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GLUCOCORTICOIDES
Elaborado por:
Dra. Gabriela Villalobos Chaves
Farmacéutica CIMED
Centro Nacional de Información de Medicamentos
Agosto, 2003
GLUCOCORTICOIDES
Elaborado por:
Dra. Gabriela Villalobos Chaves
Farmacéutica CIMED
Centro Nacional de Información de Medicamentos
Instituto de Investigaciones Farmacéuticas
Facultad de Farmacia
Universidad de Costa Rica
Agosto, 2003
Índice
Introducción ________________________________________________________ 1
La Corteza Suprarrenal ______________________________________________ 2
• Generalidades
• Metabolismo de los corticosteroides
• Regulación de la secreción de cortisol
- El Eje Hipotálamo-Hipófisis anterior-Corteza suprarrenal
- Hormona liberadora de corticotropina
- Adrenocorticotropina
- Patrones de secreción de cortisol
Acciones fisiológicas y efectos farmacológicos de los Glucocorticoides _________8
• Generalidades
• Mecanismos intracelulares
• Efectos sobre el metabolismo
• Efectos sobre tejidos y órganos
• Respuestas inflamatorias e inmunes
Toxicidad _________________________________________________________ 17
• Supresión del tratamiento
• Uso continuo de dosis suprafisiológicas de corticosteroides
Aplicaciones Terapéuticas ___________________________________________ 23
• Absorción, transporte, metabolismo y eliminación
• Usos terapéuticos
- Terapia de reemplazo
- Enfermedades no endocrinas
• Precauciones
• Recomendaciones para el paciente
Interacciones de los glucocorticoides __________________________________ 37
Enfermedades de la corteza suprarrenal _______________________________ 44
• Síndrome de Cushing
• Enfermedad de Addison
Introducción
Los corticosteroides se encuentran en la actualidad dentro de los medicamentos de mayor
uso para muchas enfermedades, debido a su capacidad para ejercer efectos sobre casi todos
los sistemas y a la diversidad de sus acciones.
Los efectos adversos graves que pueden observase durante la terapia prolongada con
corticosteroides o por la supresión de la misma, los convierte en medicamentos de sumo
cuidado y de consideración cuidadosa en cuanto a los riesgos y beneficios relativos en cada
paciente. Por otro lado, estos efectos secundarios también han creado cierto temor en
cuanto a su uso en los pacientes, aún cuando en muchos casos la terapia no presenta
problemas colaterales serios.
Los corticosteroides y sus derivados sintéticos biológicamente activos difieren en sus
actividades metabólicas (glucocorticoides) y de regulación de electrolitos
(mineralocorticoides). En este folleto se mencionarán únicamente los compuestos con
actividad glucocorticoide ya que son los que más aplicación terapéutica poseen.
Los glucocorticoides son potentes supresores de la inflamación. Éstos pueden evitar o
suprimir la inflamación en respuesta a múltiples fenómenos incitantes, entre ellos,
estímulos radiantes, mecánicos, químicos, infecciosos e inmunitarios. Aunque el uso de
glucocorticoides como antiinflamatorios no ataca la causa fundamental de la enfermedad, la
supresión de la inflamación posee enorme utilidad clínica, y ha hecho que esos compuestos
figuren entre los que se prescriben con mayor frecuencia. De modo similar, los
glucocorticodes son inmensamente útiles para tratar enfermedades que se originan de
reacciones inmunitarias indeseables, incluyendo padecimientos que sobrevienen de modo
predominante por inmunidad humoral, como urticaria. (2)
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1
La Corteza Suprarrenal
GENERALIDADES
Las glándulas suprarrenales son órganos endocrinos multifuncionales que segregan
diversos esteroides, que pueden dividirse en corticosteroides, basados en un núcleo de 21
carbonos y en corticoides sexuales, principalmente andrógenos, basados en un núcleo de 19
carbonos. Los corticosteroides se dividen tradicionalmente en aquellos con acciones
glucocorticoides, de los cuales el cortisol (hidrocortisona) es el ejemplo endógeno más
importante, y aquellos que son primariamente mineralocorticoides, de los cuales la
aldosterna es el más importante. (3)
Numerosas observaciones experimentales y clínicas han demostrado que las glándulas
suprarrenales son imprescindibles para la vida. Sus secreciones desempeñan una amplia
variedad de funciones fisiológicas, como regulación de la glucosa sanguínea, recambio
proteico, metabolismo de la grasa, equilibrio de sodio, potasio y calcio, modulación de la
respuesta tisular ante lesiones o infecciones y, sobre todo, supervivencia ante cualquier
estrés. (1)
Cada glándula suprarrenal se localiza inmediatamente por encima del riñón ipsolateral y su
peso conjunto es de 6 a 10 g. Cada glándula está formada por dos entidades funcionales
distintas. La zona externa, o corteza, representa del 80 al 90% del peso. Deriva del tejido
mesentérico y es la fuente de las hormonas corticosteroides. La zona interna, o médula,
representa el 10 al 20% restante. (1)
Las principales hormonas de la corteza son:
1. El glucocorticoide, cortisol, que posee acciones fundamentales sobre el
metabolismo hidrocarbonado y proteico y en la adaptación al estrés.
2. El mineralocorticoide, aldosterona, vital para mantener el volumen del líquido
extracelular y los niveles normales de potasio.
3. Precursores de esteroide sexuales, que contribuyen a mantener los caracteres
sexuales secundarios. (1,2)
METABOLISMO DE LOS CORTICOSTEROIDES
La concentración plasmática basal matutina de cortisol es de 5 a 20 µg/dl; por la tarde suele
descender por debajo de 5 µg/dl. La hormona circula unida en un 90% a una globulina
específica ligadora de corticosteroides denominada transcortina. La concentración de
transcortina y, por tanto, de cortisol plasmático total aumenta durante el embarazo y con la
administración de estrógenos. (1)
El cortisol está en equilibrio con su análogo biológicamente inactivo, 11-ceto cortisona,
gracias a la enzima 11β-OH deshidrogenasa. Esta enzima, presente en muchos tejidos,
convierte la cortisona exógena en una fuente eficaz de cortisol. La conversión del cortisol
en cortisona en el riñón es importante para evitar que el cotisol ejerza actividad
mineralocorticoide en los receptores de aldosterona a los que se une. La mayor parte del
cortisol y de la cortisona se metabolizan en el hígado; sus metabolitos son conjugados y
excretados con la orina en forma de glucurónidos. La cuantificación de estos metabolitos
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urinarios, conocidos en conjunto como 17-hidroxicorticoides, proporciona también una
estimación de la secreción de cortisol, siempre que las funciones hepática y renal estén
intactas. (1)
REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE CORTISOL:
El Eje Hipotálamo-Hipófisis anterior-Corteza suprarrenal
El patrón de secreción del cortisol es muy complejo. El estimulador inmediato de la
secreción de cortisol es la adrenocorticotropina (ACTH) de la hipófisis anterior. El
estimulador inmediato más importante de la secreción de ACTH es el neuropéptido
hipotalámico hormona liberadora de corticotropina (CRH). Por tanto, existe un eje
hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA) y las tres hormonas mencionadas forman un
clásico circuito de retroalimentación negativa. El cortisol (o cualquier análogo
glucocorticoide, como dexametasona o prednisona):
1. Inhibe en minutos, por retroalimentación sobre la hipófisis, la liberación de ACTH
al bloquear la acción estimuladora de la CRH sobre las células corticotrofas.
2. Inhibe más lentamente (en horas), por retroalimentación, la síntesis de ACTH al
bloquear la transcripción de su gen.
3. Bloquea, por retroalimentación sobre el hipotálamo, la liberación y probablemente
la síntesis de CRH. (1,11)
Hay tres niveles característicos de regulación del eje referido: ritmo diurno de la
esteroidogénesis basal, retroacción negativa por glucocorticoides suprarrenales e
incrementos notorios de la esteroidogénesis en respuesta al estrés. (2)
Los estímulos como la inflamación, dolor, infección y hasta el estrés mental conducen a
activación del eje HPA. Estos estímulos causan excitación del hipotálamo, que responde
liberando CRH. La CRH actúa luego en la pituitaria anterior para inducir la síntesis y
liberación de la enzima adrenocorticotrópica (ACTH). La ACTH estimula la liberación de
glucocorticoides por la corteza adrenal. (9,11) (ver figura 1)
El neuropéptido arginina vasopresina (AVP) estimula también la secreción de ACTH y, por
tanto, de cortisol en ciertas situaciones, y el cortisol reduce por retroalimentación negativa
la liberación de AVP. (1,2)
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Figura 1. Regulación de la secreción de cortisol por el eje HPA. Diversas aferencias
recibidas por el hipotálamo estimulan la secreción de hormona liberadora de corticotropina
(CRH), que a su vez aumenta la de adrenocorticotropina (ACTH) y, por tanto, la de
cortisol.
Hormona liberadora de corticotropina (CRH)
La CRH es un péptido de 41 aminoácidos sintetizado a partir de una prepro-CRH. La CRH
pasa a las venas porta hipofisiarias y llega hasta las células corticotrofas. Tras haberse
unido a un receptor de la membrana plasmática, la CRH estimula la liberación de
corticotropina (ACTH) desde sus gránulos secretores, empleando calcio y adenosina
monofosfato cíclico (AMPc) como segundos mensajeros, además de estimular la síntesis de
ACTH. Cuando no hay presencia de CRH se secreta una muy pequeña cantidad de
corticotropina. (1,8)
Además de esta función endocrina, y quizá relacionada funcionalmente con ella, la CRH
ejerce otras acciones sobre el sistema nervioso central, como estimulación de la actividad
del sistema nervioso simpático, aceleración de los reflejos motores, mejora en la atención y
la función cognoscitiva, disminución de la fiebre y del apetito, supresión de la función
reproductora y de la actividad sexual, supresión de la liberación de la hormona del
crecimiento y alteraciones del comportamiento. Los niveles de CRH plasmática periféricos
son muy bajos, pero reflejan una retroalimentación negativa, ya que aumentan ligeramente
en caso de deficiencia de cortisol y disminuyen con la administración de glucocorticoides.
(1,8)
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Adrenocorticotropina (ACTH)
La ACTH es un péptido de 39 aminoácidos que estimula la síntesis y la liberación
inmediata de cortisol, andrógenos suprarrenales, sus precursores y aldosterona. Sin
embargo, sólo el cortisol ejerce retroalimentación negativa sobre hipotálamo e hipófisis. La
corticotropina es el regulador de la secreción de glucocorticoides por la glándula adrenal.
(1, 2, 8,11)
La ACTH se sintetiza a partir de un gran precursor denominado propiomelanocortina
(POMC), que da lugar a la cosecreción de diversos productos, entre ellos las β-endorfinas.
Tras unirse a su receptor en la membrana plasmática suprarrenal, la ACTH estimula la
generación de AMPc, que es el principal segundo mensajero de sus acciones. (1,2) El calcio
y los derivados de fosfatidilinositol pueden desempeñar papeles complementarios. Los
efectos finales de la ACTH se efectúan a través de productos proteicos resultantes de una
cascada de fosforilaciones enzimáticas catalizadas por proteína cinasa A y C. Entre estos
productos se incluyen activadores enzimáticos, factores de transcripción y factores de
crecimiento. La ACTH estimula al momento de la captación de colesterol por la célula, la
hidrólisis de los ésteres de colesterol, el transporte del colesterol a las mitocondrias, la
reacción limitante de la desmolasa P-450 scc y el paso crítico de la 11-hidroxilación en la
síntesis del cortisol. La ACTH modifica también la morfología de la célula
corticosuprarrenal al actuar sobre su citoesqueleto y poner las vacuolas del colesterol en
contacto con las mitocondrias. La estimulación continua por ACTH provoca hiperplasia de
la corteza suprarrenal. (1)
Patrones de secreción de cortisol
El cortisol se segrega en pulsos, siguiendo un patrón diurno. Los picos de secreción de
cortisol son inducidos por pulsos de ACTH, causados a su vez por la liberación pulsátil de
CRH. Estos pulsos originan un patrón circadiano de cortisol. Los niveles plasmáticos
máximos de ACTH y cortisol se alcanzan unas 2 horas antes de despertar, entre las 4 y las 6
AM; el nivel mínimo de ACTH y cortisol se alcanza justo antes de dormir (ver figura 2). El
pico matutino de cortisol representa el 50% de la secreción total diaria. La duración de este
pico suele variar si se modifica sistemáticamente el sueño-vigilia. El ritmo circadiano es
intrínseco y se genera en el hipotálamo, probablemente en el núcleo supraquiasmático. La
retroalimentación negativa puede modificar el ajuste de este centro: los glucocorticoides
exógenos suprimen y la deficiencia previa de cortisol acentúa el pico de ACTH matutino.
La pérdida de conciencia y la exposición constante a la luz o a la oscuridad también
amortiguan el ritmo circadiano. (1)
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Figura 2. Patrón pulsátil y diurno de secreción de ACTH y cortisol.
El cortisol es necesario para la supervivencia del organismo sometido a un estrés. En
presencia de infección severa, trauma, quemadura, enfermedad o cirugía, hay un aumento
en la producción de cortisol de hasta seis veces el nivel normal. El dolor intenso y el
ejercicio prolongado también inducen liberación de cortisol, mientras que la situación de
analgesia inducida por las endorfinas bloquea la respuesta del cortisol y los efectos
supresores de la retroalimentación negativa. Las aferencias estresantes que estimulan la
liberación de CRH (y de AVP) son mediadas por varios neurotransmisores. (1,11)
Las respuestas dependientes de la CRH y la ACTH pueden verse alteradas por lesiones en
la cabeza, depresores del sistema nervioso central, o infarto pituitario. La síntesis de
cortisol puede ser afectada por múltiples mecanismos. El agente anestésico etomidato y el
antifúngico ketoconazol inhiben la actividad de las enzimas participantes en la síntesis del
cortisol. La hemorragia adrenal puede ocurrir en pacientes enfermos, especialmente en
aquellos con septicemia y coagulopatía subyacente, y la insuficiencia adrenal puede ocurrir
si hay una extensa destrucción de tejido adrenal causada por tumores o infecciones. Los
altos niveles de citoquinas en paciente con sepsis pueden también inhibir directamente la
síntesis adrenal de cortisol (ver figura 3). (11)
La activación del proceso de inmunidad mediada por células también aumenta la liberación
de ACTH y cortisol. Algunas linfocinas, entre ellas diversas interleucinas, estimulan la
secreción de ACTH. Las situaciones de estrés, como infecciones y traumatismos titulares,
se acompañan de respuestas inmunes mediadas por células, donde el cortisol es un
importante modulador de estas respuestas. Por ello existe una relación de retroalimentación
significativa entre los sistemas endocrino e inmune. (1)
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Figura 3. Actividad del eje Hipotálamo-Hipófisis anterior-Corteza suprarrenal en
condiciones normales (Panel A), durante una respuesta adecuada al estrés (Panel B), y
durante una respuesta inapropiada a enfermedad crítica (panel C) (11)
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Acciones fisiológicas y efectos farmacológicos de los Glucocorticoides
GENERALIDADES
Las acciones de los corticosteroides son muchas y están difundidas. Sus efectos diversos
incluyen: alteraciones del metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos; conservación
del equilibrio de líquidos y electrolitos, y preservación de la función normal de los sistemas
cardiovascular e inmunitario, riñones, músculo estriado, así como los sistemas endocrino y
nervioso. Además, por mecanismos que no se entienden por completo, los corticosteroides
permiten al organismo resistir circunstancias que generan estrés, como estímulos nocivos y
cambios ambientales. Los corticoides también tienen efecto a nivel de la absorción y
excreción de calcio, produciendo una disminución de las reservas de calcio en el
organismo. (2,3)
Los corticosteroides se agrupan según sus potencias relativas de retener Na+ , acciones
sobre el metabolismo de hidratos de carbono (es decir, deposición de glucógeno en hígado
y glucogénesis) y efectos antiinflamatorios. En el siguiente cuadro se listan los estimados
de las potencias de esteroides representativos en esas acciones.
Cuadro 1
Potencias relativas y dosis equivalentes de corticosteroides representativos
Potencia
antiinflamatoria
Potencia para
retener Na+
Duración
de acción*
1
1
B
20
Cortisona
0.8
0.8
B
25
Fludrocortisona
Prednisona
10
4
125
0.8
I
I
‡
5
Prednisolona
4
0.8
I
5
6α-metilprednisolona
5
0.5
I
4
Triamcinolona
5
0
I
4
Betametasona
25
0
P
0.75
Dexametasona
25
0
P
Compuesto
Cortisol
Dosis
equivalente
† mg
0.75
* B, breve (es decir, vida media biológica de 8 a 12 h); I, intermedia (esto es, vida media
biológica de 12 a 36 h); P, prolongada (o sea, vida media biológica de 36 a 72 h).
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† Esas relaciones de dosis sólo se aplican al uso por vía oral o intravenosa, puesto que las
potencias de los glucocorticoides pueden diferir mucho después de administración por vía
intramuscular o intraarticular.
‡ Este compuesto no se utiliza para obtener efectos glucocorticoides.
Fuente: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 2003.
Los corticosteroides interactúan con proteínas receptoras específicas en tejidos blanco para
regular la expresión de genes con capacidad de respuesta a corticosteroides, lo cual
modifica las cifras y la disposición de las proteínas sintetizadas por los diversos tejidos
blanco. Como consecuencia del tiempo necesario para que haya cambios de la expresión de
genes y de la síntesis de proteína, casi ninguna de las acciones de los corticosteroides es
inmediata, pero quedan de manifiesto luego de varias horas. Este hecho tiene importancia
clínica porque regularmente se observa un retraso antes de que queden de manifiesto los
efectos beneficiosos del tratamiento con corticosteroides. Si bien estos últimos actúan de
modo predominante para incrementar la expresión de genes precondicionados, hay
ejemplos bien documentados en los cuales los glucocorticoides disminuyen la transcripción
de dichos genes. En contraste con esos efectos genómicos, algunas acciones de los
corticosteroides pueden ser inmediatas y están mediadas por receptores unidos a membrana.
(2)
Aunque se conocen muchos efectos importantes del cortisol, no están claras las razones
exactas de su acción conservadora de vida. La hormona es claramente necesaria para
mantener la producción de glucosa a partir de proteínas y la respuesta vascular. Además, la
hormona influye sobre el metabolismo de las grasas, el funcionamiento del sistema
nervioso central, el recambio esquelético, la hematopoyesis, el funcionamiento muscular, la
función renal y las respuestas inmunes. Se ha empleado el término permisiva para describir
la acción del cortisol, indicando que la hormona no iniciaría directamente, sino que
permitiría, ciertos procesos fundamentales, por ejemplo:
•
El cortisol no estimula directamente la glucogenólisis. Sin embargo, en
presencia de cortisol aumenta la glucogenólisis estimulada por el glucagón.
•
El cortisol no modifica por sí mismo la actividad de la enzima tirosina
transaminasa. Sin embargo, el sustrato de la enzima, la tirosina, sólo induce a la
tirosina transaminasa en presencia de cortisol. (1)
MECANISMOS INTRACELULARES
El receptor de glucorticoide es una proteína citoplasmática de 777 aminoácidos con tres
dominios funcionales y varios subdominios. (8, 9,10)
En casi todos los efectos del cortisol intervienen mecanismos de transcripción. El cortisol
entra en las células diana por difusión facilitada y se liga a un receptor tipo 1 o tipo 2 en el
citoplasma y/o en el núcleo. El complejo cortisol-receptor debe sufrir un proceso de
activación antes de poder ligarse a una molécula de ADN determinada. La acción hormonal
es directamente proporcional al grado de unión al ADN, y la respuesta final es el aumento
o la disminución de la transcripción de ácidos ribonucleicos mensajeros (ARNm)
específicos. Aunque otros esteroides pueden unirse a un receptor de cortisol y los relectores
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de otros esteroides pueden unirse a una zona similar de la misma molécula de ADN, para
inducir la acción del cortisol es necesaria la combinación específica de cortisol, uno de sus
receptores y una molécula de ADN con capacidad de respuesta. (1)
EFECTOS SOBRE EL METABOLISMO
El efecto más importante del cortisol es estimular la conversión de proteínas en glucosa y el
almacenamiento de la glucosa en forma de glucógeno; de ahí la denominación
glucocorticoide. El receptor tipo 2 o glucocorticoide (RG) interviene en estas acciones.
Estimula todas las fases del proceso: movilización de proteínas a partir del músculo,
entrada de los aminoácidos liberados en la vía gluconeogénica hepática, conversión de
piruvato en glucógeno y eliminación del amonio liberado por el metabolismo de los
aminoácido precursores. El cortisol aumenta la actividad de las enzimas implicadas en cada
uno de estos pasos. En algunos casos, la hormona “permite” la inducción de la enzima por
el sustrato; en otros, el cortisol aumenta directamente la transcripción del gen de la enzima
diana. Estos efectos de los glucocorticoides sobre el metabolismo intermediario pueden
considerarse como protectores de los tejidos dependientes de glucosa (p ej, cerebro y
corazón) contra la inanición (1, 2,9)
La presencia de cortisol es indispensable para mantener los niveles plasmáticos de glucosa
y para la supervivencia durante el ayuno prolongado. Sin la hormona puede producirse la
muerte por hipoglucemia, una vez consumidos los depósitos de glucógeno. Sin embargo,
durante el ayuno se produce sólo un leve aumento de la secreción de cortisol; por tanto,
niveles habituales de la hormona pueden movilizar eficazmente los aminoácidos y
promover la gluconeogénesis. Por otro lado, los niveles plasmáticos de cortisol aumentan
con rapidez en respuesta a la hipoglucemia aguda. En este caso, el cortisol amplifica las
acciones glucogenolíticas del glucagón y la adrenalina y actúa de forma sinérgica con estas
hormonas para recuperar los depósitos hepáticos de glucógeno. (1,2)
En consonancia con su función preventiva de la hipoglucemia, el cortisol es un potente
antagonista de la insulina. El cortisol inhibe la captación estimulada por la insulina de
glucosa en el músculo y el tejido adiposo y bloquea el efecto supresor de la insulina sobre
la producción hepática de aquélla. La interacción entre el cortisol y la insulina es compleja.
Ambas hormonas favorecen el almacenamiento hepático de glucógeno al aumentar la
actividad glucógeno sintetasa. Sin embargo, sus efectos sobre la expresión de los genes de
la enzima gluconeogenética, fosfoenolpiruvato carboxinasa, y de la enzima liberadora de
glucosa, glucosa 6-fosfatasa, son opuestos. Por tanto, el cortisol favorece la liberación
hepática de glucosa, mientras que la insulina la inhibe. El resultado neto del exceso de
cortisol es una elevación de la concentración plasmática de glucosa y un aumento
compensador de los niveles plasmáticos de insulina. Si el aumento de insulina es
insuficiente, puede desarrollarse diabetes mellitus o agravarse si ya existía. (1,2)
El cortisol representa también un complejo papel en el metabolismo de las grasas. La
presencia de cortisol “permite” la movilización máxima de las grasas por la hormona de
crecimiento, la adrenalina y otros factores lipolíticos durante el ayuno. Sin embargo, el
cortisol aumenta también mucho el apetito y estimula la lipogénesis en ciertos depósitos del
tejido adiposo. Por tanto, en el síndrome de Cushing el exceso de cortisol provoca acúmulo
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de grasa, hay aumento de ésta última en la parte posterior del cuello (“giba de búfalo”), la
cara (“facies de luna”), y el área supraventricular, junto con pérdida de grasa en las
extremidades. (1,2)
Así pues, el cortisol es una hormona catabólica, antianabólica y diabetógena. En situaciones
de estrés, el cortisol acentúa la hiperglucemia producida por otras hormonas y acelera
fuertemente la pérdida de proteínas corporales. Estas acciones se amplifican si existe una
deficiencia simultánea de secreción de insulina. (1)
EFECTOS SOBRE LOS TEJIDOS Y ÓRGANOS
•
Músculo estriado
Es necesario cierto nivel basal de cortisol, para mantener la contractilidad normal y el
trabajo máximo en el músculo estriado; la disminución de la capacidad para trabajar
es un signo notorio de la insuficiencia corticosuprarrenal. En pacientes con
enfermedad de Addison, la debilidad y fatiga son síntomas frecuentes, y se cree que
manifiestan en su mayor parte falta de adecuación del sistema circulatorio. Las
cantidades excesivas de glucocorticodes también alteran la función muscular. En el
aldosterismo primario, la debilidad muscular depende de modo primario de
hipopotasemia. En contraste, el exceso de glucocorticoides durante periodos
prolongados, sea a consecuencia de tratamiento con glucocorticoides o
hipercorticismo endógeno, tiende a causar disminución del músculo estriado por
medio de mecanismos desconocidos. Este efecto, denominado miopatía por
esteroides, explica en parte la debilidad y fatiga que se notan en pacientes
cushingoides. (1,2)
•
Hueso
El principal efecto del cortisol es disminuir la formación ósea. En menor medida, el
cortisol aumenta la resorción ósea. El resultado neto del exceso de cortisol puede ser
una gran reducción de la masa ósea y, en niños con síndrome de Cushing, una
reducción también del crecimiento lineal. El cortisol disminuye la síntesis de 1,25(OH)2 vitamina D y bloquea su acción; por tanto, se producirá un déficit de absorción
de calcio por el tracto gastrointestinal. Al mismo tiempo, aumenta la excreción
urinaria de calcio. Por tanto, existe menos calcio disponible para la mineralización
ósea. El cortisol inhibe también la diferenciación de los precursores mesenquimales a
osteoblastos y la síntesis de colágeno por estas células. (1)
•
Sistema cardiovascular
Las acciones más notorias de los glucocorticoides sobre le sistema cardiovascular
dependen de los cambios (inducidos por mineralocorticoides) de la excreción renal de
Na+ como queda de manifiesto en el aldosterismo primario. La hipertensión resultante
puede originar un grupo diverso de efectos adversos sobre el sistema cardiovascular,
entre ellos aterosclerosis aumentada, hemorragia cerebral, apoplejía y miocardiopatía
hipertensiva. Todavía no se entiende por completo el mecanismo que fundamenta la
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hipertensión, pero la restricción de Na+ en la dieta puede disminuir de modo
considerable la presión arterial. (2)
El cortisol es necesario para mantener la presión arterial normal. La hormona permite
una mayor respuesta de las arteriolas a la acción constructora de la estimulación
adrenérgica y optimiza además el rendimiento miocárdico. El cortisol ayuda a
mantener el volumen sanguíneo al disminuir la permeabilidad del endotelio vascular.
(1) El hiposuprarrenalismo por lo general se relaciona con hipotensión y disminución
de la respuesta a vasoconstrictores, como noradrenalina y angiotensina II. Por el
contario, en sujetos con excreción excesiva de glucocorticoides se observa
hipertensión; esto sobreviene en la mayoría de los enfermos con síndrome de
Cushing, así como en un subgrupo de pacientes tratados con glucocorticodes
sintéticos (incluso con los que carecen de cualquier efecto mineralocorticoide
importante). (2)
•
Riñón
El cortisol aumenta la tasa de filtrado glomerular. La hormona es fundamental
también para la excreción rápida de una sobrecarga acuosa, al inhibir la secreción de
hormona antidiurética (ADH) y la acción de ésta sobre los conductos colectores. Con
ello disminuye el aclaramiento de agua libre. Debido en gran parte a estas acciones
permisivas sobre la función tubular los glucocorticoides también generan efectos
sobre el equilibrio de líquidos y electrolitos. Clínicamente, la ausencia de cortisol
puede inducir retención hídrica, con la consiguiente hiponatremia. (1,2)
•
Sistema nervioso central
Los corticosteroides generan diversas acciones indirectas sobre el sistema nervioso
central mediante conservación de la presión arterial, de las cifras plasmáticas de
glucosa y de las concentraciones de electrolitos. (2)
El receptor tipo 1 de cortisol está presente en todo el encéfalo y a mayor
concentración en el hipocampo, la sustancia reticular activadora y núcleos
autonómicos del tronco encefálico. El cortisol modula el funcionamiento perceptual y
emocional. La deficiencia de cortisol acentúa la agudeza aditiva, olfatoria y gustativa;
estas acciones sugieren que la hormona puede presentar normalmente un efecto
amortiguante. El aumento diurno de los pulsos de CRH y de los niveles de cortisol
justo antes del despertar es importante para la vigilia normal y para la iniciación de
las actividades diarias. Clínicamente un exceso de cortisol puede producir insomnio y
bien euforia o depresión. A veces puede llegar a provocar psicosis franca. (1)
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12
•
Feto
El cortisol posee efectos permisivos importantes sobre la maduración intrauterina del
tracto gastrointestinal, pulmones, sistema nervioso central, retina y piel. El cortisol
facilita en el momento oportuno la preparación del pulmón fetal para una respiración
satisfactoria inmediatamente después del nacimiento. Aumenta la tasa de desarrollo
de los alvéolos pulmonares, el aplanamiento de las células que los revisten y el
adelgazamiento de los tabiques pulmonares. Aumenta, sobre todo, la síntesis de
surfactante, un fosfolípido imprescindible para mantener la tensión superficial
alveolar. El cortisol facilita también la maduración de la capacidad enzimática de la
mucosa intestinal desde el patrón fetal al patrón adulto. Esto permite que el recién
nacido digiera los disacáridos presentes en la leche. (1)
Disminución de
formación ósea
Aumento de
resorción ósea
Disminución de
la masa
muscular
Modulación del
tono muscular y
la alerta
Disminución del
tejido
conjuntivo
CORTISOL
Aumento de la
filtración
glomerular y del
aclaramiento de
agua libre
Inhibición de la
respuesta
inmune
Aumento del
tono arterial;
disminución de
la permeabilidad
endotelial
Figura 4. Efectos del cortisol sobre tejidos y órganos. (1)
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RESPUESTAS INFLAMATORIAS E INMUNES
Las propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras de los glucocorticoides los
convierten en agentes terapéuticos invaluables en numerosas enfermedades, aunque éstos
no ataquen la causa fundamental de la enfermedad.
El cortisol influye mucho sobre la compleja serie de reacciones inducidas por traumatismos
titulares, irritantes químicos, proteínas extrañas e infecciones. El efecto más importante es
la inhibición de pasos cruciales de la respuesta tisular ante una lesión. (1,2)
Los glucocorticoides tienen influencia sobre el tráfico de leucocitos circulantes y las células
inmunes accesorias. Los glucocorticoides suprimen la activación inmunológica de estas
células, inhiben la producción de citoquinas y otros mediadores de la inflamación, y
producen resistencia a las citoquinas. Los glucocorticoides afectan preferiblemente ciertos
grupos de linfocitos T; suprimen la función de linfocitos Th del tipo 1 y estimulan la
apoptosis de eosinófilos y ciertos grupos de células T. Éstos también inhiben la expresión
de moléculas de adhesión y de sus correspondientes receptores y potencian la reacción de
fase aguda. Todos estos efectos dependen de alteraciones a nivel de transcripción en los
genes susceptibles a glucorticoides o cambios en la estabilidad del RNA mensajero de
numerosas proteínas inflamatorias. Por ejemplo, los glucocorticoides suprimen la
producción de interleucina-6 y de interleucina-1β mediante la disminución de la velocidad
de transcripción de los genes de estas interleucinas y la estabilidad del RNA mensajero. La
supresión de los genes de la fosfolipasa A2, la ciclooxigenasa 2, y la oxido nítrico sintasa 2,
por los glucorticoides, disminuyen la producción de prostanoides, factor activador de
plaquetas, y óxido nítrico- tres moléculas claves en la respuesta inflamatoria. (2,8, 9,
10,12) (ver Cuadro 2)
Las consecuencias clínicas de la administración de cortisol son dificultar la capacidad
inmediata de los tejidos para eliminar sustancias e invasores nocivos o de aislarlos del resto
del organismo. Por tanto, el tratamiento a largo plazo con dosis farmacológicas de cualquier
glucocorticoide aumenta la susceptibilidad a infecciones oportunistas, permite su
diseminación y las enmascara. También puede alterase la cicatrización de las heridas. (1)
Los glucocorticoides diminuyen o previenen la respuesta de los tejidos a los procesos
inflamatorios, por lo que reducen el desarrollo de los síntomas de inflamación sin afectar la
causa subyacente. Estos fármacos inhiben la acumulación de células inflamatorias,
incluyendo macrófagos y leucocitos. También inhiben la fagocitocis, la liberación de
enzima lisomal, y la síntesis y/o liberación de los mediadores químicos de la inflamación.
(4)
Los glucocorticoides son inmensamente útiles para tratar enfermedades que se originan de
reacciones inmunitarias indeseables. Estas enfermedades varían desde padecimientos que
sobrevienen de modo predominante por inmunidad humoral, como urticaria, hasta los
mediados por mecanismos inmunitarios celulares, como rechazo de trasplante. (2)
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Cuadro 2
Efectos de los glucocorticodes sobre componentes de las reacciones
inflamatoria/inmunitaria. (2)
TIPO DE CÉLULA
Macrófagos y
monocitos
Células endoteliales
Basófilos
Fibroblastos
Linfocitos
FACTOR
COMENTARIOS
Ácido arquidónico y sus Inhibidos en parte por inducción
metabolitos (prostaglandinas y glucocorticoide de una proteína
(lipocortina) que inhibe a la
leucotrienos)
fosfolipasa A2.
Citocinas,
entre
ellas: La producción y liberación quedan
bloqueadas. Las citocinas ejercen
interleucina (IL)-1, IL-6 y
múltiples
efectos
sobre
la
TNF-α
inflamación (p ej, activación de
células T, estimulación de la
proliferación de fibroblastos)
Incluyen el tercer componente del
Reactivos de fase aguda
complemento.
Molécula de adherencia de ELAM-1 e ICAM-1 son moléculas
leucocitos
endoteliales-1 de adherencia intracelular críticas
(ELAM-1) y molécula de para la localización de leucocitos.
adherencia
intracelular-1
(ICAM-1)
Igual que la anterior, para
Reactivos de fase aguda
macrófagos y monocitos.
Igual que la anterior, para
Citocinas (p.ej, IL-1)
macrófagos y monocitos.
Derivados
del
ácido Igual que la anterior, para
macrófagos y monocitos.
araquidónico
Histamina
Los glucocorticoides bloquean la
Leucotrieno C4
liberación dependiente de IgE.
Metabolitos
del
ácido Igual que la anterior, para
araquidónico
macrófagos y monocitos.
Los glucocorticoides también
suprimen la síntesis de DNA y la
proliferación
de
fibroblastos
inducidas
por
factor
del
crecimiento.
Citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL- Igual que la anterior, para
6, TNF-α, GM-CSF, interféron macrófagos y monocitos.
gamma)
IL, interleucina; TNF-α, factor de necrosis tumoral alfa; GM-CSF, factor estimulante de
colonias de granulocitos/macrófagos.
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Los mecanismos a través de los cuales el cortisol suprime las respuestas se ponen de
manifiesto en los siguientes ejemplos:
1. El cortisol induce una fosfoproteína denominada lipocortina que inhibe la enzima
fosfolipasa A2. Esta enzima genera ácido araquidónico. Dado que este último
sirve como precursor para la síntesis de prostaglandinas y compuestos
relacionados, disminuye la producción de estos mediadores de la inflamación.
2. El cortisol disminuye la producción de interleucina-1 al reprimir la expresión del
gen de esta linfocina. De este modo, el cortisol puede bloquear toda la cascada de
la inmunidad mediada por células, así como la generación de fiebre.
3. El cortisol estabiliza los lisosomas y, por tanto, reduce la liberación de enzimas
capaces se degradar cuerpos extraños.
4. El cortisol bloquea el reclutamiento de neutrófilos al inhibir su capacidad para
ligar péptidos qumiotácticos. La hormona altera además la capacidad fagocítica y
antibacteriana de los neutrófilos.
5. El cortisol disminuye la proliferación de los fibroblastos y su capacidad para
sintetizar y depositar fibrillas titulares, evitando así la encapsulación de los
invasores. (5)
En este punto es evidente una paradoja. Por una parte, es fundamental el aumento de
secreción de cortisol para la supervivencia de individuos gravemente lesionados,
traumatizados o infectados, debido a sus acciones metabólicas. Por otra parte, muchos de
los mecanismos de defensa tisular inducidos en esas situaciones son inhibidos por los
niveles elevados de cortisol. (1)
Esto sugiere que pueden ser necesarios niveles permisivos más bajos para que se inicie la
respuesta ante el estrés. Posteriormente deben segregarse niveles mayores de cortisol para
limitar las reacciones celulares y tisulares con el fin de que ellas mismas no dañen
gravemente al individuo. (1)
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Toxicidad
El uso terapéutico de corticosteroides origina dos clases de efectos tóxicos: los que
sobrevienen por supresión del tratamiento esteroideo, y los que aparecen por uso continuo
de dosis suprafisiológicas. Los efectos adversos de esas dos categorías ponen en peligro la
vida y necesitan valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios en cada paciente. (2)
SUPRESIÓN DEL TRATAMIENTO
La complicación más grave del cese de esteroides, es la insuficiencia suprarrenal aguda, la
cual depende de una supresión demasiado rápida de corticosteroides, luego de un
tratamiento prolongado, ante el cual ha quedado suprimido el eje hipotalámico-hipofisiariosuprarrenal. También puede presentarse por una disminución en la dosis o un aumento en
los requerimientos de corticosteroides asociado con estrés por infección, trauma accidental
o quirúrgico. Hay gran variación entre los enfermos con respecto al grado de supresión
suprarrenal, y la duración de la misma, después de un tratamiento con corticosteroides, lo
que dificulta conocer el riesgo relativo en cualquier paciente dado. Sin embargo, este efecto
debe ser anticipado en cualquier paciente que reciba más de 30 mg de hidrocortisona al día
(ó 7.5 mg de prednisolona ó 0.75 mg de dexametasona al día o su equivalente) por más de
tres semanas. Muchos enfermos se recuperan de la supresión del HPA inducida por
corticosteroides en el transcurso de varias semanas a meses. Sin embargo, en algunos
individuos, el tiempo necesario para la recuperación puede ser de un año o más. (2, 3,11)
Además de esta forma más grave de supresión, un síndrome característico de supresión de
glucocorticoides consta de fiebre, mialgias, artralgias, pérdida de peso y malestar general,
que puede ser difícil de distinguir de las enfermedades fundamentales por las cuales se
instituyó el tratamiento con esteroides. (2,3) Por último, el pseudotumor cerebral, un
síndrome clínico que incluye incremento de la presión intracraneal con papiledema, es un
padecimiento infrecuente que a veces se relaciona con disminución del tratamiento con
corticosteroides o con supresión del mismo. (2)
En tratamientos prolongados o después de la administración de dosis altas de
corticosteroides, la dosis se disminuirá paulatinamente antes de interrumpir por completo su
administración. (3,5)
El “UK Committe on Safety of Medicines” recomienda que las dosis moderadas de
corticosteroides (hasta 40 mg diarios de prednisona o su equivalente), por hasta tres
semanas pueden eliminarse sin disminución paulatina de la dosis, aunque pueden requerirse
dosis protectoras en caso de cualquier estrés que se presente hasta una semana después de
eliminado el tratamiento. La interrupción gradual debe considerarse, aún después de
periodos cortos de tiempo, si se administran dosis más altas, o en pacientes con otros
riesgos para insuficiencia adrenocortical, incluyendo aquellos que hayan recibido cursos
repetidos de corticosteroides sistémicos, aquellos que han recibido corticosteroides a menos
de un año después de haber terminado una terapia prolongada con corticosteroides, o
aquellos que toman la dosis regularmente en la noche, cuando el efecto supresor es mayor.
La interrupción del tratamiento no debe ser abrupta en ningún paciente que reciba
corticosteroides por más de tres semanas. (3)
La interrupción del tratamiento va a depender de la repuesta del paciente, la dosis, la
enfermedad tratada, y la duración de la terapia. (3,5) La dosis del corticosteroide sistémico
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puede reducirse rápidamente a valores fisiológicos (tradicionalmente considerados 7.5 mg
de prednisona diarios o su equivalente). Luego deben disminuirse más lentamente para
permitir que el eje HPA se recupere. Las recomendaciones para la reducción inicial, en
términos de prednisolona, varían desde disminuciones tan pequeñas como 1 mg al mes
hasta 2.5 a 5 mg cada 2 a 7 días. Los síntomas que se atribuyan a una interrupción acelerada
deben tratarse volviendo a una dosis alta de corticosteroides y continuar la reducción a una
menor velocidad. (3)
En reportes sobre la inhibición de la función del eje HPA asociado con la administración de
corticosteroides se describen varios regímenes para la interrupción del tratamiento. Por
ejemplo, pacientes que han sido tratados por semanas o meses se les puede reducir la dosis
de prednisolona 2.5 a 5 mg cada 2 a 3 días, o, para aquellos con tratamientos más
prolongados, la reducción puede ser más gradual en un rango de 2.5 mg cada 1 a 3
semanas. Otra propuesta puede ser convertir gradualmente la terapia diaria en una terapia
de días alternos reduciendo progresivamente la cantidad de corticosteroide recibido en cada
segundo día, y ya que la terapia alternada esté establecida la dosis puede reducirse hasta
alcanzar, por ejemplo, una dosis de 1 mg en días alternos por una semana. (3)
USO CONTINUO DE DOSIS SUPRAFISIOLÓGICAS DE CORTICOSTEROIDES
Además de las consecuencias que aparecen por la supresión del eje HPA, hay varias otras
complicaciones que sobreviene por tratamiento prolongado con corticosteroides: incluyen
anormalidades de líquidos y electrolitos, hipertensión, hiperglucemia, incremento de la
sensibilidad a infecciones, osteoporosis, miopatía, alteraciones conductuales, cataratas,
interrupción del crecimiento, así como el hábito característico originado por dosis excesivas
que incluye redistribución de grasas, estrías, equimosis, acné e hirsutismo. (2)
Equilibrio de líquidos y electrolitos
Las alteraciones del equilibrio de líquidos y electrolitos son comunes con los
corticosteroides naturales, como cortisona e hidrocortisona, pero son menos frecuentes con
los glucocorticoides sintéticos, que tienen poca o ninguna actividad mineralocorticoide. (3)
Entre los efectos adversos de los glucocorticoides esta la movilización de calcio y fósforo,
pérdida muscular y agotamiento de nitrógeno; hiperglicemia con un aumento o
precipitación del estado diabético. Los requerimientos de insulina en pacientes diabéticos se
incrementan. La hiperglucemia con glucosuria por lo general pueden tratarse con dieta,
insulina, o ambas, y su aparición no debe constituir un factor importante en la decisión de
continuar la terapéutica con corticosteroides, o de iniciarla en diabéticos. A menudo se
reportan incrementos en el apetito. (2,3)
Reacciones inmunitarias
El deterioro en la reparación de tejidos y la función inmune puede conducir a un retraso en
la cicatrización de la herida, y un incremento en la susceptibilidad a infecciones. El
incremento en la susceptibilidad a cualquier tipo de infección, incluye septicemia,
tuberculosis, micosis, e infecciones virales, las cuales han sido reportadas en pacientes con
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tratamiento de corticosteroides. Las infecciones además podrían estar enmascaradas por los
efectos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos de los glucocorticoides.
Recientemente se ha prestado especial atención al incremento en la severidad de varicela,
con un posible desenlace fatal, en pacientes no inmunizados que reciben terapia con
corticosteroides sistémicos. (3)
En presencia de infecciones conocidas que generan consecuencias de cierta magnitud, los
glucocorticoides sólo han de proporcionarse si es absolutamente necesario, en adición a
tratamiento antimicrobiano o antimicótico apropiado y eficaz. (2)
Posible riesgo de úlceras pépticas
Hay considerable debate acerca del vínculo entre úlceras pépticas y tratamiento con
glucocorticoides. El posible comienzo insidioso, con hemorragia y perforación, los tornan
problemas terapéuticos. La estimación del riesgo generado por los corticosteroides ha sido
objeto de muchos estudios. Un informe indica que la mayoría de los pacientes que presentó
hemorragia gastrointestinal en tanto recibía corticosteroides, también recibió AINEs, que se
sabe favorecen la ulceración. De este modo la participación patógena de los
corticosteroides aún está abierta a debate. Aún así, es prudente ejercer vigilancia especial
en cuanto a la formación de úlcera péptica en quienes reciben tratamiento con
corticosteroides, en especial cuando se administran junto con AINEs. (2,3)
Miopatía
La miopatía, caracterizada por debilidad de los músculos de la parte proximal de las
extremidades, se observa en ocasiones en sujetos que toman corticosteroides a dosis
grandes y forman parte del cuadro clínico en individuos con síndrome de Cushing. Puede
ser de gravedad suficiente como para alterar la ambulación y es una indicación para
suspender el tratamiento. Se ha enfocado la atención en la miopatía de los músculos
respiratorios por administración de esteroides en pacientes con asma o con enfermedad
pulmonar obstructiva crónica. Ésta complicación puede disminuir la función respiratoria.
En quienes presentan miopatías por esteroides, la recuperación puede ser lenta e
incompleta. (2)
Cambios conductuales
Las alteraciones conductuales se observan a menudo después de administrar
glucocorticoides y en sujetos que tienen síndrome de Cushing a consecuencia de
hipercorticismo endógeno. Esas alteraciones pueden adoptar muchas formas, entre ellas
nerviosismo, insomnio, cambios del estado de ánimo y psicosis manifiesta. Se observan con
cierta frecuencia tendencias suicidas. Un antecedente de enfermedad psiquiátrica no impide
el uso de esteroides en pacientes en quienes están por lo demás indicados. Por el contrario,
la ausencia de un antecedente de enfermedad psiquiátrica no asegura que un enfermo dado
no presentará trastornos psiquiátricos en tanto recibe esteroides. (2)
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Cataratas
Constituyen una complicación bien establecida de la terapéutica con glucocorticoides; se
relacionan tanto con la dosificación como con la duración del tratamiento. Los niños
parecen tener riesgo particular. El cese de la terapéutica puede no generar resolución
completa de las opacidades y las cataratas suelen evolucionar a pesar de que el tratamiento
disminuya o sea interrumpido. (2)
Osteoporosis
La osteoporosis, complicación de la corticoterapia, que a menudo es grave, se observa en
personas de todas las edades y depende de la dosis y la duración de dicho tratamiento. Un
cálculo razonable es que 30 a 50% de todas las personas que reciben glucocorticoides
terminan por mostrar fracturas osteoporóticas. (2,20) Los glucocorticoides producen un
aumento en el riego de fracturas espontáneas de 1:4 (3,15). Los compuestos en cuestión
afectan de manera preferente el hueso trabecular y la franja cortical de los cuerpos
vertebrales. Los sitios en que ocurren con mayor frecuencia las fracturas son las costillas y
las vértebras. (2,20) Los glucocorticoides disminuyen la densidad de huesos por múltiples
mecanismos como inhibición de la acción de esteroides gonadales, menor absorción de
calcio en vías gastrointestinales e inhibición de la formación de hueso, por los efectos
supresores que ejercen sobre los osteoblastos. Además, la inhibición de la captación de
calcio por intestinos, propiciada por los glucocorticoides, hace que aumenten en forma
secundaria los niveles de hormona paratiroidea y, con ello, se intensifique la resorción de
hueso. (2)
La pérdida de hueso vinculada con los glucocorticoides surge predominantemente en los
primeros seis meses de tratamiento, razón por la cual habrá que emprender la valoración
densitométrica y las medidas profilácticas en el momento en que se inicia el tratamiento o
muy poco después. Muchas autoridades recomiendan que el ingreso de calcio sea como
mínimo 1 500 mg de dicho mineral/día por alimentos, además de complementos del
mineral y vitamina D, a razón de 400 UI/día, realizar ejercicio regularmente y evitar el
consumo del cigarrillo y alcohol en exceso. (2,21)
El progreso más importante para evitar la osteoporosis por glucocorticoides es el empleo
provechoso de los bifosfonatos. Se han demostrado que algunos agentes disminuyen el
deterioro de la densidad ósea entre quienes reciben glucocorticoides. En particular, se ha
demostrado la eficacia del alendronato y el etidronato cíclico, en la prevención primaria y
la recuperación de la densidad ósea en personas que reciben por largo tiempo
glucocorticoides. (2)
Osteonecrosis
La osteonecrosis (conocida también como necrosis avascular o aséptica), es una
complicación relativamente común de la corticoterapia. La incidencia varía según en
pacientes con diferentes estados (alcohólicos y pacientes con enfermedades del tejido
conectivo, especialmente LES, tienen una mayor susceptibilidad). (18,19) La cabeza del
fémur es la estructura afectada con mayor frecuencia, pero el proceso también altera la
cabeza del humero y la porción distal del fémur. Algunos de los síntomas iniciales son
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dolor y rigidez articulares, y hay que pensar en la aparición de tal cuadro en individuos que
reciben glucocorticoides y que en forma repentina muestran dolor de cadera, hombro o
rodilla. El riesgo aumenta con el tiempo que dure la corticoterapia y las dosis de los
compuestos usados, pero la osteonecrosis también se observa a veces cuando se
administran por lapsos breves dosis altas de glucocorticoides. La osteonecrosis por lo
común evoluciona, y casi todos los pacientes afectados necesitan al final alguna forma de
reemplazo articular. (2)
Regulación del crecimiento y desarrollo
Puede sobrevenir por administración de dosis relativamente pequeñas de glucocorticoides
en niños. Aun se desconoce el mecanismo preciso de este hecho. Se necesitan más estudios
para explorar los posibles efectos de la exposición a corticosteroides “in útero”. Estudios en
animales de experimentación han demostrado que la exposición prenatal a
glucocorticoiddes muestra relación con paladar hendido y desarrollo neuronal alterado; lo
que conduce en última instancia a anormalidades conductuales complejas. De este modo, si
bien las acciones de los glucocorticoides para favorecer la diferenciación celular poseen
actividades fisiológicas importantes en el desarrollo de seres humanos durante el período
neonatal, persiste la posibilidad de que la exposición prenatal a esteroides pueda causar
anormalidades leves del desarrollo fetal. (2)
Efectos tras administración tópica
Han ocurrido reacciones de hipersensibilidad con corticosteroides, principalmente cuando
se administran tópicamente. (3)
La mayoría de los corticosteroides aplicados tópicamente (incluyendo los inhalados)
pueden, bajo ciertas circunstancias, absorberse en cantidades suficientes para producir
efectos sistémicos. La aplicación tópica de preparaciones de corticosteroides en los ojos ha
producido úlceras corneales, aumento de la presión intraocular y disminución de la función
visual. Tras la aplicación de corticosteroides sobre la piel se ha reportado pérdida del
colágeno cutáneo y atrofia subcutánea; también hipopigmentación local en pieles muy
pigmentadas después de la inyección intradérmica y la aplicación tópica de corticosteroides
potentes. Sequedad, irritación, epistaxis, y raramente ulceración o perforación del septum
nasal han ocurrido tras el uso intranasal de estas drogas. También pueden ocurrir
alteraciones en el olfato y el gusto. Ronquera y candidiasis de la boca o la garganta pueden
ocurrir en pacientes que reciben corticosteroides inhalados. (3)
Otros efectos adversos incluyen irregularidades menstruales, amenorrea, hiperhidrosis,
adelgazamiento de la piel, hipertensión intracraneal benigna y pancreatitis aguda. Un
incremento en la coagulación sanguínea puede conducir a complicaciones
tromboembólicas. (3)
Dosis altas de corticosteroides, o de corticotropina, pueden producir síntomas Cushoides
típicos de la hiperactividad de la corteza adrenal, con “cara en forma de luna”, algunas
veces con hirsutismo, joroba de búfalo, enrojecimiento, equimosis, estrías y acné (ver más
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21
adelante Síndrome de Cushing). La administración intravenosa rápida de dosis altas de
corticosteroides puede causar colapso cardiovascular. (3)
La administración intratecal de estos fármacos se ha asociado con aracnoiditis. (3)
Los efectos adversos de los corticosteroides dependen de la posología y duración del
tratamiento y, con excepción de las cataratas y la osteopenia, se minimizan administrando
esta medicación a días alternos una vez que se ha controlado la enfermedad (se administra
el doble de la dosis diaria, pero en días alternos). (6)
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Aplicaciones Terapéuticas
ABSORCIÓN, TRANSPORTE, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN
La hidrocortisona y muchos congéneres, incluso los análogos sintéticos, son eficaces
cuando se administran por vía oral. La mayoría de los corticosteroides usados
sistémicamente son los compuestos hidroxi (alcoholes). Son relativamente insolubles en
agua y la sal sódica del éster fosfato o succinato se usa generalmente para proveer formas
hidrosolubles para inyecciones o soluciones. Estos ésteres se hidrolizan fácilmente en el
organismo. (3)
Algunos ésteres hidrosolubles de la hidrocortisona y sus congéneres sintéticos se
administran por vía intravenosa para alcanzar con rapidez cifras altas del medicamento en
los líquidos corporales. Se obtienen efectos más prolongados mediante inyección por vía
intramuscular de suspensiones de hidrocortisona, así como de sus congéneres y sus ésteres.
Cambios menores de la estructura química pueden alterar mucho la velocidad de absorción,
el tiempo de inicio de la acción y la duración del efecto. (2,3)
Los glucocorticoides también se absorben a la circulación sistémica desde sitios de
administración local, como espacios sinoviales, saco conjuntival, piel y vías respiratorias.
Cuando la administración es prolongada, o bien el sitio de aplicación se cubre con un
vendaje oclusivo, o cuando hay áreas grandes de la piel afectadas, la absorción puede bastar
para originar efectos sistémicos, incluso supresión del eje hiptalámico-hipofisiariosuprarrenal. (2)
Luego de la absorción, bajo circunstancias normales, 90% o más del cortisol en plasma se
une de manera reversible a proteína. Únicamente la fracción de corticosteroide no unida
puede entrar en las células para mediar efectos del corticosteroide. Dos proteínas
plasmáticas explican la mayor parte de la capacidad de unión a esteroide: la proteína de
unión a corticosteroide (CGB, también denominada transcortina) y la albúmina. La CGB es
una globulina alfa secretada por el hígado, que tiene afinidad alta por los esteroides, pero
capacidad total relativamente baja de unión, en tanto que la albúmina, también producida
en el hígado, posee afinidad reducida pero capacidad de unión relativamente grande. A
concentraciones normales o bajas de corticosteroides, la mayor parte de la hormona está
unida a proteína. A cifras más altas de esteroides, se excede la capacidad de unión a
proteína, y una fracción mucho mayor del esteroide existe en estado libre. Los
corticosteroides compiten entre sí por sitios de unión en la CGB. Esta última tiene afinidad
relativamente alta por el cortisol y casi todos sus congéneres sintéticos, y afinidad baja por
la aldosterona y los metabolitos esteroides conjugados con glucorónido; de ese modo se
encuentran porcentajes más grandes de estos últimos esteroides en la forma libre. (2)
Todos los esteroides suprarrenocorticales y sus congéneres sintéticos con actividad
biológica sufren inactivación principalmente en el hígado. Los ésteres y glucorónidos
sulfato resultantes forman derivados hidrosolubles, y son las formas predominantes que se
excretan en la orina. En seres humanos, ni la excreción biliar ni la fecal poseen importancia
cuantitativa. (2)
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USOS TERAPÉUTICOS
Con la excepción del tratamiento de reposición en el estado de deficiencia, el uso de
glucocorticoides es en gran parte empírico. Con base en experiencia clínica extensa, pueden
proponerse diversos principios terapéuticos. En primer lugar, dado el número de efectos
adversos potenciales y la gravedad de los mismos, la decisión de instituir tratamiento con
glucocorticoides siempre exige consideración cuidadosa de los riesgos y beneficios
relativos en cada paciente. Para cualquier enfermedad, y en cualquier individuo, la dosis
apropiada para alcanzar un efecto terapéutico dado debe determinarse mediante ensayo y
error, y revalorarse periódicamente a medida que se modifica la actividad de la enfermedad
fundamental, o conforme aparecen complicaciones de la terapéutica. Una única dosis de
glucocorticoides, incluso grande, carece virtualmente de efectos peligrosos, y un
tratamiento breve (de hasta una semana), en ausencia de contraindicaciones específicas,
tiene pocas probabilidades de resultar peligroso. A medida que el tratamiento con
glucocorticoides se aumenta más allá de una semana, hay incrementos (relacionados con el
tiempo y con la dosis) de la incidencia de efectos minusvalidantes y en potencia letales.
Salvo en quienes reciben tratamiento de reemplazo o de sustitución, los glucocorticoides no
son específicos ni curativos, y en su lugar proporcionan paliación en virtud de sus efectos
antiinflamatorios e inmunosupresores. Por último, el cese repentino de los glucocorticoides
después de tratamiento prolongado se relaciona con riesgo importante de insuficiencia
suprarrenal, que puede resultar letal. (2)
Tratamiento de reemplazo
La insuficiencia suprarrenal puede sobrevenir por lesiones estructurales o funcionales de la
corteza suprarrenal (insuficiencia suprarrenal primaria), o por lesiones estructurales o
funcionales de la parte anterior de la hipófisis, o del hipotálamo (insuficiencia suprarrenal
secundaria). En países desarrollados, la insuficiencia suprarrenal primaria muy a menudo
es consecuencia de alguna enfermedad suprarrenal autoinmunitaria, en tanto que en los
países en desarrollo la adrenalitis tuberculosa es la causa es más frecuente. Otras causas
incluyen extirpación de las suprarrenales, síndrome de inmunodeficiencia adquirida y
adrenoleucodistrofia ligada al X. La insuficiencia suprarrenal secundaria que es
consecuencia de disfunción hipofisiaria o hipotalámica suele surgir en forma más insidiosa
que la de tipo primario. (2)
· Insuficiencia suprarrenal aguda
El tratamiento debe instaurarse inmediatamente en cuanto se haya hecho un diagnóstico
provisional de insuficiencia corticosuprarrenal. Se inyectan 100 mg de hidrocortisona en
forma de éster hidrosoluble (generalmente el succinato o el fosfato) por vía i.v. en 30 seg,
seguidos de una infusión de 1 litro de solución de dextrosa al 5% en cloruro sódico al 0,9%
con 100 mg de éster de hidrocortisona a lo largo de 2 h. Se sigue administrando solución de
cloruro sódico al 0,9% hasta que estén corregidas la deshidratación y la hiponatremia.
Durante la rehidratación puede descender el K sérico, lo que exige una reposición
cuidadosa. El tratamiento con hidrocortisona se administra de forma continuada hasta una
dosis total de >300 mg en 24 h. No son necesarios los mineralcorticoides cuando se
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administra hidrocortisona a dosis altas. Al estabilizarse el estado clínico del paciente, cabe
recurrir a la inyección intramuscular de hidrocortisona en dosis de 25 mg cada 6 a 8 horas.
Después de este lapso, los pacientes son tratados en la misma forma que se haría en quienes
tienen insuficiencia suprarrenal crónica (ver más adelante) (2,5)
Para tratar insuficiencia suprarrenal aguda sospechada, pero no confirmada, en vez de
hidrocortisona cabe utilizar 4 mg de fosfato sódico de dexametasona, porque esta última no
muestra reacción cruzada en los métodos para valorar cortisol o en el uso de la prueba de
estimulación con cosintropina para valorar el eje HPA. (2)
· Insuficiencia suprarrenal crónica
El cuadro inicial en quienes muestran la insuficiencia crónica incluye muchas de las
manifestaciones que aparecen en la crisis suprarrenal, aunque menos intensas. Los
pacientes en estos casos necesitan recibir diariamente corticosteroides. Los regímenes
tradicionales de reposición han utilizado dosis de hidrocortisona de 20 a 30 mg/día. Suelen
administrarse 20 mg de hidrocortisona v.o. por la mañana y 10 mg por la tarde. Puede ser
necesaria una dosificación diaria de 40 mg. Deben evitarse las dosis nocturnas porque
pueden producir insomnio. En condiciones normales, la hidrocortisona se secreta en
cantidades máximas en las primeras horas de la mañana y mínimamente por la noche.
Con base en las estimaciones revisadas de la producción diaria de cortisol y estudios
clínicos que indican que los grados sutiles de exceso de glucocorticoides disminuyen la
densidad ósea en individuos que reciben regímenes corrientes de reposición, muchas
autoridades en la materia recomiendan usar una dosis diaria de 20 mg de hidrocortisona, en
dos fracciones (p ej, 15 mg al despertarse por la mañana y 5 mg al anochecer) o tres dosis
(10 mg al despertarse por la mañana, 5 mg al mediodía y 5 mg a finales de la tarde). Otros
prefieren utilizar glucocorticoides de larga duración como la prednisona o la dexametasona,
por que ningún régimen que utilice corticosteroides de acción breve “reproduce” los niveles
máximos de cortisol sérico que surgen normalmente antes de que el sujeto se despierte por
la mañana. No se ha demostrado en forma rigurosa la superioridad de cualquiera de los
regímenes mencionados. (2)
A pesar de que algunos individuos con insuficiencia suprarrenal primaria pueden ser
conservados con un régimen de hidrocortisona e ingestión libre de sodio, casi todos los
pacientes necesitan también mineralocorticoides como forma de reposición y se usa para
este fin el acetato de fludrocortisona, 0,1 a 0,2 mg v.o. una vez al día. Este
mineralcorticoide sustituye a la aldosterona, que normalmente secretan las personas sanas.
A menudo es necesario reducir la dosis inicial de fludrocortisona a 0,05 mg cada dos días a
causa del edema maleolar, pero el paciente suele adaptarse y después puede tomar las dosis
mayores. La fludrocortisona produce hipertensión en algunos pacientes. Esto debe tratarse
reduciendo la dosis e iniciando un tratamiento de la hipertensión sin fármacos diuréticos.
(2,5)
A menudo las dosis corrientes de glucocorticoides se ajustan en sentido ascendente en
individuos que reciben fármacos que incrementan su eliminación metabólica (como
fenilhidantoína, barbitúricos, rifampicina). También se necesitan ajustes de dosis para
compensar el “agobio” que interponen enfermedades intercurrentes y es esencial la
orientación precisa del enfermo para llevar a la práctica dichos ajustes. Todos los sujetos en
insuficiencia suprarrenal deben utilizar un brazalete de alerta u otro medio de identificación
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en que se señale el diagnóstico y datos de su régimen de corticosteroides. Ante
circunstancias que generan estrés leve, como una infección viral aguda acompañada de
fiebre, accidentes, y estrés mental es necesario duplicar la dosis diaria. En presencia de
infecciones importantes, se debe triplicar la dosis. Cuando las náuseas y los vómitos hacen
que el individuo sea incapaz de retener medicamnetos por vía oral durante más de 12h, es
necesario enseñar al enfermo a suministrarse glucocorticoides por vía parenteral. Es muy
recomendable que él y sus parientes reciban la orientación para la administración parenteral
de dexametasona (4 mg por vía subcutánea o intramuscular) y debe establecerse contacto
de inmediato con el médico. Con base en datos empíricos, en su mayor parte, se ajustan las
dosis de glucocorticoides cuando las personas con insuficiencia suprarrenal son sometidas a
operaciones planeadas o de suma urgencia. En estos casos se busca que las dosis mayores
se acerquen o rebasen la secreción máxima de cortisol que es de 200 mg/día; un régimen
corriente sería usar 100 mg de hidrocortisona por vía parenteral cada 6 a 8 horas. Después
de la intervención quirúrgica la dosis se disminuye a la mitad cada día, hasta llegar a los
niveles corrientes de mantenimiento. (2, 5,11)
· Hiperplasia suprarrenal congénita
El término anterior denota a un grupo de trastornos genéticos en que hay deficiencia en la
actividad de algunas de las enzimas necesarias para la biosíntesis de corticosteroides. La
menor producción de cortisol, aldosterona, o ambas y el hecho de que no se inhiba la
retroacción negativa, origina una mayor liberación de corticotropina, angiotensina II o
ambas. Como resultado, hay producción excesiva de otros esteroides hormonalmente
activos. La hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) incluye una gama de trastornos cuyo
cuadro clínico inicial, datos de laboratorio y tratamiento dependen de la deficiencia de
algunas de las enzimas esteroidogénicas precisas. (2)
Todos los paciente con CAH clásica requieren tratamiento de sustitución con
hidrocortisona o un congénere idóneo, y los que tienen pérdida de sodio, también necesitan
mineralocorticosteroides como forma de reposición. La dosis diaria habitual de
hidrocortisona es de alrededor de 0.6 mg/kg/día en dos o tres fracciones. El
mineralocorticoide administrado es acetato de fludrocortisona, 0.05 a 0.2 mg/día. (2)
Aplicaciones terapéuticas en enfermedades no endocrinas
Las enfermedades inflamatorias como el asma y la artritis se caracterizan a nivel molecular
por un aumento crónico en la expresión de múltiples citoquinas, quimoquinas, quininas y
sus receptores, moléculas de adhesión y enzimas inflamatorias como la óxido nítrico sintasa
inducible (iNOS) y la ciclooxigenasa inducible (COX-2). A nivel celular, las regiones
inflamadas muestran un flujo substancial de varias células inflamatorias, dilatación arterial,
aumento del flujo sanguíneo, derrame de proteínas plasmáticas y edema. Estos parámetros
de la inflamación son efectivamente reducidos por el tratamiento con glucocorticoides por
mecanismos tanto directos como indirectos. (9,13)
Los corticosteroides son actualmente la terapia más efectiva para las enfermedades
atópicas. Sin embargo, los efectos secundarios sistémicos limitan la dosis que pueden
administrase durante períodos prolongados de tiempo, por lo que, en inicios de los 70‘s se
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desarrollaron los esteroides tópicos, que tienen efectos anti-inflamatorios locales. Los
corticosteroides inhalados han mejorado dramáticamente la terapia del asma y actualmente
son la primera línea de tratamiento en casos de asma persistente para todas las edades. (10,
12) Los esteroides nasales son además, el tratamiento más efectivo para la rinitis alérgica.
Sin embargo, los esteroides tópicos se han asociado con atrofia dérmica, lo que restringe su
uso en casos de dermatitis atópica. Los nuevos corticosteroides inhalados para el asma,
incluyendo budenosida, fluticasona propionato y mometasona furoato, tienen un alto nivel
de acción antiinflamatoria con mínimos efectos adversos debido a que la fracción deglutida
de la droga es removida en gran medida por metabolismo hepático. Sin embargo, estas
drogas son absorbidas de la mucosa pulmonar o nasal y por lo tanto pueden presentar
algunos efectos sistémicos a dosis altas. Cabe recordar que los corticosteroides no son
curativos, por lo que la inflamación recurre cuando éstos son discontinuados. (10)
En las proximas indicaciones se proporcionan dosis aproximadas de un glucocorticoide
representativo (regularmente prednisona). Esta elección no es un apoyo de una preparación
de glucocorticoide particular sobre otros congéneres, sino que sólo se efectúa con
propósitos ilustrativos. (2)
· Cuadros reumáticos
Los glucocorticoides se utilizan ampliamente para tratar diversos trastornos reumáticos y
constituyen la piedra angular de la terapéutica de las enfermedades reumáticas
inflamatorias más graves, como lupus eritematoso sistémico y diversos trastornos
vasculíticos como poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener y arteritis de células
gigantes. Para esos trastornos más graves, la dosis inicial de glucocorticoides debe ser
suficiente para suprimir la enfermedad con rapidez, y minimizar el daño tisular resultante.
Al principio se utiliza a menudo prednisona (1 mg/kg/día en dosis divididas), por lo general
hasta una dosis diaria única, con disminución progresiva subsecuente hasta una dosis
mínima eficaz según se determina por variables clínicas. (2)
Hay controversias respecto a la participación de los glucocorticoides en la artritis
reumatoide, en particular debido a las acciones adversas graves y debilitantes relacionadas
con el uso prolongado de estos medicamentos. Los corticoides no previenen de manera
predecible la progresión de la destrucción articular, aunque un informe reciente sugiere que
pueden retrasar su aparición. Además, se produce un efecto de rebote grave tras la retirada
de los corticoides en la fase activa de la enfermedad. Algunos expertos recomiendan
glucocorticoides sólo en casos de enfermedad progresiva que no muestra respuesta a los
tratamientos de primera elección como fisioterapia y AINEs. En este caso los
glucocorticoides proporcionan alivio hasta que otros antirreumáticos de acción más lenta
(metotrexato, sales de oro) surtan efecto. La dosis inicial típica es de 5 a 10 mg de
prednisona/día. Cuando hay una exacerbación aguda, pueden emplearse dosis más altas de
glucocorticoides (habitualmente 20 a 40 mg/día de prednisona o equivalente) y después
disminuir rápidamente la dosis. Las inyecciones intraarticulares de ésteres de corticoides
pueden ayudar a controlar de manera temporal la sinovitis local en una o dos articulaciones
especialmente dolorosas. El acetónido de triamcinolona (dosis que van de 5 a 20 mg) es el
que suprime la inflamación por un período más prolongado. También son efectivos otros
corticoides de depósito. Las preparaciones solubles de 21-fosfato de prednisolona o
dexametasona no son recomendables, dado el aclaramiento rápido en la articulación y por
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su duración de acción tan corta. Debido a que los ésteres de corticoides son cristalinos,
puede aumentar la inflamación local de forma transitoria en las horas siguientes a la
infiltración hasta en el 2% de los casos. (2,5)
En enfermedades articulares degenerativas no inflamatorias (p ej, osteoartritis), o en
diversos síndromes dolorosos regionales (p ej, tendonitis o bursitis), pueden administrarse
glucocorticoides mediante inyección local para tratar el brote episódico de la enfermedad.
Es importante minimizar la frecuencia del suministro de esteroides locales siempre que sea
posible, ya que el uso excesivo de la articulación en la que se ha hecho la infiltración
(posible gracias a la disminución del dolor) puede acelerar la destrucción articular. Se
recomienda que las inyecciones por vía intraarticular se efectúen a intervalos de al menos
tres meses para minimizar esas complicaciones. (2,5)
Los glucocorticoides constituyen un componente de importancia del tratamiento de casi
todos los síndromes vasculíticos, a menudo con otros inmunosupresores como
ciclofosfamida. Es necesario ser cautos al usar glucocorticoides en algunas formas de
vasculitis (p ej, poliarteritis nodosa), en las cuales las infecciones fundamentales por virus
de la hepatitis pueden tener una participación patógena. Aun cuando los glucocorticoides
están indicados en tales circunstancias, hay al menos una consideración teórica de que
dichos medicamentos llegan a complicar la evolución de la infección viral al suprimir el
sistema inmunitario. Los glucocorticoides de acción más breve, como prednisona y
metilprednisolona, se prefieren en lugar de los esteroides de acción más prolongada como
dexametasona, con el fin de facilitar la eliminación progresiva del compuesto, la conversión
a regímenes de tratamiento en días alternos, o ambos aspectos. (2)
· Asma bronquial
Con frecuencia se utilizan corticosteroides en asma bronquial. A veces se emplean en
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), en particular cuando hay algunos datos
de obstrucción reversible. La información que apoya la eficacia de los corticosteroides
resulta mucho más convincente para el asma bronquial que para la EPOC. Su empleo
aumentado en asma refleja una apreciación mayor de la participación de la inflamación en
la inmunopatogenia de este trastorno. (2)
En crisis de asma graves que requieren hospitalización, la terapéutica enérgica con
glucocorticoides por vía parenteral se considera esencial, aún cuando el inicio de la
reacción se retrasa de 6 a 12 h. Al principio se administran 60 a 120 mg de
metilprednisolona (o su equivalente) IV, seguidos por dosis diarias V.O. de prednisolona
(40 a 60 mg) conforme se resuelve la crisis aguda. Posteriormente se procede a efectuar la
disminución gradual y progresiva de la dosis, y la supresión se planea para 10 días a dos
semanas luego del inicio del tratamiento con esteroides. En general, posteriormente es
posible tratar a los enfermos con su régimen médico previo, luego de la intervención. (2)
Las exacerbaciones agudas menos graves de asma (así como los brotes agudos de EPOC)
suelen tratarse con períodos breves de glucocorticoides por vía oral. En adultos, se
administran 40 a 60 mg de prednisona a diario durante cinco días; asimismo, es posible que
se requiera otra semana de tratamiento con dosis más bajas. Cuando se suprime la
exacerbación aguda, los glucocorticoides regularmente pueden disminuirse de modo
progresivo con rapidez sin que haya efectos nocivos importantes. Cualquier supresión de la
función suprarrenal casi siempre desaparece en una a dos semanas. En la terapéutica de
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asma bronquial crónica grave (o, con menor frecuencia, de EPOC) que no se controla por
medio de otras medidas, puede requerirse administración a largo plazo de glucocorticoides.
Al igual que con otros usos a largo plazo de estos compuestos, se utiliza la dosis más baja
eficaz, y es necesario tener cuidado cuando se intenta la supresión. (2)
Los esteroides, sobre todo cuando se administran en aerosol, bloquean la respuesta tardía
(no la precoz) a los alergenos inhalados y pueden producir una hiperreactividad bronquial
posterior. El tratamiento prolongado hace que se reduzca de forma progresiva esta
hiperreactividad. (5)
En muchos pacientes, el uso de esteroides inhalados (con mayor frecuencia dipropionato de
beclometasona, acetónido de triamcinolona, flunisolida o budesonida) puede reducir la
necesidad de corticoesteroides por vía oral, o reemplazarlos por completo. (2)
Los esteroides inhalados están indicados para la prevención a largo plazo de los síntomas y
para la supresión, el control y la eliminación de la inflamación. Reducen de forma notable
la necesidad de tratamiento de mantenimiento con esteroides orales, salvo en los casos más
graves, pero no se utilizan para el asma agudo. Los efectos adversos locales de los
esteroides inhalados incluyen la disfonía y la candidiasis oral, pero estos efectos se pueden
prevenir o aliviar haciendo que el paciente emplee un espaciador o haga gárgaras con agua
tras la inhalación. (2,5)
· Cuadros renales
La utilidad de los glucocorticoides ante nefropatía también ha motivado considerables
debates. Las personas con síndrome nefrótico consecutivo a enfermedad con cambio
mínimo, por lo general muestran buena respuesta al tratamiento con esteroides y, en la
actualidad, los glucocorticoides se aceptan de manera uniforme como tratamiento de
primera elección tanto en adultos como en niños. Las dosis diarias iniciales de prednisona
son de 1 a 2 mg/kg de peso durante seis semanas, seguidas por disminución progresiva y
gradual de la dosis en el transcurso de seis a ocho semanas, aunque algunos nefrólogos
recomiendan tratamiento en días alternos. El cese de la terapéutica con esteroides suele
complicarse por recaída de la enfermedad, según se manifiesta por la proteinuria recurrente.
En la nefropatía consecutiva a lupus eritematoso sistémico, regularmente también se hace
un intento terapéutico con glucocorticoides. (2)
Los estudios con respecto a otras formas de nefropatía, como glomerulonefritis
membranosa y membranoproliferativa, y esclerosis focal, han proporcionado datos
contradictorios acerca de la participación de los glucocorticoides. (2)
· Cuadros alérgicos
El inicio de acción de los glucocorticoides en enfermedades alérgicas es tardío. Las
manifestaciones de enfermedades alérgicas de duración limitada, como fiebre del heno,
enfermedad del suero, urticaria, dermatitis por contacto, reacciones farmacológicas,
picaduras de abeja, y edema angioneurótico, pueden suprimirse por medio de dosis
adecuadas de glucocorticoides administradas como complementos del tratamiento primario.
Ante enfermedad grave, son apropiados los glucocorticoides por vía I.V.
(metilprednisolona, 125 mg cada 6 h, o su equivalente). En enfermedad menos grave, los
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antihistamínicos son los fármacos más adecuados. En la rinitis alérgica, los esteroides por
vía intranasal también pueden proporcionar alivio de los síntomas. (2)
· Cuadros infecciosos
Aún cuando parecería paradójico usar glucocorticoides inmunosupresores en enfermedades
infecciosas, hay un número limitado de situaciones en las cuales están indicados en el
tratamiento de infecciones por microorganismos patógenos específicos. Un ejemplo notorio
de este tipo de efectos beneficiosos se observa en pacientes con SIDA que presentan
neumonía por Pneumocystis carinii, e hipoxia de moderada a grave. La adición de
glucocorticoides al régimen antibiótico mejora la oxigenación y disminuye la incidencia de
insuficiencia respiratoria y la mortalidad. En forma semejante, disminuyen claramente la
incidencia de deterioro neurológico a largo plazo vinculado con la meningitis por
Haemophilus influenzae de tipo b en lactantes y niños de dos meses de vida o mayores. (2)
· Cuadros oculares
Los glucocorticoides se utilizan con frecuencia para suprimir la inflamación en el ojo y
pueden preservar la visión cuando se usan de manera apropiada. Se administran por vía
local en enfermedades de la parte externa del ojo y del segmento anterior del mismo, y
alcanzan concentraciones terapéuticas en el humor acuoso después de instilación en el
fondo del saco conjuntival. En general, se recomienda que el uso ocular de glucocorticoides
se efectúe bajo la supervisión de un oftalmólogo. (2)
Una prescripción habitual consta de solución (oftálmica) de fosfato sódico de
dexametasona al 0.1%, dos gotas en el saco conjuntival cada cuatro horas durante la vigilia,
y fosfato sódico de dexametasona al 0.05% en ungüento (oftálmico) al acostarse. En
inflamaciones del segmento posterior se requiere tratamiento por vía sistémica, y las dosis
características de prednisona o su equivalente son de 30 mg/día, administrados por vía oral
en dosis divididas. (2)
El tratamiento con glucocorticoides por vía local suele incrementar la presión intraocular en
ojos normales y exacerba la hipertensión intraocular en sujetos con antecedentes de
glaucoma. Cuando se aplican este tipo de fármacos durante más de dos semanas, es
necesario vigilar la presión intraocular. (2)
La administración de glucocorticoides por vía local en individuos con conjuntivitis
bacteriana, viral o micótica, puede enmascarar datos de progresión de la infección. Los
glucocorticoides están contraindicados en la queratitis por herpes simple porque la
progresión de la enfermedad puede generar opacidad irreeversible de la córnea. Los
esteroides por vía local no han de usarse para tratar laceraciones y abrasiones mecánicas del
ojo porque retrasan la cicatrización y favorecen la aparición de infección y la diseminación
de la misma. (2)
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30
· Cuadros cutáneos
Los glucocorticoides son muy eficaces en el tratamiento de una amplia variedad de
dermatosis inflamatorias. Como resultado, se dispone de muchas preparaciones y
concentraciones de glucocorticoides de potencias variables por vía local. (2)
Un régimen característico en una erupción eccematosa consta de hidrocortisona al 1% en
ungüento, aplicada por vía local dos veces al día. La eficacia aumenta por medio de la
aplicación del esteroide local bajo una película oclusiva, como una cubierta de plástico;
lamentablemente, los vendajes oclusivos también incrementan el riesgo de absorción
sistémica, y éste puede constituir un problema importante cuando se aplican los
glucocorticoides más potentes en piel inflamada. (2)
Entre las dermatosis inflamatorias en que están indicados los corticosteroides se
encuentran: dermatitis seborreica y atópica, neurodermatitis localizada, dermatitis por
contacto o irritante, prurito anogenital, psoriasis, líquen plano, lupus eritematoso discoide.
Estos fármacos pueden empeorar la clínica del acné, la rosácea y de algunas infecciones
fúngicas. (5,7)
Aunque se comercializan esteroides tópicos con distintas potencias, se debe empezar en
general por los más potentes salvo en el caso de las lesiones localizadas en la cara o en
áreas intertriginosas, donde se producen con más frecuencia efectos secundarios. Los
glucocorticoides de potencia media o alta sólo se deben emplear en la cara durante períodos
de tiempo cortos. Se deben aplicar dos o tres veces al día, o de un modo más frecuente en
determinadas dermatosis. Si el esteroide es muy potente, se puede aplicar con menos
frecuencia. Para que la eficacia obtenida sea máxima, se deben aplicar las cremas frotando
hasta que se evaporen. (5) (ver cuadro 3 y 4)
Los glucocorticoides se administran por vía sistémica en episodios graves de trastornos
dermatológicos agudos, así como en exacerbaciones de trastornos crónicos. En esas
circunstancias, la dosis por lo general es de 40 mg/día de prednisona. (2)
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31
Cuadro 3
Cuadro 4
Criterios de selección de formulaciones de corticoides tópicos. (7)
Forma
farmacéutica
Piel glabra
Zonas
vellosas
Palmas y
plantas de pie
Zonas
infectadas
Zonas
intertriginosas
Pomada/Ungüento
***
***
**
*
**
**
**
**
***
***
**
**
*
*
Crema
*
**
Loción
Solución
Gel
***= Uso preferente.
** = Uso aceptable.
* = Útil a veces.
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32
· Cuadros del tubo digestivo
El tratamiento con glucocorticoides está indicado en algunos pacientes con enfermedad
inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa crónica y enfermedad de Crohn). Los
glucocorticoides pueden resultar beneficiosos en individuos que no muestren reacción ante
un tratamiento más conservador. En colitis ulcerosa leve puede proporcionarse
hidrocortisona (100 mg) mediante un enema de retención, con efectos beneficiosos. En
exacerbaciones agudas más graves, suele utilizarse prednisona por vía oral (10 a 30
mg/día). Para pacientes muy graves, con fiebre, anorexia, anemia y alteraciones del estado
nutricional, deben emplearse dosis mayores (60 a 120 mg/día de prednisona). (2)
· Cuadros hepáticos
El uso de corticosteroides en hepatopatía ha despertado muchas controversias. Está claro
que los glucocorticoides resultan beneficiosos en hepatitis crónica activa autoinmunitaria,
en la cual hasta 80% de los enfermos muestra remisión histológica cuando reciben
tratamiento con prednisona (40 a 60 mg/día al principio, con disminución lenta y progresiva
hasta una dosis de sostén de 7.5 a 10 mg/día después de que disminuyen las cifras séricas
de transaminasas). No está por completo definida la participación de los corticosteroides en
hepatopatía de origen alcohólico. En hepatopatía grave debe utilizarse prednisolona en
lugar de prednisona, que requiere conversión en el hígado para tener actividad. (2)
· Cuadros malignos
Los glucocorticoides se utilizan en la quimioterapia de leucemia linfocítica aguda y
linfomas, debido a sus efectos antilinfocíticos. Con mayor frecuencia, los glucocorticoides
son un componente de la quimioterapia combinada que se administra bajo protocolos
programados. (2)
· Edema cerebral
Los glucocorticoides son útiles en la reducción o la prevención del edema cerebral
relacionado con parásitos y con neoplasias, en especial las metastásicas. Aunque suelen
utilizarse para tratar edema cerebral causado por traumatismos o enfermedades
cerebrovasculares, estudios clínicos controlados no apoyan su utilización en estas
situaciones. (2)
· Cuadros diversos
Sarcoidosis. Se trata con corticosteroides (alrededor de 1mg/kg/día de prednisona, o una
dosis equivalente de esteroides alternativos) para inducir remisión. Las dosis de sostén, que
a menudo se requieren durante
períodos prolongados, pueden ser tan bajas como de
10 mg/día de prednisona. (2)
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Trombocitopenia. Se utiliza prednisona (0.5 mg/kg) para disminuir la tendencia a la
hemorragia. En pacientes con enfermedad más grave, y para el inicio de la terapéutica de la
variante idiopática, se emplean dosis diarias de prednisona (1 a 1.5 mg/kg). (2)
Destrucción autoinmunitaria de eritrocitos (anemia hemolítica con prueba de Coombs
positiva). Quienes presentan este padecimiento
reciben tratamiento con prednisona (1
mg/kg/día). En presencia de hemólisis grave pueden utilizarse dosis más grandes, con
disminución lenta y progresiva a medida que se reduce la anemia. En sujetos que muestren
reacción, tal vez se requieran dosis de sostén pequeñas durante varios meses.(2)
Transplante de órgano. En el momento de la operación, se administran dosis altas de
prednisona (50 a 100 mg), con otros inmunosupresores, y la mayoría de los enfermos
permanece bajo un régimen de sostén que incluye dosis más bajas de glucocorticoides (2)
Lesión de médula espinal. Estudios multicéntricos han indicado disminuciones notables
en los defectos del sistema nervioso en sujetos con lesión aguda de médula espinal; los
cuales reciben en término de 8 h de su lesión, grandes dosis de metilprednisolona (30mg/kg
de peso, inicialmente, seguidos de un goteo de 5.4 mg/kg de peso por hora durante 23 h).
La capacidad de los corticosteroides en dosis altas para aplacar la lesión del sistema
nervioso quizá refleje la inhibición de la lesión celular mediada por radicales libres. (2)
PRECAUCIONES
•
Los corticosteroides deben administrarse con precaución en presencia de
insuficiencia cardiaca congestiva, infarto reciente del miocardio o hipertensión,
pacientes con diabetes mellitus, epilepsia, glaucoma, hipotiroidismo, insuficiencia
hepática, osteoporosis, úlcera péptica, psicosis o severos desórdenes afectivos, e
insuficiencia renal.
•
En los niños, los corticosteroides pueden causar retraso en el crecimiento,
por lo que la administración prolongada es raramente justificada. En los ancianos
también pueden incrementarse la aparición de efectos adversos.
•
Los pacientes geriátricos pueden estar más propensos a desarrollar
hipertensión durante la terapia con corticosteroides. Las mujeres posmenopáusicas
están más propensas a padecer osteoporosis inducida por glucocorticoides.
•
Los corticosteroides usualmente están contraindicados en presencia de
infecciones agudas difíciles de controlar.
•
A pacientes con tuberculosis activa o dudosa no se les debe administrar
corticosteroides excepto, muy rara vez, en conjunto con un tratamiento con fármacos
antituberculosos.
•
El riesgo de la varicela y de herpes zoster se incrementa en pacientes no
inmunizados que reciben dosis terapéuticas de corticosteroides sistémicos, por lo que
los pacientes deben evitar el contacto cercano con cualquier infección.
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•
Las vacunas vivas no se deben aplicar a pacientes que están recibiendo
terapias con altas dosis de corticosteroides sistémicos, por lo menos hasta 3 meses
después.
•
Las vacunas muertas o toxoides pueden aplicarse, sin embargo, la respuesta
a la vacuna puede ser atenuada.
•
Los dolores de espalda pueden indicar osteoporosis.
•
Se deben tomar medias para compensar la inhabilidad adrenal de responder
ante el estrés, como aumentar la dosis en enfermedad o en traumas (cirugía)
•
El riesgo de absorción sistémica debe ser considerado durante la aplicación
tópica de corticoides. No deben ser aplicados con vendajes oclusivos en grandes
áreas del cuerpo. La aplicación tópica por períodos prolongados debe evitarse
(principalmente en niños). También debe tomarse en cuenta que los pañales y otras
prendas infantiles impermeables pueden actuar como vendaje oclusivo.
•
Se debe tener precaución durante la aplicación local de corticosteroides en
los ojos. (3)
•
Los corticosteroides atraviesan la placenta. Aunque no se han realizado
estudios en humanos, existe evidencia de que dosis farmacológicas de
corticosteroides pueden aumentar el riesgo de insuficiencia placentaria, disminución
del peso del recién nacido, o muerte fetal. Sin embargo, los efectos teratogénicos en
humanos no han sido confirmados.
•
Estudios en animales han mostrado que los corticosteroides incrementan la
incidencia de paladar hendido, insuficiencia placentaria, abortos espontáneos y
retraso en el crecimiento intrauterino. (4)
•
Los corticoides tópicos no son tratamiento adecuado de procesos infecciosos
dermatológicos, incluso si cursan con inflamación. En el caso de infección
concurrente en procesos susceptibles de corticoterapia estos medicamentos se usarán
con precaución y nunca bajo vendaje oclusivo. Se instaurará el tratamiento
antiinfeccioso correspondiente. En caso de que la infección no responda rápidamente
al mismo, se suspenderá el corticoide hasta que el proceso infeccioso haya sido
controlado.
•
Evitar el uso de corticoides tópicos, especialmente los potentes, en casos de
acné, rosácea o dermatitis perioral. No aplicar tampoco en heridas o úlceras abiertas.
(7)
RECOMENDACIONES PARA EL PACIENTE
• Tomar con comida para minimizar la irritación gastrointestinal.
• No tomar más cantidad de medicamento que la prescrita.
• Si olvida una dosis, y el esquema de dosificación es:
_De día de por medio: Si el paciente recordó la dosis olvidada en la mañana, debe tomar lo
más pronto posible la dosis; si recordó después, no debe tomarla hasta la mañana siguiente
y el día después no debe tomar el fármaco y continuar como de costumbre.
_Una vez al día: Debe tomar la dosis lo antes posible, al menos que se aproxime la toma
siguiente. No debe tomar dos dosis juntas.
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_Varias veces al día: Debe tomar la dosis lo antes posible, puede tomar las dos dosis juntas,
si ya se aproxima la siguiente toma.
• No dejar de tomar el medicamento sin consultar al médico.
• Pacientes con terapia prolongada con corticoides (principalmente aquellos con actividad
mineralocorticoide significante) pueden requerir una dieta con restricciones de sodio y/o
suplementos de potasio.
• Debido a que los corticoides promueven el catabolismo de proteínas, puede requerirse
una dieta alta en éstas, durante tratamientos prolongados.
• La administración de calcio y vitamina D, así como el ejercicio físico en casos donde la
condición del paciente lo permita, pueden reducir el riesgo de osteoporosis inducida por
corticoesteroides en terapias prolongadas. (4)
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Interacciones de los glucocorticoides
Algunos fármacos que pueden ser afectados por los glucocorticoides son:
anticolinesterasas, anticoagulantes, ciclosporina, glucósidos digitálicos, isoniazida,
bolqueadores neuromusculares no despolarizantes, agentes excretores de potasio (ejemplo
los diuréticos), salicilatos, somatrem y teofilina. (23)
Fármacos que pueden afectar los glucocorticoides son: aminoglutetimida, barbituratos,
colestiramina, anticonceptivos orales, efedrina, estrógenos, hidantoinas, ketoconazol,
antibioticos macrólidos y rifampicina. (23)
Las siguientes interacciones medicamentosas y/o problemas relacionados se han
seleccionado en base a su potencial significativo clínico, las que están en negrilla tienen
mayor importancia:
• Acetaminofén: la inducción de enzimas hepáticas por parte de los corticoesteroides
puede incrementar la formación de los metabolitos hepatotóxicos del acetaminofén, por
lo que se aumenta el riesgo de hepatotoxicidad, cuando se utilizan terapias
concomitantementes con dosis crónicas o altas de acetaminofén. (4)
• Alcohol o AINE´s: el riesgo de ulceración o hemorragia puede incrementarse
cuando estas sustancias se utilizan al mismo tiempo que los glucocorticoides. (3, 4,22)
Sin embargo el uso de AINE´s en el tratamiento de la artritis puede proveer de un efecto
aditivo terapéutico que permite la reducción de la dosis de glucocorticoides. (4,22)
Un estudio realizado para valorar el efecto del uso crónico de rofecoxib sobre los
parámetros farmacocinéticos de la prednisona oral o prednisolona intravenosa (una sola
dosis), no mostró influencia clínica importante. La terapia combinada de rofecoxib y
corticoesteroides, es en general bien tolerada. El estudio se realizó con dosis diez veces
más altas de rofecoxib que las utilizadas para el tratamiento de la artritis reumatoide, sin
embargo no se encontraron efectos clínicos importantes en la farmacocinética de la
prednisona oral o prednisolona intravenosa. El área bajo la curva y la concentración
plasmática máxima fueron iguales en los pacientes que recibieron el placebo que en los
que recibieron rofecoxib. De este estudio se concluye que no se espera ningún efecto por
el uso concomitante de rofecoxib y corticoesteroides. (27)
• Aminoglutetimida: este medicamento suprime la función adrenal, por lo que la
suplementación de glucocorticoides es requerida. La aminoglutetimida acelera el
metabolismo de la dexametasona lo que sugiere que la vida media de ésta se reduce a la
mitad. En lugar de la dexametasona se recomienda la hidrocortisona, ya que su
metabolismo no se conoce que se altere por la aminoglutetimida y porque su actividad
mineralocorticoide puede que se requiera. (4,22)
• Anfotericina B, o inhibidores de la anhidrasa carbónica parenteral: el uso
concomitante de corticoesteroides puede resultar en severa hipokalemia y debe ser
administrado bajo precaución; además de monitorearse la función cardíaca y las
concentraciones séricas de potasio. (3,4,22)
El uso de hidrocortisona para controlar las reacciones adversas de la anfotericina B ha
resultado en casos de insuficiencia cardiaca congestiva. (4)
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El uso concomitante de la acetazolamida y corticoesteroides puede incrementar el riesgo
de hipernatremia y/o edema, debido a que los corticoesteroides causan retención de
líquidos y sodio. (4)
Se debe considerar la posibilidad de que el uso concomitante crónico de los
corticoesteroides con los inhibidores de la anhidrasa carbónica puedan incrementar el
riesgo de hipocalcemia y osteoporosis debido a que éstos también incrementan la
excreción de calcio. (4)
• Esteroides anabólicos o andrógenos: el uso concomitante de los glucocorticoides
puede incrementar el riesgo de edema; y puede promover también la aparición de acné
severo. (4)
• Antiácidos: el uso crónico concomitante de prednisolona o dexametasona puede
disminuir la absorción de estos dos últimos. La eficacia puede ser disminuida lo
suficiente como para que se requiera ajuste de dosis en pacientes que reciben dosis
pequeñas; sin embargo en pacientes que reciben dosis grandes no es probable que
ocurra. (4,22)
• Las resinas de intercambio iónico (colestiramina, colestipol) pueden disminuir la
absorción oral del corticoide con inhibición de su efecto. (22) Si se adiciona el colestipol
al tratamiento de un paciente con hipopituitarismio en tratamiento de mantenimiento con
hidrocortisona, resulta en cefaleas, ataxia y letargia. (3)
• Anticolinérgicos, especialmente atropina y compuestos relacionados: el uso
prolongado concomitante puede incrementar la presión ocular. (4)
• Anticoagulantes, coumarina o derivados de indanediona, heparina, streptokinasa o
urokinasa: los efectos de las coumarinas o de los derivados de indanediona usualmente
se diminuyen (aunque en algunos pacientes más bien se aumenta) cuando se utilizan
concomitantemente con glucocorticoides; ajustes de dosis basados en la determinación
de los tiempos de protrombina pueden ser necesarios durante y después de la terapia con
glucocorticoides. (3,4)
Potencialmente puede ocurrir hemorragia o ulceración gastrointestinal durante la terapia
con glucocorticoides, y los efectos de los glucocorticoides en la integridad vascular,
puede causar un aumento del riesgo en pacientes que se encuentran recibiendo terapia
anticoagulante o trombolítica. (4)
• Antidepresivos tricíclicos: estos medicamentos no alivian los disturbios mentales
causados por los glucocorticoides, mas bien los exacerban. No se deben utilizar para el
tratamiento de este efecto adverso. (4)
• Agentes antidiabéticos orales o insulina: los glucocorticoides pueden incrementar
la concentración de glucosa en sangre; por ello el ajuste de dosis de uno de los agentes o
ambos es necesaria durante el uso concomitante. También se debe realizar un ajuste de
dosis del o los agentes antidiabéticos cuando se descontinúe la terapia con
glucocorticoides. (3,4,22)
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Los corticoesteroides (como la betametasona y cortisona) pueden producir una posible
inhibición del efecto hipoglicemiante de la clorpropamida por antagonismo de sus
efectos sobre la glicemia. (22)
• Se sugiere que debe evitarse el uso concomitante de la talidomida con
corticoesteroides: estudios han demostrado que en el tratamiento del eritema nodular
leproso severo crónico, la dosis necesaria para suprimir los síntomas fue
considerablemente reducida en 9 de cada 10 pacientes cuando recibían talidomida
concomitantemente. (3)
• Las dosis de antihipertensivos también puede ser necesario aumentarla cuando se
usan concomitantemente con corticoesteroides. (3)
• Agentes antitiroideos u hormonas tiroideas: cambios en el estatus tiroideo del
paciente que ocurren como resultado de la administración, cambios en la dosis o
descontinuación del tratamiento con la hormona tiroidea o con agentes antitiroideos,
pueden necesitar ajuste de los glucocorticoides; esto debido a que la aclaración
metabólica de los glucocorticoides se ve disminuida en pacientes hipotiroideos e
incrementa en pacientes hipertiroideos. El ajuste de dosis debe de basarse en los
resultados de las pruebas de la función tiroidea. (4)
• Asparaginasa: los glucocorticoides, especialmente la prednisolona, pueden
incrementar el efecto hiperglicémico de la asparaginasa y el riesgo de neuropatía y
disturbios en la eritropoyesis. La toxicidad aparentemente es menos pronunciada cuando
la asparaginasa es administrada después de estos medicamentos, y no antes o con los
corticoesteroides. (4)
• Anticonceptivos orales o estrógenos: los estrógenos pueden alterar el metabolismo y
la unión a proteínas de los glucocorticoides, llevando a una disminución en el
aclaramiento, aumento de la vida media de eliminación y un incremento en los efectos
terapéuticos y tóxicos de los glucocorticoides. El ajuste de dosis se requiere durante y
después del uso concomitante. (3,4,11,27)
• Ciclosporina: se han observado convulsiones en pacientes que reciben ciclosporina
y altas dosis de metilprednisolona. (4)
La prednisolona y la prednisona pueden provocar una posible potenciación del efecto
y/o toxicidad de la ciclosporina por inhibición de su metabolismo hepático. (3,22) Sin
embargo, estudios realizados no muestran ninguna alteración en las concentraciones
plasmáticas ni de los corticoesteroides ni de la ciclosporina. Estos resultados
controversiales pueden deberse a los distintos métodos utilizados para la cuantificación.
(3)
• Glucósidos digitálicos: el uso concomitante con glucocorticoides puede
incrementar la posibilidad de arritmias o toxicidad digitálica asociada a hipokalemia.
(4,22)
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• Diuréticos: Los efectos natriuréticos y diuréticos de estos medicamentos pueden ser
disminuidos por las acciones de retención de fluido y sodio de los corticoesteroides, y
viceversa. (4,22)
El uso concomitante con diuréticos excretores de potasio puede resultar en una severa
hipokalemia, por lo que se recomienda monitorear las concentraciones séricas de potasio
y las funciones cardiacas. (3, 4,22)
Los efectos de los diuréticos ahorradores de potasio y/o corticoesteroides en la
concentración sérica de potasio se ven disminuidos. Se recomienda monitorear los
niveles de concentraciones séricas. (4)
• Ácido fólico: los requerimientos pueden incrementar en pacientes que reciben
terapia con corticoesteroides por períodos largos. (4)
• Agentes inmunosupresores: el uso concomitante de los inmunosupresores con
glucocorticoides puede incrementar el riesgo de infección y la posibilidad de la
aparición de linfomas u otros desórdenes linfoproliferativos (estos neoplasmas se
asocian con infecciones causadas por el virus de Epstein Barr.) Estudios con pacientes
transplantados que reciben terapia de inmunosupresión, indican que el progreso del
neoplasma es reversibles cuando se elimina la terapia o se disminuye la dosis del
inmunosupresor. (4)
• Agentes hepáticos inductores: el uso concomitante de inductores hepáticos como
barbitúricos, carbamazepina, pirimidona, fenobarbital, fenitoina y/o rifampicina, pueden
incrementar el metabolismo de los corticoesteroides, y eventualmente disminuir el efecto
de los mismos. Se requiere ajuste de dosis de los glucocorticoides durante y después de
su uso. (3,4,22,11)
El uso concomitante de rifampicina y glucocorticoides incrementa la dosis de éstos
últimos dos o tres veces más. (28)
La efedrina produce una disminución de los niveles plasmáticos de dexametasona, con
posible pérdida del control antiasmático. (3,22)
• Isoniazida: los glucocorticoides, especialmente la prednisolona, puede aumentar el
metabolismo hepático y/o excreción de la isoniazida, lo que lleva a una disminución de
la concentración en plasma con posterior disminución de la efectividad. Se requiere un
ajuste de dosis cuando se utilizan concomitantemente ambos fármacos. (3,4,22)
• Mexiletin: el uso junto con glucocorticoides disminuye las concentraciones
plasmáticas del mexiletin, debido a un aumento en el metabolismo hepático de éste
último. (4)
• Mitotano: este fármaco suprime la función adrenocortical y usualmente se requiere
la suplementación de glucocorticoides a dosis mayores, debido a que el mitotano
también aumenta el metabolismo hepático de los glucocorticoides. (4)
• Agentes bloqueadores neuromusculares (no-despolarizantes): la hipokalemia
inducida por los glucocorticoides puede incrementar el bloqueo que producen los
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agentes bloqueadores neuromusculares, lo que posiblemente puede llevar a un aumento
o prolongación de la depresión respiratoria o parálisis (apnea). Los niveles séricos de
potasio deben ser determinados con anterioridad a la administración conjunta de ambos
fármacos. (4,22)
Se ha reportado antagonismo de los efectos de los bloqueadores neuromusculares
pancuronium y vecuronium en pacientes en tratamiento con corticoesteroides. Esta
interacción puede ocurrir con tratamientos a largo plazo, y es de esperarse que ocurra
con todos los boqueadotes neuromusculares. (3)
• Suplementos de potasio: el efecto de estos medicamentos se ve disminuido cuando
se utilizan concomitante con los corticoesteroides. Se recomienda monitorear los niveles
de potasio séricos. (4)
• Ritodrina: el uso concomitante causa edema pulmonar en mujeres embarazadas. Se
ha reportado muerte materna. Ambos medicamentos deben ser descontinuados al primer
signo de edema pulmonar. (4)
• Salicilatos: el uso concomitante de los salicilatos con los glucocorticoides en el
tratamiento de la artritis provee de un beneficio terapéutico aditivo que permite la
reducción de la dosis de glucocorticoides. Los glucocorticoides pueden incrementar la
excreción de los salicilatos y reducir las concentraciones plasmáticas, por lo que se
requiere un aumento en la dosis de los salicilatos. Debe tenerse cuidado cuando se
suspenden los glucocorticoides o se disminuye la dosis porque puede ocurrir salicilismo
(especialmente los pacientes que reciben dosis altas). (4)
El riesgo de sufrir ulceraciones y hemorragias gastrointestinales aumenta con el uso
concomitante de ambos medicamentos. (4)
La prednisolona puede provocar una disminución de las concentraciones de salicilato,
con pérdida de actividad, por posible aumento de su eliminación. (22)
• Medicamentos o comidas con alto contenido de sodio: el uso concomitante con
dosis farmacológicas de glucocorticoides puede resultar en edema y en aumento de la
presión arterial. (4)
• Somatrem o Somatropina: no se recomienda el uso de dosis grandes de
corticoesteroides con somatrem o somatropin, debido a una inhibición en la respuesta de
crecimiento. (4)
• Estreptozocin: el uso concomitante con glucocorticoides puede incrementar el
riesgo de hiperglicemia. (4)
• Vacunas de virus vivo o inmunizaciones: la administración de vacunas de virus vivo
atenuado a pacientes que están recibiendo dosis farmacológicamente inmunosupresoras
de glucocorticoides no se recomienda, debido a que puede potenciar la replicación del
virus; incrementándose el riesgo de que el paciente adquiera la enfermedad viral y/o
disminuyendo la respuesta del paciente a los anticuerpos. El estado inmunológico del
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paciente debe ser evaluado antes de administrar una vacuna de virus vivo atenuado.
(4,22)
La inmunización con la vacuna de polio oral en personas cercanas al paciente
inmunosupreso (especialmente familiares) debe posponerse. (4)
Otras inmunizaciones deben de suspenderse en estos pacientes debido a un aumento en
el riesgo de complicaciones neurológicas y la posibilidad de una respuesta de
anticuerpos nula o muy escasa. (4)
• Se ha observado un aumento en las concentraciones plasmáticas y/o una
disminución en la eliminación de la prednisolona y metilprednisolona cuando se usa
concomitantemente con ketoconazol e itraconazol (también con la claritromicina); (3,27)
lo que se relaciona con un aumento de los efectos supresores adrenales. Se ha sugerido
una reducción del 50% de la dosis de la metilprednisolona intravenosa cuando se utiliza
concomitantemente con el ketoconazol. Sin embargo algunos investigadores han
encontrado que cuando se utiliza la prednisolona oral no se observan los mismos efectos.
(3)
El itraconazol es un potente inhibidor de CYP3A4 que incrementa considerablemente las
concentraciones en plasma y disminuye la eliminación de la metilprednisolona. El uso
concomitante de itraconazol y metilprednisolona puede incrementar el riesgo de efectos
adversos relacionados con glucocorticoides. Un estudio realizado mostró el efecto del
itraconazol en la farmacocinética y farmacodinámica de los glucocorticoides: aumentó la
vida media de eliminación de la prednisolona en un 29%, y aumentó el ABC de la
prednisona en sangre. Sin embargo, mostró que el itraconazol no varía el pico máximo
de concentración ni el tiempo que dura en alcanzarse éste pico. La susceptibilidad de la
prednisolona para interactuar con inhibidores del CYP3A4, es considerablemente menor
que la de la metilprednisolona, por lo que se pueden utilizar el itraconazol y otros
inhibidores de ésta isoenzima concomitante con prednisolona, sin observarse marcados
cambios en los efectos de la prednisolona. (24)
• La prednisona puede producir una alteración de los niveles de ciclofosfamida con
posible inhibición o potenciación de su actividad, por alteración de su metabolismo. (22)
Se ha encontrado que dosis únicas de prednisolona inhiben la activación de la
ciclofosfamida, sin embargo después de un tratamiento largo, la tasa de activación se ve
aumentada. Un estudio realizado en niños encontró que el pretratamiento con
dexametasona se asocia con un aumento en la eliminación de ciclofosfamida. (3)
• Los corticoesteroides, al ser inhibidores de la isoenzima CYP3A4, interfieren con el
metabolismo de atorvastatina, lovastatina, cerivastatina y simvastatina. Como
consecuencia se observa una disminución del metabolismo de las estatinas anteriores:
incrementándose el efecto sobre los lípidos y potenciándose sus efectos adversos. (26)
• Los antibióticos macrólidos retrasan la eliminación de los glucocorticoides,
potenciando los efectos adversos de éstos últimos. El uso concomitante de la
claritromicina resulta en una concentración plasmática significativamente mayor y una
reducción del 65% de la eliminación de la metilprednisolona. Sin embargo, la
claritromicina no afecta la eliminación de la prednisolona, de lo que se concluye que
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para evitar los efectos adversos tipo esteroidales se debe administrar prednisona en vez
de metilprednisolona durante el uso concomitante con claritromicina. (25)
Sin embargo, no hay evidencia clínicamente significativa de interacción entre los
macrólidos y los corticoesteroides. (3)
• En cuanto a la administración concomitante de corticosteroides y β-agonistas se han
demostrado in vitro tanto interacciones positivas como negativas. Sin embargo, en
estudios clínicos las interacciones entre ambos tipos de drogas parecen ser
predominantemente positivas: la administración del corticosteroide aumenta la respuesta
broncodilatadora al β-agonista. (14)
El uso concomitante de los agonistas beta 2 puede potenciar los efectos de hipokalemia.
(3)
• La dexametasona produce una disminución de los niveles plasmáticos de albendazol,
con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático. (22)
• El ritonavir puede incrementar las concentraciones de corticoesteroides en sangre.
(3)
Los corticoesteroides, en especial la dexametasona, puede inducir el metabolismo de los
inhibidores de la proteasa del HIV resultado en concentraciones plasmáticas menores. (3)
• Debe considerarse la posible potenciación de los efectos adversos como hipokalemia,
por el uso concomitante de teofilina con corticoesteroides. En tres pacientes con asma
severa aguda en tratamiento con aminofilina intravenosa, las concentraciones séricas
aumentaron rápidamente de rangos terapéuticos a 40 y 50 µg/ml cuando se les administró
hidrocortisona intravenosa. Estudios en pacientes sanos no mostraron cambios en los
niveles séricos de teofilina luego de la administración concomitante de hidrocortisona,
metilprednisolona o prednisona. Sin embargo, se observó una tendencia de aumento en la
eliminación de la teofilina durante la terapia con corticoesteroides. (3)
• Los corticoesteroides pueden disminuir las concentraciones de los salicilatos y
diminuyen los efectos de los antimuscarínicos en la miastenia gravis. (3)
Los corticoesteroides pueden alterar los valores de las siguientes determinaciones
analíticas: (22)
- Sangre: aumento de colesterol y glucosa. Disminución de calcio, potasio y hormonas
tiroideas.
- Orina: aumento de la glucosa.
- Pruebas cutáneas: tuberculina, pruebas con parche para alergia, etc., puede inhibirse la
reacción especialmente en tratamientos con dosis elevadas de corticoides.
La mayoría de las interacciones de los glucocorticoides se deben a un efecto en el
metabolismo mediado por la isoenzima CYP3A4. (27)
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Enfermedades de la corteza suprarrenal
A continuación se describen de forma muy breve dos trastornos relacionados con el exceso
o deficiencia de glucocorticoides. No se pretende hacer una revisión exhaustiva de ambos
procesos patológicos si no solamente mencionar los aspectos más sobresalientes de estas
enfermedades.
La principal función de la corteza suprarrenal es producir glucocorticoides y
mineralocorticoides, hormonas de las que el cortisol y la aldosterona son las más
importantes en el hombre. Los glucocorticoides, así llamados por sus propiedades de
regulación de carbohidratos, son indispensables para la sobrevivencia, al menos en
circunstancias de estrés, y modulan el metabolismo intermedio, funciones hemodinámicas y
procesos de desarrollo. Los mineralocorticoides regulan el equilibrio de sodio, potasio e
hidrogeniones, y secundariamente modifican la presión arterial. El exceso o deficiencia de
estos esteroides puede tener efectos fatales. El exceso y la deficiencia de glucocorticoides
reciben los nombres de síndrome de Cushing y enfermedad de Addison respectivamente.
(29)
SÍNDROME DE CUSHING (HIPERCORTISOLISMO)
El término “síndrome” de Cushing se refiere a las manifestaciones del exceso de
corticosteroides, debidas comúnmente a dosis suprafisiológicas de glucocorticoides, y rara
vez a una excesiva producción espontánea de los mismos por parte de la corteza
suprarrenal. (17) Todos los casos de síndrome de Cushing endógeno, con independencia de
su etiología, son consecuencia de un aumento de la producción de cortisol por la glándula
suprarrenal. (16) Los casos adultos de síndromes de Cushing espontáneo tienen varias
causas posibles:
1. Cerca del 70% se debe a “enfermedad” de Cushing, que se refiere a las
manifestaciones de hipercortisolismo a causa de hipersecresión de ACTH por la
hipófisis. Suele ser por un adenoma hipofisario benigno que es típicamente muy
pequeño (<5mm.) Es cuando menos cinco veces más frecuente en la mujer que en el
varón (17), siendo la edad de comienzo más frecuente el tercer y cuarto decenio de
la vida. (16)
2. Cerca de 15% se debe a neoplasias no hipofisiarias (por ejemplo, carcinoma
pulmonar de células pequeñas), que producen cantidades excesivas de ACTH
ectópica. La hipopotasemia y la hiperpigmentación intensas se encuentran
comúnmente en este grupo. (17)
3. Cerca de 15% no se relacionan con ACTH y son causados por la secreción excesiva
de cortisol por parte de un tumor suprarrenal (adenoma o carcinoma) o raramente
por hiperplasia nodular suprarrenal bilateral. Los adenomas suprarrenales por lo
general son pequeños y producen principalmente cortisol, mientras que los
carcinomas suprarrenales suelen ser grandes cuando se descubren y también pueden
producir cantidades excesivas de andrógenos y producir hirsutismo y virilización.
(17)
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Cuadro 5
Causas del Síndrome de Cushing (16)
Hiperplasia suprarrenal
A. Secundaria a hiperproducción hipofisaria de ACTH:
a. Disfunción hipotálamo-hipofisaria
b. Micro- o macroadenomas hipofisarios productores de ACTH.
B. Secundario a tumores no endocrinos productores de ACTH o CRH (carcinoma
broncógeno, carcinoma del timo, carcinoma pancreáticom adenoma bronquial.)
Hiperplasia nodular suprarrenal
Neoplasia suprarrenal
a. Adenoma
b. Carcinoma
Causas exógenas iatrógenas
a. Administración prolongada de glucocorticoides
b. Administración prolongada de ACTH
Cuadro clínico
Signos y síntomas
Muchos de los signos y síntomas del síndrome de Cushing se deben, obviamente, a la
acción de los glucocorticoides. (16)
La movilización del tejido periférico de soporte, la debilidad muscular y la fatiga, la
osteoporosis, las estrías cutáneas y la fragilidad capilar son algunos de estos síntomas. Los
dos últimos son secundarios a la debilitación y rotura de las fibras de colágeno de la dermis.
La osteoporosis es en ocasiones muy intensa, y puede provocar el colapso en los cuerpos
cerebrales, así como fracturas patológicas de otros huesos. (16)
El hipercortisolismo fomenta el depósito de tejido graso en zonas muy características:
obesidad “del tronco” (depósito de tejido graso en el lecho mesentérico), “cara de luna”
pletórica (depósito de tejido graso en la parte superior de la cara), “joroba de búfalo”
(depósito de tejido graso en la región interescapular) (16), cojinetes grasos
supraclaviculares; abdomen protuberante y extremidades delgadas, oligomenorrea y
amenorrea (o impotencia en el varón); debilidad, dolor de espalda, cefalea, hipertensión,
acné e infecciones superficiales de la piel. Los pacientes tienen sed o poliuria (con o sin
glucosuria), cálculos renales, glaucoma, estrías (en especial alrededor de muslos, mamas y
abdomen) y facilidad para desarrollar moretones. Está retrasada la curación de heridas. Los
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síntomas mentales pueden variar desde un aumento en la labilidad del ánimo hasta la
psicosis franca, los pacientes son propensos a las infecciones. (17) El aumento de ACTH y
de hormona β estimulante de los melanocitos produce una pigmentación similar a la que
ocurre en enfermedad de Addison. Además de pigmentación generalizada, los puntos de
presión (nudillos, codos, rodillas, sitios donde se apoya el cinturón o el tirante del sostén),
areolas, genitales, membranas mucosas y cicatrices recientes se ven particularmente
afectados. Dado que la producción de ACTH es sólo parcialmente autónoma en esta
enfermedad, la hiperpigmentación es leve a moderada en etapas tempranas, pero podría ser
más pronunciada después de la suprarrenalectomía o en tumores muy grandes. (29)
En los niños es característico el cese del crecimiento lineal (5)
Cuadro 6
Frecuencia de los signos y síntomas del síndrome de Cushing (porcentaje)(16)
Hábito constitucional característico 97%
Aumento de peso corporal
94%
Fatiga y debilidad
87%
Hipertensión (>150/90)
82%
Hirsutismo
80%
Amenorrea
77%
Estrías cutáneas
67%
Cambios de personalidad
66%
Equimosis
65%
Edemas
62%
Poliuria y polidipsia
23%
Hipertrofia del clítoris
19%
Complicaciones
El síndrome de Cushing, si no se trata, produce morbilidad grave e incluso la muerte. El
paciente quizá sufra cualquiera de las complicaciones por hipertensión o diabetes sacarina.
Se incrementa la susceptibilidad a infecciones. Las fracturas por compresión de la columna
vertebral osteoporótica y la necrosis aséptica de la cabeza del fémur pueden provocar
incapacidad importante. Es probable que se presente nefrolitiasis y psicosis. Después de la
adrenalectomía bilateral para la enfermedad de Cushing, quizá crezca de modo progresivo
un adenoma hipofisario, lo que provoca destrucción local (es decir, deterioro del campo
visual) e hiperpigmentación. Esta complicación se conoce como síndrome de Nelson. (17)
Tratamiento
El tratamiento se dirige a corregir la hiperfunción de la hipófisis o la corteza suprarrenal y
el enfoque necesario depende de la anomalía subyacente. (5)
La enfermedad de Cushing se trata mejor mediante resección selectiva transesfenoidal del
adenoma hipofisiario; después de la cual el resto de la hipófisis por lo general regresa a su
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función normal. Sin embargo, los corticotrópicos normales se suprimen y se requieren de 6
a 36 meses para recuperar su función. Mientras tanto, es necesario el tratamiento de
reemplazo con hidrocortisona. Los pacientes que son incapaces de presentar remisión se
someten a adrenalectomía bilateral laparoscópica y también suelen recibir irradiación de la
hipófisis, pero sólo se curan alrededor de 23% y las remisiones requieren hasta seis meses.
Los enfermos que no son candidatos quirúrgicos quizá reciban una dosis de prueba de
ketoconazol de 200 mg cada seis horas y se hace seguimiento de las enzimas hepáticas en
busca de un aumento progresivo. (17)
En circunstancias ideales, se localizan los tumores hipofisiarios durante la operación
durante 90% de los pacientes y hay una respuesta exitosa a la intervención en 80% de ellos,
incluyendo los tumores grandes. Es rara la mortalidad quirúrgica y hay complicaciones
graves en menos del 2% de los pacientes. (29)
Al principio debe apoyarse el estado general del paciente con la administración adecuada
de potasio y una alta ingesta proteica. Si las manifestaciones clínicas son graves, puede ser
razonable bloquear la secreción esteroidea con aminoglutetimida (250mg v.o. 2/d) o con
ketoconazol (400 mg/d aumentando a un máximo de 1.200 mg/d). (5)
Las neoplasias suprarrenales que secretan cortisol se tratan mediante resección
laparoscópica. Hay supresión de la suprarrenal contralateral, de manera que se requiere
reemplazo posoperatorio con hidrocortisona hasta que se presenta la recuperación. Los
carcinomas suprarrenales metastásicos se tratan con mitotano y el ketoconazol o la
metirapona tal vez ayuden a suprimir el hipercortisolismo en los casos de carcinoma
suprarrenal no operable. (17)
Los tumores ectópicos secretores de ACTH se deben eliminar por cirugía. Si esto no se
puede hacer, el tratamiento con ketoconazol o metirapona (o ambos) puede al menos
suprimir el hipercortisolismo. Sin embargo, la metirapona quizá exacerbe la virilización en
la mujer. El análogo de somatostatina (octreótido), administrado por vía parenteral varias
veces al día, suprime la secreción de ACTH en cerca de la tercera parte de los casos. (17)
Existe un grave riesgo de aparición del Síndrome de Nelson, que se presenta en un 5 a un
10% de los pacientes sometidos a suprarrenalectomía por enfermedad de Cushing. El riesgo
es menor en pacientes sometidos a irradiación de la hipófisis y es muy bajo en pacientes >
35 años de edad en el momento de la operación. En el síndrome de Nelson, la hipófisis
continúa expandiéndose y causa un notable aumento en la secreción de ACTH y de
hormona β estimulante de los melanocitos, lo que produce una intensa hiperpigmentación.
(5)
Pronóstico
El mejor pronóstico de recuperación total es para pacientes en quienes se elimina un
adenoma suprarrenal benigno y que sobreviven a la insuficiencia suprarrenal posterior a la
suprarrenalectomía. Es probable que los pacientes con enfermedad de Cushing sanen
mediante cirugía transesfenoidal, pero existe una frecuencia de fallas aproximada de 10 a
20%. Aquellos individuos que presentan remisión total después de cirugía transesfenoidal
tienen alrededor de 15 a 20% de posibilidad de reincidencia en los 10 años siguientes.
Inclusive los pacientes a quienes se efectúa suprarrenalectomía bilateral pueden presentar
reincidencia de hipercortisolismo por crecimiento de un remanente suprarrenal, estimulado
por las grandes cifras de ACTH que se presenta después de la suprarrenalectomía. El
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pronóstico para los tumores ectópicos productores de ACTH depende del tipo de
agresividad y del estado de las metástasis del tipo particular de tumor. (17)
ENFERMEDAD
CRÓNICA)
DE
ADDISON
(INSUFICIENCIA
CORTICOSUPRRRENAL
La enfermedad de Addison es un trastorno raro ocasionado por destrucción de las cortezas
suprarrenales. Se caracteriza por la deficiencia crónica de cortisol, aldosterona y
andrógenos suprarrenales y causa pigmentación cutánea oscura que puede ser llamativa o
sutil. La depleción de volumen y de sodio, así como el exceso de potasio se presentan
tardíamente en la insuficiencia suprarrenal primaria. En contraste, si la insuficiencia
suprarrenal crónica es secundaria a la insuficiencia hipofisaria (atrofia, necrosis, tumor)
persiste la producción de mineralocorticoides (controlada por el sistema renina
angiotensina) y no se presenta hipopotasemia. Además, si la ACTH no aumenta, no hay
alteraciones pigmentarias en la piel. (17)
Los casos más avanzados son fáciles de diagnosticar, pero el reconocimiento de las fases
precoces de la enfermedad plantea verdaderos problemas. (16)
La insuficiencia corticosuprarrenal primaria es relativamente rara, aparece a cualquier edad
y afecta a ambos sexos con la misma frecuencia. (16)
El término “enfermedad de Addison” debe reservarse para la insuficiencia suprarrenal
debida a enfermedad suprarrenocortical. La destrucción autoinmunitaria de las glándulas
suprarrenales es la causa más frecuente de la enfermedad de Addison en EUA (y es
responsable de casi 80% de los casos espontáneos.) Puede ser aislada o bien presentarse
como parte del síndrome poliglandular autoinmunitario (SPA). El SPA tipo I se inicia en la
infancia temprana con candidiasis mucocutánea crónica seguida de hipoparatiroidismo y
enfermedad de Addison entre los 10 y 12 años de edad. El SPA tipo II consiste en
enfermedad de Addison, enfermedad tiroidea (hipertiroidismo 5%, hipotiroidismo 10%) o
diabetes insulinodependiente (10%). Este síndrome también se conoce como
“poliendocrinopatía autoinmunitaria-candidiasis-displasia ectodérmica (PACDE)". La
combinación de enfermedad de Addison e hipotiroidismo se conoce como síndrome de
Schmidt. (17)
Otros problemas que se aprecian con la enfermedad autoinmunitaria de Addison son
vitíligo, insuficiencia ovárica primaria prematura (40% de las mujeres menores de 50 años),
insuficiencia testicular (5%) y anemia perniciosa (4%). (17)
La tuberculosis era la causa principal de dicha enfermedad antes (70-90% de los casos). La
relación es rara en la actualidad en EUA, pero frecuente donde la tuberculosis prevalece.
(16, 17)
Puede producirse hemorragia suprarrenal bilateral en pacientes que se encuentran bajo
anticoagulantes, durante la cirugía a corazón abierto y durante otros traumatismos mayores.
También puede aparecer cerca de una semana posoperatoria, presentándose con dolor,
fiebre y choque. (17)
Los casos raros incluyen carcinoma metastásico, coccidiodomicosis, histoplasmosis,
infección por citomegalovirus (más frecuente en pacientes con SIDA), gomas sifilíticos,
esclerodermia, enfermedad amiloide y hemocromatosis.(17) También se ha descrito
afectación suprarrenal por Mycobacterium cellulare, criptococcus y sarcoma de Kaposi.
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(16) La suprarrenoleucodistrofia es un trastorno genético ligado a X que afecta a cerca de
uno en 20 000 varones. La enfermedad de Addison puede producirse años antes del inicio
de síntomas neurológicos. (17)
Los adultos con deficiencia hereditaria de cortisol debida a insensibilidad suprarrenal a la
ACTH, pueden desarrollar acalasia, alacrima y enfermedad neurológica (síndrome de
Allgrove). La deficiencia de cortisol suele presentarse durante la infancia, pero puede
notarse por primera vez en la tercera década de la vida. Los adultos con hipoplasia
suprarrenal congénita pueden tener hipogonadismo hipogonadotrópico, miopatía y pérdida
de la audición de alta frecuencia. (17)
Los pacientes con defectos hereditarios en las enzimas suprarrenales para la síntesis de
cortisol desarrollan “hiperplasia suprarrenal congénita” a causa de la estimulación por
ACTH. El defecto enzimático más común es P450c21 (21-hidroxilasa). Los sujetos con
enzimas P450c21 gravemente defectuosas manifiestan deficiencia de mineralocorticoides
(pérdida de sales), además de cortisol deficiente y andrógenos excesivos. Las mujeres con
defectos enzimáticos más leves tienen cortisol adecuado, pero desarrollan hirsutismo
durante la adolescencia o la edad adulta, y se dice que tienen hiperplasia suprarrenal
congénita de “inicio tardío” (17)
Cuadro clínico
Signos y síntomas
Los síntomas son debilidad y fatiga, pérdida de peso, mialgias, artralgias, fiebre, anorexia,
náusea y vómito, ansiedad e irritabilidad mental. Algunos de estos síntomas pueden ser
causados por altos valores séricos de IL-6. Las alteraciones pigmentarias consisten en
oscurecimiento difuso en las partes no expuestas y en las expuestas o múltiples pecas. La
hiperpigmentación es especialmente prominente en nudillos, codos, rodillas y parte
posterior del cuello, así como en palmas y lecho ungueal. Los pezones y las areolas tienden
a oscurecerse. También se oscurece la piel en áreas de presión tales como las líneas de
cinturón y en los glúteos. Las cicatrices nuevas se pigmentan. Algunos pacientes tienen
también vitíligo (10%) y son frecuentes también los cambios emocionales. Cuando hay
hipogolicemia, quizá empeore la debilidad del paciente y su función mental, lo que rara vez
lleva al coma y es posible la presencia de manifestaciones de otras enfermedades
autoinmunitarias. Los pacientes tienden a ser hipotensos y ortostáticos, cerca de 90% tiene
presiones arteriales sistólicas menores de 110 mm Hg; y la presión arterial superior a 130
mm Hg es rara. Otros datos incluyen corazón pequeño, hiperplasia de tejidos linfoides y
escasez de vello axilar y púbico (especialmente en mujeres.) (17)
Una crisis suprarrenal se caracteriza por una astenia profunda, dolores intensos en el
abdomen, la espalda o las piernas, colapso vascular periférico y, finalmente, claudicación
renal con azoemia. La temperatura corporal puede ser inferior a la normal, aunque a
menudo existe una intensa hipertermia debida a una infección. La crisis se desencadena la
mayoría de las veces por una infección aguda (especialmente con septicemia),
traumatismos, procedimientos quirúrgicos y pérdida de Na+ debido a sudoración excesiva
durante épocas de calor. (5)
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Cuadro 7
Frecuencia de los signos y síntomas del síndrome de la enfermedad de Addison
(porcentaje) (16)
______________________________________________________________________
Debilidad
Pigmentación de la piel
Pérdida de peso
Anorexia, náuseas, vómitos
Hipotensión (< 110/70)
Pigmentación de mucosas
Dolor abdominal
Necesidad imperiosa de sal
Diarrea
Estreñimiento
Síncope
Vitíligo
99%
98%
97%
90%
87%
82%
34%
22%
20%
19%
16%
9%
Complicaciones
Es más probable que se produzca cualquiera de las complicaciones de la enfermedad
subyacente (por ejemplo, tuberculosis) y el paciente es sensible a infecciones intercurrentes
que pueden precipitar una crisis. Las enfermedades autoinmunitarias relacionadas son
comunes. (17)
Tratamiento
A. Terapéutica específica
El tratamiento de restitución debe incluir una combinación de glucocorticoides y
mineralocorticoides. En los casos leves puede ser adecuada la hidrocortisona sola. (17)
1. Hidrocortisona: es el medicamento de elección. La mayoría de los pacientes
addisonianos se mantienen bien con 15-25 mg de hidrocortisona por vía oral diario en dos
dosis, 2/3 por la mañana y 1/3 por la tarde o temprano por la noche. Algunos pacientes
responden mejor a la prednisona a dosis cercanas a 3 mg en la mañana y 2 mg al atardecer.
Sin embargo, en muchos enfermos no hay suficiente efecto sobre la retención de sal y
requieren complementos de fludrocortisona o sal adicional en la dieta. (17)
2. Acetato de fludrocortisona: Este medicamento tiene un efecto potente de retención de
sodio. La dosis es de 0.05 a 0.3 mg por vía oral diario o cada tercer día. Si se presenta
hipotensión postural, hiperpotasemia, y pérdida de peso, se aumenta la dosis. Cuando
sobreviene aumento de peso, edema, hipopotasemia o hipertensión, se disminuye. (17)
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B. Medidas generales
Hay que tratar todas las infecciones de inmediato y de modo vigoroso, además aumentar la
dosis de cortisona de manera adecuada. También se incrementan los glucocorticoides en
casos de traumatismo, cirugía, procedimientos diagnósticos complicados u otras formas de
estrés. La dosis máxima de hidrocortisona para un estrés intenso es de 50 mg, intravenosa
o intramuscular, cada seis horas. En situaciones de estrés menor se emplean dosis menores,
por vía oral o parenteral. La dosis se regresa a la ordinaria al ceder el estrés. (17)
Los pacientes con suprarrenoleucodistrofia reciben tratamiento dietético y transplante de
médula ósea. (17)
Pronóstico
Con la terapéutica de restitución adecuada, la esperanza de vida de los pacientes con
enfermedad de Addison se ha prolongado de manera notable. La tuberculosis activa
responde a la quimioterapia específica. La supresión del tratamiento o el aumento de las
demandas por infección, traumatismo, cirugía u otros tipos de estrés pueden precipitar una
crisis con un súbito desenlace mortal, a menos que se utilicen grandes dosis de
corticosteroides parenterales. Sin embargo, con el tratamiento adecuado es posible que la
mayoría de los pacientes tengan una vida activa plena. (17)
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opharmacokinetics and pharmacodynamics of oral prednisolone. Eur J Clin
Pharmacol. 2000; 56(1): 57-60. Idis Nº 446826.
25. Fost A, Leung M, Martin J, et al. Inhibition of methylprednisolone elimination in
the presence of clarithromycin therapy. J Allergy Clin Immunol. 1999; 103 (6):
1031-1035. Idis Nº 429998.
26. Chong H, Seeger D, Franklin C. Clinically relevant differences between the statins:
implications for therapeutic selection. AM J Med. 2001; 111 (5): 390-400. Idis Nº
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27. Schwartz I, Mukhopadhay S, Porras G, et al. Effect of Rofecoxib on prednisolone
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28. Finch K, Chrisman R, Baciewicz M, et al. Rifampicin and Rifabutin drug
interactions: an update. Arch Intern Med. 2002; 162 (9): 985-992. Idis Nº 481409.
29. Wyngaarden y Smith. Tratado de medicina interna. Vol. II. 18ª. Edición. México:
Interamericana McGraw-Hill. 1991
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ANEXO
ALGUNOS GLUCOCORTICOIDES DISPONIBLES EN EL MERCADO
Glucocorticoide
Amcinonida
Beclometasona
Betametasona
Betametasona+ác salicílico
Clobetasol
Clobetasona
Deflazacort
Desonide
Dexametasona
Fludprednideno
Fludprednideno+ác
salicílico
Flumetasona+ác salicílico
Fluocinonida
Fluorometolona
Fluorometolona+Tetrizolina
Fluticasona
Halcinonida
Hidrocortisona
Metilprednisolona
Mometasona
Prednicarbato
Nombre Comercial®
Visderm
Beconase, Beclo-Rino, Aldecina, Qvar
Dereme
Menaderm simple
Celestone
Diprospan
Valerpan
Diprosone, Betnovate, Bezonac,
Celestoderm, Nobetzona
Diprosalic
Dermovate
Eumovate
Calcort
Flezacor
Tridesilon, Desowen, Dermosupril
Alin
Alergodex
Mefamesona
Dexamas
Dexagil
Dexaton
Decadron, Maxidex, Cebenex
Supracortin
Salicortin
Losalen
Topsym
FML, Aflarex
Efemolina
Flixonase
Cutivate
Halciderm
Solu-Cortef
Cort-Dome, Lacticare HC, Efficort
Lipo, Gutisona, Nutracort
Medrol
Solu-Medrol, Depo-Medrol
Nasonex, Uniclar
Elocom, Elomet, Mometa, Mometzona
Topimax
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Presentación
Crema
Aerosol nasal
Crema, gel, loción
Crema
Tabletas, inyectable, jarabe,
gotas orales
Inyectable
Inyectable
Crema
Ungüento, loción
Ungüento
Crema
Tabletas, gotas
Tabletas
Crema
Inyectable, tabletas
Tabletas
Inyectable
Inyectable
Inyectable
Inyectable
Colirio
Crema
Crema, solución
Crema
Crema
Colirio
Colirio
Aerosol nasal
Crema
Crema
Inyectable
Crema, loción
Tabletas
Inyectable
Aerosol nasal
Crema
Crema
54
Prednisolona
Prednisona
Triamcinolona
Triamcinolona
Prelone, Fisopred
Prednefrin, Sophipren, Econpred
Meticorten, Gutisona
Kenacort, Ledecort
Nasacort
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Jarabe
Colirio
Tabletas
Inyectable
Aerosol nasal
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