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INTRODUCIÓN
La disfunción de la pars intermedia de la glándula pituitaria(PPID) o más
comunmente conocido como sindorme de Cushing equino, es una de las
patologías endocrinas más comunes en los caballos. Consiste en un aumento de
la producción de corticoides, por parte de las glándulas suprarenales, debido a
la formación de una hiperplasia o un adenoma en la pars intermedia de la
hipofisis.
El hecho de que este adenoma se localice en la pars intermedia de dicha
glándula, nos permite referirnos así al sindrome de Cushing equino de una
forma más concreta, PPID, ya que en otras especies la localización típica del
problema se encuentra en la pas distalis.
En los últimios 20 años,la longevidad de los cabalos ha aumentado
considerablemnte, lo que ha permitido avanzar mucho en el conociemiento de
la enfermedad, ya que como veremos más adelante es una patología asociada
a caballos de avanzada edad.
FISIOLOGÍA
La pars intermedia de la hipósfisis esta formada por un solo tipo de celulas
endocrinas, llamados melanotropos. Estas se encargan de la producción de
propiomelanocortina(POMC). La dopamina, proveniente de neuronas
dopaminérgicas que tienen su origen en el hipotálamo, inhibe la liberación del
POMC y sus derivados. A parte de esta inhibición, los melanotropos, también
pueden estar regulados positivamente por la hormona TRH.
El POMC es posteriormente convertido en ACTH, gracias a la acción de la prohormona convertasa 1. Este ACTH pasará a la sangre y llegará a las glándulas
suprarrenales estimulando la producción de cortisol. Además el POMC se divide
en otros péptidos como la hormona estimulante de α-melanocitos( α-MSH), βendorfinas(β-END) y el péptido del lóbulo intermedio similar a la
corticotropina(CLIP).
No se sabe mucho sobre los efectos de las hormonas en el caballo, pero si que
existen estudios en otras especies sobre los efectos del (α-MSH), sobre la
obesidad y su función como potente antiinflamatorio.
ETIOLOGÍA
La causa de PPID es la hipertrofia e hiperplasia ,con formación de
macroadenomas o microadenomas en la la pars intermedia de la hipófisis, lo
que produce un aumento de la producción del POMC, con el consiguiente
aumento de ACTH y la sobreporducción de cortisol.
En un principio se pensaba que la causa primaria era el propio adenoma,sin
embargo existen varios estudios que indican la posibilidad de qe la PPID se
produzca como consecuencia de una degeneración neuronal de las neuronas
dopaminérgicas del hipotálamo, lo que llevaría a una pérdida de inhibición de la
dopamina sobre los melanotropos de la pars intermedia de la hipófisis.
Basandonos en esta teoría podríamos decir que la PPID es una enfermedad de
origen hipotalámico.
Una posible causa que aún esta en esudio de esta degeneración neuronal,
podría ser el estrés oxidativo. Se ha demostrado que las neuronas
dopaminérgicas son especialmente sensibles al estrés oxidativo aunque siguen
existiendo varias contradicciones sobre el origen de este estrés oxidativo y su
efecto concreto en el desarrollo del PPID.
EPIDEMIOLOGÍA
El PPID es una enfermedad endocrina típica de caballos y ponies de avanzada
edad. Diversos estudios han reflejado que la mayor parte de los caballos
afectados estaban entre los 18-20 años, con tan solo algunos casos de caballos
menores de 10 años.
Algunos estudios han demostrado que no existen diferencias de sexo en cuanto
a la manifestación de PPID.
Con respecto a la ditribución geográfica de la enfermedad no hay nada descrito.
2 SIGNOS CLÍNICOS
Hirsutismo.
El hirsutismo, es el único síntoma especifico asociado al PPID.Consiste en la
aparición de un pelaje anormalmente largo y rizo,sin brillo y de aspecto seco.
Este tipo de pelaje suele ir acompañado de una muda lenta y desigual. El
mecanismo por el cual aparece este pelo no esta claro. Lo qe si podemos decir
es que es un síntoma practicamente patognomónico.
Pérdida de peso y atrofia muscular.
La pérdida de peso y la atrofia muscular son dos de los síntomas que más
aparecen en caballos con PPID.Muchas veces lo propietarios no son conscientes
de la pérdida de peso ya que los caballos afectados suele tener un abdomen
abultado.
Pruebas histológias de músculo de caballos con PPID han evidenciado la
presencia de cambios típicos de la atrofia muscular asociada a corticoides en
otras especies. Estos cambios son, atrofia de las fibras tipo 2, acumulación de
líquido sarcoplamático y aumento del tamaño de las miofibras.
Laminitis.
Las endocrinopatías son la causa más común de desarrollo de laminitis en
caballos. Estudios recientes sugieren que el aumento de la insulina en sangre
predice y provoca el desarrollo de laminitis. Alteraciones en el metabolismo del
cortisol juegan un papel muy importante en el desarrollo de esta patología.
Poliuria-Polidipsia.
La poliuria y polidipsia aparece aproximadamente en el 30% de los caballos con
PPID. Existen varios mecanismos propuestos a causa de desarrollo de PU-PD,
estos son, falta de hormona antidiurética por la compresión de las pars nerviosa
de la hipófisis, aumento de la sed por la acción central de la hipercortisolemia y
poliuria por un aumento de la ósmosis y diuresis por la hiperglicemia y la
glucosuria.
Hiperhidrosis
3 La sudoración excesiva es un síntoma frecuente en caballos con PPID. Una
prueba cuantitaiva de sudoración con inyección de terbutalina, arrojo que 4 de
8 caballaos con PPID sudaban excesivamente.
Cabe resaltar que esta sudoración aunmentada puede ser debida al hirsutismo,
pero si es cierto que caballos que han sido rapados incluso en climas frios
siguen presentado sudoración excesiva.
Distribución anómala de la grasa corporal y resistencia a la
insulina.
La distribución anómala de la grasa corporal está presente entre el 15-30% de
caballos afectados con PPID y la resistencia a la insuluna en el 60% de los
casos.
La acumulación de grasas está tipicamente localizada en la fosa supraorbital, a
lo largo de la cresta del cuello y en la cabeza de la cola. No está del todo claro
si estos dos síntomas son consecuencia del PPID o causa del mismo ya que
ambos cursan con inflamación crónica y disfunción mitocondrial, lo que
aunmenta el estrés oxidativo el cual podría jugar un papel importante en el
desarrollo del PPID.
Infecciones oportunistas e inmunosupresión.
Las infección oportunistas o secundarias, aparecen aproximadamente en un
35% de caballos con PPID. Las infecciones más comunes suelen ser
dematophylosis, infecciones de los senos, pneumonia y abscesos. Muchos de
los síntomas de estas infecciones pasan desapercibidos por una insuficiente
respuesta inflamatoria ante los patógenos. Caballos con PPID han demostrado
tener mayor número de huevos en heces de strongylos, lo que sugiere que son
mas susceptibles al endoparasitismo. Se creía que la inmunosupresión era
debida a la elevada concentración sérica de cortisol, sin embargo estudios más
recientes han mostrado un aumento considerable de hormonoas
inmunosupresoras en sangre como son los α-MSH las β-endorfinas y el ACTH.
Comportamientos anómalos.
Caballos con PPID suelen presentar una actitud mas dócil y letargia. La letargia
puede ser el resultado de problemas metabólicos, como resistencia a la
insulina, enfermedades concomitantes o niveles elevados de β-END en plasma.
4 Muchas veces en los caballos con PPID podemos confundir la letargia con la
resistencia al movimineto debido a la laminitis.
Infertilidad.
El PPID debe estar considerado como un diagnóstico diferencial en yeguas
viejas con dificultad para quedarse preñadas o concebir, o con problemas en el
estro.
Problemas neurológicos.
Problemas neurológicos como la ataxia o narcolepsia han sido descritos en
caballos con PPID.
En un estudio con 37 caballos viejos, se observaron problemas neurológicos en
un 27% de los animales con PPID y tan solo en un 5% en aquellos que no
presentan la enfermedad.
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS
Supresión con dexametasona.(PSD)
En un caballo normal la inhibición de la liberación de ACTH de la pars distalis
mediante la inyección de dexametasona produce una supreión de la liberación
de cortisol por parte de la glándula adrenal (feedback). En cambio en un
caballo con PPID, los niveles de cortisol, son igual antes y después de la
inyección con Dexametasona, ya que la producción de ACTH por parte de la
pars intermedia, no esta sujeta al feedback de los glucocorticoides.
Esta prueba ha sido considerada durante mucho tiempo la mejor prueba
diagnóstica ya que contaba con un 100% de sensibilidad y especificidad. Sin
embargo un estudio en 7 caballos con síntomas de PPID, sometidos a una
prueba de PSD, 3 días con intervalos de 30 días, sólo un caballo fue positivo los
3 días, 5 de los 7 fueron positivos en el primer día y el resto fueron normales.
Esto sugiere qe la prueba puede dar falsos positivos en el inicio o falsos
negativos en las siguientes mediciones.
Método:
- Un nivel de cortisol mayor de 1microgramos/dl a las 19 horas post
DES sugiere PPID.
5 Concentración de ACTH y α-MSH séricos.
La medición de ACTH y α –msh en plama han demostrado ser utiles en el
diagnóstico de PPID. En un caballo sano el α-MSH, es principalmente producido
por la pars intermedia, mientras que el ACTH es producido por la pas distalis.
En un caballo con PPID la ACTH es liberada también por la pars intermedia. Los
niveles de ACTH pueden verse alterados por el estrés, el ejercicio, inflamación
o trauma por lo que es una prueba que nos puede llevar a error en el
diagnóstico de PPID.
La MSH es producida directamente por la pars intermedia y una elevación de
esta hormana en plasma es altamente sugestivo de PPID. Ha sido demostrado
qe el α-MSH esta fuertemente influenciado por la estación del año siendo la
concentración más elevada en Agosto y Septiembre con respecto al resto del
año. La medición de la concentración de
α-MSH ha demostrado que puede
ser más precisa que la medición de la contentración de ACTH. A pesar de que
no se ofrece como una prueba comercial la medición de esta hormona puede
suponer un gran avance en el diagnóstico de PPID en comparación con las
pruebas diagnósticas disponibles en el presente.
Método:
-La concentración tipca de ACTH en plasma es menor de 35pg/ml
(quimioinmunoensayo) o menor de 45-50(radioinmunoensayo).
-Con respecto al α -MSH mas de 35pmol/ml sugiere PPID.
Estimulacion con TRH.
La prueba de estimulación con TRH está basada en que caballos con PPID tiene
un aumento del cortisol en suero del 30-50% después de la adminitración con
TRH. Mientras que los cabllos normales no responden. Como el TRH estimula a
los melanotropos la concentración de α -MSH aumenta más de 400% en
caballos sanos después de la administración con TRH. La incidencia de falsos
positivos en bastante común en esta prueba.
En un investigación basandose en la medición de ACTH después de la
adminitración de TRH, sugiere que la medición de ACTH en vez de cortisol, es
más concreta para el diagnóstico del PPID.
6 Combinación de PSD y estimulación con TRH.
La combianción de estas dos pruebas aunmenta considerablemnte la
sensibilidad y especificidad comparadas con las pruebas realizadas por
separado.
El principal inconveniente de la realización de esta prueba es que se necesitan
varias muestras de suero en 24 horas.
Más de 1micorgramo/dl de cortisol a las 24 horas post DES o incremento de
más del 66% del valor normal de cotisol a las 3 horas de la administración de
TRH es muy sugestivo de PPID.
Respuesta a la Domperioina.
Los caballos sanos tienen una produción mínima de ACTH por parte de las pars
intermedia y como sus corticotropos no estan regulados por la dopamina, solo
los caballos con PPID, producirián ACTH cuando sean liberados de la inhibición
de la dopamina tras la administación de domperidona ya que la domperidona
es un inhibidor de los receptores dopaminérgicos. Un aumento del doble de la
concentración de ACTH después de la administración de domperidona es
sugestivo de PPID.
Concentración de insulina en suero.
La concetración sérica de insulina durante el ayuno aumenta aproximadamente
en un 60% en caballos con PPID. El alto porcentaje de falsos positivos y falsos
negativos limita el valor de esta prueba para el diagnóstico de PPID. Sin
embargo, la monitorización de la concentración de insulina en ayuno es
recomendable en todos los caballos susceptibles a tener PPID, ya que ha sido
demostrado que puede ser predicctivo en el desarrollo de lamínitis.
Diagnóstico por imagen.
Generalmente, las pruebas por imagen, no han sido muy útiles en el
diagnóstico del PPID. No obstante recientes estudios han demostrado que la
resonancia magnética con contraste mejorado, es capaz de mostrarnos la
glándula pituitaria de los caballos con suficiente detalle, para que la pars
intermedia pueda ser diferenciada, aunque estas técnicas tienen que ser
7 mejoradas para poder ayudarnos más en el conocimineto y diagnóstico de la
enfermedad.
TRATAMIENTO
El tratamiento del PPID está orientado a mejorar la calidad de vida del paciente
y ha reducir las posibles complicaciones.
El manejo de estos animales debe ser extremadamente cuidadoso. Dividimos el
tratamiento del PPID en dos puntos:
-tratamiento paliativo
-tratamiento farmacológico
Tratamiento paliativo:
Con respecto al tratamiento médico, debemos hacer incapié en un excelente
control dental, ya que solemos tratar con animales longevos los cuales son más
propensos a sufrir problemas en la dentición. Otro punto a tener en cuenta es
el cuidado del casco (herrajes,crioterapia..), ya que estos animales son muy
propensos a padecer laminitis. También la nutrición juega un papel
transcendental en el cuidado de estos animales, debemos procurar alimentarlos
con piensos fáciles de masticar y digerir; dietas ricas en antioxidantes podrían
disminuir el proceso de degeneración, asociado al PPID.
En caballos con resistencia a la insulina, podría ser beneficioso una dieta rica en
carbohidratos solubles. Por el contrario este tipo de alimentación no estaría
recomendado en caballos con síndrome metabólico equino; por eso, debemos
de tratar la nutrición de cada animal de forma individual.
Como punto importante a tener en cuenta también, estarían los test
coprológicos, porque estos caballos tiene predisposición a las infecciones con
strongelidos. Los caballos con PPID suelen tener probemas con la
termoregulación, por lo que las duchas de agua fria y el rapado del pelaje
durante tiempos calurosos es fundamental para evitar la hiperhidrosis y la
hipertermia.
Tratamiento farmacológico:
Con respecto al tratamiento farmacológico, el fármaco de elección es el
pergolide mesylate(Permax®). El pergolide
es un antagonista de los
8 receptores de la dopamina. La efectividad del pergolide ha sido documentada
en muchos estudios.
Se ha recomendado utilizar una dosis inicial de 0,002 mg/Kg/dia por via oral. Si
en un periodo de 4 a 12 semanas no encontramos evidencias de mejoras,
podemos ir aunmentando la dosis en 0,002mg/kg a intervalos mensuales hasta
que se normalicen los síntomas clínicos. No debemos de sobrepasar una dosis
de 0,01 mg/kg.
Las mejoras en los signos clínicos y en las pruebas de laboratorio no
apareceran hasta pasados unos meses, por lo que es recomendable hacer
revisiones cada 6 o 12 meses.
Efectos secundarios del pergolide no son muy comunes a estas dosis, sin
embargo la anorexia puede aparecer en estos casos deberemos de bajar la
dosis hasta que se corrija y si reaparecen síntomas de la enfermedad ir
aunemntando la dosis muy poco a poco.
El tratamiento con este fármaco, se considera un tratamiento de larga duración.
Existen casos de animales con tratamientos de mas de 10 años.
Como las estaciones del año tienen una gran influencia sobre la producción
hormonal, seria posible estableceer tratamietos durante tan solo 6 meses al
año, sin embargo esta pauta de dosificación no ha sido estudiada muy
exhaustivamente.
Estudios in Vitro han sugerido que el pergolide tiene actividad antioxidante y
probablemte tengan efectos neuroprotectores.
Como segundo fármaco de elección, estaría el Cyproheptadine (Periactin®),
pero siempre en combinación con el pergolide, ya que solo es insuficiente en la
resolución de los síntomas clínicos. Esta combinación de fármacos es muy útil
sobretodo el casos en los que la maxima dosis de pergolide no tiene efectos
suficientes. Debemos tener en cuenta que el Cyproheptadine (Periactin®),
disminuye el umbral de las convulsiones.
Un tratamiento más novedoso sería el trilostano, que es un inhibidor del 3-βhidorxiesteroide deshidrogensa que es el enzima resposable de la producción
de cortisol. El trilostano ha demostrado ser útil en la corrección de los síntomas
clínicos, pero no en la prueba del PSD.
El trilostano sería útil en caballos con PPID con hiperplasia de la glándula
adrenal, sin embargo no tendría efectos sobre la producción excesiva de las
hormonas derivadas de la pituitaria.
9 Muchos remedios naturales y botánicos serían posibles en el tratamiento del
PPID, pero a día de hoy solo un producto ha sido probado, es el extracto del
captus Vitex Agnus. Sin embargo la condición corporal de muchos animales ha
empeorado y el uso de este extracto está siendo discutido, por lo tanto la falta
de eficacia y de seguridad hacen que estos remedios esten contraindicados en
caballos con PPID.
Autor: Fernando Chaves Rodríguez
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