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Tema 10
ESTRATEGIAS DE
BÚSQUEDA DE NUEVOS
FÁRMACOS
1
ESTRATEGIAS EN LA BÚSQUEDA DE
NUEVOS FÁRMACOS
1. Introducción
2. Estudio u observación fortuita de los efectos
biológicos de productos de origen natural o sintético
2.1. Origen de compuestos con actividad terapéutica:
natural, sintético
2.2 Estudio u observación fortuita en el descubrimiento
de fármacos
3. Cribado sistemático
4. Mejora de fármacos ya existentes
5. Diseño racional
6. Etapas en el desarrollo de un nuevo fármaco
2
1. Introducción
3
FÁRMACO o “principio activo”
 Molécula que produce un determinado
efecto biológico
 Descubrimiento más importante del s. XX
DESCUBRIR Y DESARROLLAR UN FÁRMACO
COOH
O
Encontrar un compuesto
– Potente
– Selectivo
– Biodisponible
– No tóxico
– Obtención a gran escala: asequible
CH3
O
O
COOH
F
N
HN
N
Et
4
DESARROLLO DE NUEVOS FÁRMACOS
Uno de los métodos más
utilizados
 Búsqueda de CABEZAS DE SERIE o
prototipos
Moléculas
que
presentan
una
actividad
interesante
 Optimización del prototipo
Modificación química para mejorar un cabeza
de serie
5
Ejemplo: antipalúdico quinina
CABEZA
DE
SERIE
HO
H
N
HN
Cl
N
CH3O
N
Quinina
N
Cloroquina
NH2
HN
Primaquina
OMe
6
Nuevos cabezas de serie
- Descubrimientos fortuitos u observaciones
casuales
- Últimas décadas:
Avance de la Bioquímica y la Biología Molecular
MÉTODOS MÁS RACIONALES
 Conocimiento
 Enzimas
 Receptores
 Ligandos endógenos
 Conocimiento de las disfunciones bioquímicas
7
Estrategias fundamentales para optimizar o
descubrir de nuevos fármacos
a) Estudio u observación fortuita de efectos
biológicos de productos de origen natural o
sintético
b) Cribado sistemático de compuestos en
ensayos biológicos o bioquímicos
c)
Mejora de los fármacos ya existentes
d)
Diseño racional
8
ESTRATEGIAS EN LA BÚSQUEDA DE
NUEVOS FÁRMACOS
1. Introducción
2. Estudio u observación fortuita de los efectos
biológicos de productos de origen natural o sintético
2.1. Origen de compuestos con actividad terapéutica:
natural, sintético
2.2 Estudio u observación fortuita en el descubrimiento de
fármacos
3. Cribado sistemático
4. Mejora de fármacos ya existentes
5. Diseño racional
6. Etapas en el desarrollo de un nuevo fármaco
9
2. Estudio u observación
fortuita de los efectos
biológicos de productos de
origen natural o sintético
2.1. Origen de compuestos con actividad
terapéutica
2.2. Estudio u observación fortuita en el
descubrimiento de fármacos
10
2.1. Origen de compuestos con actividad
terapéutica
- Productos naturales
 Origen vegetal
 Origen animal
 Microorganismos
- Síntesis química
 Síntesis total
 Semisíntesis
11
 PRODUCTOS NATURALES
 ORIGEN VEGETAL
 ORIGEN ANIMAL
 MICROORGANISMOS
12
 ORIGEN VEGETAL
Alrededor de un 50 % de los fármacos
procede de algún producto natural,
especialmente de origen vegetal, en la
actualidad
Descubrimiento de principios activos
Corteza de la quina
H
Quinina
Opio
N
OH
N
HO
O
CH3O
OH
N
Morfina
13
Descubrimiento de prototipos
Ejemplo: algunos alcaloides utilizados como prototipos
Alcaloide de la
corteza de quina
H
N
Atropina
N
HO
Ph
O
CH3O
OH
O
N
Quinina
Alcaloide de las hojas
de la belladona
14
Quinina como prototipo
ANTIPALÚDICOS DE SÍNTESIS
H
N
HN
HO
N
Cl
CH3O
N
Quinina
Alcaloide de la
quina
N
Cloroquina
NH2
HN
Primaquina
OMe
15
Atropina como prototipo
N
Alcaloide de las hojas
de la belladona
Atropina
Ph
O
OH
O
Análogos semisintéticos de acción periférica
Br
CH(CH3)2
H3C N
H
OH
CH2(CH2)2CH3
N
H
OH
H3C
O
O
O
Bromuro de ipratropio
Broncodilatador por inhalación
O
O
Butilbromuro de escopolamina (Buscapina
Tratamiento de dolores cólicos o postoperatorios
16
 ORIGEN ANIMAL




Vitaminas
Hormonas
Neurotransmisores
Tendencia actual  venenos y toxinas de
organismos marinos y reptiles
Tetrodotoxina
Aislada del pez globo
Bloquea los canales del sodio
17
 MICROORGANISMOS
Fuente importante para el descubrimiento productos
naturales con interés terapéutico
ANTIBIÓTICOS
18
2.1. Origen de compuestos con actividad
terapéutica
- Productos naturales
 Origen vegetal
 Origen animal
 Microorganismos
- Síntesis química
 Síntesis total
 Semisíntesis
19
 SÍNTESIS QUÍMICA
 SÍNTESIS TOTAL
 SEMISÍNTESIS
 Transformaciones
estructuras
que
sencillas
proceden
de
sobre
fuentes
naturales
 Utilizada en fármacos o prototipos con
estructuras muy complejas
20
SEMISÍNTESIS: Ejemplo
Penicilinas
Fermentación microbiológica
H H H
N
S
PhCH2
O
N
O
CH3 Hidrolisis
CH3
H H
S
N
O
CH3
CH3 R
CO2H
6-APA
O
CH3
CH3
CO2H
6-APA
H H H
N
S
R
Cl
S
O
química
enzimática
O
H H
N
CO2H
PEN G
H2N
H2N
N
O
CH3
CH3
CO2H
Penicilinas semisintéticas
21
Estrategias fundamentales para optimizar o
descubrir de nuevos fármacos
a) Estudio u observación fortuita de efectos
biológicos de productos de origen
natural o sintético
b) Cribado sistemático de compuestos en
ensayos biológicos o bioquímicos
c)
Mejora de los fármacos ya existentes
d)
Diseño racional
22
2. Estudio u observación
fortuita de los efectos
biológicos de productos de
origen natural o sintético
2.1. Origen de compuestos con actividad
terapéutica
2.2. Estudio u observación fortuita en el
descubrimiento de fármacos
23
2.2. Estudio u observación fortuita en el
descubrimiento de fármacos
Algunos fármacos se han encontrado de forma
“involuntaria”
Descubrimiento accidental o casual
 Penicilina
H H H
N
S
PhCH2
O
N
O
PEN G
O2N
 Nitroglicerina
O2N
O
CH3
CH3
CO2H
O
O
NO2
Nitroglicerina
 Sulfatiazol
H2N
O
S NH
O
N
S
24
 PENICILINA
Fleming
Observación de la lisis de bacterias en un
cultivo contaminado por el hongo Penicillium
 Aislamiento de la Penicilina G
 Descubrimiento de las penicilinas
H H H
N
S
PhCH2
O
N
O
PEN G
CH3
CH3
CO2H
25
 NITROGLICERINA
Alteraciones cardiovasculares en operarios relacionados
con la fabricación y la manipulación de la nitroglicerina
- Empleo terapéutico de la nitroglicerina
- Desarrollo de nitratos y nitritos : vasodilatadores
O2N
O2N
O
O
O
NO2
Nitroglicerina
O2N O
O
NO
Nitrito de amilo
O
O
Mononitrato
de isosorbida
26
 SULFATIAZOL
Alteraciones en operarios relacionados con la fabricación del
sulfatiazol (antibacteriano)
O
S NH
O
H2N
N
N
BOCIO
H2N
S
S
2-Aminotiazol
Utilizado en la
síntesis del
sulfatiazol
Sulfatiazol
(antibacteriano)
Derivados de tiourea  agentes antitiroideos
O
NH2
H2N
S
Tiourea
N
O
CH3
N S
CH3 Carbimazol
(antitiroideo)
27
ESTRATEGIAS EN LA BÚSQUEDA DE
NUEVOS FÁRMACOS
1. Introducción
2. Estudio u observación fortuita de los efectos
biológicos de productos de origen natural o sintético
2.1. Origen de compuestos con actividad terapéutica:
natural, sintético
2.2 Estudio u observación fortuita en el descubrimiento
de fármacos
3. Cribado sistemático
4. Mejora de fármacos ya existentes
5. Diseño racional
6. Etapas en el desarrollo de un nuevo fármaco
28
3. Cribado
sistemático
29
Estrategias fundamentales para optimizar o
descubrir de nuevos fármacos
a) Estudio u observación fortuita de efectos
biológicos de productos de origen
natural o sintético
b) Cribado sistemático de compuestos en
ensayos biológicos o bioquímicos
c)
Mejora de los fármacos ya existentes
d)
Diseño racional
30
Cribado o “screening”
Conjunto de ensayos biológicos que permiten explorar de
modo preliminar el perfil farmacológico de una molécula o
conjunto de moléculas, tanto de origen natural como
sintético
 Determinación de los ensayos en:
- Animal vivo
- Órganos o tejidos aislados
- Ensayos bioquímicos: afinidad de los compuestos sobre
determinadas biomoléculas  Enzimas
 Receptores
 Tipos de
cribado
Cribado exhaustivo
Cribado aleatorio
31
 Cribado exhaustivo (extensive screening)
Número reducido de moléculas
Amplia batería de ensayos
Bioquímicos
Farmacológicos
 estudiar el mayor número de propiedades biológicas
 Cribado aleatorio (random screening)
Número elevado de moléculas
•
•
•
•
Origen: natural o sintético
Gran diversidad de compuestos
Generalmente ya conocidos
Incluso con otras utilidades terapéuticas
 Búsqueda de una determinada actividad biológica
32
Cribado aleatorio (random screening)
Ejemplo: el taxol (antineoplásico)
OAc
O
OH
O
H
N
O
O
OH
HO
H
BzO AcO
O
Taxol
33
ESTRATEGIAS EN LA BÚSQUEDA DE
NUEVOS FÁRMACOS
1. Introducción
2. Estudio u observación fortuita de los efectos
biológicos de productos de origen natural o sintético
2.1. Origen de compuestos con actividad terapéutica:
natural, sintético
2.2 Estudio u observación fortuita en el descubrimiento
de fármacos
3. Cribado sistemático
4. Mejora de fármacos ya existentes
5. Diseño racional
6. Etapas en el desarrollo de un nuevo fármaco
34
4. Mejora de
fármacos ya
existentes
35
Estrategias fundamentales para optimizar o
descubrir de nuevos fármacos
a) Estudio u observación fortuita de efectos
biológicos de productos de origen
natural o sintético
b) Cribado sistemático de compuestos en
ensayos biológicos o bioquímicos
c)
Mejora de los fármacos ya existentes
d)
Diseño racional
36
 Objetivo: obtención de nuevos fármacos a partir
de FÁRMACOS CONOCIDOS
 Finalidad
Mejorar
 Perfil terapéutico o toxicológico
 Propiedades físico-químicas
 Estrategia:
Estudio de
Efectos secundarios
Metabolitos del fármaco
Intermedios de síntesis
Modificación estructural de fármacos conocidos
37
4.1. ESTUDIO DE EFECTOS
SECUNDARIOS
38
4.1. ESTUDIO DE EFECTOS SECUNDARIOS
Fármacos conocidos
Observación
de
efectos
secundarios
inesperados
Nuevos cabezas de serie
Estrategia de diseño
Efectos 2ºs terapéuticamente útiles
 modificaciones moleculares
Potenciar el efecto
Efecto terapéutico
principal de la
nueva molécula39
Ejemplo
Observación
de
efectos
sedantes
en
la
PROMETAZINA (antihistamínico de la familia de
las fenotiazinas)
CLORPROMAZINA
PROMETAZINA
N
S
S
N
N
Cl
CH3
R
N
R
Etilendiaminas
(antihistamínicos)
H3C
N CH
3
Prometazina
(Antihistamínico
con efectos sedantes)
N
H3C
CH3
Clorpromazina
(Prototipo de los
neurolépticos)
40
Otro ejemplo: sulfonamidas antibacterianas
41
4.Mejora de fármacos ya existentes
4.1. Estudio de los Efectos Secundarios
4.2.
Estudio
de
los
Metabolitos
del
de
los
Intermedios
de
Fármaco
4.3.
Estudio
Síntesis
42
4.2. ESTUDIO DE LOS
METABOLITOS DEL FÁRMACO
43
METABOLISMO
Conjunto de procesos bioquímicos a que
queda sometido todo compuesto
Favorecer su eliminación del organismo
Utilidad terapéutica de un fármaco:
total o parcialmente a alguno de sus metabolitos
Se emplean los metabolitos
44
Ejemplos
PARACETAMOL
O
HN
O
O
CH3
Acetanilida
Metabolismo
HN
CH3
Metabolismo
HN
CH3
OH
OCH2CH3
Paracetamol
Acetofenetidina
ANALGÉSICO
ANTITÉRMCO
45
IMIPRAMINA y DESIPRAMINA
Metabolito
N-desmetilado
Metabolismo
N
CH3
N
CH3
Imipramina
Prototipo de
Antidepresivos
Tricíclicos
N
N H
CH3
Desipramina
Potencia superor
46
4.Mejora de fármacos ya existentes
4.1. Estudio de los Efectos Secundarios
4.2. Estudio de los Metabolitos del Fármaco
4.3.
Estudio
de
los
Intermedios
de
Síntesis
47
4.3. ESTUDIO DE LOS
INTERMEDIOS DE SÍNTESIS
48
Intermedios sintéticos avanzados
similitud estructural con los
productos finales
misma acción farmacológica
Estudio farmacológico de los intermedios
 General
 Dirigido a unos efectos concretos
NUEVO CABEZA DE SERIE
49
 Intermedio de síntesis
VENTAJAS



Más económico
Más fácil de preparar
Funcionalización
diferente
producto final
Candidato idóneo
del
Nuevas series
50
Ejemplo:
AZT (3-azidotimidina)
- 1er fármaco antiviral para el SIDA
- Inhibidor de la enzima transcriptasa reversa
- Precursor sintético de un programa de
diseño de nuevos antivirales con estructura
de aminonucleósidos
O
CH3
HN
HO CH2 O
O
O
N
H2
CH3
HN
HO CH2 O
O
N
cat
N3
AZT
NH2
3´-amino-2´,3´-didesoxitimidina
51
ESTRATEGIAS EN LA BÚSQUEDA DE
NUEVOS FÁRMACOS
1. Introducción
2. Estudio u observación fortuita de los efectos
biológicos de productos de origen natural o sintético
2.1. Origen de compuestos con actividad terapéutica:
natural, sintético
2.2 Estudio u observación fortuita en el descubrimiento
de fármacos
3. Cribado sistemático
4. Mejora de fármacos ya existentes
5. Diseño racional
6. Etapas en el desarrollo de un nuevo fármaco
52
5. Diseño racional
53
• Aproximación más mecanística
• Puntos de partida más racionales para
el diseño de fármacos
Diseño Racional
• Estrategias más frecuentes
 Aproximación Bioquímica
 Modelización Molecular
(CADD, Computer Assisted Drug Design)
54
1. APROXIMACIÓN BIOQUÍMICA
 Obtención de nuevos fármacos a partir del
conocimiento de procesos bioquímicos
 Amplia aceptación en la actualidad
 Tendencia principal: inhibición enzimática
Ejemplo:
Inhibidores de la proteasa del virus del SIDA
O
O
HO
N
H
NH-tBu
N
OH
N
N
55
Indinavir (MK 639)
2. MODELIZACIÓN MOLECULAR
 Diseño de fármacos asistido por ordenador
Computer Assisted Drug Design (CADD)
 Reciente
 Utilización de sistemas informáticos
 Estudiar las interacciones de receptores y
enzimas con multitud de estructuras
 Diseñar compuestos con el mayor grado de
complementariedad estereoelectrónica
56
Imágenes obtenidas por ordenador
Centro activo nicotínico de LsAChBP unido al agonista
nicotínico (pdb code 1UW6)
(imagen tomada de Chem.
Med. Chem. 2007, 2, 761)
Unión de la clonidina al centro
activo del receptor adrenérgico 2ª
(imagen tomada de Chem. Med.
Chem. 2007, 2, 802)
 Ventajas de la modelización molecular
 Capacidad
para
predecir
estereoespecificidad
en
fenómenos
la
de
interacción
Fármaco-Receptor
 Diseño de nuevos cabezas de serie sin
relación estructural con otros compuestos
activos sobre el mismo sistema biológico
58
ESTRATEGIAS EN LA BÚSQUEDA DE
NUEVOS FÁRMACOS
1. Introducción
2. Estudio u observación fortuita de los efectos
biológicos de productos de origen natural o sintético
2.1. Origen de compuestos con actividad terapéutica:
natural, sintético
2.2 Estudio u observación fortuita en el descubrimiento
de fármacos
3. Cribado sistemático
4. Mejora de fármacos ya existentes
5. Diseño racional
6. Etapas en el desarrollo de un nuevo fármaco
59
6. ETAPAS EN EL
DESARROLLO
DE UN NUEVO
FÁRMACO
60
Fármaco
Medicamento
- Ensayos preclínicos
- Ensayos clínicos
Autoridades sanitarias
decisión final
ARSENAL TERAPÉUTICO
Patente
comercialización en forma
de medicamento
61
Desarrollo de fármacos
• Proceso multidisciplinar
Equipos de investigadores
diferentes
Interdependientes
de
disciplinas
• Elevado coste
Duración: 8-10, incluso 15 años
1 de 400-1000 fármacos alcanza el
mercado
62
ETAPAS EN EL DESARROLLO DE
UN FÁRMACO
1. Investigación Básica
PROCESO DE DESARROLLO
2. Desarrollo Preclínico
3. Desarrollo Clínico
63
1. INVESTIGACIÓN BÁSICA (2-4 años)
■ Descubrimiento de un nuevo fármaco
1. Identificación de un prototipo
2. Manipulación molecular del prototipo
optimización
Ensayos in vitro e in vivo
¿Mecanismo de acción?
64
1. INVESTIGACIÓN BÁSICA
• Diseño Racional ● Amplio “screening” de
• Síntesis dirigida - Colecciones de
compuestos
- Bibliotecas combinatorias
- Productos naturales
Primeros
ensayos
biológicos
Identificación del cabeza de Serie
65
1. INVESTIGACIÓN BÁSICA
Identificación del Cabeza de Serie
Solicitud
de patente
Síntesis de análogos
Valoración biológica
Modelización molecular
Optimización del cabeza de serie
Identificación del candidato a uso
clínico
66
DESARROLLO DE FÁRMACOS
DESCUBRIMIENTO (2-4 años)
Objetivo
terapéutico
Etiología y
Patogénesis
Causa de la
enfermedad
Desarrollo
de modelos
Lead
In vitro
automatización
in vivo
Optimización
Información
Diseño de
fármacos
Química
Biología
Patentes
Síntesis de
fármacos
Productos
mejores
automatización
67
ETAPAS EN EL DESARROLLO DE
UN FÁRMACO
1. Investigación Básica
PROCESO DE DESARROLLO
2. Desarrollo Preclínico
3. Desarrollo Clínico
68
2. DESARROLLO PRECLÍNICO (1-3 años)
1. Desarrollo del proceso sintético
2. Perfil farmacológico
3. Perfil toxicológico (incluyendo mutagénesis)
4. Perfil ADME
5. Estudios de estabilidad y formulación
DESARROLLO PRECLÍNICO
Presentación al comité de investigación de
nuevos fármacos
69
DESARROLLO DE FÁRMACOS
Animal entero
FASE PRECLÍNICA (3-5 años)
Pocos compuestos
Toxicidad
T. reproductiva
Mutagenicidad
Carcinogénesis
Farmacocinética
Absorción
Distribución
Metabolismo
Excreción
Gestión de calidad
Farmacodinamia
Efectos sobre
órganos
Desarrollo
Químico
Desarrollo
analítico
Desarrollo
farmacéutico
¿Cómo
fabricarlo?
¿Cómo
analizarlo
¿Cómo
formularlo?
70
ETAPAS EN EL DESARROLLO DE
UN FÁRMACO
1. Investigación Básica
PROCESO DE DESARROLLO
2. Desarrollo Preclínico
3. Desarrollo Clínico
71
3. DESARROLLO CLÍNICO
(3-6 años)
- Fase I
- Fase II
- Fase III
- Fase IV
72
3. DESARROLLO CLÍNICO
■ Fase I
• Pequeños grupos de voluntarios sanos
(no ancianos ni niños)
20-100 individuos sanos
Comportamiento del fármaco Tolerancia
en el cuerpo humano
Seguridad
• Continúan los estudios preclínicos
73
3. DESARROLLO CLÍNICO
■ Fase I
• Forma de administración
• Farmacocinética
• Toxicología crónica
Efectos secundarios
metabolitos
DISEÑO DE FÁRMACOS
74
3. DESARROLLO CLÍNICO
■ Fase II
• Administración en pequeños grupos de
pacientes (100-500)
- Indicación principal
- Dosificación
- Pautas de tratamiento
75
3. DESARROLLO CLÍNICO
■ Fase III
• Administración en un número importante
de pacientes (1000-3000)
 Eficacia y Seguridad en comparación
con otros fármacos
 Efectos secundarios
 Toxicología crónica
76
3. DESARROLLO CLÍNICO
SOLICITUD DE REGISTRO o NDA
2-3 años
Revisión de la solicitud
APROBACIÓN DE REGISTRO
1 año
COMERCIALIZACIÓN
77
3. DESARROLLO CLÍNICO
■ Fase IV
• Estudios de post-comercialización
• Administración en un número muy elevado de
pacientes (hospital, práctica general)
• Estudios en profundidad en grupos significativos
niños, ancianos, neonatos, grupos étnicos
 Eficacia y Seguridad
 Efectos a largo plazo
78