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Epigenética
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1 Célula
~25000 genes
>200 tipos de células
diferentes con idéntico ADN
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Que es la Epigenética?
• C.H. Waddington (1957) llamó epigenética a : “la rama de
la biología que estudia la relación causal entre los genes y
sus productos que dan lugar al fenotipo de los
organismos”.
• Describe la diferenciación celular como un proceso
gobernado principalmente por cambios en el “paisaje
epigenético” mas que en cambios genéticos heredables.
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Concepto actual de epigenética:
Es el puente entre el genotipo y el fenotipo. Es el
estudio de los cambios heredables en la expresión
génica o fenotipo que no se deben a cambios en la
secuencia primaria del ADN
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Variabilidad y diferenciación>> epigenomes
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Para entender la epigenética hay que entender
la estructura de la cromatina
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Actores Epigenéticos:
1- Escritores
El Código
epigenético
2- Borradores
3- Lectores: Proteinas que
reconocen el código epigenético
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Mecanismos epigenéticos:
1. Modificaciones post-traduccioneales
de las histonas (histone PTMs)
2. Variantes de histonas
3. Metilacion del DNA
4. Remodeladores de la cromatina
ATP-dependiente
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5. ARNs no codificantes
1. Modificaciones post-traduccionales de las
histonas (histone PTMs)
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130 sitios modificables. La mayoría son reversibles
Código de histonas
Genes activos o Eucromatina
Genes reprimidos o Heterocromatina
Genes bivalente (“Poised”)
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Chromatin immunoprecipitation (ChIP)
ChIP-QPCR
ChIP-chip
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ChIP-seq
Genes bivalente en in ESC
H3K27me3/H3K4me3
H3K27me3
H3K4me3
-Housekeeping genes
-Basic metabolism genes
-Master regulators (OCT4,
NANOG, SOX2)
-Genes linaje-específicos
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Trithorax group (TrxG)>> H3K4me3
Polycomb group (PcG)>> H3K27me3
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2. Variantes de histonas
-Se expresan no solo en la fase S
del ciclo celular, sino durante todo
el ciclo.
-Método “económico” de borrar
marcas epigenéticas
-Reparación del AND
(H2A.X>>double strand breaks)
-Actividad de los enhancers
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3. Metilación del DNA
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DNA methyl transferases (DNMT):
DNMT1: Mantenance
DNMT3a and 3b: de novo methylation
Los patrones de metilación son
reproducidos en cada division celular
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Methods to detect methylated DNA
-MeDIP (methylated DNA immunoprecipitation)
-Bisulfite conversion
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Como la metilación del DNA lleva al silenciaminto?
-Directamente previniendo la unión de FT
-Uniendo MeCP1 y MeCP2 (poseen MBD) las
cuales poseen dominios de repression
transcripcional
-Las MeCPs pueden reclutar otros
modificadores de la cromatina (HDAC).
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4. Remodeladores de la cromatina ATP-dependientes
-
Enzimas que disrrumpen de manera transciente la asociación entre
el DNA y las histonas con gasto de ATP
• Corrimiento (Sliding)
• Reemplazo o eliminación (Replacement o Eviction)
- SWI/SNF y CHD1 son los complejos mejor estudiados
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5. Non-coding RNAs (ncRNAs)
- Aunque solo el 1,2% del genoma codifica para
proteinas, existe una larga fracción que también es
transcripta.
- 98% de todo lo que se transcribe son los noncoding RNAs:
- microRNAs (miRNA)
- small interfering RNAs (siRNAs)
- PIWI RNAs (piRNAs)
- Long non-coding RNAs (lncRNAs)
PTGS: Post-transcriptional gene silencing (citoplasma):
- Degradación del mRNA
- Bloqueo de la traducción
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CDGS: Chromatin-dependent gene silencing (núcleo):
TGS: transcriptional gene silencing (trans)
CTGS: co-transcriptional gene silencing (cis)
Reprogramación epigenética durante el desarrollo
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Protección del reseteo de genes
“implinteados” por factores maternos
en el oocito
El reseteo difiere entre esperma y
óvulos
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• ~150 genes imprinteados en el genoma humano que regulan el
crecimiento de la placenta y del feto
• Expresión monoalélica, solo uno de los alelos se expresa (similar a la
inactivación del cromosoma X en hembras)
• La especificidad de expression alélica se mantiene, lo cual es crítico para
la viabilidad embrionaria (control del crecimiento cellular).
• Las regiones que controlan el alelo imprinteado
(Imprinting control regions: ICRs) se asocia con
metilación del ADN durante el desarrollo de las PGCs
y se mantienen en el embrión.
• La metilación aberrante lleva a diversos síndromes:
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Metabolismo de la Glucosa
Respuesta immune
Cambios en la vasculatura
Cambios neuroquímicos
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Dias & Ressler Nat Neurosc 2014
Olfr151: glomerulo M71
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