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Cano Valdez, Cancerología 4 (2009): 73-83
Aspectos Histológicos
del Cáncer Diferenciado
de la Tiroides
Ana María Cano Valdez
Departamento de Patología. Instituto Nacional de Cancerología.
L
Resumen
A GLÁNDULA TIROIDES es asiento de la
neoplasia endocrina más frecuente, pero esta
compuesta por una variedad de neoplasias
malignas de histogénesis distinta y comportamiento biológico muy variable. Si bien ocho de cada
diez neoplasias malignas son carcinomas bien diferenciados, asociados a excelente pronóstico, también existen
variedades que tienen un comportamiento distinto y que
requieren ser reconocidas.
Palabras Clave: glándula tiroides, cáncer, tratamiento.
Correspondencia:
Ana María Cano Valdez
Departamento de Patología. Instituto Nacional de Cancerología.
San Fernando 22. Col. Sección XVI. Tlalpan D.F.
e-Mail: [email protected]
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Aspectos Histológicos del Cáncer Diferenciado de la Tiroides
Tanto el carcinoma papilar como carcinoma folicular derivan de las células epiteliales que revisten los
folículos tiroideos.
Carcinoma Papilar
En el caso del carcinoma papilar el aspecto macroscópico es variable. Usualmente es un tumor infiltrante, de bordes mal delimitados y consistencia firme
(Figura 1). Al corte, su superficie suele ser blanca o
amarillenta, de aspecto granular debido a la presencia
de papilas y pueden observarse calcificaciones y lesiones multifocales. Menos común es la presencia de un
tumor circunscrito o incluso encapsulado (Figura 2).
El diagnóstico se basa en la morfología nuclear. La
presencia de papilas es menos relevante, ya que existen múltiples variantes arquitecturales. Los rasgos
morfológicos nucleares característicos incluyen: aumento en el tamaño, con irregularidad del contorno
y sobreposición. La cromatina es clara y se encuentra
marginada a la periferia (“ojos de Anita la huerfanita”).
Es frecuente observar pliegues nucleares y pseudoinclusiones. También pueden observarse nucléolos pequeños múltiples adyacentes a la membrana nuclear.
El carcinoma papilar convencional se caracteriza por
presentar arquitectura papilar y los cambios nucleares típicos (Figura 3). Las papilas están conformadas por un tallo fibrovascular, de longitud y espesor
variable, cubierto por células neoplásicas. Puede
observarse infiltrado inflamatorio y cuerpos de
Psammoma (calcificaciones laminares concéntricas
derivadas de células neoplásicas necróticas).
Figura 1 ■
Carcinoma papilar infiltrante.
Figura 3 ■
Aspecto microscópico del carcinoma papilar convencional .
Figura 2 ■
Carcinoma papilar encapsulado.
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La variante folicular frecuentemente es circunscrita, consiste en estructuras foliculares con cambios
nucleares característicos de carcinoma papilar. Sin
embargo, las pseudoinclusiones intranucleares
suelen ser menos abundantes que en la variante
convencional. Otros hallazgos incluyen hipereosinofilia del coloide con vacuolas periféricas, células
gigantes multinucleadas intrafoliculares y cuerpos
de Psammoma. Representa el patrón más común
del carcinoma papilar. (17,18,20) (Figura 4)
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Cuadro 1■
Variantes del carcinoma papilar de tiroides
Pronóstico
comparado con el
Carcinoma papilar
Variantes
Convencional
Más agresivo
Esclerosante difuso
Folicular difuso
Células altas
Células columnares
Trabecular
Desdiferenciado (carcinoma poco
diferenciado / indiferenciado con
componente de carcinoma papilar).
Mejor pronóstico Encapsulado
Micro-carcinoma papilar
Pronóstico similar Folicular
Sólido
De células oxifílicas
Con estroma similar a fascitis nodular
Macro-folicular
Similar a tumor de Warthin
Cribiforme - morular
Con estroma lipomatoso
Además de los patrones ya descritos se han reportado variantes morfológicas, algunas de ellas con importancia pronóstica (Cuadro 1).
El carcinoma papilar macrofolicular es la variante más
rara. Suelen ser neoplasias encapsuladas e histológicamente consisten en folículos dilatados, similares a los
de los nódulos coloides o hiperplásicos. Sin embargo,
estos folículos están revestidos por células con núcleos
característicos del carcinoma papilar. (Figura 5)
Figura 5 ■
Metástasis de carcinoma papilar macro-folicular.
La variante sólida es otro de los subtipos raros del carcinoma papilar (3%). Son más comunes en niños y en
pacientes con antecedente de radioterapia. Se trata de
neoplasias infiltrantes, no encapsuladas. Las células se
disponen en islas o nidos sólidos rodeados por septos
fibrovasculares. Estas áreas representan más del 50%
del tumor. (Figura 6) Algunos autores asocian esta
variante con un comportamiento clínico agresivo y
mayor frecuencia de metástasis a distancia. (1,18,19)
En la variante encapsulada el tumor se encuentra
totalmente rodeado por una cápsula fibrosa, la cual
puede presentar infiltración por la neoplasia. Aunque
12 a 38% de los pacientes presentan metástasis a ganglios linfáticos, el pronóstico es excelente. El diagnóstico diferencial se hace con el adenoma folicular. (2)
Figura 4 ■
Carcinoma papilar variante o patrón folicular.
El microcarcinoma papilar, de acuerdo a la definición
de la Organización Mundial de la Salud (OMS), es
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Aspectos Histológicos del Cáncer Diferenciado de la Tiroides
ganglionares y a distancia. Se ha sugerido que los microcarcinomas que metastatizan difieren de los microcarcinomas habituales en la expresión de Ciclina
D1 y p27. No obstante, esta variante se considera de
excelente pronóstico. (3,17,18,21,22)
El carcinoma papilar con estroma de tipo fasciitis nodular presenta lóbulos de células neoplásicas
separadas por abundante estroma constituido por
mio-fibroblastos inmersos en una matriz mixoide.
En el raro carcinoma papilar con estroma lipomatoso se identifica tejido adiposo maduro en el estroma
de un carcinoma papilar. (4)
El carcinoma papilar de tipo Warthin presenta
un patrón predominantemente papilar con abundante infiltrado linfo-plasmacitario y aspecto oxifílico de las células que revisten las papilas, por
lo que morfológicamente semeja un tumor de
Warthin de glándula salival. La evolución clínica
es similar a la observada en el carcinoma papilar
convencional. (5,6) (Figura 7)
En el carcinoma papilar de células oxifílicas (Hurthle, “oncocítico”) las células neoplásicas muestran
citoplasma granular abundante debido a la acumulación de mitocondrias, los núcleos pueden ser hipercromáticos, con nucleolo aparente, pero habitualmente presenta los cambios característicos del carcinoma
papilar. El comportamiento clínico es similar al del
carcinoma papilar convencional. La variante de células claras se incluye en este grupo, debido a que frecuentemente se observan tumores en los que coexisten ambos tipos celulares. (18) (Figura 8)
Figura 6 ■
Carcinoma papilar variante o patrón sólido.
un carcinoma papilar con diámetro de 1 cm o menos. La arquitectura puede ser clásica, folicular u
oncocítica. Esporádicamente se asocia a metástasis
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La variante morular-cribiforme es un subtipo poco
frecuente, a menudo bien circunscrito o encapsulado en el que se observa una mezcla de folículos pequeños empaquetados, papilas y zonas cribiformes
prominentes con mórulas escamoides entremezcladas. Los núcleos de las células escamosas muestran
inclusiones ricas en biotina, mientras que los cambios nucleares del carcinoma papilar se observan focalmente. La forma de las células varía de columnar
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o cúbico a aplanado o fusiforme. Este patrón con
frecuencia se asocia a la poliposis adenomatosa familiar, donde suele ser multicéntrico.
Figura 8 ■
Carcinoma papilar de células oxifílicas (de células de Hurthle, u oncocítico.
La variante folicular difusa se presenta en pacientes
adultos jóvenes y se caracteriza por afectar la glándula en forma difusa, con un patrón folicular exclusivo
o predominante y ausencia de fibrosis. Los folículos
se encuentran dilatados o quísticos, por lo que el
diagnóstico diferencial con bocio coloide puede ser
difícil. Se han observado metástasis a ganglios linfáticos (90%), pulmonares (75%) y óseas (25%), pero
responde bien al yodo radioactivo. (7)
Figura 7 ■
Carcinoma papilar tipo Whartin, tres aspectos en diferentes aumentos.
La variante esclerosante difusa afecta principalmente
niños y adultos jóvenes. Se presenta como una induración difusa que afecta uno o ambos lóbulos, sin
formación de una masa dominante o bien definida.
Histológicamente se caracteriza por presentar islas de
carcinoma papilar con metaplasia escamosa promi-
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Aspectos Histológicos del Cáncer Diferenciado de la Tiroides
nente inmersas en un estroma con abundante colágena, frecuentemente hialinizado, infiltrado linfoplasmacitario intenso, abundantes cuerpos de psammoma y
permeación linfática extensa. Las células con diferenciación escamosa usualmente carecen de los cambios típicos del carcinoma papilar, lo cual dificulta el
diagnóstico. Se ha reportado mayor incidencia de metástasis ganglionares y a distancia. El tejido glandular
residual frecuentemente presenta tiroiditis crónica,
algunos pacientes pueden presentar evidencia clínica
de enfermedad autoinmune. (8,9,17) (Figura 9)
La variante trabecular suele presentarse como un
tumor relativamente grande con comportamiento
Figura 9 ■
Carcinoma papilar esclerosante difuso.
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agresivo; es considerado un patrón “pobremente
diferenciado”. Las células neoplásicas son cúbicas o
columnares y se agrupan formando trabéculas. (10)
El carcinoma papilar de células altas ocurre en un grupo de edad ligeramente mayor que el carcinoma papilar
convencional y se define como un tumor en el que la
altura de las células neoplásicas mide al menos tres veces el ancho de las mismas. El citoplasma es oxifílico y el
núcleo es normo o hipercromático. Estas características
deben observarse en más del 50% de las células que cubren las papilas. Suelen ser tumores grandes (más de 5
cm) y frecuentemente muestran necrosis, mitosis y extensión extratiroidea. (11,17) (Figura 10)
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res (similar al endometrio secretor). Las características nucleares típicas del carcinoma papilar pueden
ser poco aparentes o incluso estar ausentes. (Figura
11) Tiene un curso clínico agresivo, con mayor proporción de extensión extratiroidea. No obstante, los
tumores encapsulados parecen tener menor potencial metastatizante. (12,17)
El término carcinoma papilar desdiferenciado se
refiere a la coexistencia de un carcinoma papilar con
un carcinoma indiferenciado o poco diferenciado. El
componente menos diferenciado puede presentarse
en las recurrencias o metástasis. El pronóstico está
determinado por el tumor de alto grado. (13)
El carcinoma papilar puede coexistir además con
otros tipos histológicos de carcinomas, aunque esto
es un evento raro. El término utilizado en esta situación es el de carcinoma papilar combinado. Las
combinaciones reportadas consisten en: carcinoma
papilar con carcinoma epidermoide, carcinoma papilar con carcinoma mucoepidermoide y carcinoma
papilar con carcinoma medular. El tipo histológico
del carcinoma papilar en las dos primeras combinaciones suele ser de células altas, mientras que en
la tercera es de tipo convencional y representa una
pequeña proporción del tumor.
La OMS considera el carcinoma poco diferenciado (con o sin evidencia de desdiferenciación de un
carcinoma papilar o folicular) como una entidad
separada, debido a su comportamiento clínico más
agresivo. De la misma manera, a causa de su histogénesis aún incierta, existe una categoría especial para
los carcinomas papilares combinados con carcinoma medular. (17)
Estudios Auxiliares
Figura 10 ■
Carcinoma papilar de células altas.
El carcinoma papilar de células columnares, se caracteriza por una estratificación nuclear prominente
y citoplasma claro con vacuolas sub o supranuclea-
Inmunohistoquímica
Como se mencionó anteriormente, el diagnóstico de
carcinoma papilar se hace en bases morfológicas. Sin
embargo, el uso de esta técnica puede ser de utilidad
para confirmar el origen tiroideo en tumores metastásicos con patrón papilar en los que no hay evidencia de tumor primario. Los anticuerpos más utilizados son Tiroglobulina y TTF-1. La coexpresión de
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Aspectos Histológicos del Cáncer Diferenciado de la Tiroides
Figura 9 ■
Carcinoma papilar esclerosante difuso.
Figura 11 ■
Carcinoma papilar de células columnares.
Citoqueratinas y Vimentina en un carcinoma con
arquitectura papilar también apoya el origen en tiroides. Se han sugerido otros marcadores de utilidad
potencial como indicadores de malignidad en nódulos con cambios nucleares sutiles o lesiones “limítrofes”. Estos incluyen HBME-1, Galectina 3 y Citoqueratina 19. Sin embargo, su aplicación en la práctica
cotidiana es controversial, ya que ninguno de ellos es
específico de carcinoma papilar de tiroides.
Microscopía electrónica
El hallazgo ultraestructural más característico es la
presencia de núcleos multilobulados con membranas irregulares e indentadas, También se observan
pseudoinclusiones, eucromatina y microesférulas
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en el interior de los nucléolos. Dependiendo de la
variante histológica pueden encontrarse otras estructuras subcelulares (abundantes mitocondrias en las
variantes oncocítica, células altas y tipo Warthin, o
numerosos microfilamentos en el carcinoma cribiforme morular) u otros tipos celulares (miofibroblastos
en la variante tipo fasciitis nodular, linfocitos y células
plasmáticas en el carcinoma tipo Warthin) (24)
Marcadores moleculares
El proto-oncogen RET se ha implicado en numerosos rearreglos involucrados en el proceso tumorigénico del carcinoma papilar de tiroides. Estos rearreglos se conocen como RET/PCT, los más comunes
son el RET/PCT1 y RET/PCT3, mismos que son
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específicos para carcinoma papilar de tiroides. Se
consideran parte de los eventos tempranos en la génesis tumoral, por lo que sirven como marcadores
diagnósticos sensibles en lesiones de diagnóstico
difícil o controversial, como el carcinoma papilar
oncocítico y los tumores trabeculares hialinizantes,
actualmente considerados una variante más del carcinoma papilar por algunos autores. (23) Se ha sugerido que la expresión del RET/PCT 3 se asocia con
un comportamiento clínico más agresivo.
BRAF es una molécula con actividad de protein- cinasa que se encuentra mutada en una gran
proporción de carcinomas papilares de tiroides,
generalmente de tipo convencional. Algunos autores proponen que esta mutación se asocia con una
mayor proporción de recurrencia, pero esto aún es
controversial. (18-20)
Carcinoma Folicular
El diagnóstico de carcinoma folicular se basa en el
hallazgo de invasión capsular y vascular. La presencia de alta celularidad, patrón de crecimiento sólido
o pleomorfismo nuclear no indican malignidad. Se
considera invasión capsular cuando el tumor penetra el espesor total de la misma, mientras que la invasión vascular se define como el crecimiento intravascular de una masa tumoral polipoide cubierta por
endotelio. Los vasos afectados deben encontrarse
en el interior o fuera de la cápsula. (14) (Figura 12)
Se clasifica en dos grupos principales de acuerdo al
grado de invasividad: 1) mínimamente invasor (encapsulado) y 2) ampliamente invasor. (15,17,20) Se
subdividen a su vez de la siguiente manera:
1) Mínimamente invasor (encapsulado)
- Solo invasión capsular
- Con invasión vascular limitada (<4 vasos)
- Con invasión vascular extensa (> 4 vasos)
2) Ampliamente invasor
El carcinoma folicular mínimamente invasor macroscópicamente es similar al adenoma folicular,
se encuentra rodeado por una cápsula fibrosa bien
definida, aunque ligeramente irregular y de mayor
Figura 12 ■
Carcinoma folicular angioinvasor.
grosor que en el adenoma, su tamaño varia entre 1 y
10 cm, generalmente es sólido, de color café o amarillento y puede presentar zonas de degeneración
quística o hemorragia (Figura 13). Los patrones
histológicos más comunes son el embrionario o fetal; con menor frecuencia se observan áreas normo
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Aspectos Histológicos del Cáncer Diferenciado de la Tiroides
o macro-foliculares. Puede haber mitosis frecuentes,
pleomorfismo nuclear y nucleolos prominentes, sin
embargo, el diagnóstico se basa en la demostración
de invasión capsular y/o vascular. (16) (Figura 14)
El carcinoma folicular ampliamente invasor muestra
infiltración extensa de vasos sanguíneos y / o del tejido
tiroideo adyacente y frecuentemente carece de una cápsula completa. Histológicamente presenta algunas características que se sobreponen con el carcinoma poco
diferenciado (insular), con patrón de crecimiento sólido o trabecular, gran cantidad de mitosis, pleomorfismo nuclear y necrosis. Su comportamiento es agresivo.
Figura 13 ■
Aspecto macroscópico de un carcinoma folicular mínimamente invasor.
En este apartado la OMS incluye otras variantes histológicas de acuerdo al tipo celular predominante.
Entre ellas se encuentran las siguientes:
El carcinoma folicular oncocítico consiste exclusiva
o predominantemente (>75%) de células oncocíticas. Representa 3 a 4% de los tumores malignos de
tiroides, se presenta con mayor frecuencia en mujeres en la 7ma década de la vida. Se asocia con metástasis a ganglios regionales (30%) y ocasionalmente
a distancia (pulmón y hueso). Son sólidos, de color
café amarillento y pueden presentar nódulos satélites. Presenta varios patrones microscópicos, entre
los que se incluyen sólido, trabecular y folicular. El
citoplasma es intensamente eosinófilo y granular,
reflejando su alto contenido de mitocondrias. Los
núcleos pueden ser hipercromáticos, con nucléolo
eosinófilo prominente. El coloide suele ser denso y
basófilo, con laminaciones concéntricas.
Algunos carcinomas foliculares pueden presentar un
componente prominente de células claras debido a
acumulación citoplasmática de glucógeno, mucina,
lípidos o mitocondrias dilatadas. Este hallazgo es
frecuente en los tumores oncocíticos, pero si constituye la mayor parte de la neoplasia se denomina
carcinoma folicular de células claras.
Inmunohistoquímica
Figura 14 ■
Carcinoma folicular minimamente invasor.
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El carcinoma folicular de tiroides es positivo para Tiroglobulina, citoqueratinas de bajo peso molecular
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y TTF-1. También se ha demostrado reactividad con
otros anticuerpos como Galectina 3, HBME-1, CD-15,
CD-44v6, E - Cadherina y β - catenina. También expresan bcl-2 y p27. Se ha sugerido asociación entre la expresión de E-Cadherina y la extensión de la invasión.
Microscopía electrónica
No existen características ultraestructurales exclusivas del carcinoma folicular. Los estudios de microscopía electrónica muestran células poligonales con
complejos de unión que convergen hacia un lumen
central, el cual contiene material electrodenso correspondiente a coloide. Las células presentan un
polo secretor con microvellosidades largas adyacentes al lumen. El citoplasma contiene lisosomas y retículo endoplásmico. (24)
Marcadores Moleculares
Se encuentran mutaciones del gen RAS y del PPARγ
(proteína de fusión PAX 8- PPARγ) hasta en 50% de
casos de carcinoma folicular. El primero se relaciona
con mayor invasividad a la cápsula y el segundo con
invasión vascular. También se han descrito mutaciones y sub – regulación de los genes supresores TP53 y
PTEN, así como en el gen de la β- catenina. (17,20)
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