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Sociedad Iberoamericana
de Información Científica
Ibandronato para la Prevención de las Fracturas
no Vertebrales: Análisis Combinado de los Datos Individuales
de los Pacientes
Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC en base al artículo
Ibandronate for the Prevention of Nonvertebral Fractures:
A Pooled Analysis of Individual Patient Data
de los autores
Cranney A, Wells GA, Yetisir E, Adami S, Cooper C, Delmas PD, Miller PD,
Papapoulos S, Reginster JY, Sambrook PN, Silverman S, Siris E y Adachi JD.
El artículo original fue editado por
Osteoporosis International
20(2):291-297, Feb 2009
El ibandronato se asocia con la prevención de las fracturas no vertebrales en las pacientes
posmenopáusicas, con una relación directa entre la dosis y la respuesta. La administración
de dosis acumulativas anuales elevadas se relaciona con la reducción del riesgo de fracturas
vertebrales en este grupo poblacional.
Introducción
El ibandronato es un potente bisfosfonato nitrogenado que
se utiliza para el tratamiento de la osteoporosis (OP) posmenopáusica en numerosos países. Su potencia relativamente
elevada en comparación con otras drogas de este grupo permite
una administración eficaz en forma trimestral (intravenosa) o
mensual (oral).
Los autores proponen la revisión de 8 ensayos aleatorizados,
efectuados en pacientes con diagnóstico de osteoporosis
posmenopáusica. En dos de estos trabajos, controlados con
placebo, se evaluó el efecto de la administración diaria o
intermitente de ibandronato por vía oral o intravenosa sobre las
fracturas vertebrales. En uno de estos artículos, la dosis diaria
de 2.5 mg se asoció con la reducción significativa del número
de fracturas vertebrales clínicas y radiológicas, si bien no
disminuyó la cantidad de fracturas no vertebrales (FNV). En la
otra publicación, se determinó que la administración de una
dosis trimestral, por vía intravenosa. de 0.5 mg o 1 mg de ibandronato no tuvo efectos sobre la incidencia de FNV en
comparación con el placebo. Sin embargo, los investigadores
atribuyen esta falta de eficacia a la baja dosis empleada y su
escasa acción sobre la reabsorción ósea.
En cambio, en otros dos trabajos de no inferioridad se
evaluaron los efectos de la aplicación de altas dosis de ibandronato con una mayor dosis acumulativa anual (DAA) y con
intervalos más prolongados entre las dosis. Todos los esquemas
terapéuticos mensuales de ibandronato administrado por vía oral
o intravenosa no fueron inferiores a la administración diaria de
2.5 mg en relación con la densidad mineral ósea (DMO) y los
marcadores de recambio óseo. Adicionalmente, los dos esquemas
de administración intravenosa y el regimen basado en la administración de 150 mg por vía oral fueron superiores al esquema
de 2.5 mg diarios por vía oral en términos de densidad mineral
ósea de la columna lumbar.
En este contexto, los autores postulan como objetivo de
esta revisión la estimación de los efectos de las diferentes
DAA de ibandronato sobre las FNV en mujeres con OP posmenopáusica.
Materiales y métodos
Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica de los ensayos
clínicos de tratamiento con ibandronato de al menos un año de
duración, disponibles en las bases de datos Medline, Embase y
Cochrane Central Register of Controlled Trials, publicados entre
1999 y 2006. Se incluyeron los artículos en los que las pacientes
tuvieran un T-score ≤ -2.5 en las vértebras lumbares, prevalencia
de fracturas vertebrales superior al 20% o una media de edad
mayor de 60 años.
Se definió como criterio de valoración a las FNV asociadas con
la OP con localización en húmero, clavícula, muñeca, pelvis, cadera o miembros inferiores.
Se obtuvieron todos los datos demográficos de las participantes
y para el análisis se aplicó un modelo por intención de tratar.
Debido al uso de distintas dosis, vías de administración e
intervalos entre las dosis, se empleó la DAA, definida como la
dosis total anual de bisfosfonatos absorbidos y biodisponibles
para el hueso. A tal fin, los autores señalan que se absorbe el
100% de la dosis intravenosa y el 0.6% de la dosis oral.
Se aplicaron modelos de regresión proporcional de riesgo
ajustados por las distintas variables disponibles en los trabajos,
como los antecedentes de fracturas clínicas, la edad y la DMO
de la columna lumbar.
Resultados
En el análisis combinado se incluyeron 8 ensayos, en dos de
los cuales se obtuvieron datos de subgrupos de pacientes tanto
con DAA elevadas como con dosis bajas. Si bien en ambas
publicaciones se emplearon diferentes concentraciones de
ibandronato y distintas vías de administración, los investigadores
aclaran que el diseño de cada estudio y los criterios de inclusión
fueron similares.
Los autores compararon una DAA ≥10.8 mg (150 mg
mensuales por vía oral, 2 mg por vía intravenosa, bimestrales, y
3 mg por vía intravenosa, cada 3 meses) con una DAA ≤ 7.2 mg
(100 mg mensuales por vía oral o 2.5 mg diarios, entre otros).
De acuerdo con los resultados de los dos ensayos y en relación
con las FNV, se obtuvo un hazard ratio (HR) de 0.635 para los dos
estudios de no inferioridad (n = 2 924). Un efecto similar se observó
en la comparación de la DAA ≥ 10.8 mg con otras dosis elevadas
(HR = 0.621 y p = 0.038) en relación con una DAA ≥ 5.5 mg).
Cuando se efectuó el ajuste estadístico con las demás variables
consideradas, después de un año de tratamiento, la DAA > 12
mg se asoció con un HR de 0.550 en comparación con la DAA
de 5.5 mg. En general, este ajuste tuvo mínimos efectos sobre
Discusión
Se dispone de numerosos trabajos aleatorizados en los cuales
se han evaluado diferentes concentraciones, vías de administración e intervalos entre dosis de ibandronato, que han demostrado cuales son las dosis más apropiadas para la prevención
de las fracturas vertebrales y cuales son aquellas dosis que resultan
inefectivas. De este modo, en los ensayos de no inferioridad que
compararon la administración de dosis elevadas e intermitentes
con la indicación diaria por vía oral, se demostró que las altas
DAA se asociaron tanto con mayor incremento en la DMO como
con mayor reducción del recambio óseo.
En función de estos resultados, los autores elaboraron la
hipótesis de que la eficacia del ibandronato para las FNV
guardaba relación con una elevada DAA y un prolongado intervalo entre las dosis. De este modo, la DAA ≥ 10.8 mg (150 mg
mensuales por vía oral o 3 mg por vía intravenosa, trimestrales)
fue significativamente más eficaz para reducir la prevalencia de
estas lesiones que las dosis menores. La DAA de 12 mg disminuyó
la incidencia de FNV en un 43%, mientras una DAA ≥ 10.8 mg
se relacionó con un descenso del 38%, en coincidencia con las
acciones del fármaco sobre la DMO y los parámetros de recambio
óseo.
De esta manera, los investigadores consideran que las dosis
de ibandronato que se utilizan en la práctica clínica se asocian
con la protección contra las FNV. Estos efectos persisten luego
de los 2 años de tratamiento. Sin embargo, reconocen que no
encontraron estudios controlados con placebo en los que se
demostrara de forma directa la eficacia del fármaco sobre las
FNV. De todos modos, sostienen que, en el presente análisis,
se redujo la posibilidad de sesgo por medio de la metodología
estadística empleada, que permitió ampliar los intervalos de
confianza y, en consecuencia, conservar los efectos del tratamiento. Por otra parte, admiten que no se incluyó como
covariable a las fracturas vertebrales, sino que se consideró el
antecedente de fracturas, un dato disponible en todos los
ensayos evaluados. De la misma manera, no se dispuso de la
información acerca de los cambios en la DMO de la columna
lumbar, si bien este parámetro no se asoció significativamente
con la reducción del riesgo de las FNV después del ajuste
estadístico. Por último, no pudieron evaluarse los efectos directos
del ibandronato sobre el riesgo de las fracturas de cadera, debido
al escaso número de casos tanto en los grupos placebo como
en las cohortes de tratamiento.
Conclusiones
La administración de dosis elevadas quincenales y mensuales
de ibandronato por vía intravenosa se asocia con efectos
significativos sobre los marcadores vinculados al riesgo de
fracturas, como la DMO de la columna lumbar y la cadera y los
parámetros de recambio óseo, en comparación con las dosis
bajas diarias. De acuerdo con los autores, por medio del análisis
conjunto de los datos individuales de las pacientes, se observó
que el tratamiento con dosis elevadas de ibandronato durante 2
años redujo significativamente el riesgo de FNV entre el 38% y
43% en relación con la indicación de 2.5 mg diarios por vía oral.
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los resultados, sin interacciones significativas entre las
características de los pacientes o del nivel de tratamiento.
Por otra parte, en la comparación entre una dosis equivalente
a una DAA de 5.5 mg (n = 3 212, tres trabajos) y el placebo se
calculó un HR de 1.073, no significativo aun después de
incrementar el tamaño del grupo placebo con la inclusión en
esa cohorte de las pacientes que recibían dosis ineficaces, o de
expandir las dosis en el subgrupo con bajos valores de DAA
(HR = 0.99, n = 6 465).
Más recientemente, ensayos de no inferioridad que evaluaron
altas DAA compararon el uso de altas dosis en forma
intermitente con la administración oral de 2.5 mg de ibandronato. Ambos ensayos demostraron una marcada reducción
en el recambio óseo y un marcado incremento en la DMO en la
rama de pacientes tratados con altas DAA de ibandronato en
comparación con aquellos que recibieron 2.5 mg diarios. En
este aspecto, dicen los autores, luego de dos años de
tratamiento con 150 mg mensuales de ibandronato se
comprobó un incremento de la DMO de la columna lumbar
del 6.6% en comparación con 5% en el grupo que recibión
2.5 mg (p<0.001).
También se observó un incremento significativo de la DMO a
nivel de la cadera con altas DAA luego de recibir 150 mg
mensuales por vía oral y 3 mg por vía intravenosa cada 3 meses.
De acuerdo con estos resultados, los autores dicen que la eficacia
del ibandronato en la reducción de la incidencia de FNV puede
estar asociada con el hecho de alcanzar altas DAA con largos
intervalos libres de administración de la droga.
Los autores agregan que los resultados de su estudio
demuestran que la DAA de ibandronato ≥ 10.8 mg resultó
significativamente más efectiva para reducir la incidencia de FNV.
Este análisis de las altas DAA, señalan los autores, adquiere
relevancia pues incluye dosis utilizadas en la práctica clínica, es
decir, 150 mg mensuales y 3 mg por vía intravenosa cada
3 meses. Los resultados obtenidos también son consistentes con
el hecho de la eficacia de 12 mg y ≥ 10.8 mg como DAA de
ibandronato al reducir el riesgo de FNV en forma significativa,
43% y 38%, respectivamente, en tanto con una DAA ≥ 7.2 mg
la reducción alcanzada del 25% resultó no significativa.
Estos resultados señalan que las dosis de ibandronato utilizadas
habitualmente en la práctica clínica confieren una significativa
protección frente al riesgo de fracturas no vertebrales y este
efecto se observó luego de 2 años de tratamiento. De esta forma,
el ibandronato en altas DAA puede ser otra forma de reducir la
incidencia de FNV igual que otros bifosfonatos. Entre las
limitaciones de su estudio los autores señalan que no se realizó
control con placebo