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Química Farmacéutica I
Facultad de Farmacia
Universidad de Navarra
Química Farmacéutica I
Dpto. Química Orgánica y
Farmacéutica
Química Farmacéutica I
http:/www.unav.es/organica/
Marí
María Font
María Font Arellano (4C01)
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Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica
Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular
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Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Conceptos básicos
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Química Orgá
Orgánica y Farmacé
Farmacéutica. Secció
Sección de Modelizació
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Química Farmacéutica I
2
Química Farmacéutica I
Fundamento
1. Objetivos
Estudio de los fármacos desde el punto de vista químico, así
Química Orgánica I y II
como de los principios básicos utilizados en su diseño.
2. Metodología
•Conocimiento de las estructuras químicas de los fármacos y de
sus procesos sintéticos.
•Establecimiento de relaciones entre la estructura química y su
Herramientas para la síntesis
Fármacos ya descritos
ruta sintética
•Diseño de nuevas rutas sintéticas tanto para estructuras
químicas conocidas como para nuevas entidades moleculares.
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Fármacos NUEVOS
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Química Farmacéutica I
Fundamento
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Química Farmacéutica I
imprescindible………
Química Orgánica I y II
1.
rescate de los conceptos de la química orgánica
aplicables a la retrosíntesis (los grupos funcionales, los
mecanismos, la búsqueda de los centros de reacción de las
moléculas,...etc.)
2. rescate y manejo de los conceptos de las técnicas
instrumentales aplicables a la elucidación estructural
• Grupos funcionales
• Condiciones de reacción
• Reactividad relativa
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3. visualización de procesos y fenómenos químicos (la
química en tres dimensiones, el movimiento de las
moléculas, el impedimento estérico, la forma y localización
de los orbitales, ....etc.)
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1
Química Farmacéutica I
Química Farmacéutica I
recursos complementarios
1. recursos on line para repaso de la química orgánica
acceso a material didáctico que permite el repaso agil,
sistemático y personalizado de conceptos básicos
* Manuales on line de química orgánica
* Informaciones on line sobre productos y reacciones
* Tutoriales on line de problemas y nomenclatura
http://www.cem.msu.edu/~reusch/vtxtindex.htm
http://wps.prenhall.com/esm_organic_wade_5
http://www.meta-synthesis.com/Products/ChemThes3.html
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http://www.cem.msu.edu/~reusch/vtxtindex.htm
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Química Farmacéutica I
recursos complementarios
2. Recursos on line para repaso de Técnicas
Espectroscópicas
planteamiento y resolución de casos prácticos en
elucidación estructural: espectroscopía de IR, RMN,
masas, UV-visible
* Manuales de espectroscopía
* Tutoriales de problemas
* Bases de datos
http://www.umass.edu/microbio/chime/ir-spect/
http://www.cis.rit.edu/htbooks/nmr
http://www.chem.ucla.edu/~webspectra
http://www.aist.go.jp/RIODB/SDBS/cgi-bin/cre_index.cgi
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Química Farmacéutica I
Química Farmacéutica I
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http://www.umass.edu/microbio/chime/ir-spect/
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http://www.cis.rit.edu/htbooks/nmr
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2
Química Farmacéutica I
Relaciones
Química Farmacéutica I
Fármaco, Droga y Medicamento
Fármaco: o principio activo, sustancia pura, químicamente
definida, extraída de fuentes naturales o sintetizada en el
laboratorio, dotada de una actividad biológica, que puede ser o
no aprovechada por sus efectos terapéuticos.
•Técnicas Instrumentales
•Farmacología
•Química-Física
•Bioquímica
•Fisiología
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Droga: en castellano significa, estrictamente, una materia
prima de origen animal o vegetal, que contiene uno o varios
principios activos y que no ha sufrido manipulación, salvo la
necesaria para su conservación.
Medicamento: un fármaco que tiene una actividad biológica útil
desde el punto de vista terapéutico, que ha sido necesario
proseguir su desarrollo, lo que supone
• Presentación como una forma terapéutica
• Aprobación para su comercialización tras superar los
correspondientes controles.
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Química Farmacéutica I
Clasificación estructural de los fármacos
1. Estructuralmente inespecíficos
Fármacos cuya acción no está directamente relacionada con su
estructura, o bien esta relación no se conoce.
Generalmente
actúan
modificando
las
propiedades
fisicoquímicas de un medio biológico, por ejemplo una
CH3
membrana.
N
H3C
HO
OH
cloruro de cetiltrimetilamonio (antibacteriano)
+
Clasificación estructural de los fármacos
2. Estructuralmente específicos
Fármacos en los que una mínima modificación estructural puede
llevar a un compuesto inactivo o con una actividad biológica
totalmente diferente, a menudo inesperada.
O
H2N
S
CH3
Cl-
O
H
N
N
O
CH3
H 3C
N
N
H
N
SO2NH2
S
S
Sulfatiazol
(antibacteriano)
Acetazolamida
(diurético)
estructuras parecidas pueden ejercer la misma acción
CH3
hexilresorcinol
(antibacteriano)
Química Farmacéutica I
estructuras muy diversas
pueden ejercer la misma acción
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Química Farmacéutica I
¿Cómo clasificaremos los fármacos en
QFI?
* Emplearemos un nuevo criterio: la ruta
sintética
farmacó
conjunto
de
elementos
estructurales
farmacóforo:
foro:
relacionable objetivamente con la actividad biológica de la
molécula
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Idea de partida
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La actividad biológica se puede interpretar como
“una reacción” entre una macromolécula (la diana
biológica) y otra molécula, el llamado fármaco.
* Los agruparemos según la posibilidad
de compartir rutas sintéticas para su
obtención
* No tendremos en cuenta su actividad
biológica
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el efecto bioló
biológico será
será
considerado como un “producto”
producto”
de una “reacció
reacción quí
química”
mica”
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Química Farmacéutica I
Los receptores (I)
Receptor: fracción estructural de un biopolímero (enzima,
ácido nucleico, canal iónico, etc) cuya interacción con una
molécula endógena o exógena se traduce en una respuesta
biológica, generalmente consecuencia de una sucesión de
fenómenos bioquímicos.
Los receptores (II)
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Tipos
1. De membrana
célula
núcleo
Receptor
Macromolécula biológica
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Los receptores (II)
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Tipos
Los receptores (II)
Química Farmacéutica I
Tipos
2. Intracelulares
célula
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Los receptores (III)
célula
3. Nucleares
núcleo
núcleo
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Los receptores (III)
Tipos
Tipos
4. Enzimáticos
4. Enzimáticos
Sustrato
Enzima
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Productos
Sustrato
Enzima
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Complejo
Enzima-Sustrato
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4
Los receptores (III)
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Química Farmacéutica I
Reacció
Reacción quí
química
Tipos
reactivos
4. Enzimáticos
productos de partida
Productos
Sustrato
Interacción entre moléculas deshaciendo
enlaces (ruptura) y haciendo otros (formación)
A+B
C+D
∆G = - RT lnK
Enzima
Complejo
Enzima-Sustrato
intermedio reacció
reacción
producto reacción
∆G = ∆H - T∆S
Reactivos de partida
Productos
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Química Farmacéutica I
Química Farmacéutica I
Actividad bioló
biológica
Actividad bioló
biológica
Interacción entre moléculas (receptor o diana
biológica y fármaco) consecuencia de la cual
aparece un producto llamado actividad biológica
Interacción fármaco (F) y receptor (R)
Interacción sustrato (S) y enzima (E)
A+B
C+D
∆G = - RT lnK
∆G = ∆H - T∆S
Receptor y Fá
Fármaco
complejo receptor fá
fármaco
Actividad bioló
biológica
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ejemplos
F+R
[FR]
F + R + respuesta
S+E
[SE]
E + producto(s)
bioló
biológica
de reacció
reacción
unidos por
• enlaces químicos (covalente, de transferencia de carga, de hidrógeno, etc.)
• interacciones atractivas (atracciones ión-ión, dipolo-dipolo, etc.)
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ejemplos
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Química Farmacéutica I
Acetilcolinesterasa
Acetilcolinesterasa
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5
ejemplos
Química Farmacéutica I
Química Farmacéutica I
Acetilcolinesterasa
Acetilcolinesterasa
O
CH3
+
N
O
H3C
Acetilcolina, sustrato natural
CH3
CH3
H3C
O
Fisostigmina, inhibidor
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ejemplos
K-1
acilenzima
K2
[E.A[E.A-X]
E-A
O
O
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OH
Ser
His
N
H 2O
H
E + HOA
E = ECA
A
CH3
K3
HX
H3C-CO-O-CH2-CH2-N+(CH3)3
H
CH3
H
N
Asp ó Glu
K+1
N
O
N
H
ejemplos
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complejo
N
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Acetilcolinesterasa
E + AA-X
H3C
O
Acetilcolina
Tyr
X
ACE
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ejemplos
Asp ó Glu
O
O
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Química Farmacéutica I
Hidrólisis de la acetilcolina catalizada por ACE
OH
N
CH3
+
N CH3
CH3
O
H3 C
H
N
O
:N
O H
Ser
His
H3C +
H3C N
H3C
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R
+
H N
NH
His
O
H3C
CH3
H
O
O
HOR
Ser
O
O
O
H3C
NH
O
O
H :N
NH
O
H3C
H2O
N
O
H
O
NH
Acetil-enzima
O
Tyr
H3C
O
O
ACE
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H
+
H N
NH
OH
CH3COOH
N
NH
Enzima libre
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6
Inhibición de la ACE por la fisostigmina
Química Farmacéutica I
O
H3C
N
N
O
N
H
O H
H
CH3
H3C
CH3
NH
:N
O
N
H
O
Ar
O
H N
+
NH
HOAr
Ser
His
H
N
H3C
O
O
O
H :N
NH
Química Farmacéutica I
Síntesis de fármacos
H3C
H2O
H3C
H
N
O
N
O
H
NH
Síntesis de moléculas
conocidas con actividad
biológica
Estudio de procedimientos síntéticos
Acetil-enzima
H
N
H3C
O
O
O
H
+
H N
NH
OH
CH3NHCOOH
N
NH
Enzima libre
Estrategia de síntesis
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Química Farmacéutica I
Química Farmacéutica I
Síntesis de NUEVOS fármacos
Estrategia sintética
Desconexiones
Estrategia de síntesis
aislamiento de sintones
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Química Farmacéutica I
Química Farmacéutica I
Estrategia sintética
Desconexiones
Equivalentes sintéticos
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Estrategia sintética
IS
S
E
T
Desconexiones
N
Í
S
O
R
T
E
sintéticos
REquivalentes
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Orgánica y Farmacé
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7
Química Farmacéutica I
La retrosíntesis: los pasos
La retrosíntesis: los pasos
1. Se define cual es la molécula objetivo
H3C
3. Se proponen los equivalentes sintéticos de los que se
van a obtener los sintones
H3C
CH3
Cl
CH3
H3C
Química Farmacéutica I
Cl
+
Cl
OH
H3C
2. Se plantea cual es el punto de desconexión más lógico
(desconexión C-X)
Cl
+
Cl-
sintón positivo sintón negativo
sintón catiónico sintón aniónico
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Química Orgá
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La retrosíntesis: los pasos
Química Farmacéutica I
5. Se estudian los mecanismos de las reacciones
propuestas
Cl-
HCl
4. Se plantean las reacciones que pueden tener lugar entre
los reactivos elegidos
OH + HCl
Cl + H2O
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La retrosíntesis: los pasos
Química Farmacéutica I
6. Se plantean equivalentes sintéticos alternativos
+
Cl-
HCl
7. Se plantean las
equivalentes sintéticos
+
reacciones
con
estos
HCl
nuevos
Cl
S N1
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La retrosíntesis: los pasos
Química Farmacéutica I
8. Se estudia el mecanismo de estas reacciones
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Química Farmacéutica I
La retrosíntesis: consideraciones (I)
Manipulación de grupos funcionales: el medio ácido
OH + HCl
Cl + H2O
mal grupo saliente
OH + H+
adició
adición al doble enlace
9. Se eligen los equivalentes y la ruta más adecuada
(menos pasos, mayor rendimiento, más económica, menos
contaminante......etc).
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+
O H
H
buen grupo saliente
¿hay otras opciones?
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8
Química Farmacéutica I
La retrosíntesis: consideraciones (II)
Manipulación de grupos funcionales: los grupos tosilo y
mesilo
Química Farmacéutica I
La retrosíntesis: consideraciones (III)
Manipulación de grupos funcionales: mecanismo de
formación de tosilatos y mesilatos
O
R
R
O
S
CH3
tosilato
O
OH
O
R
mal grupo saliente
O
S
CH3
mesilato
O
buenos grupos salientes
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Química Farmacéutica I
La retrosíntesis: consideraciones (IV)
Manipulación de grupos
tosilatos y mesilatos
funcionales:
empleo
de
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Química Farmacéutica I
La retrosíntesis: consideraciones (V)
Manipulación de grupos funcionales
Mejora en principio de la reacción
Posibilidad de problemas derivados de
los distintos mecanismos
mecanismo SN2
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Química Farmacéutica I
Química Farmacéutica I
La retrosíntesis: consideraciones (VI)
¿Podriamos sintetizar el cloruro de t-butilo mediante un
mecanismo SN2?
Se plantea la síntesis, por ejemplo, a través de la formación
de un mesilato y posterior ataque de un anión cloruro
La retrosíntesis: conclusiones
Plantear desconexiones correctas
Plantear conexiones correctas
2º. Ataque del cloruro
Ruta de síntesis correcta con equivalentes
sintéticos adecuados
La reacción SN2 NO FUNCIONA sobre un sustrato 3ario
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