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TRATAMIENTO ANTIRRETROVÍRICO (TAR): mecanismo de acción, descripción de familias farmacológicas, indicaciones y efectos secundarios. INHIBIDORES DE PROTEASA INHIBIDORES DE FUSIÓN/ENTRADA INHIBIDORES DE INTEGRASA Inmaculada López Rodríguez Farmacéutica de Hospital Hospital Lucus Augusti Lugo DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS: Inhibidores de proteasa, inhibidores de fusión/entrada e inhibidores de la integrasa RAL ddC ZDV ddI NVP TDF ABC EFV d4T 3TC ETR FTC ’87 ’88 ’89 ’90 ’91 ’92 ’93 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ’00 ’01 ’02 ’03 ’04 ’05 ’06 ’07 ’08 NRTI SQV NFV LPV/r NNRTI IP Inhibidores entrada ATV DRV FPV RTV IDV APV TPV ENF Integrase inhibitor 24 antirretrovirales aprobados, 6 familias distintas MVC TRATAMIENTO ANTIRRETROVÍRICO (TAR): mecanismo de acción, descripción de familias farmacológicas, indicaciones y efectos secundarios. INHIBIDORES DE PROTEASA DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES: Inhibidores de proteasa Tasa de mortalidad en España por VIH/SIDA total y por sexos, 1981-2008. Fuente: Registro Nacional de Mortalidad. INE. Elaborado por el Centro Nacional de Epidemiología del Instituto de Salud Carlos III DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES: Inhibidores de proteasa Principio activo Nombre comercial SAQUINAVIR (SQV) INVIRASE INDINAVIR (IDV) CRIXIVAN RITONAVIR (RTV) NORVIR NELFINAVIR (NFV) VIRACEPT AMPRENAVIR AGENERASE LOPINAVIR/r (LPV) KALETRA ATAZANAVIR (ATV) REYATAZ FOSAMPRENAVIR (FPV) TELZIR TIPRANAVIR (TPV) APTIVUS DARUNAVIR (DRV) PREZISTA DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES: Inhibidores de proteasa MECANISMO DE ACCIÓN Los IP del VIH actúan como inhibidores competitivos de las proteasas del virus VIH-1 y VIH-2 necesarias para la ruptura de polipéptidos y consecuente maduración, dando lugar a viriones no infecciosos. DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES : Inhibidores de proteasa EFICACIA CLÍNICA PACIENTES NAIVE SAQUINAVIR (SQV) PACIENTES PRETRATADOS GEMINI: SQV/r vs LPV/r NO INFERIORIDAD INDINAVIR (IDV) NELFINAVIR (NFV) SOLO M98-863 LOPINAVIR/r (LPV) ARTEMIS ABT-730: LPV/r QD VS LPV/r BID NO INFERIORIDAD CASTLE GEMINI ATAZANAVIR (ATV) CASTLE: ATV/r vs LPV/r NO INFERIORIDAD BMS-089 FOSAMPRENAVIR (FPV) NEAT SOLO KLEAN: FPV/r vs LPV/r NO INFERIORIDAD TIPRANAVIR (TPV) 1182.33: TPV/r vs LPV/r NO DEMOSTRÓ NO INFERIORIDAD de TPV/r RESIST 1 y 2 : TPV/r vs ≠IP/r en pacientes muy pretratados SUPERIORIDAD de TPV/r DARUNAVIR (DRV) ARTEMIS: DRV/r vs LPV/r NO INFERIORIDAD (48 sem) y SUPERIORIDAD de DRV/r (96 y 192 sem) POWER 1 y 2: DRV/r vs ≠IP/r en pacientes muy pretratados SUPERIORIDAD de DRV/r TITAN: DRV/r vs LPV/r en 1ª línea de rescate SUPERIORIDAD de DRV/r. DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES: Inhibidores de proteasa POSOLOGÍA ADULTOS INDICACIONES Y POSOLOGÍA SAQUINAVIR (SQV) Adultos SQV/r 1.000/100 mg BID con comidas grasas INDINAVIR (IDV) Adultos y niños ≥ 4 años IDV 800 mg TID en ayunas, 1 o 2 h antes de las comidas. Se recomienda hidratación abundante para evitar la nefrolitiasis IDV/r 400/100 mg BID o 800/100-200 mg BID NELFINAVIR (NFV) Adultos y niños ≥3 años NFV 750 mg TID o 1.250 mg BID con comidas grasas LOPINAVIR/r (LPV) Adultos y niños > 2 años LPV/r 400/100 mg BID, con o sin alimentos 800/200 mg QD se puede usar en pacientes con menos de 3 mutaciones asociadas a IP ATAZANAVIR (ATV) Adultos y niños ≥ 6 años ATV/r 300 /100 mg QD con comidas FOSAMPRENAVIR (FPV) Adultos y niños ≥ 6 años FPV/r 700/100 mg BID con o sin alimentos TIPRANAVIR (TPV) Adultos y adolescentes > 12 años ampliamente pretratados y con virus resistente a varios IP TPV/r 500/200 mg BID. La administración con comida mejora su absorción y tolerancia DARUNAVIR (DRV) Adultos y niños ≥ 6 años Naïve y previamente tratados sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir: DRV/r 800/100 mg QD Pretratados: DRV/r 600/100 mg BID DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES: Inhibidores de proteasa RECOMENDACIONES GUÍAS GESIDA 2012 DHHS 2011 IP de inicio: EACS 2011 DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES: Inhibidores de proteasa RECOMENDACIONES GUÍAS IP de rescate: GESIDA 2012 DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES : Inhibidores de proteasa EFECTOS ADVERSOS DE CLASE: Intolerancia gastrointestinal El más importante: puede ser limitante del tto Dislipemia 70% de pacientes Requiere con frecuencia tto hipolipemiante ATV, FPV < ATV/r, SQV/r, DRV/r < FPV/r, LPV/r, TPV/r Resistencia a la insulina ATV, ATV/r, DRV, SQV < NFV, LPV/r, FPV, TPV < IDV, RTV Lipodistrofia 40-50% de pacientes Aumento de grasa cervical, dorso-cervical anterior, grasa de la mama y obesidad centrípeta y/o la pérdida de grasa en mejillas, glúteos y extremidades ESPECÍFICOS: •Hiperbilirrubinemia: es común en pacientes que reciben ATV e IDV. Generalmente no requiere la interrupción del tratamiento en ausencia de elevación concomitante de los las transaminasas hepáticas. • Nefrolitiasis por depósito tubular de cristales: ocurre con IDV y menos comúnmente con ATV. • Anomalías de conducción cardíaca: (bloqueo aurículo-ventricular) se desarrollan en el 5% de los pacientes que recibieron ATV y se han comunicado con otros IP (RTV, LPV/r, NFV). • Elevaciones de las transaminasas hepáticas: puede ocurrir en pacientes en tratamiento con TPV (no se recomienda su uso en pacientes coinfectados con VHB o VHC) DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES : Inhibidores de proteasa RESISTENCIAS Los IP presentan, en general, barrera genética alta y precisan de la acumulación de mutaciones para que aparezca resistencia. MUTACIONES PRINCIPALES O PRIMARIAS: En el lugar de acción de la proteasa o muy próximas. MUTACIONES SECUNDARIAS O MENORES: Implican aa alejados del sitio de unión de la proteasa. La aparición de resistencia puede deberse a varias mutaciones secundarias junto con una mutación primaria o a la acumulación de múltiples mutaciones secundarias. La potenciación con RTV a dosis bajas (100-200 mg) (para reducir el metabolismo intestinal y hepático y aumentar así los niveles séricos de los IP) mejora el perfil de resistencias. RESISTENCIA CRUZADA entre IP. DRV/r y TPV/r presentan mayor barrera genética, seguidos de LPV/r. DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES : Inhibidores de proteasa RESISTENCIAS Guía de resistencias a los antirretrovirales 2010, Red de Investigación en SIDA DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES : Inhibidores de proteasa INTERACCIONES Metabolización por el CYP3A4: Elevado potencial de interacciones con inductores e inhibidores del CYP3A4 Inhibidores del citocromo P450: RTV>IDV=LPV/r>NFV>APV>SQV Numerosas contraindicaciones de coadministración con otros medicamentos Información detallada disponible en: Fichas técnicas Guías y documentos de consenso: GESIDA, EACS, DHHS TRATAMIENTO ANTIRRETROVÍRICO (TAR): mecanismo de acción, descripción de familias farmacológicas, indicaciones y efectos secundarios. INHIBIDORES DE LA FUSIÓN DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES : Inhibidores de fusión MECANISMO DE ACCIÓN Antagonistas de correceptores CCR5 Maraviroc (MVC) Se une al correceptor CCR5 de los linfocitos, provocando un cambio conformacional en éste que impide su unión a la proteína gp120 del virus, necesaria para la fase siguiente de entrada del virus Inhibidores de la fusión Enfuvirtida (ENF, T-20) Bloquea la fusión entre las membranas del virus y de la célula diana al unirse a la proteína gp41 de la envuelta del virus Moore JP, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(19):10598-602. Westby M ,et al. Antivir. Chem. Chemother. 2005; 16:339-354. DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES: Inhibidores de fusión ENFUVIRTIDA EFICACIA CLÍNICA Estudios TORO 1 y 2: Pacientes pretratados, con fracaso y resistencias a las 3 familias de antirretrovirales existentes entonces (ITIAN, ITINAN e IP) aleatorizados a recibir TBO o Enfuvirtida + TBO. 48 semanas: Superioridad de resultados de eficacia al incluir T-20 en tratamientos de rescate 2nd IAS Conference on HIV Pathogenesis Treatment (13-16 julio, París) 2003 DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES: Inhibidores de fusión ENFUVIRTIDA INDICACIONES Enfuvirtida está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1 que han recibido tratamiento, y a los que les han fallado los tratamientos con al menos un medicamento de cada una de las siguientes clases antirretrovirales: IP, ITINAN e ITIAN, o que tienen intolerancia a tratamientos antirretrovirales previos. No está recomendado para su uso en niños menores de 6 años debido a que los datos sobre seguridad y eficacia disponibles no son suficientes. RECOMENDACIONES GUÍAS GESIDA 2012: DHHS 2011: DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES: Inhibidores de fusión ENFUVIRTIDA POSOLOGÍA OLIGOPÉPTIDO: No se puede administrar vo Administración SC ADULTOS Y ADOLESCENTES ≥ 16 AÑOS: 90 mg, 2 veces al día NIÑOS ≥ 6 AÑOS Y ADOLESCENTES : Dosificación en función del peso corporal (experiencia limitada) DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES: Inhibidores de fusión ENFUVIRTIDA EFECTOS ADVERSOS FRECUENTES Reacciones en el lugar de inyección (96 % pacientes estudios TORO), en su mayoría leves/moderadas. Generalmente, la adición de ENF al tratamiento antirretroviral optimizado no aumentó la frecuencia ni la gravedad de la mayoría de las reacciones adversas, siendo diarrea y náuseas los siguientes en frecuencia. Resto de efectos adversos y anomalías en pruebas de laboratorio: ficha técnica DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES: Inhibidores de fusión ENFUVIRTIDA RESISTENCIAS Barrera genética típicamente baja, desarrollándose resistencia al fármaco con solo una mutación. No presenta resistencia cruzada con otras clases de antirretrovirales. Mutaciones en el gen env (región HR1 y HR2 de gp41) INTERACCIONES Escaso riesgo de interacciones farmacocinéticas al metabolizarse por catabolismo en sus aa constituyentes. DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES: Inhibidores de fusión MARAVIROC TEST DE TROPISMO El VIH puede utilizar en su acceso a las células humanas el correceptor CCR5, el CXCR4 o ambos PACIENTES NAIVE: Predominio de virus R5 trópicos (80% aprox) ENFERMEDAD AVANZADA: 50% de virus no presentan tropismo R5 DETERMINACIÓN DE TROPISMO: • ANTES DE INICIO DE TTO CON MVC: Únicamente activo en poblaciones virales con tropismo CCR5 •SI FALLO VIROLÓGICO EN TTO CON MVC TEST FENOTÍPICO: TROFILE TM ES: ↑ sensibilidad, ↑ coste, ↑ complejidad. TEST GENOTÍPICO: Secuenciación región V3 envuelta viral. Alternativa rápida, barata y accesible. Wensing AMJ et al. Consensus statement of the European guidelines on clinical management of HIV-1 tropism testing. 10th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection. 7–11 November 2010. Glasgow. Abstract O121. Published in Journal of the International AIDS Society 2010, 13(Suppl 4): O50doi: 10.1186/1758-2652-13S4-O121. GESIDA 2012: DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES: Inhibidores de fusión MARAVIROC EFICACIA CLÍNICA Estudios MOTIVATE 1 y 2: Pacientes pretratados con tropismo CCR5, expuestos previamente a al menos 3 clases de antirretrovirales (ITIAN, ITINAN, IP, ENF) o con resistencias a por lo menos 1 miembro de 3 de las clases, aleatorizados a recibir: TBO MVC 300 mg QD + TBO MVC 300 mg BID + TBO 48 semanas: Superioridad de resultados de eficacia para el brazo MVC 300 mg BID + TBO. DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES: Inhibidores de fusión MARAVIROC EFICACIA CLÍNICA Ensayo A4001029: Pacientes pretratados con tropismo CXCR4 o mixto No se demostró ni superioridad ni no inferioridad de MVC + TBO frente a TBO solo. Estudio MERIT: Pacientes sin tratamiento previo con tropismo CCR5 Se comparó MVC versus Efavirenz, en combinación con lamivudina/zidovudina Semana 48: MVC no demostró no inferioridad frente a efavirenz (posible influencia de la sensibilidad del test de tropismo CCR5 disponible entonces). Reanálisis posterior, con test de tropismo más sensible: No inferioridad de MVC frente a Efavirenz. DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES: Inhibidores de fusión MARAVIROC INDICACIONES MVC está indicado para el tratamiento en combinación con otros agentes antirretrovirales, de pacientes adultos pretratados infectados solo por VIH-1 con tropismo CCR5 detectable. RECOMENDACIONES GUÍAS GESIDA 2012: Además de tratamiento de rescate, lo recomienda como alternativa de inicio en situaciones muy concretas: EACS 2011: Incluye MVC en regímenes alternativos de inicio para pacientes con tropismo CCR5. DHHS 2011: Incluye MVC en “regímenes aceptables” de inicio DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES: Inhibidores de fusión MARAVIROC EFECTOS ADVERSOS MÁS FRECUENTES Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia en los ensayos fueron náuseas, diarrea, fatiga y dolor de cabeza. Resto de efectos adversos y anomalías en pruebas de laboratorio: ficha técnica DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES: Inhibidores de fusión MARAVIROC RESISTENCIAS 2 MECANISMOS: Cambio en el uso del correceptor: Selección de virus con tropismo CXCR4 Cambios en diferentes regiones de la glucoproteína de la envuelta gp120, especialmente en la region V3, en ausencia de un cambio en el uso del correceptor: Selección de virus resistentes con tropismo CCR5. Actualmente no están bien definidas las mutaciones clave debido a la alta variabilidad de la secuencia V3 y al bajo nº de muestras analizadas. DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES: Inhibidores de fusión MARAVIROC INTERACCIONES MVC es sustrato de la glicoproteína-P y del citocromo CYP3A4 : Elevado potencial de interacciones. Se recomienda ajuste de dosis de MVC cuando se coadministra con inductores y/o inhibidores del CYP3A4. Ficha técnica de maraviroc TRATAMIENTO ANTIRRETROVÍRICO (TAR): mecanismo de acción, descripción de familias farmacológicas, indicaciones y efectos secundarios. INHIBIDORES DE LA INTEGRASA DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES : Inhibidores de la integrasa Principio activo Nombre comercial RALTEGRAVIR (RAL) ISENTRESS comp 400 mg ELVITEGRAVIR (GS 9137) ------------ DOLUTEGRAVIR (GSK572) ------------ Familia de antirretrovirales de más reciente comercialización (Europa: año 2008) Actividad frente a cepas del VIH resistentes a las familias clásicas y frente a cepas salvajes. DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES : Inhibidores de la integrasa MECANISMO DE ACCIÓN RALTEGRAVIR inhibe la actividad de la integrasa, evitando la integración del genoma del VIH en el genoma de la célula huésped, necesaria para la replicación viral. Activo frente a VIH-1 y a VIH-2. DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES : Inhibidores de la integrasa RALTEGRAVIR EFICACIA CLÍNICA Pacientes ampliamente pretratados con fracaso virológico: BENCHMRK 1 y BENCHMRK 2 RAL 400 mg BID + TBO, comparado con placebo + TBO Semana 96: RAL +TBO presenta eficacia inmunológica y virológica potentes y superiores a TBO. 14 th CROI Feb 8-12 2009, Montreal, Canada DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES : Inhibidores de la integrasa RALTEGRAVIR EFICACIA CLÍNICA Pacientes sin tratamiento previo: STARTMRK Comparación de eficacia y seguridad de RAL bid y efavirenz qd , ambos combinados con emtricitabina+tenofovir en pacientes naïve. 156 semanas: No inferioridad de raltegravir frente a efavirenz como tratamiento de inicio. 18th CROI February 27 - March 2, 2011 Boston, MA DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES : Inhibidores de la integrasa RALTEGRAVIR INDICACIONES Tratamiento, en combinación con otros antirretrovirales de la infección por VIH-1 en adultos. Inicialmente aprobado para tratamiento de pacientes pretratados que presentaban signos de replicación viral del VIH-1 a pesar de su tratamiento y posteriormente se amplió la indicación a pacientes sin tratamiento previo. RECOMENDACIONES GUÍAS GESIDA 2012, EACS 2011, DHHS 2011: RAL 400 mg BID combinado con TDF/FTC es una de las opciones recomendadas de inicio de tratamiento antirretroviral (A-I). DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES : Inhibidores de la integrasa RALTEGRAVIR EFECTOS ADVERSOS COMUNES: Diarrea, alteraciones dermatológicas (rash y herpes zóster), cansancio y trastornos del sueño(insomnio, sueños extraños) GRAVES: Se recomienda especial vigilancia en caso de osteonecrosis, miopatía, rabdomiolisis y síndrome de reactivación inmunitaria EMA recomienda especial vigilancia de aparición de neoplasias, si bien parece que los tipos y tasas de cáncer en pacientes a tratamiento con RAL son los esperables en población con inmunodeficiencia intensa. DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES : Inhibidores de la integrasa RALTEGRAVIR RESISTENCIAS Único fármaco de un nueva familia No resistencias cruzadas con otros antirretrovirales BARRERA GENÉTICA BAJA asociar siempre a otros fármacos activos 2 o más MUTACIONES confieren resistencia: •N155H •Q148 cambio por H, K o R •Y143R DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES : Inhibidores de la integrasa RALTEGRAVIR INTERACCIONES Gran variabilidad farmacocinética intra e interindividual No es sustrato del citocromo P450 ni inhibe el transporte mediado por la glucoproteína P Principal vía de eliminación: Glucuronidación mediada por UGT1A1: Rifampicina: Evitar administración conjunta y si es inevitable, considerar duplicar dosis de RAL IP del VIH: No se requiere ajuste de dosis de RAL IBPs concentración plasmática de RAL: Utilizar RAL con medicamentos que aumenten el pH gástrico sólo si es imprescindible. DESCRIPCIÓN DE FAMILIAS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES : Inhibidores de la integrasa ELVITEGRAVIR (GS 9137) Administración QD Metabolización por CYP3A4 necesidad de potenciación RITONAVIR/COBICISTAT Resistencia cruzada con RAL Ensayos clínicos: •Potenciado con RITONAVIR y en combinación con otros antirretrovirales •En pacientes naive, formando parte de un combo que contiene ELVITEGRAVIR+COBICISTAT+EMTRICITABINA+TENOFOVIR Desarrollado por Gilead DOLUTEGRAVIR (GSK572) Administración QD (naive) /BID (resistencia a RAL), sin necesidad de potenciación 2ª GENERACIÓN: Activo frente a cepas del VIH resistentes a RAL Combo en estudio: DOLUTEGRAVIR+ABACAVIR+LAMIVUDINA Desarrollado por ViiV Soriano V et al. Dolutegravir (DTG, S/GSK1349572) treatment of subjects with raltegravir (RAL) resistance: viral suppression at week 24 in the VIKING study. 13th European AIDS Conference, Belgrade, 2011. ¡MUCHAS GRACIAS!
