Download Inhibidores de la DPP-4

CURSO DE DIABETES ALAD LA
HABANA CUBA NOVIEMBRE 2014
DRA . ALMA ROSA MONTERROSA
EL SALVADOR
AGENDA
•Generalidades.
•Mecanismo de acción.
•Eficacia clínica.
•Efectos adversos.
•Seguridad Cardiovascular
•Conclusión.
GENERALIDADES
METAS DE CONTROL
GLUCEMICO EN DIABETES TIPO 2
 DIABETICOS EN GENERAL HBA1C= < 7% (R. C )
 PACIENTES MENORES DE 65 AÑOS DE RECIEN
DIAGNOSTICO Y SIN COMORBILIDADES HBA1C=
6.5% (R. Consenso).
 ADULTO MAYOR CON DETERIORO FUNCIONAL
Y/O COMORBILIDADES LIMITES EN EXPECTANCIA
DE VIDA HBA1C = 8% (R.Consenso).
Guías AlAD, 2013
Inicie o cambie la terapia cuando la HbA1c ≥7%
Normal
HbA1c <6%
DMT2 controlada
6.1–6.9%
Las guías de la ADA recomiendan niveles de HbA1c <7% para todos los
pacientes
• Metas más estrictas de HbA1c pueden ser adecuadas para ciertos
pacientes con enfermedad en etapa temprana, si pueden lograrse sin
hipoglicemia significativa u otros efectos adversos
• Metas menos estrictas de HbA1c pueden ser apropiadas para pacientes
con historia de hipoglicemia, ECV o enfermedad en etapa tardía
ECV=cardiovascular; HbA1c=hemoglobina A1c; DMT2= diabetes mellitus. tipo 2
American Diabetes Association. Diabetes Care. 2011; 34 (Suppl 1): S4–S10.
DMT2 no controlada
≥7%
Inicie o cambie el
tratamiento cuando los
niveles de HbA1c ≥7%
Menos de 50% de Adultos con Diabetes
tipo 2 alcanzan las metas de HbA1c
NHANES III 1988–1994 (n=1204)
60
Adultos (%)
50
40
NHANES
1999–2000 (n=370)
48.2
44.3
37.0
35.8
33.9
29.0
30
20
10
0
5.2
HbA1c
<7%
Presión Arterial
<130/80 mmHg
Colesterol Total
<200 mg/dL
Factores de Riesgo CV
Saydah SH et al. JAMA. 2004;291:335–342.
7.3
Alcanzan las 3
metas de tx
DPP-4 Inhibitors
Prueba de Tolerancia Oral a la Glucosa e Infusion IV
400
Insulina Plasmática (pmol/L)
Glucosa Plasmática (mg/dL)
200
50 g Glucosa
150
100
50
0
200
100
0
–30
N=6
300
0
30
60 90 120 150
Tiempo (Min)
180 210
–30
Oral
IV
IV=intravenosa
Adaptado de Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492–498.
0
30
60 90 120
Tiempo (Min)
150
180
210
Comida
360
Glucosa
(mg %)
Insulina
(µU/ml)
Glucagón
(pg/ml)
330
300
270
240
110
80
Diabetes tipo 2 (n=12)
Sujetos normales (n-=11)
120
90
60
30
0
Respuesta retrasada/
deprimida a la insulina
140
130
120
110
100
90
Glucagón no suprimido
-60
0
60
120
180
240
Tiempo (min.)
Müller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115.
9
MECANISMO DE ACCION
Comida
Sin inhibidor de la DPP-4
presente
Liberación
intestinal
GLP-1
GLP-1
activo
Con inhibidor de la DPP-4
presente
GLP-1 activo
DPP-4
DPP-4
GLP-1
inactivo
(>80% del conjunto)
DPP-4=dipeptidil peptidasa-4; GLP-1= péptido 1 similar a glucacón
Adaptado de Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49 (Suppl 1): A39. Abstract 160-OR.
Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126–1131.
Inhibidor
De la DPP-4
GLP-1
inactivo
DMT2
Glucosa
Respuesta
Incretinas
disminuida
 Insulina
Disfunción del
Hiperglicemia
islote
 Glucagón
Inhibidor DPP-4
Actividad
Incretinas
GlucosaProlongada
 Insulina
Mejora función
del islote
 Glucagón
DPP-4=dipeptidil peptidasa-4; DMT2=diabetes mellitus tipo 2
Adaptado de Unger RH. Metabolism. 1974; 23: 581–593. Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 65–73.
Control Glicémico
Mejorado
Ca2+
Canal de Ca2+
voltajedependiente
Canal de
K/ATP
↑ATP/ADP
Ca2+
Transportador
de glucosa
Receptor
de GLP-1
cAMP
Gránulos de
insulina
ATP
Célula β Pancreática
Moens K, et al. Diabetes. 1996;45:257-261.; Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.;
MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
Liberación
de insulina
•VILDAGLIPITNA (GALVUS)
•SITAGLIPTINA (JANUVIA )
•LINAGLIPTINA (TRAJENTA)
•SAXAGLIPTINA( KOMBILIZE)
•ALOGLIPTINA
TABLA 1
INHIBIDORES DPP4 USADOS EN ESTADOS UNIDOS PARA EL
TRATAMIENTO DE DIABETES TIPO2
INHIBIDORES DPP4
ESTADO
ALOGLIPTINA
Combinación Fija con Metformina
Combinación fija con Pioglitazona
Aprobado en el 2013
Aprobado en el 2013
Aprobado en el 2013
LINAGLIPTINA
Combinación Fija con Metformina
Aprobado en el 2011
Aprobado en el 2012
SAXAGLIPTINA
Combinación fija con Metformina XR
Aprobado en el 2009
Aprobado en el 2010
SITAGLIPTINA
Combinación fija con Metformina
Combinación Fija con Metformina XR
Aprobado en el 2005
Aprobado en el 2006
Aprobado en el 2012
Estilo de vida saludable y activo, control del peso
Monoterapia
inicial
Metfromin
Alta
Bajo riesgo
Neutral/perdida
GI / acidosis láctica
Bajo
Eficacia (↓HbA1c)
Hipoglucemia
Peso
Efectos colaterales
Costos
Combinación 2
agentes
Eficacia (↓HbA1c)
Hipoglucemia
Peso
Efectos colaterales
Costos
Combinación 3
agentes
Metformin
+
Sulfonilurea
PESO:
TZD
Alta
Alta
Mayoría de los
Riesgo moderado Riesgo bajo
Ganancia
pacientes conGanancia
DM2 con
Hipoglucemia
Edema, IC, Fx
sobrepeso / obesidad.
Bajo
Alto
Programa de estilo de
vida intensivo
Metformin
Metformin
Metformina
+
+
Sulfonilurea
TZDde los
GLP-1
agonistas
+
+
receptores
TZD
SU
o
o
¿La cirugía
I DDP-4 bariátrica?
I DDP-4
o
o
Considere
la posibilidad
arGLP-1
arGLP-1
o
de oLADA en pacientes
Insulina
Estrategias
insulina complejas
Metformin
+
Metformin
+
Inhibidor
DPP4
Intermedia
Riesgo bajo
Neutral
Raro
Alto
Metformin
+
Metformin
+
arGLP-1
Insulina (basal)
Alta
Riesgo bajo
Perdida
GI
Alto
La mas alta
Riesgo alto
Ganancia
Hipoglucemia
Variable
Insulina
Recomendaciones
Insulina *adaptadas:
múltiples
CUANDO OBJETIVO ESDosis
EVITAR
EL AUMENTO DE PESO
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
Estilo de vida saludable y activo, control del peso
Monoterapia
inicial
Metformina
Alta
Bajo riesgo
Neutral/perdida
GI / acidosis láctica
Bajo
Eficacia (↓HbA1c)
Hipoglucemia
Peso
Efectos colaterales
Costos
Combinación 2
agentes
Eficacia (↓HbA1c)
Hipoglucemia
Peso
Efectos colaterales
Costos
Combinación 3
agentes
Metformina
+
Metformina
+
Sulfonilurea
TZD
Inhibidor DPP4 arGLP-1
Alta
Riesgo moderado
Ganancia
Hipoglucemia
Bajo
Alta
Riesgo bajo
Ganancia
Edema, IC, Fx
Alto
Intermedia
Riesgo bajo
Neutral
Raro
Alto
Metformin
+
Metformina
+
Metformina
+
Metformina
+
Alta
Riesgo bajo
Perdida
GI
Alto
Metformina
+
TZD
Inhibidor DPP4 arGLP-1
+ I DDP-4 o + TZD
+ TZD
arGLP-1
Estrategias
insulina complejas
Cuando la meta es evitar hipoglucemias
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
26
Structured Lifestyle Modification Program
BMI >30 kg/m2: Consider drugs to reduce weight and GLP-1 agonist
BMI ≥35 kg/m2: Consider admission to a bariatric surgery program
Clinically
Stable
Patient
Yes
HbA1c
<8%
Specialized
management
including insulin
≥8%
Metformin
Metformin + DPP-4 inhibitor
HbA1c
HbA1c
<7%
No
≥7%
Option: DPP-4 inhibitor
Alternative: 2nd generation SU or other
<7%
≥7%
Option: Basal insulin
Alternative: GLP-1 RA instead of DPP-4
inhibitor
HbA1c
<7%
≥7%
Final Goal:
BMI ~25 kg/m2, regular physical activity, and control of HbA1c and cardiovascular risk factors
BMI = body mass index; SU = sulfonylurea.
aDPP-4 inhibitor and GLP-1 agonist not recommended for use in combination.
1. Guías ALAD sobre el Diagnóstico, Control y Tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2 con Medicina Basada en Evidencia Edición 2013.
http://www.revistaalad.com.ar/website/default.asp.
•Reconsider HbA1c
goal
•Individualize
treatment
•Specialized
management
Aumenta los niveles basales y prandiales del GLP-1
Reduce la glucosa basal y prandial
Mejora la función beta y alfa pancreática en la DM2
Incrementa la masa de células beta(en animales de
experimentación)
5. Aumenta la sensibilidad a insulina
1.
2.
3.
4.
EFICACIA CLINICA
Vildagliptina y metformina incrementan los niveles de GLP-1
en ayunas por medio de un modo de acción complementario
Niveles plasmáticos de GLP-1 intacto en los
subgrupos de vildagliptina a los 3 meses
Grupo Vilda a
20
19
Solo vilda
19
7
Vilda + met
13
GLP-1 Intacto (pM)
20
Niveles en ayunas de GLP-1 intacto basal y a los 3 meses
GLP-1 Intacto (pM)
n=
Placebo
*
BL
3 meses
BL
3 meses
BL=basal; GLP-1=péptido 1 similar a glucagón; met=metformina vilda=vildagliptina
*P <0.05 vildagliptina 3 meses vs BL; **P <0.05 vildagliptina agregada a metformina mejoró significativamente a los 3 meses vs BL.
a Incluye pacientes solo con vildagliptina y pacientes con vildagliptina más metformina
D’Alessio DA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 81–88.
**
Tratamiento de adición a la metformina (promedio diario 2.0 g)
Duración: 52 semanas
Adición a met:
vilda vs pio
Promedio global
LB ~8.4%
n=
264
246
HbA1c >9%
Promedio LB ~9.7%
63
58
-1.5
-1.5
Cambio promedio ajustado
en la HbA1c (%)
0.0
-0.2
-0.4
-0.6
-0.8
-1.0
-1.2
-1.4
-1.6
-1.8
-0.9
-1.0
No-inferior*
Vilda 50 mg dos veces x día+ met
Pio 30 mg una vez x día + met
LB=Línea de base; HbA1c=hemoglobina A1c; met=metformina; pio=pioglitazona; vilda=Vildagliptina
Población por protocolo. No-inferioridad de Vildagliptina con respecto a pioglitazona establecida en ambos márgenes de 0.4% y de 0.3%,
Intervalo de confianza 95% =(-0.05, 0.26). Cambio promedio ajustado derivado del análisis del modelo de covarianza.
Bolli G, et al. Diabetes Obes Metab. 2008; 10: 82–90; Data on file, Novartis Pharmaceuticals, CLAF237A2354
EFECTOS ADVERSOS
Add-on treatment to insulin
No. of events
No. of severe events
*
No. of events
160
120
113
80
40
0
No. of severe events
185
200
10
8
**
6
6
4
2
0
0
Vilda 50 mg twice daily + insulin
PBO + insulin
PBO=placebo; vilda=vildagliptin
*P <0.001; **P <0.05 between groups.
Fonseca V, et al. Diabetologia 2007; 50: 1148-1155.
SEGURIDAD EN EL PERFIL DE TOLERABILIDAD DE
INHIBIDORES DPP4
INHIBIDORES DPP4
EFECTOS ADVERSOS
LIMITACIONES DE USO Y
CONTRAINDICACIONES
LINAGLIPTINA
Nasofaringitis
Hipersensibilidad a Linagliptina
tales como: Urticaria,
Angioedema, Hiper-reactividad
bronquial
SEXAGLIPTINA
Infección del tracto
Urinario, cefalea, infección
del tracto respiratorio
superior
Reducción de dosis para
insuficiencia renal
SITAGLIPTINA
Infección del tracto
Urinario, nasofringitis,
Cefalea.
Hipersensibilidad a Sitagliptina
como :Anafilaxis, Angioedema y
reducción de dosis en daño
renal
Jaime A.Davison,MD DPP-4 Inhibitors in Guidelines, Endocr Pract. 2013;19 (No.6)
El riesgo de pancreatitis se asocia por el uso de terapia basados en incretinas .
1,269 pacientes hospitalizados por Pancreatitis
> Hipertrigliceridemia
( 12.9 Vs. 8.4%)
> Uso de Alcohol
(3.2% Vs. 0.2%)
> Uso de Tabaco
(16.4% Vs. 5.5%)
Obesidad
(19.6% Vs. 9.8%)
Colelitiasis
(9.1% Vs. 1.3%)
Después de ajustar las diferencias de esta población el odds Radio (OR) fue 2.01(95 %
(CI 1.37- 3.18)para ocurrencia de PANCREATITIS para pctes con tratamiento con
Incretinas (Sitagliptina o Exatinide) durante ≥ 1 mes o 2 años. NO HAY UNA
SIGNIFICATIVA ASOCIACIÓN DE PANCREATITIS CON EL TRATAMIENTO CON
INCRETINAS. Se recomienda no usar terapia basadas en incretinas en pacientes con
antecedentes de pancreatitis.
Jaime Davidson,MD,Endocrine Practice Vol. 19 N0.6 Noviembre/december 2013
SEGURIDAD CARDIOVASCULAR
En 26,000 Pacientes (Meta análisis) DPP4
Riesgo en General CV de Eventos :
Todas las Causas de Muerte
Asociados al uso DPP4 fue
:
OR para eventos CV Vs. Placebo :
MACE (Eventos Cardiov. Mayores):
CANCER :
0.76 [95% (CI 0.46- 1.25)]
0.78 [95% ( CI 0.40- 1.25)]
1.04 [95% ( CI 0.70-1.55) ]
p=0.89
0.69 [95% (CI 0.53-0.90)]
1.02(0.74 -1.40; P= .90 )
Jaime Davidson,MD,Endocrine Practice Vol. 19 N0.6 Noviembre/december 2013
Los DPP4 no tienen mayor incidencia de CA y son al
menos neutrales y probablemente protegen contra
eventos cardiovasculares .- En Examine y Savor tiene
reportes que esta clase de agentes no aumenta los
resultados adversos cardiovasculares, no hay riesgo de
pancreatitis o de cáncer pancreático.
Jaime Davidson,MD,Endocrine Practice Vol. 19 N0.6 Noviembre/december 2013
DPP-4 (METANALISIS)
Hay disminución del riesgo para Eventos
Cardiovasculares en este
metaanálisis con Linagliptina y Saxagliptina.-
Jaime Davidson,MD,Endocrine Practice Vol. 19 N0.6 Noviembre/december
2013
CONCLUSION
Bien Tolerados
Fácil Uso
Pocos Efectos Secundarios Indeseables
Con SAVOR y Examine nos dan la Seguridad de
no Aumentar Eventos CV
Opción Aceptable como segundo Fármaco
MUCHAS GRACIAS