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ESTEROIDES
Dra. Pilar Martín Escudero
Escuela Profesional de Medicina de la Educación Física y el Deporte
Facultad de Medicina
Universidad Complutense de Madrid
UCM
www.pilarmartinescudero.es
2015
Lista de sustancias prohibidas AMA 2015
(Tanto en Competición como Entrenamiento)
1. AGENTES ANABOLIIZANTES:
2. HORMONAS PEPTIDICAS Y FACTORES DE
CRECIMIENTO Y SUSTANCIAS AFINES:
SUSTANCIAS PROHIBIDAS
3.- BETA 2 AGONISTAS:
4.- MODULADORES DE HORMONAS Y DEL
METABOLISMO:
5.- DIURETICOS Y OTROS AGENTES ENMASCARANTES:
6.- MANIPULACION DE LA SANGRE Y DE
COMPONENTES SANGUÍNEOS:
METODOS PROHIBIDOS
7.- MANIPULACIÓN QUÍMICA Y FÍSICA:
8.- DOPAJE GENETICO:
Lista dLista de sustancias prohibidas AMA 2015
(Tanto en Competición como Entrenamiento)
1. AGENTES ANABOLICOS:
EXÓGENOS:
1-androstenediol (5α-androst-1-en-3β,17β-diol); 1-androstenediona (5αandrost-1-en-3,17-diona); bolandiol (estr-4-en-3β,17β-diol); bolasterona;
boldenona; boldiona (androsta-1,4-dieno-3,17-diona); calusterona; clostebol;
danazol ([1,2]oxazolo[4',5':2,3]pregna-4-en-20-in-17 α -ol);
dehidroclorometiltestosterona (4-cloro-17β-hidroxi-17α-metilandrosta-1,4dien-3-ona); desoximetiltestosterona (17α-metil-5α-androst-2-en-17β-ol);
drostanolona; estanozolol; estenbolona; etilestrenol (19-norpregna-4-en-17
α-ol); fluoximesterona; formebolona; furazabol (17α-metil[1,2,5]oxadiazolo[3',4':2,3]-5α-androstan-17β-ol); gestrinona; 4hidroxitestosterona (4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona); mestanolona;
mesterolona; metandienona (17β-hidroxi-17α-metilandrosta-1,4-dien-3-ona);
metandriol; metasterona (17β-hidroxi 2α, 17α-dimetil-5α-androstan-3-ona-);
metenolona; metildienolona (17β-hidroxi-17α-metilestra-4,9-dien-3-ona);
metil-1-testosterona (17β-hidroxi-17α-metil-5α-androst-1-en-3-ona);
metilnortestosterona (17β-hidroxi-17α-metilestr-4-en-3-ona);
metiltestosterona; metribolona (metiltrienolona, 17β-hidroxi-17α-metilestra4,9,11-trien-3-ona); mibolerona; nandrolona; 19-norandrostendiona (ester-4en-3,17-diona); norboletona; norclostebol; noretandrolona; oxabolona;
oxandrolona; oximesterona; oximetolona; prostanozol (17β-[(tetrahidropiran2-il)oxi]-1'H-pirazolo[3,4:2,3]-5α-androstan); quimbolona; 1-testosterona (17βhidroxi-5α-androst-1-en-3-ona); tetrahidrogestrinona (17-hidroxi-18a-homo19-nor-17α pregna-4,9,11-trien -3-ona); trembolona (17β-hidroxiestr-4,9,11trien-3-ona); y otras sustancias con estructura química o efectos biológicos
similares.
ENDÓGENOS:
androstendiol (androst-5-en-3β,17β-diol);
androstendiona (androst-4-en-3,17-diona);
dihidrotestosterona (17β-hidroxi-5α-androstan-3-ona);
prasterona (dehidroepiandrosterona, DHEA, 3βhidroxiandrost-5-en-17-ona); testosterona
y sus metabolitos e isómeros, que incluyen pero no se
limitan a:
5α-androstan-3α,17α-diol; 5α-androstan-3α,17β-diol;
5α-androstan-3β,17α-diol; 5α-androstan-3β,17β-diol;
androst-4-en-3α,17α-diol; androst-4-en-3α,17β-diol;
androst-4-en-3β,17α-diol; androst-5-en-3α,17α-diol;
androst-5-en-3α,17β-diol; androst-5-en-3β,17α-diol; 4androstendiol (androst-4-en-3β,17β-diol); 5androstendiona (androst-5-en-3,17-diona); epidihidrotestosterona; epitestosterona; etiocolanolona;
3α-hidroxi-5α-androstan-17-ona; 3β-hidroxi-5αandrostan-17-ona; 7 α -hidroxi-DHEA; 7 β -hidroxiDHEA; 7-ceto-DHEA;19-norandrosterona; 19noretiocolanolona.
T/E relación mayor de (4)
Se tiende a buscar perfil esteroideo
OTROS: Clenbuterol, moduladores selectivos del receptor de andrógeno (SARMs),
tibolona, zeranol, zilpaterol.
Historia de los esteroides:
• El conocimiento de su empleo en el Deporte se remonta a los
años cincuenta.
• Si bien hasta la década de los ochenta no pudo ser detectado
en el laboratorio.
• Muy extendido su uso entre los deportistas de fuerza.
• El año 2000, fue denominado “El año de la Nandrolona”
Aparte del Canadiense Ben Jhonson, Linford Christie, los
también británicos Walker y Cadigan, la plusmarquista Griega
de los 10.00 m. Alejandra Tziuouti, el Americano C.J.Hunter
esposo de Marion Jones, etc. fueron atletas en los que se
demostró su utilización.
Historia del dopaje por esteroides:
En la Edad Antigua (Grecia), los
atletas olímpicos, tomaban la
testosterona extraída de la orina de
animales,
antes
de
las
competiciones e incluso durante
épocas prolongadas antes de la
competición.
A principios del siglo XX, los
científicos empiezan a producir
las
primeras
inyecciones
experimentales de andrógenos
obtenidas a través de la
filtración de grandes cantidades
de
orina
o
extrayendo
testosterona de los testículos de
los animales.
En 1930, se sintetiza por primera vez la Testosterona y alteran su
estructura molecular variando su actividad androgénica,
estrogénica y anabólica, lo que indirectamente produce un
aumento de su interés sobre su uso terapéutico y su aplicación en
el deporte. Esto facilitó el desarrollo de esteroides con alta
actividad anabólica y muy poca actividad
androgénica/estrogénica.
En 1935 Ruzicka, junto con Butenandt compusieron el primer grupo de sintéticos de la testosterona. El
descubrimiento tuvo tanto impacto, que tanto Butenandt como Ruzicka en 1939 fueron galardonados con el
Premio Nobel por su trabajo en química. A mediados de 1950, ya se habían producido más de 1000 análogos
de la testosterona, nandrolona y dihidrotestosterona, pero ninguno probó ser un compuesto puramente
anabólico.
www.nida.nih.gov/InfoFacts/Steroids-Sp.html
El Médico que dopó a Ben
Johnson
George M. Astaphan,
“trabajó” con él y también
con otro grupo de atletas
canadienses que también
dieron positivos como:
M. MacKoy, Desai Williams y
Angella Issajenko entre
otros.
En los juegos olímpicos de Seúl en el año 1988, se descubrió que Ben Johnson
había consumido esteroides anabólicos como parte de su entrenamiento. Fue
despojado de su oro y se convierte en un punto de ejemplo para muchos como
el principio del fin al uso de esteroides en el deporte
Durante los años 90 hasta el 2000 se incrementa la lucha contra el dopaje y
en el año 1999, se crea la WADA. En el año 2005 se observa que el 43% de los
resultados adversos en los controles de dopaje corresponden a esteroides
anabolizantes, siendo los más predominantes testosterona, nandrolona y
estanozolol.
A partir del año 2000 se empieza a tenerse en cuenta la relación
Testosterona/Epitestosterona. Que en un primer momento era de seis y luego
fue de cuatro.
Administración y Preparados.
• La administración es por vía oral, parches
subcutáneos o parenteral.
• La duración de los efectos varía en función
de la dosis y la forma de administración.
• Desde las 24 hasta las 72 h.
• O entre las 3 y 6 semanas.
• Los efectos de preparados “depot” pueden
llegar hasta los 3-4 meses.
• Hay “Ciclos de carga” y de “Limpieza o
lavado” alternativos.
Empleo Terapéutico y Contraindicaciones
Indicaciones Terapéuticas
• Deficiencias de Testosterona
• Osteoporosis.
• Cáncer de mama.
Contraindicaciones.
•
•
•
•
•
Cáncer de Próstata.
Enfermedades Hepáticas.
Embarazo.
Nefrosis.
Cáncer de mama
Características Químicas:
Esteroides Androgénicos
(Producidos en el Ovario,
Testículo
y
Corteza
Suprarrenal)
• Testosterona.
• Dehidro-testosterona.
• Nandrolona.
Su control secretorio se
efectúa en la hipófisis.
Bioquímica:
• La
transformación
de
Testost. y D.H. Testost. a
Nandrolona es hepática.
• Esta
es
la
19Nortestosterona, que carece
del grupo metilo en el
carbono 19.
• La eliminación se hace por
vía renal en forma de 17
cetosteroides.
Modificaciones de los esteroides
OH
18
12
19
11
1
9
2
A
3
O
10
B
13
14
8
D
16
15
 Disminuir en el efecto androgenico
 Prolongar el efecto anabolizante.
 Enmascarar.
7
5
4
C
OH
 Dotar actividad vía oral.
17
O
6
1-Metiltest.: 17 a metil androst-1,4-dien 17b ol 3 ona
Testosterona: Androst-4-en 17b ol 3 ona
OH
OH
OH
CH3
O
O
N
NH
H
Metiltest.: 17 a metil androst-4-en 17b ol 3 ona
14
Nandrolona: estran-4-en 17b ol 3 ona
Estanozolol
Efectos que producen estas modificaciones bioquímicas
PERFIL ESTEROIDEO: Biosíntesis de esteroides endógenos.
Colesterol
Pregnenolona
17α-Hidroxipregnenolona
O
DHEA
HO
DHEA
HO
4-Androstendiona
OH
O
5-Androsten 3β,17β-diol
UGT2B17
UGT2A1
O
C H3
5α DHT
HO
OH
C H3
OH
OH
5β DHT
O
Testosterona
O
UGT2B7
UGT2B1
O
H
Epitestosterona
O
OH
UGT2A1
C H3
H
OH
OH
UGT2B17
UGT2B17
UGT2A1
UGT2B15
UGT2B7
UGT2A1
O
UGT2B7
C H3
UGT2B17
HO
HO
H
Androsterona
15
H
UGT2B15
UGT2B7
5α-Androstan-3α,17β-diol
HO
O
UGT2B7
UGT2A1
HO
H
5β-Androstan-3α,17β-diol
H
Etiocolanolona
Factores que influyen en el Perfil Esteroideo.
TESTOSTERONA (oral o inyectada) 
[ T ],(T/E)
A/T
TESTOSTERONA (gel) [ T ], [5αA], (T/E), (5αA/E), (A/E)
DHEA
[E], LH
[A], [Etio], [3α,5-ciclo-DHEA] , [5-androsten-3β,17β-diol], [DHEA]
DHT  [DHT], [5αA], [A], DHT/Etio, DHT/E, 5αA/5βA, A/Etio
4 ANDROSTENDIONA  [T], [E], [A], [Etio], [DHT], (T/E)
5 ANDROSTENDIOL  [T], [E], [A], [DHT], (T/E),
LH
EPITESTOSTERONA  [ Epi ], (T/E)
OTROS  Supresión del perfil esteroideo (Ej. Probenecida, Ketoconazol)
Etanol: [T], (T/E) [A], (A/T)
Anticonceptivos orales: (T/E) [E]
Actividad bacteriana: 5α-Androstandiona y 5β-Androstandiona
[T]libre, (T/E)
16
Procedimientos de control para esteroides endógenos.
La caracterización del perfil esteroideo
en el ámbito del control del dopaje se lleva a cabo con
O
técnicas de altaAndrosterona
selectividad, como es la cromatografía de gases acoplada con la espectrometría
O
de masas.
HO
H
Inicialmente se determina la concentración de ciertos compuestos característicos y algunas
Etiocolanolona
HO
H
relaciones entre ellos.
OH
La Agencia Mundial AntidopajeOHestablece los siguientes criterios de evaluación para
determinar que el resultado puede ser NO NEGATIVO:
HO
5β-Androstan-3α,17β-diol
H
HO
De modo, que en caso
5α-Androstan-3α,17β-diol
DHEA
O
de que se cumplan alguno de estos criterios (muestras sospechosas), se
pueden requerir posteriores investigaciones tales como:
C H3
C H3
H
OH
HO
Epitestosterona
CRITERIOS
VIGENTES: TD2004EAAS
Testosterona
C H3
OH
C H3
• T/E >
4.
 Análisis de la muestra
mediante
cromatografía de gases con celda de combustión y
5α DHTde •Concentración
espectrometría
masas de relaciones isotópicas
para la confirmación de
Eti ó A(GC/C/IRMS),
> 10000 ng/ml.
aportes exógenos de
esteroides.Relaciones:
•Concentración
T ó E >T/E,
200A/Etio,
ng/ml. 5aDiol/5bDiol,
y 5aDiol/E
•Concentración
DHEA >A/T,
100 A/E
ng/ml..
 Seguimiento longitudinal
del deportista.
O
O
OH
O
17
H
EFECTOS SECUNDARIOS DEL USO DE ESTEROIDES ANABOLIZANTES:
EFECTOS SECUNDARIOS DEL USO DE ESTEROIDES ANABOLIZANTES:
EFECTOS SECUNDARIOS DEL USO DE ESTEROIDES ANABOLIZANTES:
Efectos en la Mujer
CLINICA.
•
•
•
•
•
•
•
•
Acné.
Hirsutismo.
Voz Ronca.
Caída de cabello.
Hipertrofia del Clítoris.
Disminución de las mamas.
Masculinización.
E idénticos efectos negativos
a nivel hepático y cardíaco
que en el varón.
Aumento de Musculación en la mujer
en el Deporte.
EFECTOS SECUNDARIOS DEL USO DE ESTEROIDES ANABOLIZANTES:
Efectos Clínicos:
Efectos Androgénicos
Anabolizantes.
y
efectos
• Invierte el efecto catabólico
tras el ejercicio intenso.
• Aumenta la masa y la
muscular.
fuerza
• Disminuye la sensación de fatiga.
• Aumenta la lipólisis y la agresividad
competitiva.
• Eleva el hematocrito y la liberación
de la GH.
Efectos Androgénicos:
• Favorece la aparición de los
caracteres sex. secundarios
• En el niño produce el cierre precoz
de los cartílagos de
crecimiento,(Dismin. Talla).
• Hiperplasia prostática.
• Alopecia Androgénica.
• Aumento de la coagulación.
• Disminuye el HDL.
• Presenta toxicidad hepática.
• Produce Hipogonadismo y
Ginecomastia.
• Hipertrofia Miocárdica.
Esteroides Anabolizantes:
EFECTOS SECUNDARIOS
 Los efectos secundarios de los
esteroides
anabolizantes
son
distintos en el hombre que en la
mujer.
 Desde cuadros leves y reversibles
hasta procesos muy graves que
afectan a la vida del sujeto.
Los efectos secundarios de los Esteroides anabolizantes:
• Riesgo de lesiones neoplásicas
en hígado, páncreas y próstata.
• Alteraciones en el metabolismo
de fijación del calcio y que
afectan a los cartílagos de
crecimiento
de
los
adolescentes.
Alteraciones Metabólicas:
 Ciertas disfunciones a nivel
metabólico
alteran
las
fracciones de colesterol y
triglicéridos.
 También los efectos pueden
repercutir negativamente en
el área psíquica: cambios del
carácter
inicialmente
y
cuadros
psicopáticos
posteriormente.
El Desarrollo Muscular:
• Uno de los elemento más
apreciables a simple vista es la
hipertrofia
de
la
masa
muscular.
• La generación de la actividad
de la mitocondria muscular
mediante la adicción de los
esteroides
anabolizantes
determina un incremento en la
masa o del volumen.
El Cáncer de Próstata:
• La Próstata, glándula de secreción interna y externa se
localiza en torno a la uretra, a la salida de esta de la
vejiga urinaria. Por efecto de los esteroides anabolizantes
experimenta inicialmente un aumento de tamaño + 40
gr.(incremento de testosterona).
• Posteriormente este aumento genera la elevación del PSA
en varones jóvenes (30-40 años).
• Y el riesgo de aparición de adenocarcinoma,
generalmente en la zona periférica de la glándula.
(Murió a los 38 años de un ataque
cardiaco...anabolizantes.?)
Florence Griffith falleció el 1 de septiembre de 1998 en su casa de
Misión Viejo, California, mientras dormía. La causa oficial de su
muerte fue asfixia (con una almohada), tras sufrir una apoplejía.
Su temprana muerte disparó los rumores de que se debió al
consumo de sustancias dopantes durante su carrera (un rumor
que siempre la persiguió por su extraordinaria musculatura),
aunque según la autopsia, Griffith sufría un mal congénito en el
cerebro que le causó la apoplejía.
Detección:
• Se detecta en muestras
biológicas de orina.
• La producción endógena
obliga a la valoración
cuantitativa.
Nandrolona.
• Dosis máximas de 2 mg.
Para varones y 5 para
mujeres.
Testosterona.
• Cociente
Testosterona/
Epitestosterona superior a
4.
Escu.M.E.Física y Deportes.
F.Belinchón.
Los Análisis por Sorpresa.
Criterios Actuales.
• Tomas de muestras fuera de
competición “Por sorpresa”.
• Evitando así la táctica de los
ciclos
de
“limpieza”
o
“aclaramiento”.
• El caballo de batalla de la
llamada secreción endógena
obliga a la toma seriada de
muestras.
• Y aún así siguen las dudas...
(Caso Gurpegui en el club
Atlético de Bilbao).
Procedimientos de control para esteroides endógenos.
La caracterización del perfil esteroideo
en el ámbito del control del dopaje se lleva a cabo con
O
técnicas de altaAndrosterona
selectividad, como es la cromatografía de gases acoplada con la espectrometría
O
de masas.
HO
H
Inicialmente se determina la concentración de ciertos compuestos característicos y algunas
Etiocolanolona
HO
H
relaciones entre ellos.
OH
La Agencia Mundial AntidopajeOHestablece los siguientes criterios de evaluación para
determinar que el resultado puede ser NO NEGATIVO:
HO
5β-Androstan-3α,17β-diol
H
HO
De modo, que en caso
5α-Androstan-3α,17β-diol
DHEA
O
de que se cumplan alguno de estos criterios (muestras sospechosas), se
pueden requerir posteriores investigaciones tales como:
C H3
C H3
H
OH
HO
Epitestosterona
CRITERIOS
VIGENTES: TD2004EAAS
Testosterona
C H3
OH
C H3
• T/E >
4.
 Análisis de la muestra
mediante
cromatografía de gases con celda de combustión y
5α DHTde •Concentración
espectrometría
masas de relaciones isotópicas
para la confirmación de
Eti ó A(GC/C/IRMS),
> 10000 ng/ml.
aportes exógenos de
esteroides.Relaciones:
•Concentración
T ó E >T/E,
200A/Etio,
ng/ml. 5aDiol/5bDiol,
y 5aDiol/E
•Concentración
DHEA >A/T,
100 A/E
ng/ml..
 Seguimiento longitudinal
del deportista.
O
O
OH
O
37
H
El Fisioculturismo:
• Un deportes donde
resulta evidente y
casi
obvio
este
empleo es en el
Fisioculturismo.
• Los
volumen
de
masa
muscular
obtenida
y
la
definición.
son
impensables
con
una simple rutina de
trabajo de pesas en
el gimnasio
La Mujer y el Fisioculturismo:
•
Al igual que en el varón en el caso de la mujer el
empleo similar de estrategias encaminadas a
incrementar la masa muscular determina una imagen
amén que virilizada, la presencia de un desarrollo
muscular que nada tiene que ver con el somatotipo
de la mujer.
Escu.M.E.Física y Deportes.
F.Belinchón.
41
Los más Populares:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Clostebol.
Clembuterol.
Fluoximesterona.
Metandienona.
Nandrolona.
Norethandrolona.
Oximesterona.
Stanozolol.
Testosterona.
• Decanoato de Nandrolona.
• Fenpropionato Nandrolona.
• Ciclopentilpropionato
de
Testosterona.
• Cipionato de Testosterona.
• Enantato de Testosterona.
• Propionato de Testosterona.
DECADURABOLIN 50
(Decanoato de Nandrolona)
WINSTROL
Farmacocinética de los esteroides (1):
Farmacocinética de los esteroides (2):
1.- Las preparaciones de testosterona oral, bucal , inyectables , implantables
subdérmica y transdérmicos están disponible para uso clínico . La mejor preparación es
la que sustituye a los niveles séricos de testosterona en lo más cercano a las
concentraciones fisiológicas como sea posible.
2.- La administración oral de los resultados de la preparación de undecanoato de
testosterona disponibles actualmente en alta interindividual y la variabilidad
intraindividual de los valores séricos de testosterona .
3.- Administración bucal diaria o dos veces al día de las tabletas de testosterona
aumenta la testosterona sérica a el rango normal . La aceptabilidad de este formulario
de solicitud aún no se ha determinado .
4.- La testosterona disponible ésteres para inyección intramuscular ( propionato de
testosterona ,
enantato de testosterona, cipionato de testosterona, testosterona
ciclohexanocarboxilato ) siguen siendo ampliamente utilizado pero subóptima para el
tratamiento del hipogonadismo masculino . Las dosis y la inyección intervalos de uso
más frecuente en cabeza clínica rubricar los niveles de testosterona suprafisiológicas y
valores subnormales antes de la siguiente inyección . Para obtener las concentraciones
séricas de testosterona de forma continua en el rango normal , pequeñas dosis
inaceptablemente frecuentes tendrían que ser inyectado .
5.- La inyección intramuscular de 1000 mg de undecanoato de testosterona para
hombres con hipogonadismo mantiene los niveles séricos de testosterona dentro del
rango normal para un máximo de 12 semanas . Recientemente aprobado para uso
clínico , el undecanoato de testosterona por vía intramuscular se convertirá en una
preparación valiosa para
la terapia de sustitución de depósito de hipogonadismo masculino y para la
contracepción masculina .
6.-Un único procedimiento de implantación de gránulos de testosterona proporciona
los niveles séricos de testosterona en el rango normal para un máximo de seis meses.
Extrusión de pellets se produce en aproximadamente el 10 % de la implantación
procedimientos . Debido al efecto de larga duración y el inconveniente de la
eliminación , preferiblemente gránulos debe ser utilizado por hombres en los que los
efectos beneficiosos y la tolerancia para el reemplazo de andrógenos
La terapia ya ha sido establecida.
7.- La inyección subcutánea de microcápsulas de testosterona en hombres con
hipogonadismo aumenta en suero los niveles de testosterona en el rango normal de
cinco a siete semanas . Una desventaja de la formulación de microcápsulas de
testosterona parece ser la liberación por reventamiento inicial de testosterona .
8.- La aplicación transdérmica de testosterona en parches escrotal o no escrotal
aumenta los niveles séricos de la testosterona en el rango normal e incluso imita la
testosterona circadiano fisiológico ritmo. Los parches de testosterona no escrotales
causan irritaciones de la piel hasta en el 60 % de los pacientes , o fuerza tener
problemas de adherencia .
9.- La administración diaria de gel de testosterona aumenta los niveles séricos de
testosterona en hipogonadismo los pacientes dependiendo de la dosis a la gama
normal. La aceptabilidad del gel es alta y se ha convertido una terapia estándar de
reemplazo en los primeros años después de su aprobación .
Ciclos de esteroides:
Para usuarios intermedios
Semana del ciclo
Proviron
mg / día
1
Boldenona
mg / semana
Winstrol
mg / EOD
Nolvadex
mg / dia
Clomid
mg / día
HCG
U.I / E3D
400
2
50
400
10
3
50
400
10
4
50
300
10
5
50
300
50
10
6
50
300
50
10
7
50
200
50
10
8
50
200
50
10
9
50
10
1000
10
50
10
1000
11
30
100
12
20
50
13
20
50
Ciclos de esteroides:
Para mujeres
Semana
Oxandrolona (mg/ED)
Primobolan (mg/sem)
Winstrol Oral (mg/ED)
Clomid (mg/ED)
1
10
50
-
-
2
10
50
-
-
3
10
50
8
-
4
10
50
8
-
5
10
50
8
-
6
10
50
8
-
7
-
50
8
-
8
-
50
8
-
9
-
-
-
25
Ciclos de esteroides:
Para masa
Semana del
ciclo
Boldenona
mg / semana
Sustanon
mg / semana
Dianabol
mg / día
1
200
250
25
2
250
250
25
25
10
6
3
300
500
30
25
20
9
4
350
500
30
50
20
9
5
350
500
30
50
20
9
6
250
500
30
50
20
9
7
200
500
30
50
20
9
8
100
250
25
50
20
9
25
20
9
9
10
11
12
Proviron
mg / diá
Nolvadex
mg / día
Liv 52
tab / día
Serophene
mg / día
H
C
G
U
.I
/
s
e
m
a
n
a
100
2
5
0
0
50
2
5
0
0
50
2
5
0
0
6
25
10
9
Resumen:
Medidas Coordinadas.
• Análisis con muestras sanguíneas.
• Controles por Sorpresa fuera de Competición.
• Concienciación o Educación Antidoping en la población deportista desde
su inicio.
• Actuación conjunta a nivel Internacional WADA, CIO, Gobiernos.
• Implicación de los Estados y modificaciones del Código Penal.
• Detección precoz e inmediata de nuevas sustancias enmascarantes como la
DMT Desoximetiltestosterona.
• Tener en cuenta la raza y la delección genética:
Lista de sustancias prohibidas AMA 2015
(Tanto en Competición como Entrenamiento)
4.- MODULADORES DE HORMONAS Y DEL METABOLISMO:
1. Inhibidores de la aromatasa, que incluyen pero no se limitan a: aminoglutetimida,
androsta-1,4,6-trien-3,17-diona (androstatriendiona), 4-androsten-3,6,17 triona (6oxo), anastrozol, exemestano, formestano, letrozol, testolactona.
2. Moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERMs), que incluyen pero
no se limitan a: raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno.
3. Otras sustancias antiestrogénicas, que incluyen pero no se limitan a: clomifeno,
ciclofenil, fulvestrant.
4. Agentes modificadores de la(s) funcion(es) de la miostatina, que incluyen pero no se
limitan a: inhibidores de miostatina.
5. Moduladores Metabolicos:
a) Insulinas
b) Agonistas del Receptor Activado por Proliferadores de Peroxisomas δ (PPARδ) (p.ej.
GW 1516) y los agonistas del eje PPARδ-proteína kinasa activada por la AMP
(AMPK) (p.ej. AICAR).
HAVOC: prohormonas
Las prohormonas ejercen sus efectos a través de muchos mecanismos
diferentes, pero el más importante para la gente que considere su uso
es su influencia sobre los receptores androgénicos, estrogénicos y
progestogénicos del cuerpo. Se piensa que estos receptores son los
principales mediadores de los efectos de las prohormonas, siendo el
resto de vías de secundaria importancia.
Las prohormonas, al igual que los esteroides anabólicos, son agonistas
de los andrógenos, lo que significa que funcionan a través de los
receptores androgénicos. Un agonista potente del receptor androgénico
implica que los efectos relacionados con la hormona masculina
testosterona serán especialmente prominentes. Esto incluye agresividad
y motivación aumentadas, mayor impulso sexual, y características
“macho alfa” en general, así como un riesgo aumentado de efectos
secundarios relacionados con niveles altos de andrógenos como mayor
susceptibilidad, pérdida del cabello y acné, aunque estos efectos
secundarios son muy individuales y dependen de cada persona.
Usualmente suelen ser un problema sólo para los que ya son propensos
a este tipo de problemas.
Debido a estos efectos androgénicos las hormonas pueden producir
notables ganancias en fuerza y masa muscular, y un efecto
“endurecedor” en los músculos, de modo que estos parecen más
densos y sólidos. Las prohormonas que no se convierten a estrógenos,
como Epistane o Havoc de RPN, suelen proporcionar este tipo de
ganancias musculares sin retención de agua.
1,- Halodrol- 50(4-chloro17a-methyl-1,4-diene-3,17
diol).
2,-Havoc/Epistane (2a-3aepithio-17a-methyl-5aandrostan-17b-ol).
3,-Delta 2 (Delta-2
Androstenone),etc…
Influencia de la genética en el perfil esteroideo del
deportista. Aplicaciones y consecuencias
MICINN I+D DEP2009-14788-C03-01
(subprograma DEPO)
Introducción
• El marcador principal del consumo de prohormonas
de testosterona es la relación urinaria de
concentraciones entre testosterona/epitestosterona
(T/E), cuando el valor es superior a 4, se considera
que ha podido ocurrir una administración exógena.
Agencia Mundial Antidopaje (WADA-AMA) Mayo 2004
• UGT2B7, UGT2B15 y UGT2B17 son los principales
catalizadores de la glucuronización de andrógenos
y sus metabólitos en el ser humano.
Glucuronidación.- La reacción consiste en agregar un grupo
glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo del tóxico. La
enzima que cataliza la reacción es la UDP glucuronil transferasa y el
donador del grupo polar es el ácido UDP glucurónico. La enzima se
encuentra localizada en el retículo endoplásmico, a diferencia de las
otras enzimas de la Fase II que se localizan en el citosol. Los
compuestos glucuronidados son muy solubles en agua y aparecen en
la orina y en la bilis. Existe un número muy grande de xenobióticos
que son substrato de esta enzima.
UGT2B17: la mayor enzima para la glucuronización de la testosterona
Será posible que el perfil esteroideo en deportistas tenga relación con
parámetros fisiológicos y genéticos.
Se podrán desarrollar de modelos matemáticos para la determinación de
niveles umbrales de esteroides en control de dopaje.
AEA-LCD: D. J. A. Muñóz-Guerra Revilla, Dña S. Vargas Gª-Tenorio, Dña
E. Serrano Garde, Dña A. B. Soldevilla.
EPMD: D Francisco Miguel Tobal, Dña Pilar Martín Escudero, Dña
Mercedes Galindo Canales
UAI-UG_HCSC: Dña. Cristina Fernández, Dña Náyade del Prado, D.
Manuel Enrique Fuentes Ferrer, Dña. Laura Barreales Tolosa, Dña. Sara
Cano Escudero. Dña. Mª Luisa Maestro de las Casas, Dña. Dña. Silvia
Veganzones de Castro, Dña. Sara Rafael Fernández.
MICINN I+D DEP2009-14788-C03-01/02/03
(subprograma DEPO)
Objetivos:
• Caracterizar el perfil esteroideo en deportistas y su relación con parámetros
fisiológicos mediante la medición de la concentración en orina de:
Testosterona, Epitestosterona, Androsterona, Etiocolanolona,
Dehidrotestosterona y Dehidroepiandrosterona. Así mismo se medirá la
variabilidad de una serie de relaciones entre anabolizantes (Testosterona /
Epitestosterona) y la concentración de la hormona Hormona Luteneizante
(LH) inductora de la síntesis de esteroides.
• Construir modelos matemáticos que permitan establecer intervalos de
confianza dentro del cual cualquier fluctuación de los parámetros
característicos del perfil esteroideo será considera como “normal”.
• Estudio de la influencia genómica en la determinación del perfil esteroideo:
describir la frecuencia de aparición de la deleción polimórfica; UGT2B17.
• Validar el modelo mediante el estudio longitudinal retrospectivo de
muestras de orina de deportistas de élite suministrados de modo anónimo
por la Comisión de seguimiento y Salud del Deportista [CCSSD]
dependiente del Consejo Superior de Deportes.
Objetivos principales:
• Estimar la prevalencia de las diferentes formas de
expresión del gen UGT2B17 en deportistas
• Estudiar como su mutación afecta a los valores
urinarios del perfil esteroideo.
Diseño del estudio (1):
• Cohorte prospectiva
• Ámbito: Población deportista, de 16 a 55 años, de ambos sexos y
diferentes modalidades deportivas.
• Población muestreada:
141 deportistas estratificados por edades
El tamaño de muestra se justifica por la variabiliadad observada en
muestras pilotos obtenidas en una población similar al conjunto de
muestras que debe procesar el LCD durante un periodo de tiempo
aproximado de tres meses, encontrándose una variación de la
relación testosterona / epitestosterona de 0.15 con un nivel de
confianza del 95% y un error de precisión de 0,01.
Diseño del estudio (2):
• Criterios de inclusión; deportistas sanos
de 16 a 55 años de ambos sexos, de
diferentes especialidades deportivas y que
hayan firmado previamente al estudio un
consentimiento informado de someterse a
dicho estudio (los menores de 18 años
dicho consentimiento será firmado por su
tutor legal y por el mismo).
Diseño del estudio (3):
• Variables dependientes de
estudio:
• Concentración en orina de



• Testosterona
• Epitestosterona,
• Testosterona /
Epitestosterona
Variables independientes:
Cuestionario

Edad, sexo, raza, estado
civil, nivel de estudios
Números de horas de
entrenamiento día/semana,
tipo de deporte realizado
Genéticos (polimorfismo de
deleción UGT2B17)
Reclutamiento
Contacto
Federaciones
Consentimiento
escrito
Cuestionario
Estudio nutricional
Estudio antropométrico
Muestra sanguínea
(1 muestra, 15mml)
Parámetros sanguíneos,
bioquímicos
Genética
Muestras orina
10 muestras
(50mm durante 48 horas
consecutivas, respetando
el descanso nocturno).
de 7 a 9h, 10 a 11h, de 13 a14h,
de 15 a 18h y de 21 a 22 h de cada
día.
Seguimiento 3 meses
(1 por mes)
LIAC-HCSC
Base de datos anonimizada
AEA-LCD
CONSIDERACIONES ÉTICAS DEL ESTUDIO:
• Informe de un Comité de Ética e Investigación Clínica
independiente para la realización del estudio (HCSC).
• En todo momento los investigadores cumplieron con
las normativas nacionales e internacionales de
investigación en humanos y se aseguró el anonimato de
los voluntarios sometidos a estudio y los datos solo son
utilizados para los objetivos de este estudio.
ANALISIS ESTADISTICO:
• Las variables cualitativas se presentan con su distribución de
frecuencias.
• Las variables cuantitativas se resumen en su media y su desviación
estándar (DE) y, las variables asimétricas se expresan con mediana
y rango intercuartil (RIQ = P25 - P75).
• Se evaluó la asociación entre la raza y el tipo de genotipo mediante
el test exacto de Fisher.
• La comparación de los niveles medianos de T/E se realizó
mediante el test no paramétrico de la mediana.
• Para todas las pruebas se aceptó un valor de significación del 5%.
• El análisis de los datos se realizó con el paquete estadístico STATA
11.0.
ANALISIS ESTADISTICO:
• Se estudió el efecto independiente de las variables
explicativas (sexo, edad, tipo de deporte y genotipo) con
la variable niveles de T/E en orina a través de un
modelo de regresión lineal múltiple modelado a través
de ecuaciones de estimación generalizadas (GEE).
• En el modelo se introdujo la variable dependiente
trasformada logarítmicamente.
• Se presentan las razones de medias ajustadas junto a
sus intervalos de confianza al 95%.
RESULTADOS
Características socio-demográficas (N=141)
n (%)
Edad media (DE)
29,3 (11,5)
Sexo
Hombres
88 (62,4)
Mujeres
53 (37,6)
Española
125 (93,3)
Caucasiana
130 (92,2)
Nacionalidad
Raza
Asiática
10 (7,1)
Negra
1 (0,7)
Distribución de deportistas por especialidades
deportivas
n=41
Baloncesto
n=25
Montaña
n=16
Rugby
n=11
Ciclismo
Halterofilia
n=9
Otros
n=9
Voleibol
n=8
Artes marciales
n=8
Trialtlón
n=5
Atletismo
n=5
n=4
Lucha libre olimpica
0
5
10
15
Nº de deportistas
20
25
30
%
50
n=65
45
40
n=47
35
Resultados
descriptivos 3:
30
25
n=29
20
15
10
5
0
Anaerobico
Mixta
Areóbico
Tipo de deporte
Tabla. Características antropométricas (N=141)
Media (DE)
Índice cintura cadera*
0,80 (0,73-0,84)
Peso
71,0 (12,2)
Talla
172,3 (9,0)
Índice de masa corporal
23,8 (2,9)
Componente endomorfo
4,2 (1,4)
Componente mesomorfo
23,3 (5,8)
Componente ectomorfo
4,3 (2,2)
* Mediana y rango intercuartílico
Resultados genéticos:
39,72
Polimorfismo
heterocigoto
48,23
Homocigot
o Wt
Homocigot
o mutado
homo mutado
homo w t
Heterocigot
o
12,06
Resultados analíticos 1:
Individuo
deporte
ID DEPORTISTA
0
RAZA: 1 (cauc), 2 (negro), 3 (asiatico)
1
Baloncesto
1
Seguimiento Testosterona y Epitestosterona
sexo (1 hombre) 2 (mujer)
edad
1
350
7000
120
300
6000
100
250
5000
80
200
4000
60
150
3000
40
100
2000
20
50
1000
0
0
7:45
10:30
12:40
17:40
Testosterona
21:30
9:00
11:00
13:50
17:30
0
23:30
Epitestosterona
7:45
10:30 12:40 17:40 21:30
5a-androstan-3a,17b-diol
relacion Testosterona/Epitestosterona
9:00
11:00 13:50 17:30
2,50
0,60
0,50
2,00
0,40
10:30 12:40 17:40 21:30
9:00
11:00 13:50 17:30
Etiocolanolona
1,50
0,30
0,30
1,00
0,20
0,20
0,50
0,10
0,10
23:30
7:45
10:30
12:40
17:40
21:30
9:00
11:00
13:50
17:30
0,00
0,00
23:30
7:45
Testosterona / Epitestosterona
relacion 5aAdiol/epitestosterona
2,00
200,00
1,50
150,00
1,00
100,00
0,50
50,00
7:45
10:30
12:40
17:40
21:30
9:00
5aDiol / Epitestosterona
9:00
11:00 13:50 17:30
11:00
23:30
7:45
10:30 12:40 17:40 21:30
13:50
17:30
0,00
23:30
7:45
10:30 12:40 17:40 21:30
9:00
11:00 13:50 17:30
Androsterona / Etiocolanolona
relacion androsterona/testosterona
250,00
23:30
10:30 12:40 17:40 21:30
5aDiol / 5bDiol
2,50
0,00
heterocigoto
relacion androsterona/etiocolanolona
relacion 5aAdiol/5bAdiol
0,40
7:45
Androsterona
0,60
0,00
23:30
5b-androstan-3a,17b-diol
0,70
0,50
polimorfismo
Seguimiento androsterona y etiocolanolona
Seguimiento 5aA diol y 5bAdiol
140
23:30
24
9:00
Androsterona / Testosterona
11:00 13:50 17:30
Testosterona
Epitestosterona
Androsterona
Etiocolanolona
5a-androstan-3a,17b-diol
5b-androstan-3a,17b-diol
Testosterona / Epitestosterona
5aDiol / 5bDiol
Androsterona / Etiocolanolona
5aDiol / Epitestosterona
Androsterona / Testosterona
media
CV
28,3
80,1
4194,2
2506,3
121,8
272,9
0,5
0,4
1,7
1,6
149,6
22%
32%
26%
28%
22%
20%
22%
13%
20%
20%
20%
Resultados analíticos 2:
Individuo
deporte
2
Baloncesto
0
ID DEPORTISTA
RAZA: 1 (cauc), 2 (negro), 3 (asiatico)
sexo (1 hombre) 2 (mujer)
1
Seguimiento Testosterona y Epitestosterona
edad
1
500
8000
70
450
7000
400
6000
350
50
5000
300
40
250
4000
30
200
3000
150
20
0
2000
100
10
1000
50
23:00
8:00
10:30
12:35
17:00
Testosterona
21:30
9:00
11:00
13:30
17:30
0
0
23:00
Epitestosterona
8:00
relacion Testosterona/Epitestosterona
1,60
0,45
1,40
0,40
17:00
21:30
9:00
11:00
13:30
17:30
23:00
8:00
10:30 12:35 17:00 21:30
Androsterona
5b-androstan-3a,17b-diol
9:00
11:00 13:30 17:30
Etiocolanolona
relacion androsterona/etiocolanolona
2,50
2,00
0,35
1,20
1,50
0,30
1,00
0,25
0,80
1,00
0,20
0,60
0,15
0,40
0,50
0,10
0,20
0,05
23:00
8:00
10:30
12:35
17:00
21:30
9:00
11:00
13:30
17:30
0,00
0,00
23:00
8:00
Testosterona / Epitestosterona
relacion 5aAdiol/epitestosterona
3,00
120,00
2,50
100,00
2,00
80,00
1,50
60,00
1,00
40,00
0,50
20,00
8:00
10:30
12:35
17:00
21:30
9:00
5aDiol / Epitestosterona
12:35
17:00
21:30
9:00
11:00
13:30
17:30
11:00
23:00
8:00
10:30 12:35 17:00 21:30
13:30
17:30
0,00
23:00
8:00
10:30 12:35 17:00 21:30
9:00
11:00 13:30 17:30
Androsterona / Etiocolanolona
relacion androsterona/testosterona
140,00
23:00
10:30
5aDiol / 5bDiol
3,50
0,00
12:35
relacion 5aAdiol/5bAdiol
0,50
0,00
10:30
5a-androstan-3a,17b-diol
1,80
polimorfismo homo. Wt
Seguimiento androsterona y etiocolanolona
Seguimiento 5aA diol y 5bAdiol
80
60
32
9:00
Androsterona / Testosterona
11:00 13:30 17:30
Testosterona
Epitestosterona
Androsterona
Etiocolanolona
5a-androstan-3a,17b-diol
5b-androstan-3a,17b-diol
Testosterona / Epitestosterona
5aDiol / 5bDiol
Androsterona / Etiocolanolona
5aDiol / Epitestosterona
Androsterona / Testosterona
media
CV
51,7
45,1
5114,2
2899,3
116,5
305,0
1,4
0,4
1,8
2,5
97,4
35%
37%
39%
41%
39%
39%
10%
8%
22%
12%
22%
Resultados analíticos 3:
HETEROCIGOTO
HOMOCIGOTO WT
HOMOCIGOTO
MUTADO
Relación del genotipo con la raza de los deportistas.
Heterocigoto
(ins/del)
Homocigoto
mutado
(del/del)
Homocigoto
wt (ins/ins)
Total
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Caucásica
53
(40,8)
9
(6,9)
68
(52,3)
130
(100,0)
Otras
1
(100,0)
0
(0,0)
0
(0,0)
1
(100,0)
Asiática
Total
P<0,001
2 (20,0)
8 (80,0)
0 (0,0)
10
(100,0)
56
(39,7)
17
(12,1)
68
(48,2)
141
(100,0)
Resultados estadísticos:
Tabla. Modelo de regresión lineal múltiple (GEE).
Razón de
medias
IC 95%
p
Sexo
Hombres
1
Mujeres
0,89
0,71
1,12
0,325
Edad cuartiles (años)
<21
1
21-27
0,89
0,66
1,19
0,429
28-35
0,89
0,65
1,20
0,439
>35
1,08
0,74
1,58
0,685
Polimorfismo
Heterocigoto
1
Homo mutado
0,17
0,12
0,25
<0,001
Homo wt
1,53
1,22
1,91
<0,001
Tipo de deporte
Anaeróbico
Significa que los homocigotos
mutados presentan una
reducción relativa del 83% en
los niveles medios de testo /epi
frente a los heterocigotos,
ajustado a las variables
incluidas en el modelo.
1
Mixto
1,02
0,76
1,37
0,886
Aeróbico
0,95
0,67
1,35
0,772
Significa que los homocigotos
wt presentan un aumento del
53 % en los niveles medios de
testo /epi frente a los
heterocigotos, ajustado a las
variables incluidas en el
modelo.
epitestosterona en función del polimorfismo de
deleción UGT2B17
P<0,001
Modelo de regresión lineal múltiple (GEE). Relación del sexo, edad, tipo de
deporte y genotipo con el índice de testosterona/epitestosterona en orina.
Sexo
Hombres
Razón de
Límite inferior
medias
IC 95%
Límite superior
IC95%
p
0,71
1,12
0,325
0,66
0,65
0,74
1,19
1,20
1,58
0,429
0,439
0,685
0,12
1,22
0,25
1,91
<0,001
<0,001
0,76
0,67
1,37
1,35
0,886
0,772
1
Mujeres
0,89
Edad cuartiles (años)
<21
1
21-27
0,89
28-35
0,89
>35
1,08
Polimorfismo
Heterocigoto
1
Homocigoto mutado
0,17
Homocigoto wt
1,53
Tipo de deporte
Anaeróbico
1
Mixto
1,02
Aeróbico
0,95
IC: intervalo de confianza 95%
CONCLUSIONES:
• Los deportistas que son homocigotos mutados (del/del)
según el estudio realizado muestran una reducción relativa
de los niveles medianos de testosterona /epitestosterona
(T/E) frente a los heterocigotos (ins/del) y a los homocigotos
(ins/ins).
• Esto quiere decir que los deportistas que presentan esta
mutación y que suponen, en nuestra muestra, el 80% de los
deportistas de raza oriental analizados en nuestra serie,
presentan una clara ventaja frente a otros deportistas de
otras razas como la caucasiana, en los márgenes de no
detección de abuso del consumo de esteroides.
Ensayo clínico cruzado en población deportiva según polimorfismoUGT2B17. Impacto en el perfil esteroideo
Los objetivos concretos del estudio son:
1.- Contrastar de la variabilidad del perfil esteroideo durante periodos prolongados de dos meses frente a la variabilidad observada
durante el periodo de 2 días consecutivos, evaluada con anterioridad en el desarrollo del estudio descrito anteriormente
2.- Continuar con el desarrollo de un modelo matemático válido para caracterizar el perfil esteroideo durante periodos de tiempo
prolongados.
3.- Caracterizar la alteración del perfil esteroideo cuando se administra Testosterona
4.- Desarrollar y validar un procedimiento de trabajo de análisis que permita minimizar la incertidumbre de medida en la estimación del
perfil esteroideo en aquellos casos en que el rango de concentración de los compuestos determinados sean del orden de 10ng/mL o
inferiores.
5.- Determinar los parámetros del perfil esteroideo que sean más estables y sensibles a la administración exógena de esteroides
anabolizantes de carácter endógeno, de manera que la ventana de detección de la administración sea máxima
6.- Estudiar la influencia genómica sobre el perfil esteroideo cuando se efectúa una administración exógena, estudiando el
comportamiento de las variables del perfil esteroideo en función del polimorfismo de UGT2B17.
7.- Evaluar la eficacia del análisis CIRMS en la población seleccionada (consumo de esteroides) en función del genotipo
Contrastar la eficacia del análisis CIRMS con la eficacia del modelo matemático desarrollado para la detección del consumo de sustancias
dopantes.
8.- Identificar otros metabolitos de testosterona que no se vean alterados por la deleción genética pero sí se vean alterados de forma
significativa por la administración exógena de esteroides anabolizantes.
Programación de la administración y toma de muestras:
Muestras de orina: por individuo se recopilarán un total de 40 determinaciones de orina (10 más si el
sujeto no participaba en el estudio anterior) que se extenderán al menos durante 7 meses. La
distribución de las recolecciones se muestra en la figura adjunta. Todas las muestras, excepto las
diez primeras (se toman en dos días) se tomarán en la primera micción del día.
Análisis de sangre: se realizará un análisis de sangre antes de la primera administración, en caso de
que el deportista no haya participado en el estudio anterior también se realizará la determinación del
polimorfismo UGT2B17. Se realizará dos análisis de seguridad uno a los 20 días de cada una de las
administraciones para observar alteraciones y modificaciones sugerentes de inadecuación a la
medicación inyectada. Finalmente se realizará un último análisis tras tres meses después de la última
administración (ver figura más abajo).
Previa a la
administración
Día 20 postadministración
ADMINISTRACIÓN
20 días
Día 20 post-administración
ADMINISTRACIÓN
3 meses postadminstración