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Química Orgánica Avanzada
José Luis Ravelo Socas
Tema 3
3.1
Sustitución Nucleofílica a carbono saturado. Usos sintéticos.
MECANISMO Y ESTEREOQUÍMICA.
Todas las reacciones que encajan en esta clasificación se caracterizan por la presencia de un
nucleófilo que reemplaza a un sustituyente (grupo saliente) sobre un átomo saturado.
- + R-L
Nu:
R-Nu
+
-
L:
Las principales variables mecanísticas están asociadas con los cambios en el tiempo de estos dos
procesos. Son imaginables tres vías:
1) Reacción en dos etapas: Ruptura del viejo enlace y formación del nuevo.
2) Reacción en dos etapas: Formación del nuevo enlace y ruptura del viejo.
3) Reacción en una etapa: Formación y ruptura simultáneas o concertadas.
Hay que destacar que la primera y la tercera son posibles a carbono saturado.
R+
(1) R-X
(2) Nu:
Nu:-
+
-
+
R
+
+ XNu-R
[Nu....R....X]=
R-X
S N1
Etapa determinante de la velocidad es la ionización
del sustrato, la formación del carbocatión
Nu-R
+
X- SN2 Reacción concertada, no hay intermedios
estado de
transición
En la segunda no es posible cuando hablamos de carbono saturado, ya que tiene su capa electrónica
completa y para formar un nuevo enlace, primero tiene que producirse una ruptura, pero este proceso
puede darse en el caso del boro trivalente.
-
Nu:
+
BR2L
-
Nu-BR2L
1
Nu-BR2
+
-
L:
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•
Mecanismo SN1.
Un buen ejemplo sería la siguiente solvólisis :
+
H2O:
+
SN1
Cl-
Cl+
(CH3)3C OH2
:
(CH3)3C+
(CH3)3C+
:
(CH3)3C Cl
v = K1 [t-Bu-Cl]
(CH3)3C OH
+
HCl
La reacción se dice que es SN1 es decir sustitución nucleofílica unimolecular, reacción de primer
orden, reacción en dos pasos: ionización y adición.
•
Mecanismo SN2.
Un buen ejemplo sería la solvólisis del cloruro de etilo, es necesario en presencia de NaOH.
: :
HO: + H3CH2C Cl
H3CH2C
OH
+
Cl
-
S N2
v = K2 [Et-Cl] [OH]
La velocidad de reacción depende de la concentración de cloruro de etilo y de sosa lo que indica
que la reacción es de segundo orden.
Si el sustrato de partida es ópticamente activo, cuando la reacción se produce sobre el átomo de
carbono asimétrico, tres cursos estereoquímicos son posibles: retención, inversión o
racemización.
2
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Nu: + Y
X
L
X
X
L
X
L:-
Retención
Y +
L:-
Inversión
X
Nu
Z
Z
Nu: + Y
+
Z
Z
Nu: + Y
Nu
Y
L
X
Nu
Y
+
(1:1)
Z
Z
X
Nu
Y
+ L:- Racemización
Z
En la SN2 la reacción es concertada lo que implica que en el estado de transición la formación y
ruptura son simultáneas y por lo tanto son altamente estereoselectivas y van con inversión de
configuración predominante.
Nu: + Y
X
X
L
Y
Nu
Z
=
X
Nu
Y +
L
Z
Z
SN2
L:Inversión
En la SN1 la reacción es en dos etapas, en las que intervienen carbocationes como intermedios.
“No siempre el curso estereoquímico es racemización”.
Ejemplos:
3
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O H
+ Cl O2S
H 3C
H
Py
t.a.
CH3
: :
: :
H 3C
H
O SO2
CH3
+
CH2Φ
N + ClH
CH2Φ
Tosilato de (S)-2-fenil-1-metil-etilo
(S)-1-fenil-2-propanol
: :
K+ O
:
CH3
SN2
Inversión
O
CH3
H
KOH H C
3
H2O/∆
O
CH2Φ
(R)-1-fenil-2-propanol
SN1
Racemización
H
Φ
Br
+ CH3OH
CH3
SN 1
Inversión
Φ
+
H
H
H
+
: :
-H
O
O
H
CH2Φ
Φ
CH3
H
+
Φ
CH3
H
CH3
carbocatión solvatado asimétricamente
4
(1:1)
CH3
73%
H
:Br:-
O
Φ
+
carbocatión solvatado simétricamente
H3C
H
OCH3 H3CO
CH3
: :
CH3
(exceso)
H3C
: :
Br
-Br+ CH3OH
+ K+ O Ts
Acetato de (R)-2-fenil-1-metil-etilo
: :
H
Φ
CH3
H
O
: :
:
O K
+
+ H O
: :
-
: :
: :
H 3C
:
O
+
-H
H3CO
Φ
CH3 27%
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3.2
REACTIVIDAD RELATIVA.
El curso de la sustitución nucleofílica sobre un carbono saturado se ve afectado por muchos factores:
La naturaleza del nucleófilo o del grupo saliente, el medio de reacción (disolvente) las condiciones
(temperatura, concentración,…) pueden determinar a menudo la distribución de productos y el
mecanismo por el cual transcurre la reacción.
a) El grupo saliente. Los mejores grupos salientes son los más capaces de acomodar los electrones
enlazantes originales. Ejemplo las bases conjugadas de ácidos fuertes (pKa<5), muy estables, son los
mejores grupos salientes.
En las SN1, donde el átomo de oxígeno pertenece al grupo saliente, este se compleja primero con un
protón o ácido de Lewis, con lo que el grupo saliente es neutro.
Grupo Saliente
pKa del ácido
buenos
conjugado
p-CH3-Φ
Φ-SO3-
<0
H2O
H
R +O H
<0
R O H
<0
R2S
<0
F3C-CO2-
0.2
H2PO4-
2
H3C-CO2-
4.8
SN1
:
I ó Br ó Cl
-
+
:
-
: :
-
R O H
SN1
R+ + H2O
R+ + X3B OH
- BX3
La catalisis electrofílica aumenta enormemente la velocidad de ionización lo que favorece la SN1,
(por ejemplo la ionización de alcoholes y éteres por ácidos de Lewis, ionización de haluros por uso
: :
de catión plata).
R Br + Ag+
SN1
5
R+ + BrAg
:
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b) El nucleófilo.
Los buenos nucleófilos son buenos dadores de electrones y por lo tanto buenas bases de Lewis. La
nucleofilidad y la basicidad van unidas dentro de la misma fila del sistema periódico.
I-> Br- > Cl- >> F- ; RS- > RO- Disminución de la reactividad.
Ejemplo: El oxígeno es más básico y el azufre es más nucleofílico.
+H
H O S O
-
:
:
H O S O
O
H O S
O
: :
:
-
: :
O O
H O S
-
H
:
:
: :
O
O
+
O
R
CHR
O
H
ión ambidentado
La correlación de nucleofília con basicidad no es exacta, son dos reacciones distintas:
Basicidad, es un fenómeno de equilibrio que mide la reactividad frente a los protones (en H2O).
Nucleofília, es un fenómeno de velocidad de reacción con un átomo de carbono (cinética),
generalmente en disolventes no acuosos.
: :
-
:
H3C C O
-
:
CH3
: :
El tamaño y forma es otra variable importante.
H3 C O
metóxido
CH3
t-butóxido
En el ejemplo, el primero es un mal nucleófilo ya que es voluminoso y se producen interacciones
estéricas en la sustitución nucleofílica.
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c) El lugar de la sustitución.
Haciendo un estudio de las velocidades de reacción, los resultados indican que las reacciones SN1
están favorecidas sobre sustratos terciarios ya que el paso determinante de la reacción es la formación
del carbocatión.
O por efectos de resonancia donde las reacciones SN2 están favorecidas sobre sustratos primarios ya
que los efectos estéricos son importantes.
Si el átomo de carbono sobre el que va a ocurrir la reacción, forma parte de un compuesto cíclico,
hay que tener en cuenta, también factores conformacionales.
Ejemplo: SN1 ó SN2 sobre anillos de tres o cuatro miembros, se ven más desfavorecidos que sobre los
análogos sustratos acíclicos, ya que aumenta la tensión angular.
•
En anillos de cinco miembros: La SN2, idem a los análogos acíclicos, mintras que la SN1,
están favorecidas ya que al formar un carbocatión sobre el anillo, el ángulo de enlace aumenta
a 120º, y disminuyen las interacciones.
•
En anillos de seis miembros: La SN1, idem a análogos acíclicos, el anillo esta exento de
tensión. En la SN2, esta desfavorecida, el acercamiento del nucleófilo, aumenta las
interacciones no enlazantes.
•
En anillos de siete a diez miembros: La SN2, idem a análogos acíclicos. En la SN1, esta
favorecido al marcharse el grupo saliente por lo que disminuye las interacciones no enlazantes
intramoleculares.
d) Efectos del disolvente.
La polaridad del disolvente indicará la facilidad del medio para acomodar cargas.
Las SN1 se ven favorecidas en disolventes polares, que estabilizan el carbocatión intermedio.
En la SN2 la polaridad también influye sobre el mecanismo, ya que se pueden dar:
a) Sustrato neutro y nucleófilo cargado, en el estado de transición se dispersa la carga y por lo
tanto disminuye la polaridad del disolvente lo que favorece la reacción.
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b) Sustrato y nucleófilo neutros lo que implica estado de transición cargado por lo que el
disolvente más polar favorece la reacción.
c) Nucleófilo y sustrato cargados, es decir se destruye carga en el estado de transición por lo que
hay una disminución de la polaridad y favorece la reacción.
El que un disolvente sea prótico o aprótico infuye en la reactividad:
a) Los disolventes próticos (MeOH, EtOH,..) complejan a través del oxígeno, cationes; y a
través del hidrógeno, aniones por formación de puentes de hidrógeno, ya que solvatan mejor
al nucleófilo, y será más difícil que se libere de parte de la esfera de solvatación para
reaccionar.
b) Disolventes apróticos (DMSO, DMF, HMPT,..), solvatan iones pero no forman puentes de
hidrógeno con aniones o bases de Lewis, es decir que el nucleófilo esta más libre para
reaccionar, al estar menos solvatado se ven favorecidas las reacciones de sustitución
nucleofílica.
Mecanismo
R-L
R+
Nu:-
R-Nu SN1
R-L + Nu:-
R-Nu + L:- SN2
Cinética
Primer Orden
Segundo orden
Nucleofilia del reactivo
No afecta a la velocidad
Afecta a la velocidad
Estabilización por resonancia
Impedimento estérico desfavorable
3º > 2º > 1º
1º > 2º > 3º
Favorecida por disolventes
Polaridad afecta poco. El enlace por
polares
puente de “H” inhibe el Nu
Estereoquímica
Racemización
Inversión
Condiciones de reacción
Generalmente ácidas
Generalmente básicas
Reacciones competitivas
Eliminación y transposición
Eliminación
Estructura del C saturado
Disolvente
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3.3
PARTICIPACIÓN DE GRUPOS VECINOS Y CICLACIONES.
Si existe un segundo grupo funcional presente en la molécula sustrato, puede participar en la reacción
de sustitución siempre que cumpla dos requerimientos: El grupo debe poseer un par de electrones
(Nu:), y el átomo que porta el par de electrones debe estar a una distancia favorable del carbono
donde ocurra la sustitución nucleofílica: tres, cinco o seis átomos.
Z
C
(a) ciclación
Z: C
SN1
ó SN2
L
Z
C
Z: C
+Nu:
+ L:
Nu
(b) SN1 ó SN2
3,5,6
eliminaciones,
transposiciones
El par de electrones del grupo funcional interno actúa de nucleófilo, para producir una sustitución
nucleofílica intramolecular.
En los siguientes casos podemos observar que en dos de ellos, la reacción transcurre con inversión,
en otro la reacción no ocurre, mientras que en el cuarto caso, la reacción transcurre con retención, ya
que tienen lugar dos sustituciones nucleofílicas consecutivas, ambas obligadas geométricamente a ser
inversiones.
O
-
O
-
O
OOC
SN2
Br
trans
Br
9
H
O
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-
O
Br -O
OOC
SN2
X
Br
cis
HO
H
R HO- HBr
H
R
-
O
O
Br
H
H
R
SN2
O
R - Br
H
S N2
O
O
H
R
O
H
R
HOO
R
Br
-
OH
2-bromo-propionato
lactato
2 inversiones = 100% retención
Participación de un átomo de la misma molécula da lugar a una participación de grupos vecinos o
asistencia anquimérica.
Et-S
H
S+
H - Cl-
H
H
H
H
Cl
H
H
: :
:
:
Et
Et-S
H
H
H2O
H
H
OH
SN2 con asistencia anquimérica = 100% retención
H
H
Et
CH3 - Br
Br
-
H
Et
: :
+
H 2O
H
CH3
10
Et
H
H
CH3
+
H
H
OH
CH3
Et
HO
SN2 con asistencia anquimérica
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3.4
REACCINES COMPETITIVAS.
Junto con la sustitución nucleofílica pueden darse reacciones adicionales: eliminación y
transposición.
+ L:- eliminación
Nu-H +
H
-
Nu: +
H Nu
L
+ L:- sustitución
La eliminación, es una reacción que compite con la sustitución, ocurre si el sustrato tiene en β al
grupo saliente un hidrógeno lábil y además el nucleófilo, tiene mucho carácter básico, o el
impedimento estérico favorece esta reacción frente al desplazamiento.
CH3 EtOH
t.a.
EtO:- Na+ + CH3
H
H3 C
CH3 + H2C
CH3
Br 21%
Br
Las reacciones tipo SN1 frecuentemente dan reagrupamientos, debido a consideraciones
termodinámicas.
CH3
H3C CH2-I
CH3
CH3
-IAg
AcOAg H C
CH2-I-Ag
3
AcOH
CH3
Ioduro de neopentilo
CH3
H3C CH2
CH3
1º
T
CH3
3º
CH3
AcO
H3C CH2CH3
H3C CH2CH3
O CH3
O
Acetato de t-amilo
11
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+
H3C
H3C
CH2 Cl
-Cl
H 3C
CH2
alcohol crotilo
-
H2O
+
H3C HC
OH
+
-H
cloruro de crotilo
H3C HC
CH2
+
3.5
CH2 OH
CH2
1-buten-3-ol
USOS SINTÉTICOS: FORMACIÓN DE ENLACES C-O y C-S
Cuando se utilizan para la sustitución nucleofílica, átomos de oxígeno o azufre como nucleófilos,
sobre átomos de carbono saturado, abrimos una vía sintética hacia la obtención de alcoholes (R-OH),
éteres (R-OR´), ésteres (R-O-COR´), tioles (R-SH), sulfuros (R-S-R´), y otros compuestos.
•
Sustitución por H2O.
Métodos para obtener ROH: - Reducción de carbonilos.
-Adición de organometálicos a carbonilos.
- Adición de H2O a dobles enlaces.
También podría considerarse sustitución nucleofílica por H2O de grupos salientes como: -X; SO3R, -COR (pero como estos derivan de los alcoholes, no tienen mucha utilidad).
Industrialmente sólo se usan en la hidrólisis de haluros de alquilo que se preparan de forma
barata de los hidrocarburos correspondientes.
C6H5 CH3 + Cl2
hν
C6H5 CH2Cl
tolueno
H2O
SN
C6H5 CH2OH
alcohol bencílico
La SN2 de halogenuros de alquilo primarios con H2O es muy lenta.
H3C-H2C-H2C-H2C Cl
+
H2 O
SN2
+
H3C-H2C-H2C-H2C OH2
+
Cl-
12
H2O
H3C-H2C-H2C-H2C OH
+
H3O+Cl-
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Nucleófilos como el ion hidróxido en vez del agua, dan sustituciones nucleofílicas más rápidas,
pero al ser buena base, compite la eliminación:
H3C-H2C-H2C-H2C Cl
NaOH
H3C-H2C-H2C-H2C OH + CH2-CH2-CH=CH2
E2 (5%)
SN 2
H 2O
La SN1de halogenuros de alquilo terciarios con agua dan competencia de SN / eliminación. Con
ion hidróxido dan prácticamente eliminación.
H 2O
CH3
CH3-CH2-C
CH3
Br
CH3-CH2-C+
CH3
•
CH3-CH2-C
OH + CH3-CH2-C
CH3
CH3
+ BrHOH2 O
CH3
CH2
CH3
64%
36%
1%
99%
Sustitución por ROH.
Métodos de obtención de éteres.
Aunque la reacción con ROH como nucleófilo, en condiciones neutras, suele ser satisfactoria,
generalmente es preferible el uso de alcoxido sódico como nucleófilo, los cuales se forman
fácilmente del alcohol con sodio metálico.
El tratamiento de halogenuro de alquilo con alcóxido sódico da lugar de manera irreversible al
correspondiente éter, “Síntesis de Williamson”.
H3C-H2C-H2C O-Na+
CH3
H3C-H2C I
n-PrOH
O
CH3-C O-Na+ + H3C-O S OCH3
CH3
O
H3C-H2C-H2C O CH2-CH3
CH3
DMSO
CH3-C OCH3 (78%)
CH3
13
(70%)
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Los disolventes polares apróticos: DMSO, DMF,…., aumentan la nucleofilidad y aumentan el
rendimiento de la sustitución nucleofílica.
H3C-(H2C)5-H2C OSO2C6H5
+
CH3O-Na+
H3C-(H2C)5-H2C OCH3 (90%)
H3C-(H2C)5-H2C OC(CH3)3 (65%)
H3C-(H2C)5-H2C OSO2C6H5 + (CH3)3CO-Na+
+
CH3-(CH2)4-CH=CH2
(20%)
Para obtener éteres fenólicos, no es necesario bases fuertes, con una débil es suficiente, dado que
los fenoles son más ácidos que los alcoholes.
C6H5OH + H3C OSO2OCH3
Na2CO3
C6H5O-CH3 (92%)
Para obtener éteres simétricos se utiliza la deshidratación de alcoholes en medio ácido y calor.
2 C2H5OH
H2SO4
C2H5-O-C2H5 + H2O (>95%)
OH
HO-CH2-CH2-CH(OH)-CH2OH
p-TsOH
200ºC
+ H 2O
(88%)
O
Mecanismo:
+
EtOH2 + HSO4-
EtOH + H2SO4
+
Et-O-Et + H2O
EtOH + Et-OH2
Los éteres son muy estables, por eso reaccionan sólo:
-
Con HI o HBr concentrado y calor.
OCH3
+ HBr
OH
+
OCH3
+ BrH
OH
14
OH
+ CH3Br
OH
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-
Forman acetales y cetales (grupos protectores de carbonilos estables en medio básico,
y eliminables en medio ácido).
O
+ HO
•
OH
O
H+
O
Sustitución por R-COO-. Método de obtención de ésteres.
Alquilación de la sal del carboxílico con RX ó R-OSO3R´.
O
CH3-COO-K+ + CH3(CH2)2CH2-Br
DMF
200ºC
CH3-C
(98%)
OCH2(CH2)2CH3 + KBr
Se utilizan disolventes polares apróticos.
Para obtener ésteres metílicos se utiliza el diazometano a partir del correspondiente ácido.
-
N N
éter
+
+
N N
C6H5COOCH3 + N2
:
:
-
H 2C
0ºC
C6H5COO- + H3C
:
C6H5COOH +
+
: :
H 2C
N N
Alquilación del carboxilato en presencia de sales de plata, mediante SN1.
CH3-CH2-Br + Ag+
•
+
CH3-CH2-Br-Ag
Sustitución por nucleófilos de azufre.
15
CH3COO-
CH3-CH2-O-COCH3 + BrAg
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Los tioles (R-SH) son buenos nucleófilos para preparar sulfuros mediante una reacción similar a
la de Williamson.
CH3-CH2-CH2-SH + CH3-CH2-CH2-Br EtONa
CH3-CH2-CH2-S-CH2-CH2-CH3 (85%)
EtOH
Los sulfuros (R-S-R´) son buenos nucleófilos para preparar sales de sulfonio (sólidos).
(CH 3)3S+I-
CH 3-S-CH 3 + ICH 3
Los sulfuros (R-S-R´) pueden oxidarse en presencia de H2O2 para dar sulfóxidos o sulfonas.
H+
+
-
:
: :
CH3-S-CH3 + HO-OH
: :
:
+
(CH3)2-S O
+ H3 O+
(CH3)2-S-OH + H2O
: :
(CH3)2-S O
H+
DMSO + HO-OH
O
O
DMSO
(CH3)2-S + H3O+
(CH3)2-S-OH + H2O
+
O Dimetil-sulfona
Nucleófilos inorgánicos de azufre dan sustitución nucleofílica para generar compuestos
orgánicos de azufre.
Na+-S-S-Na+ + 2 CH3-CH2-I
CH3-CH2-S-S-CH2-CH3
Disulfuro sódico
+ 2 NaI
Disulfuro de dietilo
Na+-S-C N + (CH3)2CH-Br
(CH3)2CH-S-C N + BrNa
Tiocianato sódico
Tiocianato de isopropilo
Nucleófilos tales como el H2S en exceso se utilizan para preparar tioles (se pone exceso para
evitar que el tiol resultante a su vez se alquile y de el sulfuro).
H2S (exceso) + CH3-CH2-Br
3.6
EtONa
EtOH
CH3-CH2-SH
USOS SINTÉTICOS: FORMACIÓN DE ENLACES C-X.
16
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Existen tres métodos de obtención de halogenuros de alquilo (R-X):
o Sustitución nucleofílica de alcoholes.
o Adición de halógenos (X2) o halogenuros de hidrógeno (HX) a dobles enlaces.
o A partir de hidrocarburos (R-H) por halogenación fotoquímica.
El nucleófilo es HX:
CH3-(CH2)2-CH2-OH
+
HBr
(CH3)3-C-OH
+
HBr
-Br-
+
CH3-(CH2)2-CH2-OH2 + Br-
+
(CH3)3-C-OH2
SN1
SN2
CH3-(CH2)2-CH2-Br (95%)
+
H 2O
+Br-
(CH3)3-C + H2O
(CH3)3-C-Br
(35%)
Como el HCl es un ácido más débil que el HBr, a menudo la reacción de protonación se acelera en
presencia de un ácido de Lewis.
CH3-(CH2)2-CH2-OH ZnCl2
+
HCl
+ -ClCH3-(CH2)2-CH2-O-ZnCl2
CH3-(CH2)2-CH2-Cl (78%)
H
El nucleófilo es Cl2SO ó PX3. Para preparar RX desde ROH el primer paso consiste en la
transformación del ROH en un éster inorgánico y desplazamiento del mismo con el haluro.
CH3-(CH2)2-CH2-OH
+
PBr3
CH3-(CH2)2-CH2-O-PBr2
+
HBr
+Br-
CH3-(CH2)2-CH2-Br
+
O-PBr3
O
CH2-OH
+
SOCl2
C6 H 6
CH2-O
S
Cl
CH2-Cl + SO2
(89%)
17
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S 2
ROH (1º y 2º) N
RX (Inversión)
S 1
ROH (3º) N
RX (Racemización)
Sin embargo, con Cl2SO, dependiendo de las condiciones de reacción puede variar el curso
estereoquímico.
H3 C
C6H13
OH
H 3C
C6H13
éter = Retención
SNinterna
+ SOCl2
Cl
+ SO2 + HCl
H
H
(R)-2-octanol
H3 C
C6H13
O
O + HCl(éter) -SO2
S
H
H3 C
C6H13
Cl
(R)-2-cloro-octano
+
Cl-
H
El éter es un disolvente poco polar, poco favorable a la separación de cargas, y el carbocatión y el
haluro se atraen formando un par iónico.
H3 C
C6H13
OH
+ SOCl2
H
H
(R)-2-octanol
CH3
+
C6H13
+ SO2 + C5H5NHCl-
Cl
Py = Inversión
SN2
(S)-2-cloro-octano
H 3C
NH Cl + C6H13
+
O
-
S
H
O
Cl
En este último caso, el ácido clorhídrico está como cloruro de piridinio y atacará por la cara posterior
del clorosulfito, dando lugar al producto de inversión.
18
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3.7
USOS SINTÉTICOS: GENERACIÓN DE ENLACES C-N Y C-P.
Existen tres métodos de obtención de aminas:
o Sustitución nucleofílica mediante NH3 u otras aminas.
o Reducción de amidas RCONH2.
o Reducción de nitrilos RCN.
:
+
NH3
R-NH3 X-
NH3 + R-X
+
:
:
El nucleófilo es NH3 y otras aminas. Para obtener aminas primarias:
R-NH2 + NH4 X -
Se añade un exceso para captar el HCl y evitar alquilación posterior de la amina obtenida. Si no
(CH3)2NH2+Cl-
NH3
(CH3)2NH +
NH4Cl
:
CH3NH2 + CH3-Cl
:
:
:
añadimos exceso, tendremos una mezcla de aminas primarias, secundarias y terciarias.
NH3
:
(CH3)3N +
NH4Cl
(CH3)3NH+Cl-
:
:
O
CH3-Cl
NH2-CH2-CH2-OH
NH3 +
(exceso)
Puede obtenerse una amina concreta, sin mezclas, sólo con poner en el medio una base que capte el
exceso de ácido.
:
NH2 + C6H5CH2Cl NaHCO3
H2 O
19
C6H5CH2-NH
(87%)
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Síntesis de Gabriel, permite obtener aminas primarias puras.
O
O
KNH2
O
N:-K+
NH DMF
C6H5CH2-CH2-Br
O
O
+ BrK
N-CH2-CH2
DMF
O
O
OK
+ NH2-CH2-CH2
OK
KOH/H2O
(97%)
O
Aminas primarias aromáticas, tienen una importancia capital en la reacción de Sandmeyer, que
implica la formación de las sales de diazonio para posteriormente producir reacciones de sustitución
nucleofílica aromática.
Ar
Aminas 1ª + HNO2
+
N N
R2 N N O
Aminas 2ª + HNO2
Nitrosoamina
Sal de diazonio
R4N+X- Sal de amonio cuaternaria
Aminas 3ª + RX
Aminas secundarias, dan lugar a nitrosoaminas, que son compuestos cancerígenos. Aminas terciarias
pueden también actuar como nucleófilos frente a halogenuros de alquilo para generar sales de amonio
cuaternarias, sólidas y neutras.
Grasa animal
NaOH
n-C17H35CO2H NH3
∆
+
n-C17H35CH2N(CH3)3
n-C17H35CONH2 ∆
- H2O
3 CH3Cl
n-C17H35C N
n-C17H35CH2NH2
H2/Ni
presión
Jabón catiónico
Existen otros compuestos con Nitrógeno, en los que este puede actuar como nucleófilo:
•
Azida: Es una base débil y buen nucleófilo puede reaccionar con RX y generar aminas
primarias sin mezclas y sin competencia de la eliminación.
20
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SN
Azida + RX
Aminas 1ª
•
: :
: :
+
- MeOH
CH2-OTs + Na+ N N N
CH2-N3
1) LiH4Al
CH2-NH2
2) H3O+
(94%)
Hidrazina: Se alquila con facilidad y controlando las cantidades de reactivo, podemos
controlar el producto de alquilación.
NH2-NH2 + CH3-(CH2)2-I
Na2CO3
(exceso)
•
Isocianato. Me permite la obtención de metil-aminas secundarias.
: :
:
: :
: :
CH3-CH2-I + Na+ N C O
•
CH3-(CH2)2-NH-NH2
CH3-CH2-N C O
1) LiH4Al
2) H3O+
CH3-CH2-NH-CH3
(78%)
Fosfinas y fosfitos tricoordinados aromáticos. Son buenos nucleófilos y dan por sustitución
nucleofílica sales de fosfonio útiles para la reacción de Wittig.
:
+
(C6H5)3P +
Br-
(C6H5)3P-H2C
CH2-Br
Sal de fosfonio
Si el fosfito es de alquilo se generarían fosfonatos.
O
:
(C2H5O)3P + CH3-I
SN 2
+
(C2H5O)2P
O
CH2-CH3
CH3
I-
SN 2
Ión fosfonio
3.8
(C2H5O)2P
+ Et-I
CH3
Fosfonato
USOS SINTÉTICOS: FORMACIÓN DE ENLACES C-H.
Consistiría en la obtención de hidrocarburos, al final de una secuencia sintética por desplazamiento
de un RX, ROTs, u otro grupo saliente, con hidruro.
21
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•
Hidruro de aluminio y litio (H4AlLi). Es excelente fuente de hidruros y el proceso implica una
vía SN2 con inversión de la configuración.
H
Li+ H Al H + R-L
H
éter
ó THF
AlH3 + H-R + Li+L-
L= X, OTs...
SN2
O
OH
1) Et2O
2) H3O+
LiAlH4 +
(59%)
Si existe en la molécula varios grupos que podrían reducirse, no es selectivo.
•
Borohidruro sódico (BH4Na). Es una fuente menos reactiva y por tanto, más selectiva, útil
para halogenuros bencílicos y halogenuros terciarios.
(C6H5)3C-Cl + NaBH4
C N
DME/H2O
NaOH
(RX impedidos)
CH3(CH2)5-CH-CH3 + LiEt3BH/THF
•
(96%)
C N
+ LiBH4/LiH
Br
OTs
(C6H5)3C-H
(88%)
CH3(CH2)6-CH3
(Super-hidruro)
Hidrogenolisis. Implica la ruptura del enlace carbono-heteroátomo por hidrógeno catalítico
(no es en realidad una sustitución nucleofílica, pero el resultado lo parece).
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O
O
CHCl2
CH3
3.9
H2/Pd-C
MeOH/KOH
(>99%)
USOS SINTÉTICOS: FORMACIÓN DE ENLACES C-C.
La formación de enlaces C-C es esencial en síntesis , y por tanto las reacciones de sustitución
nucleofílica son uno de los mejores métodos.
•
Cuando el nucleófilo es un organometálico (RLi, RMgX).
-:
:
-
•
OMgBr
C6H5
C6H5MgBr +
C C
O
:O:
:
Nu carbonados
-:
O
C N
:C C
C
H3O+
OH
C6H5
C
Cuando el nucleófilo es cianuro, esto implica una extensión en un carbono de la cadena
carbonada.
NaCN + C6H5-CH2-Cl
H2O
C6H5-CH2-C N
H2/Ni
C6H5-CH2-CH2-NH2
(89%)
(90%)
2 NaCN + Br-(CH2)3-Br H2O
CN-(CH2)3-CN
H3O+
HO
OH
O
•
Cuando el nucleófilo es acetiluro.
23
O
(85%)
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H C C H + NH2Na NH3
-30ºC
H C C: Na+
2 Na + 2 NH3
•
Br
NH3/-30ºC
FeCl3/NH3
H C C CH2-CH2-CH3 + BrNa
(90%)
2 Na+NH2- + H2
Cuando el nucleófilo son iones enolato. Los carbaniones estabilizados por grupos atractores
(o por resonancia) adyacentes son los reactivos sintéticos más útiles.
Grupos que estabilizan carbaniones adyacentes:
O
-
N O >
+
O
O
O
C R >
S R >
O
C OR ó
O
-
B: + H C C
:C C
:
O
-
ó
C N>
:O:
C
C C
-
C
+ BH
pKa=20; Base= NaH, Na NH2, LiNEt2, (C6H5)3CNa ó t-BuOK en DME, NH3 ó DMF
Si existen dos átomos de hidrógeno ácidos implica la posibilidad de mono- o di-alquilación, se logra
con el control de los reactivos.
:
O H :O:
O H O
H3C C C C OEt H3C C C C OEt
-:
O: H O
H3C C C C OEt
C3H7-Br
:
H
:
O H O
B:
H3C C C C OEt
pKa= 5-15; Base= EtONa ó RONa en EtOH ó ROH
O H O
H3C C C C OEt
(70%)
La descarboxilación del producto alquilado abre una vía sintética aún más amplia.
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C3H7
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O
O H O
HCl/H2O
H3C C C C OEt
∆
C3H7
H3C C CH2 CH3 + CO2
(90%)
Obtención de compuestos cíclicos por dialquilación.
O H O
1) EtONa/EtOH
EtO C C C OEt 2) Br-(CH ) -Br
2 3
H
O H O
EtONa
EtO C C C OEt EtOH
(CH2)3-Br
O
EtO C
O
C OEt (67%)
1) NaOH/H2O
2) Η+, ∆
CO2H
(44%)
Si existen dos posiciones α-adyacentes al grupo carbonilo aquella que posea el hidrógeno más ácido
se enolizara más rápidamente y será la posición preferente a la alquilación.
1
2
(C6H5)3C:DME
CH3I
O
C6H5 H2C C CH2
:
C6H5 H2C C CH3
C6H5
:
C 6H 5
O
O
H
C C CH3
-
O
H
C C CH3 (>93%)
CH3
+
O
C6H5 H2C C CH2 (<1%)
CH3
En caso de un enolato altamente estable (β-ceto-ester), será necesario una base fuerte (KNH2) para
convertir el compuesto en un dianión, el cual ahora podrá alquilarse por el lado menos ácido, ya que
una vez formado ese enolato será más básico, más nucleofílico y reactivo. Ejemplo.
25
Química Orgánica Avanzada
José Luis Ravelo Socas
:
: O:
H
H 3C C C
H3C C CH2 C OEt EtONa
EtOH
2
1
:
O
:
H
H 2C C C
: O:
:
: O:
C4H9-Br
C OEt
NH2K
NH3
:O:-
H
H3 C C C
C4 H 9
C OEt
(70%)
O
H2C C C C OEt
H
C OEt
O
O
O
:
O
O
1) CH3I
2) H+
O
H2C C CH2 C OEt
CH3 Mayoritario
C-alquilación/O-alquilación:
El anión enolato es ambidentado, la carga se acomoda entre dos átomos: oxígeno y carbono (oxígeno
mayoritariamente por ser más electronegativo).
-
:
O
:O:
:C C
C
-
C
Por tanto, podría alquilarse por el oxígeno o por el carbono, existen distintos factores que justifican
uno u otro curso de reacción:
•
Carbono menos electronegativo implica que tiene sus electrones menos retenidos, los
comparte más fácilmente con otro átomo con el que forma enlace en la sustitución
nucleofílica.
•
Disolventes próticos implica C-alquilación y por tanto solvatan mejor al oxígeno y pueden
formar puentes de hidrógeno, dejando más libre al carbono para actuar como nucleófilo.
•
Disolventes apróticos, polares da lugar a mezclas.
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K
O H
H3 C C C
+
C4H9
O
H
C OEt +
H3C C C
C4H9
O
O
C OEt + C4H9-Br
EtOH
•
O
O
H
H 3C C C
100%
0%
Acetona
90%
10%
DMS
53%
47%
C OEt
Si el electrófilo es muy reactivo con aniones enolato entonces O-alquilación preferentemente.
Ejemplo el ClTMS reactivo usado para atrapar formas enólicas.
:
- +
:O: Li
O
OSi(CH3)3
:
- +
+ [(CH3)2CH]2N: Li DME
ClTMS
O
- +
: Li
(80%)
C-alquilación/N-alquilación:
La enaminas son nucleófilos ambidentados de utilidad sintética, son especies no cargadas:
N+
-
:C
:N
C
C
C
La enamina se prepara de un compuesto carbonílico y una amina secundaria. La reacción de la
enamina con un agente alquilante, va seguida de una hidrólisis, para poder recuperar el carbonilo
original. La enamina enmascara al carbonilo, al tiempo que lo activa para la sustitución nucleofílica.
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Química Orgánica Avanzada
José Luis Ravelo Socas
O
N
+
H+
+ H2O
N
H
:
+
N
N
+ Br-CH2-CO2Et
MeOH
Br
-
CH2-CO2Et
O
CH2-CO2Et
+
H+
SN2
(58%)
28
+
-
Br H
N
H