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REVISTA DE Patología Respiratoria
Volumen 19 • Suplemento 1 • Abril 2016
la experiencia que escribe el futuro
Experiencia a largo plazo en el tratamiento de la FPI
Á. Casanova Espinosa
Servicio de Neumología. Hospital Universitario del Henares. Madrid.
Rev Patol Respir. 2016; 19(Supl.1): S107-S108
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad
crónica, de etiología desconocida, limitada al pulmón, que
se caracteriza por un patrón anatomopatológico de neumonía intersticial usual (NIU). Suele cursar con un deterioro
progresivo de la función pulmonar, que conlleva el fracaso
respiratorio y la muerte. La mediana de supervivencia es de
3 a 5 años desde el diagnóstico. Durante años el tratamiento
de la FPI se ha basado en la combinación de corticoides e inmunosupresores. Los resultados del estudio PANTHER-IPF en
el año 2012, demostraron un aumento de la mortalidad, de
las hospitalizaciones y de los efectos adversos en los pacientes tratados con prednisona, azatioprina y N-acetilcisteína
frente a placebo1. Hoy día no está justificado el uso de la
“triple terapia” en la FPI.
Pirfenidona (5-methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridone) es el
primer fármaco antifibrótico que ha sido aprobado en Europa,
Norteamérica, Asia y América latina para el tratamiento de
la FPI. Pirfenidona ha sido investigado en tres ensayos clínicos multinacionales, randomizados, controlados con placebo.
Los ensayos CAPACITY 004 y 006, completados en 2010 y
el ensayo ASCEND cuyos resultados fueron publicados en
2014. La pirfenidona inhibe la proliferación fibroblástica y
la formación de colágeno de una manera dosis dependiente.
Reduce la producción de determinadas citocinas profibróticas
como el TNF-α, el TGF-β y el PDGF.
En el estudio CAPACITY 004, en la semana 72 pirfenidona 2.403 mg/día redujo significativamente el descenso de
la FVC comparado con placebo (-8,0% SD 16,5 vs -12,4%
SD 18,5) (p=0,001). El efecto del tratamiento era evidente
desde la semana 24 y se mantenía hasta la semana 72.
La progresión de la enfermedad (medida por la caída de la
FVC de un 10%) fue significativamente mayor en el grupo
placebo. 60 pacientes (35%) de 174 en el grupo placebo
tuvieron una caída de al menos un 10% de la FVC frente
a 35 (20%) de 174 pacientes que recibieron pirfenidona
(p=0,001). En el estudio CAPACITY 006 no se observaron
diferencias significativas entre grupos en el cambio en el
porcentaje de la FVC en la semana 72. Sin embargo, se
observó un beneficio significativo del tratamiento desde la
semana 12 hasta la semana 48. Los resultados conjuntos
Revista de Patología Respiratoria Vol. 19 Supl. 1 - Abril 2016
de los 2 estudios mostraron una reducción significativa de
la caída de la FVC en el grupo de pirfenidona (-8,5% frente a -11%). En el análisis conjunto de los dos estudios, la
pirfenidona redujo el riesgo de muerte o progresión de la
enfermedad un 26% comparado con placebo. También se
observaron diferencias significativas en la PM6M a favor de
pirfenidona2. Estos resultados condujeron a la aprobación del
tratamiento por la agencia europea del medicamento (EMA)
en 2011. La Food and Drug Administration (FDA) solicitó un
tercer ensayo clínico para determinar la eficacia del fármaco.
El estudio ASCEND publicado en el año 2014 demostró
un efecto beneficioso de pirfenidona al cumplirse el objetivo primario. A las 52 semanas, 46 pacientes en el grupo
de pirfenidona (16,5%) frente a 88 pacientes en el grupo
placebo (31,8%) tuvieron un descenso de la FVC ≥ 10% o
fallecieron, lo que supone una reducción relativa del riesgo
de progresión o muerte de casi un 50%3. Aunque el diseño
del estudio no tiene potencia estadística significativa para
demostrar el efecto sobre la mortalidad, un análisis preespecificado de los datos conjuntos de los ensayos CAPACITY
y ASCEND (1247 pacientes en total) demostró una reducción
del riesgo de muerte por cualquier causa al año de un 48%
en los pacientes tratados con pirfenidona.
A pesar de que pirfenidona se aprobó en Europa en el
año 2011 no fue comercializada en España hasta septiembre
del año 2014. Gracias al programa Named Patient Program
(NNP), patrocinado por Intermune, los neumólogos españoles
hemos podido usar el fármaco en los pacientes con FPI antes
de su comercialización4.
Un análisis de la fase abierta de los diferentes ensayos
clínicos, como el estudio RECAP, ha demostrado que los efectos beneficiosos de pirfenidona se siguen manteniendo a lo
largo del tiempo con un buen perfil de seguridad5.
Dado que los primeros pacientes se incluyeron en los
estudios CAPACITY en el año 2006, se dispone de datos de
seguimiento a largo plazo (hasta 9,9 años) que demuestran
que pirfenidona es segura y generalmente bien tolerada6.
Otro hallazgo significativo de las observaciones a largo plazo
es el hecho de que un 49% de los pacientes inicialmente
randomizados a pirfenidona en los ensayos CAPACITY o posS107
teriormente incluidos en el estudio RECAP, permanecía con
el fármaco después de 5 años de seguimiento7.
Entre los efectos adversos más habituales se encuentran
las manifestaciones gastrointestinales (naúseas, dispepsia,
anorexia, diarrea) y las reacciones cutáneas por fotosensibilidad. La dosis habitual de pirfenidona es de 2.403 mg/día,
dividida en tres tomas. Debe administrarse con las comidas
para reducir la concentración pico plasmática y disminuir
el riesgo de síntomas digestivos. En algunos pacientes con
persistencia de los síntomas gastrointestinales es aconsejable
una reducción de la dosis o incluso, la suspensión temporal
hasta el control de los síntomas. La administración de fármacos procinéticos, que favorezcan el vaciamiento gástrico,
y los antieméticos e inhibidores de la bomba de protones
pueden ser útiles para mitigar los efectos adversos gastrointestinales en los pacientes tratados con pirfenidona.
Entre las medidas para prevenir los efectos adversos
cutáneos se recomienda evitar la exposición solar (principalmente en las 2-3 horas posteriores a la toma de pirfenidona),
usar ropa que proteja del sol (manga larga, sombrero) y
la aplicación de cremas de amplio espectro frente a rayos
UVA y UVB8.
Nintedanib, un inhibidor triple de los receptores tirosinaquinasa ha sido aprobado recientemente para el tratamiento
de la FPI tras los resultados beneficiosos de los ensayos
clínicos TOMORROW e INPULSIS. Nintedanib 150 mg dos
veces al día ha demostrado reducir la caída de la FVC en
torno a un 50% frente a placebo.
Tras numerosos ensayos clínicos fallidos con diferentes
moléculas antiinflamatorias y antifibróticas, por fin hoy día
disponemos de fármacos antifibróticos que han demostrado
enlentecer la pérdida de función pulmonar frente a placebo
en los pacientes con FPI. Queda aún un largo camino por
S108
recorrer. Se siguen investigando nuevos fármacos o combinaciones de ellos que auguran un futuro esperanzador en la FPI.
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Revista de Patología Respiratoria Vol. 19 Supl. 1 - Abril 2016