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FARMACOLOGÍA FARMACODINAMIA I RELACIÓN CONCENTRACIÓN-EFECTO PROPIEDADES DE UN FÁRMACO: FARMACOCINÉTICA DROGA FARMACODINAMIA DROGA BIOFASE D D Absorción Distribución Eliminación FC Unión a biofase Mecanismo de acción Efectos farmacológicos Efectos adversos FD PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS DE UNA DROGA UNIÓN L + DROGA DROGA aspirina R ACCIÓN LR RECEPTOR RECEPTOR COX EFECTO FACTORES DEPENDIENTES DE TEJIDO DROGA RESPUESTA MEDIO ACCIÓN Inhibición actividad adrenalina α-adrenérgico Aumenta entrada Ca anestésicos locales Canales de Na (VOC) Inhiben apertura EFECTO analgésico antiinflamatorio presión arterial bloqueo sensitivo anestesia SITIOS Y MECANISMOS DE ACCIÓN DE FÁRMACOS: DISTRIBUCIÓN DE LOS BLANCOS MOLECULARES CONOCIDOS canales iónicos desconocidos receptores nucleares 2% 5% 7% DNA 2% hormonas y 11% factores 28 % enzimas 45 % receptores de membrana N = 483 Science 287: 1960-64, 2000 EFECTOS A DISTINTOS NIVELES: SUBCELULAR CELULAR, TISULAR ORGANÍSMICO SOCIOLÓGICO MECANISMOS DE ACCIÓN DE FÁRMACOS: MECANISMOS ESPECÍFICOS INESPECÍFICOS Unión específica saturable no j unión alta afinidad Concs. bajas, Conc. altas, unión baja j afinidad Especificidad biológica Muy baja Posibilidad de antagonismo no (Hay drogas que actúan por ambos mecanismos mecanismos, por ejemplo los anestésicos locales sobre la subunidad de canales de Na (específ.) sobre los lípidos p de membrana ((inespecíf.) p ) UNIÓN, ACCIÓN Y EFECTO DE UNA DROGA UNIÓN L DROGA + R RECEPTOR DOSIS O CONCENTRACIÓN DE LA DROGA ACCIÓN EFECTO LR RESPUESTA EFECTO O RESPUESTA DE LAS CÉLULAS TEJIDOS U ÓRGANOS Ó ¿Cómo y dónde se mide esta respuesta? Diferencias entre ocupación y respuesta Ecuación de Hill RELACIÓN ENTRE LA CONCENTRACIÓN Y EL EFECTO L + R LR EFECTO CURVAS CONCENTRACIÓN-RESPUESTA GRADUALES (sistema aislado) Efecto E Escala l aritmética it éti Efecto (DROGA) E Escala l llogarítmica ít i (DROGA) CURVAS CONCENTRACIÓN-RESPUESTA CUANTALES (en una población) Efecto (DROGA) EVALUACIÓN DE LA RELACIÓN CONCENTRACIÓN-RESPUESTA TRANSDUCTOR Y REGISTRO AGUA a 37 C MEDIO CON SALES Y FUENTE DE ENERGÍA TEJIDO GASEO DE OXÍGENO Y DIÓXIDO DE CARBONO AGUA a 37 C RELACIÓN ENTRE LA CONCENTRACIÓN Y EL EFECTO L + R LR EFECTO CURVAS CONCENTRACIÓN-RESPUESTA GRADUALES (sistema aislado) Ef t Efecto Escala aritmética Ef t Efecto (DROGA) Escala logarítmica Primeras teorías de receptores (DROGA) Un poco de historia… Langley 1905 Concepto de RECEPTOR Antes de los 70’ Farmacología clásica en animal entero, órgano aislado, tejido Década del 70’ “Binding” Binding Década del 80’ Clonado y secuenciación Década del 90’ 90 Biología g Molecular ESTUDIO DE RECEPTORES A TRAVÉS DE SISTEMAS DE EXPRESION HETERÓLOGA CLASIFICACIÓN C S C C Ó DE RECEPTORES C O S Ionotrópicos Metabotrópicos Factores de transcripción Receptores “protein-kinasas” NH2 Unión ligando DNA COOH Citosol Núcleo Acetilcolina AMPA, NMDA GABAA 5HT3 Glicina mGluR Muscarínico Adrenérgico Dopamina Serotonina 17-Estradiol Progesterona Aldosterona Cortisol Citosol Catálisis Insulina Citokinas Péptidos Factores de crecimiento Respuesta biológica en animal entero, órgano aislado,tejidos, i l d t jid etc t Cómo se estudian los receptores? Estudios de “binding” en homogenatos o rebanadas de tejido Log Kd Registros electrofisiológicos (intracelulares “patch (intracelulares, patch clamp”) Clonado y secuenciación Ingeniería genética y molecular molec lar Expresión en distintos modelos Animales transgénicos Bacterias, levaduras Células de mamíferos Modelos de expresión p heteróloga Cultivos organotípicos Ovocitos de Xenopus laevis http://www.nih.gov/science/models/ Remoción de ovarios y oviductos Los ovocitos se encuentran dentro de lóbulos de tejido conectivo Vasos sanguíneos La apertura de los lóbulos permite observar ovocitos en distintos estadíos del desarrollo. En el ovocito maduro pueden observarse dos hemisferios bien diferenciados. Hemisferio animal Hemisferio vegetal Expresión de receptores en ovocitos de Xenopus Laevis Dopamine El ovocito es impalado por dos microelectrodos de 1µm de diá t y d diámetro de esa fforma llas corrientes i t ió iónicas i son registradas a través de la técnica de ¨Fijación de voltaje con dos electrodos¨ Colagenización de ovocitos Miledi, Parker and Sumikawa, 1989 Diferencias regionales en el ovocito en la sensibilidad a Ach Kusano, Miledi and Stinnakre, J. Phisiol.1982 Concepto de agonista y antagonista Concepto de actividad intrínseca y definición de agonista (= 1), antagonista y ag parcial La teoría no explicaba a los agonistas inversos y se plantea entonces la teoría de estados del Receptor Efecto de antagonistas Razón de dosis = proporción de concentración de agonista requerida para una respuesta equivalente en presencia o ausencia del antagonista. Gráfico de Schild: estima el Kd del antagonista competitivo CLASIFICACIÓN DE LIGANDOS BASADA EN LA REGULACIÓN DE ESTADOS DE RECEPTORES LIGANDO Unión al R (relativa) R* R +++++ 0 +++++ AGONISTA PARCIAL +++ + ++ ANTAGONISTA COMPETITIVO ++ ++ 0 (*) 0 +++++ AGONISTA (COMPLETO) AGONISTA INVERSO respuesta L L L RESPUESTA L + + R R* LR respuesta L+L (*) LR* (L) (*) bloquea el efecto del agonista - (L) PARÁMETROS FARMACODINÁMICOS ¿Cómo se determina o calcula la afinidad y la eficacia de un agonista y la afinidad de un antagonista? Emax, CE50, pD2, pA2 Identificación y cálculo de la CE50 a partir de una sigmoidea y de Lineweaver burk, pD2 Diferencia entre parámetros (CE50) y propiedades (afinidad, eficacia) Ecuación y gráfico de Schild para calcular pA2 RELACIÓN ENTRE LA CONCENTRACIÓN Y EL EFECTO CURVAS CONCENTRACIÓN-RESPUESTA GRADUALES Efecto Efecto (DROGA) Escala aritmética (DROGA) Escala logarítmica CURVAS CONCENTRACIÓN-RESPUESTA CUANTALES (en una población) Efecto SE USAN PARA MEDIR EFECTOS TERAPÉUTICOS Y ADVERSOS ADVERSOS-TÓXICOS TÓXICOS EN UNA POBLACIÓN (DROGA) EFECTOS ADVERSOS DE LOS FÁRMACOS Efectos BENEFICIOSOS, TERAPÉUTICOS (Principales) DROGA Efectos INDESEABLES, NOCIVOS, ADVERSOS (espectro de efectos menos definido) EFECTO ADVERSO: Consecuencia indeseable de la administración de un medicamento, efecto perjudicial para el paciente DROGA Medicamento ideal: BENEFICIOSO, INOCUO Medicamento real: efectos terapéuticos y adversos ADECUADA RELACIÓN Ó riesgo beneficio TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FÁRMACOS TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS TIPO A TIPO B BASADOS EN EL MECANISMO DE ACCIÓN DE LA DROGA POR SOBREDOSIS COLATERALES SECUNDARIOS FARMACODEPENDENCIA SÍNDROME DE SUPRESIÓN POR VARIABILIDAD INDIVIDUAL (IDIOSINCRÁTICOS) Y ALERGIAS HIPERSENSIBILIDAD POR CARACTERÍSTICAS GENÉTICAS INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FÁRMACOS TIPO A BASADOS EN EL MECANISMO DE ACCIÓN DE LA DROGA DOSIS MAYORES QUE TERAPÉUTICAS: SOBREDOSIS D + R DR EFECTO BENÉFICO TÓXICO TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FÁRMACOS TIPO A BASADOS EN EL MECANISMO DE ACCIÒN DE LA DROGA DOSIS MAYORES QUE TERAPÉUTICAS: SOBREDOSIS COLATERALES D + R + R’ DR EFECTO DR’ + ROTRO TEJIDO DROTRO TEJIDO BENÉFICO TÓXICO TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FÁRMACOS TIPO A BASADOS EN EL MECANISMO DE ACCIÒN DE LA DROGA DOSIS MAYORES QUE TERAPÉUTICAS: SOBREDOSIS COLATERALES SECUNDARIOS D + R DR EFECTO BENÉFICO TÓXICO TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FÁRMACOS TIPO A BASADOS EN EL MECANISMO DE ACCIÒN DE LA DROGA DOSIS MAYORES QUE TERAPÉUTICAS: SOBREDOSIS COLATERALES SECUNDARIOS FARMACODEPENDENCIA D + R DR EFECTO BENÉFICO TÓXICO EFECTOS ADVERSO: FARMACODEPENDENCIA FARMACODEPENDENCIA ADICCIÓN HABITUACIÓN COMPULSIÓN DESEO TOLERANCIA POCA ACOSTUMBRAMIENTO (Psicológico) (P i ló i ) SÍ ACOSTUMBRAMIENTO FÍSICO ((Síndrome de abstinencia al suspenderla) p ) NO EFECTOS NOCIVOS INDIVIDUALES Y SOCIALES PUEDE TENER TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FÁRMACOS TIPO A BASADOS EN EL MECANISMO DE ACCIÓN DE LA DROGA POR SOBREDOSIS COLATERALES SECUNDARIOS FARMACODEPENDENCIA SÍNDROME DE SUPRESIÓN A D+AR DR D D D D D D D R R R R R D inhibe EFECTO de A BENÉFICOS = EFECTO - TÓXICOS TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FÁRMACOS TIPO A BASADOS EN EL MECANISMO DE ACCIÒN DE LA DROGA POR SOBREDOSIS COLATERALES SECUNDARIOS FARMACODEPENDENCIA SÍNDROME DE SUPRESIÓN A D + AR DR D D D D D D D R R R AAA R R D inhibe EFECTO de A Ef TÓXICOS Ef. TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FÁRMACOS TIPO A BASADOS EN EL MECANISMO DE ACCIÓN DE LA DROGA Frecuencia de Efectos adversos POR SOBREDOSIS COLATERALES SECUNDARIOS FARMACODEPENDENCIA SÍNDROME DE SUPRESIÓN INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS D + R X + R DR XR EFECTO EFECTO 1 2 3 4 Número de drogas BENÉFICO TÓXICO BENÉFICO TÓXICO Mayor M toxicidad TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FÁRMACOS TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS TIPO B POR VARIABILIDAD INDIVIDUAL (IDIOSINCRÁTICOS) Y ALERGIAS HIPERSENSIBILIDAD TIPO I POR CARACTERÍSTICAS GENÉTICAS RELACIÓN CUANTAL ENTRE LA DOSIS Y EL EFECTO CURVAS DOSIS-RESPUESTA CUANTALES (en una población) Efecto SE USAN PARA MEDIR EFECTOS TERAPÉUTICOS Y ADVERSOS-TÓXICOS EN UNA POBLACIÓN (DROGA) RELACIÓN CUANTAL ENTRE LA DOSIS Y EL EFECTO (en una población) Dosis (mg) 1 10 100 Efecto (R/T) (>20 lat/min: SÍ-NO) Í 2/10 5/10 10/10 Efecto R/T (%) 100 50 20 1 10 100 Dosis (mg) RELACIÓN CUANTAL ENTRE LA DOSIS Y EL EFECTO (en una población) R/T (%) Efecto terapéutico 99 Efectos tóxicos (letales) 50 1 10 100 10 10.000 000 DOSIS PARÁMETROS FARMACODINÁMICOS ¿Cómo se determina la afinidad, la eficacia y la inocuidad de una droga? DE50, DL50 Obtención de DE50 DE50, diferencia con la CE50 de las curvas graduales, DL50, DE99 y DL1 índices de seguridad RELACIÓN CUANTAL ENTRE LA DOSIS Y EL EFECTO (en una población) R/T (%) Efecto terapéutico 99 Efectos tóxicos (letales) 50 1 10 100 10 10.000 000 DOSIS I.T. INDICES TERAPÉUTICOS Y DE SEGURIDAD I.S. VARIACIÓN POBLACIONAL EN EL EFECTO DE LOS FÁRMACOS DOSIS FIJA SE MIDE LA VARIACIÓN POBLACIONAL DEL EFECTO Curvas de Gauss de R/T vs vs. Intensidad del efecto para la variación poblacional, poblaciones tolerantes y sensibles dentro de la gaussiana o distribuciones con dos modos, y trimodales
