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XLV Congreso Argentino de Neurología
Mar del Plata
10 al 13 de Diciembre de 2008
El desafío de las nuevas
moléculas en neurología:
las moléculas transnosológicas
INFORMACIÓN CIENTÍFICA GADOR
El desafío de las nuevas
moléculas en neurología:
las moléculas transnosológicas
Estimado Dr.
Las síntesis conceptuales presentadas en este material de Información
Científica Gador corresponden a las Conferencias dictadas durante el
Simposio Gador: “El desafío de las nuevas moléculas en Neurolgía:
las moléculas transnosológicas” , realizado durante el Congreso
E
n la ciudad de
Mar del Plata, del
10 al 13 de Diciembre de 2008
se llevó cabo el XLV Congreso Argentino
Argentino de Neurología en Mar del Plata en diciembre de 2008.
de Neurología organizado por la SNA
Gador agradece a los prestigiosos disertantes y autores de las
(Sociedad Neurológica Argentina). En dicho
Conferencias aquí resumidas, por su importante contribución intelectual
marco fue presentado el Simposio “El desafío de
e invita a los lectores a presenciar la versión digital de las mismas en
la sección Psyline de nuestra página web: www.gador.com.ar
Gador 5/2009
las nuevas moléculas en neurología: las moléculas
transnosológicas”, el que contó con la participación del
Dr. Jorge Medina, el Dr. Alfredo Thomson y el Dr. Ricardo Reisin.
Se presenta aquí una selección de los pasajes
más relevantes de las conferencias.
© 2009 Content´Ed Net S.A. de Argentina
Av. Callao 1031 - Buenos Aires, Argentina - Tel.: (5411) 5811-0513
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acuerdo a la información del prospecto de cada producto médico o farmacéutico según las leyes y normativas vigentes en cada país.
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Neuro Review
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El desafío de las nuevas moléculas en neurología: las moléculas transnosológicas Dolor, depresión y ansiedad
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Figura 2. Regiones cerebrales relacionadas con los circuitos del dolor crónico.
Dr. Jorge H. Medina
Prof. Titular de Fisiología.
Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires
Investigador Superior del CONICET
Región
Corteza prefrontal medial
Corteza prefrontal lateral
Insula anterior
Insula posterior
E
l dolor crónico está relacionado con la depresión, la ansiedad, los trastornos de la memoria
y los trastornos del sueño a través de circuitos neuronales en común que aún no son del todo
conocidos. Para la comprensión del dolor crónico y
su relación con otras alteraciones neurológicas es
necesario examinar las regiones del sistema nervioso
de importancia para la sensación y percepción del
dolor. También es importante examinar los circuitos
involucrados en las vías del dolor, los sistemas que
controlan la entrada del dolor al cerebro y los mecanismos básicos de procesamiento del dolor.
Básicamente, la percepción del estímulo doloroso
iniciado en la periferia asciende por la médula, lle-
Figura 1. Vías de transmisión y estructuras relacionadas
con el dolor.
Proceso cortical del dolor
ACC, IC: dos importantes regiones
corticales que responden al dolor
fisiológico y patológico, crítico para la
percepción del dolor y del displacer
S1, S2: importantes para la transmisión
del dolor, información acerca de la
modalidad del dolor, localización
CPF: también es activada por el dolor
CPF
Otras estructuras relacionadas
Hipocampo: trastorno del humor y
memoria espacial relacionada con el dolor
Amígdala: miedo relacionado con el
dolor, ansiedad y modulación del dolor
Modulación endógena bifásica
PAG: neuronas analgésicas
del cerebro medio
RVM: ejerce una modulación bifásica
descendente de la transmisión del dolor
espinal. Contiene al NGC, NGC-alfa,
NRM y otros núcleos del rafe.
Cuerno de la espina dorsal
Primer sinapsis central en el SNC.
Control del pasaje de estímulos dolorosos
y modulación bifásica descendente;
la modulación bifásica está mediada
por múltiples transmisores.
La modulación descendente puede
actuar mediante mecanismos
pre-sinápticos y post-sinápticos.
S1, S2
ACC
IC
Hipocampo
Amígdala
PAG
NGC
RVM
NRM
NGC-alfa
Estímulo
doloroso
DRG
Glu
SDH
Fibras A-delta/C
Fibras A-beta
Neurona inhibitoria
• GABA
• Glicina
ga al tálamo y de ahí se dirige a la corteza somatosensorial (Figura 1). Otras vías pasan por el tallo
cerebral, pero en última instancia también llegan
al tálamo y de ahí a la corteza somatosensorial.
Estas regiones se relacionan con la detección, intensidad y localización del dolor, pero no con otras
dimensiones de tipo emocional o motivacional.
La sensación y percepción del dolor, la sensación
de displacer del dolor no se encuentran en esas
áreas. Hay fuertes evidencias de que la corteza
prefrontal (CPF), especialmente la corteza órbitofrontal, participa en el dolor (Figura 2). El cíngulo
anterior es clave en la sensación del dolor, en la
percepción de lo no placentero, en la dimensión
emocional y motivacional del dolor. El dolor no
se entiende si no se comprenden los aspectos
emotivo-motivacionales. La corteza de la ínsula
es otra región clave en el circuito del dolor.
Hay otras regiones, incluyendo al hipocampo, que
se relacionan con la detección y expresión de miedos, ansiedad, temores, displacer y adquisición de
información molesta. Esto permite plantear la existencia de algún vínculo entre la memoria y el dolor.
Estas mismas regiones (corteza prefrontal, área cingulada anterior, corteza de la ínsula, amígdala) llevan
información descendente a otras regiones (sustancia
gris periacueductal, regiones rostroventrales del bulbo) constituyendo un control descendente bimodal
excitatorio/inhibitorio sobre la entrada del dolor.
Entonces, las áreas clave son las que controlan la
entrada del dolor. Otras áreas corticales y del sistema límbico, como la corteza del cíngulo, el núcleo
accumbes, el pálido ventral y el estriado ventral
participan en los aspectos emotivo-motivacionales
de las sensaciones dolorosas.
La corteza del cíngulo es clave en el dolor y en la
analgesia inducida por placebo o por opioides. La
corteza del cíngulo es el lugar donde aparecen los
primeros cambios plásticos en las sinapsis cuando
el dolor es persistente. Los cambios plásticos ante
el dolor crónico se están estudiando actualmente
en la corteza del cíngulo anterior, la amígdala, el
hipocampo y la ínsula.
Cingulado anterior
CPF
Estriado dorsal
INS
Núcleo accumbes
(estriado ventral)
COF
Pálido ventral
Corteza órbito-frontal
Tálamo
Hipotálamo
Amígdala
Hipocampo
Cerebelo
Tallo cerebral
Dolor crónico
El dolor crónico puede ser definido como aquel dolor
que persiste una vez que la fase de curación de una
injuria ha finalizado. Se caracteriza por ser un dolor
espontáneo (ausencia de estímulo) y por respuestas exageradas al estímulo (hiperalgesia y alodinia).
Los tipos de dolor crónico se dividen en función
del lugar de la injuria o del tipo de injuria (neuropático, inflamatorio). La definición clínica es
variable, ya que, por ejemplo, para una neuralgia
herpética, el dolor es crónico cuando persiste más
de 3 meses, mientras que para una lumbalgia se lo
considera crónico cuando perdura más de 6 meses.
Se han realizado estudios para buscar cambios en
los sistemas de neurotransmisión, en proteínas o
factores neurotróficos asociados al dolor crónico,
pero no se han encontrado variaciones consistentes.
Probablemente, esta ausencia de cambios consistentes se deba a que participan muchos sistemas
en forma de redes neurálgicas.
Un reciente trabajo de Apkarian (Neuron 2008)
encontró cambios en la morfometría cerebral. Se
constató disminución del tamaño de la CPF dorsolateral y del tálamo derecho en casos de lumbalgia
con radiculopatía. En dolor crónico de miembros
con condiciones neuropáticas encontraron disminución de tamaño de la CPF ventromedial, de la
ínsula y del núcleo accumbens. Estos cambios afectan áreas relacionadas con la percepción de displacer, con aspectos cognitivos de toma de decisiones
y con las dimensiones emotivas y motivacionales.
Se han hallado, asimismo, cambios plásticos
duraderos en regiones corticales como CPF,
accumbes y corteza de la ínsula. Además, en
regiones subcorticales relacionadas como amígdala,
accumbens y pálido ventral. Varias de estas áreas
están alteradas también en la depresión, lo que
demuestra que el dolor crónico y la depresión tienen
una base común. Este circuito córtico-subcortical
controla en forma descendente el tallo cerebral y
la médula espinal. Este circuito se modifica y se
sensibiliza dando lugar a la “sensibilización central”
del dolor crónico.
¿Por qué se cronif ica el dolor? Apkar ian y
otros autores sostienen que el dolor crónico
es la persistencia de la memoria al dolor y/o la
inhabilidad para extinguirla (Apkarian, nov 2008).
Lo que postula es algo similar a lo que se observa
con el aprendizaje y la memoria, es decir, hay
cambios plásticos y persistentes en las redes y
circuitos neuronales. De manera similar, Waxman
afirma que los cambios duraderos en los circuitos
del dolor neuropático en médula espinal y tallo
cerebral son un puente conceptual entre la memoria
y el dolor crónico. (Waxman y col, oct 2008).
Una reciente revisión de los circuitos neurales de la
depresión muestra modificaciones morfométricas
y neuroquímicas en la CPF, en el cingulado
anterior, en el núcleo accumbens, la amígdala y el
hipocampo. Por lo tanto, las bases neuroanatómicas
y funcionales de la depresión coinciden con las del
dolor crónico.
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La ansiedad se relacionaría también con cambios
en la CPF, el hipocampo y la amígdala, es decir, son
básicamente los mismos mecanismos. Por otra parte,
las áreas que controlan el ciclo sueño-vigilia son las
mismas que se activan en la hiperalgesia crónica
neuropática (formación reticulada, sustancia gris
periacueductal).
Para concluir, vamos a resumir algunos puntos
utilizando la palabra PAIN (Figura 3). Con la P
queremos señalar la Plasticidad del cerebro, es decir,
en el dolor crónico hay cambios plásticos en los
circuitos cerebrales, especialmente en la corteza. La
plasticidad hace que el cerebro guarde información,
y asimismo, guarda el dolor. La A puede ser para
Aprendizaje. La I sirve para recordar la Ínsula, un
centro importante en el dolor, y la N se refiere a
Network, es decir, las redes neuronales que sufren
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El desafío de las nuevas moléculas en neurología: las moléculas transnosológicas Optimizando el tratamiento
en las epilepsias
cambios plásticos en el dolor crónico. Finalmente,
quiero señalar que el estrés perjudica la evocación
de la memoria; esto lo sabemos y es evidente, pero
aún no hay comprobación experimental de algunos
de estos aspectos.
Figura 3. Conclusión de aspectos importantes
en el dolor crónico.
P
A
I
N
Plasticidad
Aprendizaje
Insula
Network (redes)
Conclusiones

En el dolor crónico hay cambios en la plasticidad de
la corteza y otras regiones cerebrales.

El dolor crónico es la persistencia de la memoria del
dolor y/o la inhabilidad para extinguirla.

El dolor crónico se relaciona con mecanismos de aprendizaje y memoria en los
que hay cambios plásticos y persistentes en las redes y circuitos neuronales.

Es una alteración funcional en una red neuronal distribuida
en 4 o 5 regiones corticales, más 2 o 3 regiones subcorticales
relacionadas con las emociones y la motivación.

Esta red neuronal alterada impacta sobre las vías descendentes que controlan
a la médula espinal y los sistemas que controlan la entrada del dolor.

Hay evidencias claras de la comorbilidad entre depresión y dolor crónico, así
como de la existencia de bases neuroanatómicas y funcionales comunes.
D r. Alf re do E . Thomson
Jefe de Epilepsia, Instituto de Neurociencias, Fundación Favaloro.
Neurólogo del Hospital Británico
H
asta 1990 los neurólogos disponían de
6 fármacos para el tratamiento de la
epilepsia. Actualmente hay más de 19
drogas disponibles en el mercado. Esto es muy
bueno para los médicos y los pacientes, pero el
aumento del número de fármacos y de los conocimientos necesarios para utilizarlos en forma apropiada ha llevado a que cada vez sea más
complejo el hecho de elegir una medicación para
un paciente de una determinada edad y género, con una carga genética individual, un peso
corporal y en una determinada etapa de la vida.
El paciente presenta un síndrome o un tipo de
crisis en particular, y hasta el 50% de las epilepsias son de etiología desconocida al momento de
decidir el tratamiento inicial. Por eso no es fácil
elegir la medicación de comienzo. De todas maneras, excepto en la epilepsia refractaria, en general
el tratamiento farmacológico comienza con dosis
bajas y se lo titula paulatinamente.
Además, el paciente tiene condiciones médicas
coexistentes (Figura 1). Por ejemplo, un alto porcentaje de pacientes con epilepsia tienen también
migraña, ansiedad, angustia, depresión y otros
trastornos neurológicos y psiquiátricos. Hasta
el 40% de los pacientes con epilepsia del lóbulo
temporal tienen ansiedad o angustia como sínto-
ma inicial de la crisis, y hasta el 60% de quienes
tienen epilepsia del lóbulo temporal presentan
depresión. Este cuadro depresivo tiene ciertas características particulares y se manifiesta por anhedonia, dolor, irritabilidad y trastornos del sueño.
En los últimos años se ha demostrado la bidireccionalidad entre la depresión y la epilepsia.
Aparentemente la depresión y la epilepsia tienen
circuitos neuronales en común, lo que podría explicar porqué muchos pacientes con epilepsia tuvieron antes cuadros depresivos. Se ha informado
que 54% de los pacientes con epilepsia presentan depresión y 19% tienen depresión severa con
ideación suicida. La sintomatología psiquiátrica
(depresión, ansiedad, obsesiones y fobias) es notablemente más frecuente en los pacientes con
epilepsia que en población general y hasta 10%
de pacientes con epilepsia presentan psicosis.
Al elegir la medicación también se tienen que
considerar las interacciones farmacológicas, los
efectos adversos, la tolerabilidad a largo plazo y
la seguridad. Todas las drogas clásicas son difíciles
de asociar porque tienen múltiples interacciones
farmacológicas, fundamentalmente a través del
metabolismo hepático. En cambio, las drogas nuevas en general tienen metabolismo renal y son
más fáciles de combinar con otras medicaciones.
Figura 1. Múltiples factores que deben ser considerados al elegir la medicación para un paciente con epilepsia.
Tipo de crisis
Medicación concomitante
DesconocidaCPG
Mixta
tónico-clónica
Inicio parcial otros síndromes
Interacciones fármacos
Efectos adversos
Tolerabilidad a largo plazo
y riesgo/seguridad
Paciente
Condiciones coexistentes
Médica
Neurológica
Psiquiátrica
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Niveles de evidencia en la epilepsia
La Medicina Basada en la Evidencia nos ha
ayudado mucho en los últimos años para mejorar la calidad de atención de los pacientes.
Los datos son aportados por Estudios Controlados y Aleatorizados (ECA), los que en general son llevados a cabo para la aprobación de
los fármacos, pero eso no es la práctica clínica.
La epilepsia es un serio problema de salud que afecta
personas de todas las edades, razas y status socioeconómico. En los Estados Unidos se ha comunicado
que tiene una prevalencia de 5 a 10 casos por 1000
habitantes y se estima que afecta aproximadamente a 50 millones de personas en todo el mundo.
La epilepsia comienza en cualquier etapa de la vida,
pero se debe tener en cuenta que es 6 veces más
frecuente a partir de los 60 años de edad que en
cualquier otro momento de la vida.
A lo largo de los años, las definiciones de epilepsia han variado y a partir del año 2005 hay una
nueva definición. La propuesta actual refleja discusiones y el consenso logrado entre los representantes de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE, International League Against Epilepsy) y
del Bureau Internacional de Epilepsia (IBE, International Bureau for Epilepsy). La definición de la
ILAE reemplaza definiciones previas y representa
definiciones prácticas y operacionales aplicables
en ámbitos médicos y no médicos. Sin embargo,
esta nueva definición no ha logrado una aceptación completa por parte de la comunidad médica.
Figura 2. Diferencias en los requerimientos de las principales
agencias regulatorias para la aprobación de fármacos en epilepsia.
FDA
Requerimientos regulatorios
EMEA
No inferioridad
Superioridad
ECA
add-on PBO
ECA-PBO o control
histórico en conversión
a monoterapia
Epilepsia
parcial
resistente
Dificultad para
tratar la epilepsia
parcial
>50% tasa
respuesta
DAE
Promedio recurrencia
más lenta con DAE
ECA con PBO o seudo
PBO en primera
línea monoterapia
ECA con comparador
activo primera línea
monoterapia
Epilepsia parcial de reciente diagnóstico
Promedio más alto
libre de crisis con DAE
Promedio pacientes
libres de crisis
entre drogas
Relevancia clínica de eficacia al final del estudio
FDA, Food and Drug Administration - EMEA, European Medicines Agency - PBO, placebo
DAE, drogas antiepilépticas - ECA, Estudio Controlado y Aleatorizado
Según la ILEA, para definir la epilepsia se requiere:
1. antecedentes de por lo menos una crisis,
2. una alteración perdurable del cerebro que aumenta la posibilidad de futuras crisis, y
3. que la patología esté asociada a trastornos
neurobiológicos, cognitivos, psicológicos y sociales. Aquí no está incluido el electroencefalograma para hacer el diagnóstico de epilepsia.
Muchos profesionales no aceptan la propuesta de
la Liga, y de hecho la primera definición de crisis
de la ILAE tardó más de 10 años en ser aceptada
por los médicos. El motivo más importante por el
que la ILAE hizo esta nueva definición es para dar
cuenta de los casos de muerte súbita e inexplicable
en pacientes con epilepsia (SUDEP, Sudden Unexpected Death in Epilepsy) . Los datos epidemiológicos muestran que 700 pacientes con epilepsia fallecen por año en el Reino Unido por muerte súbita
e inexplicable, y 600 a 700 pacientes mueren en la
segunda crisis. Se puede decir que, actualmente, es
la era de las guías. Indudablemente las guías son
útiles y necesarias dado que los clínicos y neurólogos necesitan sugerencias o consejos. Las guías
de la Liga han demostrado ser superiores a otras,
según las evidencias obtenidas en los Estudios
Controlados y Aleatorizados (ECA). Es importante
tener una aproximación científica hacia todos los
aspectos de los tratamientos, y en ese sentido, la
Medicina Basada en la Evidencia ha mejorado la
evaluación de los tratamientos.
Por otra parte, existe la relación médico-paciente, en
la que el médico debe actuar siempre pensando en
lo mejor para el paciente. Esta relación se basa en la
libertad clínica y la responsabilidad clínica. Lamentablemente, si el médico aplica sus conocimientos
bajo guías restrictivas, quizás no logre utilizar lo
que considera mejor para ese paciente. Además, la
sobreutilización de las guías es parte de una tendencia a burocratizar la medicina y debe ser resistida.
Es importante señalar que las guías no son normas
legales, aunque son tratadas como si lo fueran.
Todos los ECA son sometidos a las agencias regulatorias. Las principales agencias regulatorias
son la FDA (Food and Drug Administration) de los
Estados Unidos, la EMEA (European Medicines
Agency) y la Agencia de Japón. Argentina adhiere a las resoluciones de estas agencias. Sin embargo, hay diferencias entre ellas, principalmente
entre la FDA y la EMEA, que deben ser tenidas en
cuenta. La FDA acepta el uso de una droga en la
El desafío de las nuevas moléculas en neurología: las moléculas transnosológicas práctica clínica cuando se cumple el concepto de
“Superioridad”. La superioridad significa en epilepsia que el 50% de los pacientes respondieron
con un 50% de disminución de crisis (Figura 2).
La EMEA no admite el concepto de superioridad
sino que utiliza el concepto de “No inferioridad”
y evalúa el promedio de pacientes libres de crisis
frente a un comparador activo. Por lo tanto, la
relevancia clínica del estudio es diferente según
estos distintos parámetros.
¿Cómo incide esto en la práctica? Si se tiene un
paciente con 20 o 30 crisis mensuales, una epilepsia refractaria, y se baja a 10 crisis mensuales, no se mejora la calidad de vida del paciente. Se sabe desde hace años que la frecuencia
de las crisis no se correlaciona con la calidad de
vida. En cambio, los trastornos del ánimo, principalmente la depresión, y los efectos indeseables de la medicación sí se correlacionan con la
calidad de vida (Gilliam y col, Neurology 2002).
Estas consideraciones permiten analizar la utilidad
de las guías y los problemas prácticos que surgen
cuando se las quiere aplicar. Por ejemplo, para las
crisis parciales, en Estados Unidos, según las recomendaciones vigentes desde el 2004, se sigue
utilizando la fenitoína como droga de primera línea,
mientras que en Inglaterra ya no se la emplea.
La ILAE hizo sus propias guías, las que están basadas en la “No inferioridad”. Las guías de la Liga
son consideradas las mejores, pero están basadas en
análisis de la literatura de 1940 a 2005. Al elaborar
las guías para epilepsia parcial no idiopática se
pudo disponer solamente de 4 estudios con Evidencia Clase I y 2 estudios con Evidencia Clase II.
Entonces, sólo 6 estudios Clase I o II brindaron
evidencias como base para las recomendaciones de
uso de drogas antiepilépticas (DAE) en monoterapia.
Lo mismo se observa con las recomendaciones para
epilepsia parcial de reciente comienzo y la monoterapia en niños o en la tercera edad. Por ejemplo,
la única droga con nivel A de evidencia para el
tratamiento en monoterapia de la epilepsia parcial
en niños es la oxcarbazepina; sin embargo, pocos
neurólogos la utilizarían. Para la epilepsia parcial
en la tercera edad, lamotrigina tenía un nivel A
de evidencia según un estudio que se utilizó para
elaborar la guía. No obstante, luego de un año de
seguimiento, el mayor número de pacientes libres
de crisis se percibió con carbamazepina, la que
tenía un nivel C de evidencia.
Las recomendaciones de ILAE para niños y adul-
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tos con crisis de inicio Generalizado nos dejan
sin tratamiento, ya que no hay ninguna opción de nivel A o nivel B de evidencia. Solamente hay opciones de Nivel C (carbamazepina.
lamot r ig ina, oxc arbazepina, fenobarbital,
fenitoína, topiramato y valproato de sodio).
Lo mismo se observa con las crisis de ausencias
y en la epilepsia benigna con espigas centrotemporales (BECTS, Partial Epilepsy of Childhood with
Centro-Temporal Spikes) en niños. En ambos casos,
no hay DAE de nivel A o nivel B de evidencia, solamente Nivel C.
Si uno quisiera guiarse por las guías no podría
tratar a los pacientes, ya que no hay evidencia
A ni B, solamente C. Pero en la práctica, ningún
neurólogo va a dejar un niño sin tratamiento por
carecer de evidencias A y B.
Otro ejemplo de la dificultad para implementar las
guías es la epilepsia mioclónica juvenil, el síndrome
más común de los 8 a los 20 años. En la epilepsia
mioclónica juvenil no hay evidencia de nivel A, B
ni C. Solamente hay evidencia de Nivel D, y además,
varias de las drogas empleadas pueden precipitar
o exacerbar las crisis de ausencias o mioclónicas.
Sin embargo, a pesar de la falta de evidencias, al
paciente hay que tratarlo.
Existe un estudio muy interesante de Ryvlin, publicado en Neurology, en el que examinó el riesgo
relativo de una tasa de respuesta de 50% respecto
a placebo de todas las drogas aprobadas por la FDA.
Los primeros fármacos son los que lograron mejor
respuesta. Es interesante, asimismo, observar el
porcentaje de pacientes libres de crisis con cada
fármaco (Figura 3).
Figura 3. Riesgo relativo de 50% de respuesta con nuevas drogas
antiepilépticas (DAE) vs placebo.
RR (95% IC)
3.65 (2.61;5.10)
3.45 (2.52;4.73)
3.33 (2.46;4.52)
3.09 (2.06;4.64)
3.07 (1.92;4.92)
2.25 (1.60;3.16)
2.18 (1.51;3.15)
2.10 (1.60;2.76)
2.04 (1.31;3.17)
1.88 (1.14;3.09)
1.65 (1.10;2.48)
1.58 (0.90;2.76)
Levetiracetam
Pregabalina
Topiramato
Oxcarbazepina
Tiagabina
Vigabatrin
Gabapentina
Zonisamida
Lamotrigina
Retigabina
Lacosamida
Remacemida
O
1
2
3
Riesgo relativo (efecto fijo)
4
5
ptes. Estudios
998
4
1397
4
966
8
694
1
769
3
427
3
959
5
845
4
598
9
396
1
418
1
508
2
Total 8975
45
Adaptado de Ryvlin y cols. Neurology 2006
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Neuro Review
Un estudio interesante sobre la identificación
temprana de la epilepsia refractaria es el Estudio
Glasgow, publicado en el New England (Kwan P y
Brodie MJ. N Engl J Med 2000). Se trataron 525 pacientes con epilepsia de reciente diagnóstico, de los
que 470 nunca habían sido tratados previamente. Al
año de tratamiento se observó que 64% no tenían
crisis. Al desglosar el 64% de pacientes en remisión
(sin crisis) se constató que los pacientes habían sido
tratados con monoterapia de primera línea (47%),
monoterapia de segunda línea (13%), monoterapia
de tercera línea (1%) y politerapia (3%).
El cambio de monoterapia de primera línea por otra
DAE, en general, fue por problemas de tolerabilidad,
no por falta de eficacia. Esto demuestra que si se
utilizan 2 DAE, la probabilidad de controlar las crisis no aumenta más del 3%. Por eso la sugerencia,
claramente, es tratar con monoterapia.
Content Symposium Series
debe hacerse con los accidentes isquémicos transitorios, el síncope, la demencia, la amnesia global
transitoria y otros cuadros.
El desafío en el tratamiento farmacológico está
dado por los cambios fisiológicos asociados a la
edad, la mayor vulnerabilidad a los efectos adversos, los riesgos asociados a las crisis, la politerapia
y la toxicidad por interacciones medicamentosas.
Drogas clásicas y drogas nuevas
Entre las drogas clásicas está la carbamazepina, que
es eficaz en crisis parciales y crisis generalizadas,
pero tiene muchos problemas de tolerabilidad en
mayores de 6 años por la inducción hepática e
interacciones con otras drogas. El ácido valproico
también es eficaz pero presenta como desventaja
una alta unión a las proteínas plasmáticas e interacciones bidireccionales con otros fármacos.
El fenobarbital y la primidona tienen problemas por
Epilepsia de la Tercera edad
interacciones e inducción hepática. La fenitoína,
La tercera edad es el segmento de la población que al igual que el ácido valproico, presenta dificulmás ha crecido en los últimos años, y el comienzo tades por una vida media excesivamente prolonde las epilepsias es mayor en este grupo etario gada (40-60 horas) en los pacientes de la tercera
que en cualquier otro. A los 60 años se observan edad, además de producir inducción hepática e
40 casos por 100.000 habitantes por año y a los interacciones. Se ha comunicado aparición o agra75 años la incidencia aumenta a 139 casos por vamiento de trastornos del equilibrio en personas
100.000/año.
de la tercera edad, medicadas con fenitoína por
La incidencia de la epilepsia es 6 a 10 veces más epilepsia. La fenitoína deteriora el equilibrio en
frecuente después de los 60 años que en cualquier personas de la tercera edad con epilepsia, aún con
otro momento de la vida. La mitad de los pacientes dosis bajas, por lo que no debería indicarse en esta
que comienzan con crisis epilépticas pertenecen población.
al grupo etario mayor de 60 años y el riesgo de Hay poco estudios aleatorizados y controlados con
recurrencia después de una primera crisis es del las drogas nuevas. Entre éstas figura la oxcarbaze90 % si las crisis no son tratadas.
pina, la que es eficaz pero produce hiponatremia y
Hay diferencias en la expresión clínica de las crisis. aumenta más del 100% el clearance de creatinina
La etiología, la presentación clínica y el pronóstico en el embarazo. Lamotrigina también es efectiva
son diferentes a lo que se percibe en una pobla- pero aumenta más del 300% el clearance de creación más joven. La etiología más frecuente son los tinina en el embarazo y puede producir cuadros
accidentes cerebrovasculares (38%).
de rash (síndrome de Stevens-Johnson). TopiraEn personas menores de 60 años, la mayoría de las mato y levetiracetam son eficaces; sin embargo,
crisis parciales son de origen temporal. Sin embargo, topiramato se asocia con trastornos cognitivos en
la mayoría de las crisis parciales en la tercera edad politerapia y levetiracetam se asocia con trastornos
son extratemporales, generalmente del lóbulo frontal. psiquiátricos, especialmente irritabilidad.
La variación en la presentación clínica de las crisis
de este grupo etario está relacionada con las áreas Pregabalina
frontales anteriores, afectadas por infartos cerebrales. Pregabalina es eficaz en crisis parciales con o sin
Uno de cada 4 pacientes tiene una crisis genera- generalización secundaria y presenta múltiples
lizada tónico-clónica. Por eso, no hay que esperar ventajas. No tiene interacciones farmacocinéticas,
a que aparezca una convulsión para tratar al pa- tiene una rápida absorción y una farmacocinética
ciente, ya que un alto porcentaje de pacientes no lineal. Estas 3 características hacen que sea fácil
presentan convulsiones. El diagnóstico diferencial utilizarla.
El desafío de las nuevas moléculas en neurología: las moléculas transnosológicas El metabolismo de pregabalina es 100 %
renal y es 10-18 veces más potente que la
gabapentina. La eficacia de la pregabalina
es claramente superior a la de gabapentina. Gabapentina es eficaz en epilepsia en
dosis de 4000 mg/día pero tiene un costo
muy alto utilizar dicha dosis. La eficacia
de la droga se observa a las 48 hs con
dosis de 300 a 600 mg/día, 2 veces al día.
Las desventajas de la pregabalina son el
aumento de peso y la aparición de edema
en los pies.
Conclusiones

La tolerancia suele ser el factor limitante en el tratamiento.

Las nuevas DAE son superiores a las clásicas y tienen menos interacciones.

Se recomienda empezar con dosis bajas y titular lentamente.

En pacientes de la tercera edad, lo recomendable es el uso de nuevas drogas.

Entre las drogas nuevas, pregabalina es eficaz en crisis parciales con
o sin generalización secundaria, y presenta múltiples ventajas.

Pregabalina no tiene interacciones farmacocinéticas, tiene una rápida absorción y
una farmacocinética lineal, características que facilitan su uso en la tercera edad.
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Neuro Review
Content Symposium Series
Manejo práctico del dolor neuropático
Dr. Ricardo Reisin
Neurólogo del Hospital Británico
H
ay 6 reglas que son útiles para mejorar la
efectividad del tratamiento en cualquier paciente con dolor neuropático. Estas reglas
se deben aplicar antes de considerar y decidir qué
medicamentos se van a utilizar (Tabla 1). En primer
lugar se debe intentar identificar la etiología, y para
esto los neurólogos cuentan con las herramientas
semiológicas adecuadas para la localización de la
lesión (nervio, plexo o raíz) y plantear diagnósticos diferenciales. El segundo punto es aclararle
al paciente que el tratamiento tiene como primer
objetivo mejorarlo un 30%. Una mejoría de 30%
del dolor tiene beneficios clínicos. Aunque muchas
veces no se puede reducir el dolor un 100%, si se
lo reduce lo suficiente, hasta un nivel tolerable, el
paciente puede desarrollar una vida esencialmente
normal. Este “concepto de dolor tolerable” debe ser
explicado al paciente al inicio del tratamiento para
evitar expectativas exageradas. Para poder evaluar
el tratamiento junto con el paciente hay que cuantificar el dolor con alguna de las diversas escalas de
que se dispone. Es suficiente con una escala de 1 a
10. Fundamentalmente, hay que registrar el dolor
máximo y mínimo de las últimas 24 horas y de los
últimos 7 días. Con esos parámetros se pueden
hacer los controles evolutivos al disponer de un
nivel basal para evaluar la respuesta del paciente.
Es importante recordar que para que el paciente
perciba una mejoría de su calidad de vida debe
notar beneficios en los componentes de la tríada
“dolor crónico, depresión y trastornos del sueño”.
Por esto, la reducción de la intensidad del dolor
exclusivamente no siempre alcanza a mejorar los
resultados en las escalas de calidad de vida, es decir,
no alcanza a ser percibido como un beneficio si no
hay mejorías asimismo en los otros componentes
de la tríada.
Hoy en día, existen recomendaciones para fármacos
de primera y segunda línea que deben ser adaptadas a las características del paciente, comorbilidades, medicaciones concomitantes, etc.; pero,
sin duda, hoy se dispone de opciones y guías para
el tratamiento del paciente. Independientemente
del medicamento elegido, se deben evitar las dosis
subterapéuticas, lo que es una causa frecuente de
fracaso del tratamiento.
La regla es que los medicamentos deben iniciarse
a una dosis reducida, efectuando pequeños incrementos durante varias semanas hasta que el dolor
mejore o aparezcan efectos adversos que obliguen
a detener el incremento. Si no aparecen estos efectos, hay que llevar la medicación hasta las dosis más
altas recomendadas.
Tabla 1. Seis reglas para mejorar la efectividad del
tratamiento
1.
Identificar la etiología
2.
Discutir objetivos y limitaciones
3.
Analizar las recomendaciones existentes
4.
Iniciar los medicamentos a una dosis
5.
Considerar las alternativas ante una droga
(concepto de dolor tolerable)
para drogas de primera y segunda línea
reducida y hacer incrementos graduales
parcialmente efectiva pero que no se puede
incrementar por efectos adversos (cambio de
la medicación o combinación con otro agente)
6.
Los efectos adversos son más frecuentes
en pacientes añosos, con medicaciones
concomitantes y enfermedades asociadas
Si la droga elegida es parcialmente efectiva, pero
no se puede incrementar la dosis por efectos
adversos, las alternativas son:
1. cambio de medicación, o 2.combinación con otro agente que tenga
un mecanismo de acción diferente.
Es importante el manejo de la tolerabilidad, es
decir, conocer los efectos adversos de las medicaciones y conversar sobre los mismos con los pacientes. Los efectos adversos son más frecuentes
en pacientes añosos y en quienes tienen comorbilidades o medicaciones concomitantes.
Medicaciones de primera línea
La idea de medicaciones de primera y segunda
línea surge de consensos de expertos en dolor
llevados a cabo en Estados Unidos y Europa que
tomaron en cuenta 2 factores. Uno es que las
drogas hayan demostrado eficacia en múltiples
El desafío de las nuevas moléculas en neurología: las moléculas transnosológicas estudios controlados, aleatorizados y doble ciego.
El segundo punto es que las drogas tengan un
NNT (Number Needed to Treat) bajo, es decir, que
la cantidad de pacientes que hay que tratar para
que uno de ellos mejore un 50%, sea baja. Cuanto
más bajo el NNT, más eficaz es la droga.
De estos consensos han surgido 3 opciones de
primera línea: los bloqueantes de canales de calcio
(pregabalina y gabapentina), los antidepresivos
tricíclicos y el parche de lidocaína al 5% (Tabla 2).
utilizan dosis de 300 ó 600 mg/día. Esto significa
también que usar dosis más bajas no es eficaz.
Al emplear estas drogas se deben usar las dosis
óptimas recomendadas, mientras el paciente lo
tolere y hasta que se controle el dolor.
Antidepresivos tricíclicos
Los antidepresivos tricíclicos han demostrado
eficacia en más de 30 estudios controlados sobre
dolor neuropático, aunque no han demostrado beneficio en neuropatía dolorosa por HIV ni en dolor
Tabla 2. Medicaciones de primera y segunda línea para
central ni radiculopatías. Inhiben la recaptación
el tratamiento del dolor crónico
de serotonina y noradrenalina, por lo que actúan
sobre las vías descendentes regulatorias del dolor.
Primera línea
Clásicamente se dice que los antidepresivos son
• Bloqueantes de canales de calcio
más útiles en el dolor urente y los anticomiciales
(pregabalina y gabapentina)
en dolores lancinantes; pero, en realidad, esto no
• Antidepresivos tricíclicos
ha podido ser demostrado.
• Parche de lidocaína al 5%
El problema de los tricíclicos son los efectos adSegunda línea
versos (arritmias, sedación, glaucoma, retención
• Venlafaxina y duloxetina
urinaria, aumento de peso, hipotensión ortostática
• Opiáceos
e interacciones con otras drogas), los que son
especialmente frecuentes en pacientes de edad
El parche de lidocaína se utiliza específicamente avanzada. Debido a las arritmias, están contrainpara la neuralgia post-herpética. No está dispo- dicados en pacientes cardiovasculares con enfernible en Argentina, pero aquí se emplea el EMLA, medad coronaria o riesgo de muerte súbita.
un anestésico local, con buenos resultados en la
neuralgia post-herpética.
Bloqueantes de canales de calcio
Las medicaciones de segunda línea son menos efi- Los bloqueantes de canales de calcio (pregabalicaces (tienen un NNT más alto) o se han realizado na y gabapentina) inhiben los canales de calcio
menos estudios controlados con ellas.
voltaje-dependiente y se desarrollaron como anáEl caso de los opiáceos es particular porque son logos del GABA. No tienen metabolismo hepático
muy eficaces pero tienen un alto riesgo de adic- (lo que los hacen muy útiles en pacientes con
ción, por lo que no se los suele utilizar fuera del hepatopatías) y se eliminan por excreción renal.
La gabapentina fue el primer fármaco de este grudolor oncológico.
Otras drogas que a veces son empleadas (lamotri- po. Hay más de 10 estudios que han demostrado
gina, carbamazepina, oxcarbazepina, bupropión, beneficio en neuralgia post-herpética, neuropatía
capsaicina) no han sido estudiadas en ensayos diabética, sindrome de Guillain-Barré, sindrome
controlados y aleatorizados con los diseños más del miembro fantasma y en injuria medular. La
modernos (como la carbamazepina) o no han de- dosis útil de gabapentina oscila entre 1800 y 3600
mostrado gran beneficio en forma consistente. No mg/día. Es habitual que al consultorio lleguen paobstante, varias de estas medicaciones se siguen cientes con dolor crónico tratados durante muchos
utilizando como es el caso de la carbamazepina meses con dosis inferiores y, por lo tanto, sin efien la neuralgia del trigémino.
cacia. Los efectos adversos son relativamente leves.
El NNT, es decir, el número de pacientes que es Se puede observar somnolencia, mareos, edema
necesario tratar para que un paciente mejore más periférico, trastornos de la marcha y trastornos
del 50%, varía según las dosis utilizadas. Esto cognitivos, sobre todo en ancianos.
se ha observado claramente con algunas drogas Hay 2 estudios que compararon gabapentina con
como imipramina y pregabalina. Por ejemplo, en tricíclicos, en los que se encontró que es por lo
los estudios de pregabalina se ha comprobado menos tan efectiva como los tricíclicos.
que el NNT mejora sustancialmente cuando se La pregabalina tiene un mecanismo de acción
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Neuro Review
similar al de la gabapentina pero presenta algunas
ventajas. La pregabalina bloquea la subunidad alfa
2-delta del canal de calcio presináptico en la médula
espinal, que es la terminal de la fibra que llega
de la periferia, es decir, bloquea la sinapsis con la
neurona sensitiva del asta dorsal. Además, cuando
la neurona presináptica está facilitada, sensibilizada,
y mayor es la entrada de calcio, mayor es la afinidad
de la pregabalina por la subunidad alfa 2-delta.
Algunas ventajas de la pregabalina sobre la gabapentina son que tiene una farmacocinética lineal
y se administra en 2 dosis diarias (a diferencia de
la gabapentina que requiere 3 dosis diarias). Tiene
inicio de efecto en 24 hs de llegar a la dosis útil y
tiene mejor relación costo-efectividad que la gabapentina.
La pregabalina ha evidenciado eficacia en pacientes
con neuropatía herpética y diabética, y fue aprobada por la FDA para ambas indicaciones. También
ha demostrado eficacia en el tratamiento de la fibromialgia (aprobado por la FDA) y en dolor central
en 2 estudios controlados (Tabla 3).
En estudios no controlados, la pregabalina manifestó su eficacia en el síndrome de piernas inquietas,
neuralgia del V Par y dolor neuropático de variada
etiología refractaria a otros fármacos. Además, en
estudios controlados pregabalina demostró beneficio en escalas de sueño, ansiedad y en algunos dominios de las escalas de calidad de vida. Actualmente se está estudiando, asimismo, su uso en prurito
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Tabla 3. Indicaciones de la pregabalina
en el tratamiento del dolor
•
Neuropatía herpética (NPH)
•
Neuropatía diabética (NPD)
•
Fibromialgia
•
Dolor central
neuropático, ya que las bases neurofisiológicas del
prurito son las mismas que las del dolor neuropático.
Se recomienda una dosis inicial conservadora de
pregabalina (75 mg/día), aplicando luego incrementos semanales de 75 mg/día hasta llegar a
300-600 mg /día en 2 tomas diarias.
Las drogas de segunda línea (venlafaxina, duloxetina, tramadol) tienen menos estudios realizados.
Pueden tener eficacia similar a las de primera línea
pero muchas veces su uso es limitado por problemas
de tolerabilidad.
Finalmente, un tema novedoso es el tratamiento
del prurito neuropático. En las vías que generan y
producen la transmisión del dolor a través de fibras
C hay otras fibras C paralelas que intervienen en
la transmisión del prurito. Estas fibras tienen un
mecanismo inhibitorio a través de neuronas que
liberan opiáceos y bloquean el dolor o el prurito.
Estas neuronas tienen canales de calcio y pueden
ser inhibidas por gabapentina y pregabalina, por lo
que estos fármacos se están empleando para tratar
pacientes con prurito refractario.
Conclusiones
Para que el paciente aprecie una mejoría de su calidad de vida, debe notar beneficios
en los componentes de la tríada “dolor crónico, depresión y trastornos del sueño”.

A fin de evitar falsas expectativas y frustraciones, es recomendable explicarle al paciente
objetivos y limitaciones del tratamiento, incluyendo el concepto de dolor tolerable.
El primer objetivo es reducir el dolor un 30%, lo que ya tiene implicancias clínicas.
Independientemente del medicamento elegido, se deben evitar las dosis
subterapéuticas, lo que es una causa frecuente de fracaso del tratamiento.
Las 3 opciones de primera línea para el tratamiento del dolor, según
los consensos americanos y europeos, son los bloqueantes de canales
de calcio, los antidepresivos tricíclicos y el parche de lidocaína.
La pregabalina ha evidenciado eficacia en neuropatía herpética, neuropatía
diabética y fibromialgia (indicaciones aprobadas por la FDA) y dolor central.
Pregabalina demostró beneficio en escalas de sueño, ansiedad y
en algunos dominios de las escalas de calidad de vida.
Para el uso de pregabalina se recomienda una dosis inicial de 75
mg/día y posteriores incrementos semanales de 75 mg/día hasta
alcanzar una dosis de 300 a 600 mg/día en 2 tomas diarias.
Información para prescribir pregabalina.
GAVIN ®. Cápsulas. Venta bajo receta. COMPOSICIÓN:
Cada cápsula de 75, 150 y 300 mg contiene pregabalina 75, 150 y 300 mg, respectivamente. Excipientes c.s.
ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antiepiléptico. Antineurálgico.
INDICACIONES: Adultos: Epilepsia como terapia adjunta de
las crisis parciales con o sin generalización secundaria. Dolor
neuropático periférico y central. Trastorno de ansiedad generalizada. Fibromialgia. ACCIÓN FARMACOLÓGICA: Pregabalina
es un análogo del ácido gamma-aminobutírico. Pregabalina
se une en el Sistema Nervioso Central a la proteína α2-δ, una
subunidad auxiliar de los canales de calcio voltaje dependientes,
desplazando potencialmente a [3H]-gabapentina. POSOLOGÍA
Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: GAVIN ® se puede tomar
con o sin alimentos. El rango de dosis es de 150 a 600 mg/día,
dividiendo su administración en dos o tres tomas. Epilepsia:
dosis inicial: 150 mg/día, dividida en dos o tres veces. Acorde
a la respuesta y tolerabilidad individual de cada paciente, la
dosis se puede incrementar a 300 mg/día, después de una
semana. La dosis máxima que se puede alcanzar, después de
una semana adicional, es de 600 mg/día. Dolor neuropático:
dosis inicial: 150 mg/día, dividida en dos o tres veces. Acorde
a la respuesta y tolerabilidad individual de cada paciente, la
dosificación se puede incrementar hasta 300 mg/día después
de un intervalo de 3 a 7 días. Los pacientes que no presentan mejoría del dolor luego de 2 a 4 semanas de tratamiento
con 300 mg/día, puede aumentarse la dosis a 600 mg/día.
Trastorno de ansiedad generalizada: El rango de dosis es
de 150 a 600 mg/día, dividiendo su administración en dos o
tres tomas. Se debe reevaluar periódicamente la necesidad del
tratamiento. Dosis inicial: 150 mg/día. Acorde a la respuesta
y tolerabilidad individual de cada paciente, la dosis se puede
incrementar a 300 mg/día después de una semana. Tras una
semana adicional, la dosis se puede incrementar a 450 mg/
día. La dosis máxima que se puede alcanzar, después de una
semana adicional, es de 600 mg/día. Fibromialgia: La dosis
recomendada es de 300 a 450 mg/día. Dosis inicial: 150 mg/
día dividida en dos veces y a la semana podría incrementarse
a 300 mg/día dividida en dos veces. En los pacientes que no
tuvieron la respuesta esperada, podría incrementarse la dosis a
450 mg/día, dividida en dos veces. Interrupción del tratamiento con pregabalina: se deberá hacer de forma gradual durante
un periodo mínimo de 1 semana independientemente de la
indicación. Pacientes con alteración de la función renal:
dado que el clearance plasmático de pregabalina es directamente proporcional al clearance de creatinina, la reducción de
la dosis en pacientes con la función renal alterada se deberá
realizar de forma individualizada de acuerdo al clearance de
creatinina (Ccr) (Ver información completa del producto). Uso
en pacientes con alteración de la función hepática: No se
requiere ajuste de la dosis. Uso en niños y adolescentes:
GAVIN ® no está recomendado para uso en niños menores de
12 años y adolescentes (de 12 a 17 años de edad). Uso en ancianos (mayores de 65 años de edad): Los pacientes ancianos pueden precisar una reducción de la dosis de pregabalina
debido a la disminución de la función renal (véase Pacientes
con alteración de la función renal). CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. PRECAUCIONES: Mareos y somnolencia, lo cual podría
incrementar los casos de lesiones accidentales (caídas) en
la población anciana. Por interrupción abrupta de la medicación, en algunos pacientes se ha observado: insomnio, dolor
de cabeza, náuseas y diarrea. Edema periférico. Angioedema:
se han reportado post-comercialización, casos de angioedema durante el tratamiento con pregabalina (tumefacción de
la cara, boca [lengua, labios y encías] y cuello [garganta y
laringe]). GAVIN ® debería ser discontinuado inmediatamente
en pacientes con dichos síntomas. Hipersensibilidad: GAVIN ®
debería ser discontinuado inmediatamente en pacientes con
síntomas de hipersensibilidad (rash, enrojecimiento, ampollas,
ronchas, disnea y respiración sibilante). En el tratamiento del
dolor neuropático central debido a lesión de la médula espinal
se incrementó la incidencia de efectos adversos en general,
efectos adversos a nivel del SNC y especialmente somnolencia, por efecto aditivo debido a la medicación concomitante
(ej. agentes antiespasmódicos). Aumento de peso. Efectos
oftalmológicos: visión borrosa, la cual en la mayoría de los
casos se resolvió con la continuación del tratamiento. Elevación
de la enzima CPK tres veces su valor normal. Pregabalina
debería ser discontinuada si se diagnostica miopatía o elevación marcada de la CPK. Descenso de plaquetas de hasta un
20% por debajo del valor basal, no estuvo asociado con un
incremento de hemorragias. Prolongación del intervalo PR:
en el análisis de los datos de electrocardiogramas realizados
en estudios clínicos, se observó que la mayor prolongación
del intervalo PR fue de 3-6 msec con dosis de pregabalina
≥300 mg/día. Esto no fue asociado con un aumento del riesgo
de prolongación del PR ≥25% desde el basal, un porcentaje
incrementado de pacientes en tratamiento con PR >200 msec
o un aumento del riesgo de reacciones adversas de bloqueo
auriculoventricular de segundo o tercer grado. Precaución al
conducir y utilizar máquinas. Interacción con otros medicamentos: no se observaron interacciones farmacocinéticas
relevantes desde el punto de vista clínico. Pregabalina parece
tener un efecto aditivo en la alteración de la función cognitiva
y motora causada por oxicodona. Pregabalina puede potenciar
los efectos del etanol y lorazepam. Embarazo: Se desconoce el riesgo en seres humanos. GAVIN ® no debería utilizarse
durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.
Lactancia: no se recomienda la lactancia. Empleo en pediatría: La seguridad y eficacia de pregabalina en niños no ha sido
establecida. Empleo en ancianos: las siguientes reacciones
adversas fueron más frecuentes en pacientes mayores de 65
años: mareos, visión borrosa, temblor, inestabilidad, estado confusional, coordinación anormal y letargo. Ya que pregabalina se
excreta por riñón, la dosis debería ser ajustada en los pacientes
ancianos con insuficiencia renal. REACCIONES ADVERSAS:
Las reacciones adversas más frecuentes fueron mareos, somnolencia, sequedad bucal, edema, visión borrosa, aumento de
peso y dificultad en la concentración/atención. Generalmente,
fueron de intensidad de leve a moderada. PRESENTACIÓN:
GAVIN ® 75: envases con 14 y 28 cápsulas. GAVIN ® 150 y 300
mg: envases con 28 cápsulas.
GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires
Tel: (011) 4858-9000.
Para mayor información, leer el prospecto interior del envase
o consultar en www.gador.com.ar.
Fecha de última revisión: Dic-2007.
603497 GAV 409-10