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Dr. Joan Barrot
CAP Salt ( Girona )
Colabora:
Comentario...
“ La medicina es una ciencia
de incertidumbre y un arte de la
probabilidad “
William Osler ( 1849-1919 )
e-actualización 2012
Los IDPP-4 son todos iguales ?
. Introducción: Consensos. Historia ..
•
Moléculas. Selectividad de receptor
•
Metabolismo y eliminación
•
Medida de la inhibición plasmática DPP4
•
Efectos adversos / toxicologia
•
Eficacia
•
Indicaciones. Poblaciones especiales
Simposium alcon-novartis
Individualitzar tratamiento en DM2
Selección
criterios
control
glucémico
Reducció HbA1c
Riesgo de hipoglucemia
Secreción de Insulina
Seguridad
Nathan.Diabetes Care 2009;32:193-203
e-actualización 2012
otros
reducción de peso
Riesgo CV
Seguridad
Tolerancia
Facilidad de uso
Coste
Consenso EASD/ADA 2012
Diabetes Care.Diabetologia 19 April 2012
e-actualización 2012
Individualitzar tratamiento en DM2
7%
Diabetes Care.Diabetologia 19 April 2012
e-actualización 2012
8%
Historia comercialización..
Espirolactona
B. bloquers
Agonista. a2
Antag. del calcio
IECAs
Antag. a2
1950
1960
1970
ARA-II
1980 1990
Sulfonilureas
Metformina
Insulina
Inh. renina
Denervación renal
2000 2010
Glitazonas
acarbosa
Glinidas
e-actualización 2012
IDPP4
análogos GLP1
Inhib. SGLT2
Degludec Insulina
Historia comercialización..
Vildagliptina
Sitagliptina
2002
2007
Saxagliptina
Linagliptina
2009
2011
IDPP4 en DM2
Alogliptina
Dutogliptina
Gemigliptina
....semanal
e-actualización 2012
Fisiopatologia
Comida
Semivida
GLP-1 < 2’
Liberación
intestinal de
GLP-1
GLP-1(7-36)
activo
x
Inactivación rápida
(>80% del conjunto)
GLP-1(9-36)
inactivo
e-actualización 2012
Bloqueo actividad del
enzima DPP-4
. Sitagliptina
.Vildagliptina
. Saxagliptina
. Linagliptina
. Alogliptina
Fisiopatologia
Comida
Liberación
intestinal de
GLP-1
Exenadin-4 (7,39)
Semivida
GLP-1 < 2’
GLP-1(7-36)
activo
Resistente a
inactivación por DPP-4
GLP-1(9-36)
inactivo
e-actualización 2012
. Exenatide
. Exenatide LAR
. Liraglutida
. Albiglutida*
. Taspoglutida*
. Lisiglutida*
Exenadin-4 (9,39)
IDPP-4 y efectos
Vascular Pharmacology. 2011.vol 55; 10-16
e-actualización 2012
Los IDPP-4 son todos iguales ?
Parecidos
Diferencias
Eficacia ( HbA1c )
Tolerancia
Seguridad
Estructura química
Selectividad in vitro
Metabolismo
Eliminación ( renal / hepática )
Toxicidad preclínica
Potencia ( dosis terapeutica )
Frecuencia de dosis
Subpoblaciones ( I. renal / hepática )
e-actualización 2012
Los IDPP-4 son todos iguales ?
•
•
•
•
•
•
Moléculas. Selectividad de receptor
Metabolismo y eliminación
Medida de la inhibición plasmática DPP4
Efectos adversos / toxicologia
Eficacia
Indicaciones. Poblaciones especiales
e-actualización 2012
Los IDPP-4 son todos iguales ?
•
•
•
•
•
•
Moléculas. Selectividad de receptor
Metabolismo y eliminación
Medida de la inhibición plasmática DPP4
Efectos adversos / toxicologia
Eficacia
Indicaciones. Poblaciones especiales
e-actualización 2012
Química y propiedades farmacológicas
Sitagliptina
Vildagliptina
Saxagliptina
Fenetilamina
Cianopirrolidinas
Linagliptina
Xantinas
A dosis terapéuticas todos son inhibidores reversibles competitivos
e-actualización 2012
Química y propiedades farmacológicas
Química
Metabolismo
No peptidomimético
Sin metabolismo significativo
79% dosi se elimina sin modificar
peptido like
69% metabolismo por hidrolización
(metabolito inactivo) P450 independiente
Saxagliptina
peptido like
Metabolización hepatica Citoc P450
(metabolito activo )
Linagliptina
No peptidomimético
Sin metabolismo significativo
Sitagliptina
Vildagliptina
Xantina
e-actualización 2012
Propiedades farmacológicas
Vida media
12,4 h
2-3 h
2.5h
3,1 h metabolito principal
e-actualización 2012
12h
Selectividad IDPP4 vs. otras enzimas
Selectividad
DPP-II
FAP-a
DPP-VIII
DPP-IX
Alta
>55.000
>5.500
>2.660
>5.550
Vildagliptina Moderada
>100.000
285
270
32
Saxagliptina Moderada
>50.000
>4.000
390
77
Linagliptina
>100.000
89
40.000
>10.00
Sitagliptina
Moderada
FAP:proteina activadora de fibroblastos
Drugs 2011,71(11):1441-1467
e-actualización 2012
Los IDPP-4 son todos iguales ?
•
•
•
•
•
•
Moléculas. Selectividad de receptor
Metabolismo y eliminación
Medida de la inhibición plasmática DPP4
Efectos adversos / toxicologia
Eficacia
Indicaciones. Poblaciones especiales
e-actualización 2012
Capacidad de inhibición DPP-4 (%)
80% a 12 h
35% a 24 h
97% de inhibición media ponderada de la
actividad plasmática de DPP-IV ex vivo a lo
largo de las 24 horas postdosis.
El % de inhibición de la dosis de
5 mg a las 24 horas en el día 14
fue de alrededor del 70 %
e-actualización 2012
El % de inhibición de la dosis de
5 mg a las 24 horas en el día 12
fue de alrededor del 85 %
Farmacocinética
Inh. DPP4
T 1/2 ( h )
Dosis
Eliminación
Sitagliptina
Max 97%
>80% 24 h post dosis
8-24h
100 mg/d
87% renal
Vildagliptina
Max 95%
> 80% 12h post dosis
1,5 - 4,5
50 mg/12h
85% renal
Saxagliptina
Max 80%
70% 24h post dosis
2-4 h
3-7 h (metabolito)
5 mg /d
75% renal, higado
Linagliptina
Max 80%
70% 24h post-dosis
12-21
5 mg/d
80% biliar
5% renal
Diab, Obe and Met 2011 ; 13 : 7-18
e-actualización 2012
Los IDPP-4 son todos iguales ?
•
•
•
•
•
•
Moléculas. Selectividad de receptor
Metabolismo y eliminación
Medida de la inhibición plasmática DPP4
Efectos adversos / toxicologia
Eficacia
Indicaciones. Poblaciones especiales
e-actualización 2012
Seguridad IDDP4 en DM2
revisión sistemática y meta-analisis
Estudios
CEFALEA
Todos IDPP4 vs. comparador
Sita vs. comparador
Vilda vs. comaprador
NNT 53
TOS
Todos IDPP4 vs. comparador
Sita vs. comparador
Vilda vs. comaparador
1.38 ( 1.10 - 1. 72 )
1.24 ( 0.82 - 1.87 )
1.47 ( 1.12 - 1.94 )
5
3
2
1.07 ( 0.65 -1.78 )
0.95 ( 0.54 - 1.66 )
1.86 ( 0.57 - 6.11 )
NNT 125 125
7
1.17 ( 0.98 - 1.40 )
1.38 ( 1.06 - 1.81 )
1.02 ( 0.80 - 1.29 )
3
2
1
0.61 ( 0.31 - 1.12 )
0.81 ( 0.41 - 1.58 )
0.20 ( 0.05 - 0.78 )
5
4
1
1.52 ( 1.04 - 2.21 )
1.42 ( 0.95 - 2.11 )
2.71 ( 0.85 - 8.68 )
Todos IDPP4 vs. comparador
Sita vs. comparador
Vilda vs. comaprador
NASOFARINGITIS
13
5
8
RR ( 95% IC)
SINUSITIS
Todos IDPP4 vs. comparador
Sita vs. comparador
Vilda vs. comaparador
INFEC. ORINA
Todos IDPP4 vs. comparador
Sita vs. comparador
Vilda vs. comaparador
Amori. Jama ,2007;298:194-206
e-actualización 2012
Estudios de seguridad y tolerancia
Vildagliptina
N 6116
comparador
N 6210
Sitaglitina
N 3415
comparador
N 2724
Sem. exposición
Ef adversos
Ef serios
Muertes
440(12.9)
230(6.7)
11(0.3)
483(17.7)
184(6.8)
16(0.6)
62.4
4225(69.1)
545(8.9)
24(0.4)
54.7
4228(69)
557(9)
23(0.4)
Nasofaringitis
Cefalea
mareos
Inf. resp.sup
Bronquitis
Tos
Inf. orina
M. hepatobiliar
M. piel
244(7.1)
169(4.9)
86(2.6)
265(7.8)
135(4.0)
88(2.6)
134(3.9)
44(1.3)
248(7.3)
162(5.9)
129(4.9)
63(2.3)
228(8.4)
83(3.0)
73(2.7)
100(3.7)
27(1.0)
169(6.2)
577(9.4)
431(7)
390(6.4)
317(5.2)
297(4.9)
206(3.4)
204(3.3)
102(1.7)
769(12.6)
528(8.5)
371(6)
460(7.4)
278(4.5)
315(5.1)
210(3.4)
185(3)
99(1.6)
893(14.4)
BMC Endocrin Disorders 2008,8:14
e-actualización 2012
Vas Health and Risk Manage 2011:7;49-57
Obesitat,DM2 , pancreatitis
Alcohol
Obesitat
DM tipus 2
Colelitiasi
Esteatosi
hepàtica
Lipomatosi
pancreàtica
Pancreatis aguda
e-actualización 2012
Estimulació
R- GLP-1
Mayor riesgo de pancreatitis aguda y
enfermedad biliar en DM2
Pancreatitis
DM2
n
337067
nDM
n
337067
RR ( 95%IC)
Edad
N
Casos
% incidencia
100.000 año
N
Casos
% incidencia
100.000 año
DM/nDM
334.930
13.553
78.051
119.823
91.526
31.977
2.551
81
584
862
723
301
421.87
409.50
439.11
396.59
432.75
446.02
336.410
13.628
78.518
120.354
91.859
32.051
827
9
105
272
273
168
149.29
52.85
86.93
135.76
177.18
272.27
2.83(2.61-3.06)
148.288
186.642
1.058
1.493
395.28
442.99
148.868
187.542
370
457
152.43
146.84
2.59(2.30-2.92)
3.02(1.38-1.98)
5.26 ( 4.31-6.42)
330.742
13.354
77.222
118.355
90.335
31.476
8.322
309
1.574
2.839
2.357
1.243
1.411.24
1.607.90
1.209.08
1.338.58
1.447.37
1.901.88
333.529
13.557
78.030
119.356
90.942
31.644
4.019
72
599
1.300
1.286
762
426.42
501.45
658.97
850.41
1.265.68
3.77(2.92-4.87)
2.41(2.19-2.65)
2.03(1.90-2.17)
1.70(1.59-1.82)
1.50(1.37-1.65)
145.557
185.185
4.387
3.935
1.697.79
1.187.75
147.073
186.456
2.179
1.840
918.15
597.86
1.85(1.76-1.95)
1.99(1.88-2.10)
Todas edades
18-30
31-44
45-54
55-64
>64
Género
Mujeres
Hombres
E. Biliar
Todas edades
18-30
31-44
45-54
55-64
>64
Género
Mujeres
Hombres
7.75(3.89-15.43)
5.05(4.10-6.22)
2.92(2.55-3.35)
2.44(2.13-2.81)
1.64(1.36-1.98)
< 45 a
> 45 a 2.44 (2.23-2.66)
737.31
1.91(1.84-1.99)
Estudio poblacional UK , 2010 RR 2,09
Diabetes Care 2009;32 :834-838
e-actualización 2012
Toxicidad
Sitagliptina , pancreatitits.
Vilda y Saxagliptina, lesiones en piel (ampollas y úlceras) en
estudios no clínicos en monos......
Saxagliptina, ligero descenso del número absoluto de
linfocitos. No se asoció a reacciones adversas clinicamente
significativas.
Vildaglitpina casos de disfunción hepatica. Deben realizarse
controles de la función hepática a intervalos de tres meses el
primer año y después de forma periodica .
e-actualización 2012
Seguridad Vildagliptina
Adverse effects of vildagliptin vs. comparators on the liver, the pancreas, the
immune system, the skin and in patients with impaired renal function from a
large pooled database of Phase II / III clinical trials
38 estudis , > 8.000 DM2 , > 2 anys durada
Diab obe Metab 2010;12 :495-509
e-actualización 2012
Los IDPP-4 son todos iguales ?
•
•
•
•
•
•
Moléculas. Selectividad de receptor
Metabolismo y eliminación
Medida de la inhibición plasmática DPP4
Efectos adversos / toxicologia
Eficacia
Indicaciones. Poblaciones especiales
e-actualización 2012
Reducción HbA1c
8.7
> 8%
9.2
> 9%
9.9
> 10%
10.6
0
-1
-2
-1,8
-2,1
-2,6
-3
-3,2
-4
Bosi.Diab Obe Metab 2009;11: 506-509
e-actualización 2012
Eficacia
HbA1c similar: depende de HbA1c inicial
e-actualización 2012
Eficacia
IDPP4 : reducción HbA1c similares
Diabetes, Obesity and Metabolism 13(1):7–18,2011
e-actualización 2012
HbA1c basal es predictiva, potencia
HbA1c basal, %
7,0-7,9
n = 1.620
8,0-8,9
n = 5.269
9,0-9,9
n = 1.228
10,0-11,8
n = 266
Inhibición plasmática de DPP-IV,* %
Pacientes
6,0-6,9
n = 410
Diabetes Care 2006;29:2137-2139
e-actualización 2012
Efecto HGO no insulínicos añadidos a
Metformina en control glucémico
0
SUs
Glitaz
IDPP4
-0,25
-0,5
Glinidas
Inh. aG
GLP1
-0,75
% HbA1c
Peso, Kg
-1
3
2,25
1,5
0,75
0
-0,75
-1,5
-2,25
Jama 2010;303:1410
e-actualización 2012
8
6
4
2
0
RR hipoglucemia
% HbA1c < 7% : revisión sistemática
de 218 EC en 78.945 DM2 ( 8 grupos de HGO)
n
HbA1c basal
HbA1c
HbA1c < 7%
21615
11921
2597
2967
8.79(0.26)
9.38(0.60)
8.66(0.54)
8.33(0.52)
-1.28(0.36)
-1.91(0.64)
-1.08(0.68)
-1.22(0.58)
38.9(35.7-42.2)
34.4(31.1-37.9)
36.3(26.3-47.7)
50.2(43.0-57.4)
5783
8.38(0.35)
-1.12(0.23)
45.7(42.2-49.2)
668
8.41(0.13)
-1.61(0.16)
63.2(54.1-71.5)
IDPP-4
13847
8.11(0.55)
-0.74(0.30)
39 (35.7-42.3)
inh-α glucosidas
1120
8.39(0.57)
-0.72(0.41)
25.9(18.5-34.9)
Glitazonas
6655
8.62(0.64)
-0.96(0.32)
33.2(28.5-38.2)
Sulfonilureas
5895
7.91(0.54)
-0.77(0.29)
48.2(43.0-53.5)
Glinidas
1050
4827
8.15(0.38)
8.55(0.78)
-0.64(0.20)
-1.21(0.48)
39.1(29.3-48.9)
42.0(35.5-48.9)
Drug
Insulina
basal
bifásica
prandial
bolo-basal
GLP-1 agonistas
Exenatida LAR
Metformina
Diab,Obe and Metab. 2011
e-actualización 2012
% HbA1c < 7% : revisión sistemática
de 218 EC en 78.945 DM2 ( 8 grupos de HGO)
Todos HGO
Insulina
No insulina
60
45
30
15
<7.5%
<8%
<8.5%
<9%
Diab,Obe and Metab. 2011
e-actualización 2012
<9.5%
<10%
0
>10%
% HbA1c < 7% : revisión sistemática
de 218 EC en 78.945 DM2 ( 8 grupos de HGO)
Todos HGO
Insulina
No insulina
0
-0,75
-1,5
-2,25
-3
<7.5%
<8%
<8.5%
<9%
Diab,Obe and Metab. 2011
e-actualización 2012
<9.5%
<10%
>10%
IDPP4 vs. SU añadido a Metformina
Sita + Met
Vilda + Met
Glimepiride + Met
Glipizida + Met
-0.67%
-0.4%
-0.5%
Ferrarini.Diab Obe Metab 2009; 11: 157-166
e-actualización 2012
NauK.Diab Obe Metab 2007;9: 194-205
IDPP4 vs. SU añadido a Metformina
Sita + Met
Glipizida + Met
1,5
Vilda + Met
1,1
1
Glimepiride + Met
2,5 Kg
0,5
0
1,8 Kg
-0,5
-1
-1,5
> 1 hipog.
1.7%
hipog. ( graves ) 0 %
16,2%
10%
Ferrarini.Diab Obe Metab 2009; 11: 157-166
e-actualización 2012
-1,5
hipog.
5%
32 %
NauK.Diab Obe Metab 2007;9: 194-205
IDPP4 tractamiento DM2: revisión sistemática
HbA1c %
BMJ 2012; 344
e-actualización 2012
HbA1c < 7%
IDPP4 tractamiento DM2: revisión sistemática
Kg
e-actualización 2012
Los IDPP-4 son todos iguales ?
•
•
•
•
•
•
Moléculas. Selectividad de receptor
Metabolismo y eliminación
Medida de la inhibición plasmática DPP4
Efectos adversos / toxicologia
Eficacia
Indicaciones. Poblaciones especiales
e-actualización 2012
Indicaciones IDPP4 : EMA / AGEMED
administración
Sitagliptina
Vildagliptina
Saxagliptina
Linagliptina
1 x día, oral
2 x día o
1 x d ( SU)
1 x día ,oral
1 x día ,oral
Sí *
Sí *
NO
Sí *
Asociado a MET
Sí
Sí
Sí
Sí
Asociado a SU
Sí
Sí
Sí
NO
Asociado a GLIT
Sí
Sí
Sí
NO
Triple terapia con :
MET + SU
Triple terapia con:
MET +GLIT:
Sí
Próxima
Aprobación
NO
Sí
Sí
NO
NO
NO
Sí
Próxima
Aprobación
Sí
Próxima
Aprobación
Monoterapia
Añadido a Insulina
EMA = Agencia Europea de Medicinas
AGEMED=Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios
* En caso de contraindicación o intolerancia a metformina
e-actualización 2012
Insuficiència renal i hepàtica
I. Renal
I. Hepàtica
Inhibidor
Lleugera
> 50 ml/min
Moderada
30-50 ml/min
Severa
< 30 ml/min
Lleu /moderada
Child-Pugh 5-9
severa
> 10
Sitagliptina
Sí
50 mg
25 mg
Sí
NE
Vildagliptina
Sí
50 mg
50 mg
No recomendado
NR
Saxagliptina
Sí
2,5 mg
2,5 mg
Precaución
NR
Linagliptina
Sí
Sí
sí
Sí
no IRT
Sí
Deacon .Diab, Obe and Met 2011 ; 13 : 7-18
e-actualización 2012
IDPP4 : por resolver...
1. Efecto en ancianos ?
2. Efecto CV ?
muerte CV , IAM , AVC , angina inestable...
e-actualización 2012
Vildagliptina en DM2 75 anys
n 301 ( 24 - 104 set ), 77 a
HbA1c
Kg
HbA1C < 7%
Hipoglucemia
Ef. adversos
Ef. advers serios
Infeccions
Trans. cutanis
GOTo GPT > 3
Monoteràpia
≥ 75 anys (8.3%)
< 75 anys
+ Metformina
≥ 75 anys (8.5%)
< 75 anys
-0.87 ±0.16
-0.86 ± 0.38
51.6%
-1.16 ± 0-03
-0.35 ± 0.77
43.2
-1.08 ± 0.26
-0.24 ± 0.5
50
0.9 ± 0.03
-0.03 ± 0.09
34
≥ 75 anys
Vildagliptina
comparadors
< 75 anys
Vildagliptina
0
65.2
9.1
33.3
9.8
0
3
67.5
11.2
29
11.8
0.6
0
69.2
8.9
35.4
12.6
0.9
Diab Obe & Met ,2011;13:55-64
e-actualización 2012
comparador
s
8
69.1
8.9
32.5
14.5
0.6
IDPP4 : por resolver ...
Por resolver
Estudios en curso
1. Efecto en ancianos ?
Vildagliptin study ( Q4 2011 )
2. Efecto CV ?
e-actualización 2012
Guidance for Industry
Diabetes Mellitus -Evaluating Cardiovascular Risk in
New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes
“ To establish the safety of a new antidiabetic
therapy to treat type 2 diabetes,sponsosrs should demostrate
that the therapy will not result in an unanticipated increase in
cardiovascular risk.”
http://www.fda.gov/cder/guidance ( december 2008 )
e-actualización 2012
IDPP4 , seguretat CV
Estudio
Población
fin estudio
Sitagliptina
TECOS
14.000
2014
Saxagliptina
SAVOR-TIMI53
16.500
2014
linagliptina
CAROLINA
6.000
2018
Alogliptina
EXAMINE
5.400
2015
acción extraglucémica, perfil lipidos, PA, endotelio , miocardi...
e-actualización 2012
Eventos CV ( fase 2b/3 Saxa )
SAVOR-TIMI 53 a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled ( 5 years )
Saxa ( n 3356 ) Control ( n 1251 )
Eventos CV
38 ( 1.1 % )
23 ( 1.8 % )
Muerte CV /
IAM / AVC
23 ( 0.7 % )
18 ( 1.4 % )
7 ( 0.2% )
10 ( 0.8%)
10 ( 0.3%)
12 ( 1 % )
Muerte CV
Todas c. muerte
Postgrad Med 2010 ; 122 (3) : 16-27
RR 0. 59 ( 95% IC ; 0.35 -1 )
RR 0.44 ( 95% IC ; 0.24 -0.82 )
e-actualización 2012
IDPP-4 y riesgo CV: meta-analisis
70 CT, 41.959 DM2, 41.307 paciente/anño , > 24 sem (44 )
Monami. Diab Obe Metabol. 2012
e-actualización 2012
Conclusiones. 1
•
•
Los IDPP-4 son eficaces en monoterapia y terapia combinada
•
El perfil de seguridad y tolerancia es similar a comparadores
•
Al comparar con otros HGOs ( SU o glitazonas añadidos a
metformina ) , los IDPP4 no presentan inferioridad en relación
a control glucémico
Tienen un efecto neutro en peso y bajo riesgo de
hipoglucemias
e-actualización 2012
Conclusiones. 2
•
•
Tienen estructura química diferentes
•
Existen diferencias farmacocinéticas
•
Reducción de la HbA1c 0,7% aprox.
....son similares
con sus
diferencias ...
Comparten el mismo mecanismo de acción con similar
inhibición enzimática ( 80% aprox.)
e-actualización 2012
Conclusiones
Escoger el tratamiento para el
paciente DM 2 es pragmático,
del mismo modo que “cruzar el
riu saltando por las piedras” ..
Tratemos el paciente, no a la
enfermedad.
Gracias...
e-actualización 2012