posible, facilitará el diagnóstico.
Yatrogenismos
Algunos fármacos como los progestágenos pueden producir situaciones
de PHM, pero cada vez son más excepcionales.
En cuanto al diagnóstico y tratamiento en estas enfermedades, se debe
realizar los de tipo estándar para las situaciones intersexuales.
BIBLIOGRAFÍA
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Endocrinología Pediátrica. Díaz de Santos, Madrid 1997; pp. 785-816.
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Gracia R, Rodriguez F. Tratado de endocrinologia pediatrica y de la adolescencia. Doyma.
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