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NOMBRE DEL PRODUCTO
YONDELIS®
Trabectedina para inyección (1 mg)
FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES
Polvo para concentrado de solución para infusión.
El producto farmacéutico YONDELIS® se comercializa en forma de polvo estéril liofilizado, de color
blanco o blanquecino.
Cada frasco contiene 1 mg de trabectedina.
1 ml de solución reconstituida contiene 0,05 mg de trabectedina (véase la sección “Instrucciones
de uso y manipulación”).
Consulte los excipientes en la Lista de excipientes.
INFORMACIÓN CLÍNICA
Indicaciones
YONDELIS® combinado con hidrocloruro de doxorubicina liposomal pegilada (PLD) está indicado
para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario recurrente.
YONDELIS® está indicado para el tratamiento de pacientes con sarcoma avanzado de los tejidos
blandos tras un tratamiento fallido con antraciclinas e ifosfamida, o que no son elegibles para el
tratamiento con estos agentes. Los datos de eficacia se basan principalmente en pacientes con
liposarcoma y leiomiosarcoma.
Posología y forma de administración
YONDELIS® se debe administrar bajo la supervisión de un médico experimentado en el uso de la
quimioterapia. Su uso se debe restringir al personal especializado en la administración de agentes
citotóxicos.
La dosis inicial recomendada para el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos es de 1,5 mg/m 2
de superficie corporal, administrados en infusión intravenosa durante 24 horas, con un intervalo de
tres semanas entre ciclos. Para tratar el cáncer de ovario, YONDELIS® se usa en combinación con
PLD cada tres semanas. Se administra una dosis de 1,1 mg/m 2 de YONDELIS® en infusión
intravenosa de 3 horas, después de 30 mg/m2 de PDL en infusión intravenosa de 90 minutos. Para
consultar las instrucciones de administración de PLD, ver el prospecto del fabricante local. Se
recomienda especialmente administrar mediante un catéter central (véase las secciones
“Advertencias y precauciones” e “Instrucciones de uso y manipulación”).
Todos los pacientes deben recibir medicación previa con corticosteroides, como 20 mg IV de
dexametasona 30 minutos antes de cada infusión de YONDELIS ®, no solo como profilaxis
antiemética, sino también porque parece tener efectos protectores sobre el hígado. Se puede
administrar medicación antiemética adicional según necesidad (véase la sección “Interacciones”).
Para permitir un tratamiento con YONDELIS®, se requieren los siguientes criterios:
•
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3
•
Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
•
Hemoglobina ≥ 9 g/dl
•
Bilirrubina ≤ límite normal superior (LNS)
•
Fosfatasa alcalina de origen no óseo ≤ 2,5 x LNS (considerar las isoenzimas hepáticas
5nucleotidasa o GGT para distinguir si el aumento puede ser de origen óseo)
•
Albumina ≥ 25 g/l
•
Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LNS
•
Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min; terapia de combinación para el cáncer de ovario:
creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 mmol/l) o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min
•
Creatina fosfoquinasa (CPK) ≤ 2,5 x LNS
Estos mismos criterios se deben cumplir antes de comenzar los siguientes ciclos. De otro modo, se
debe posponer el tratamiento un máximo de 3 semanas, hasta que se cumplan los criterios. Si
estos efectos adversos persisten por más de 3 semanas, se considerará la interrupción del
tratamiento.
Además, se deben monitorizar los parámetros hematológicos y bioquímicos [fosfatasa alcalina,
bilirrubina, CPK y aminotransferasas (AST y ALT)] semanalmente, durante los dos primeros ciclos
de tratamiento y al menos una vez entre tratamientos, durante los ciclos siguientes.
Se debe administrar la misma dosis en todos los ciclos, siempre que no se observen toxicidades
de grado 3-4 y que los pacientes cumplan con los criterios para el re-tratamiento.
Ajustes de la dosis durante el tratamiento
Antes del re-tratamiento, los pacientes deben cumplir con los criterios basales antes definidos. Si
se presenta cualquiera de los siguientes eventos en cualquier momento entre un ciclo y otro, se
debe reducir la dosis de YONDELIS® a 1,2 mg/m2 en los siguientes ciclos de monoterapia, o a 0,9
mg/m2 en terapia combinada.
•
Neutropenia < 500/mm3 durante más de 5 días o acompañada de fiebre o infección
•
Trombocitopenia < 25.000/mm3
•
Aumento de la bilirrubina > LNS
•
Fosfatasa alcalina de origen no óseo > 2,5 x LNS
•
Aumento de las aminotransferasas (AST o ALT) > 2,5 x LNS que no se recupera para el día 21;
terapia combinada para cáncer de ovario con AST o ALT > 5 x LNS que no se recupera para el día
21. La dosis de PLD se debe reducir también a 25 mg/m 2.
•
Cualquier otra reacción adversa de grado 3 o 4 (como náuseas, vómitos, fatiga)
Una vez que se ha reducido la dosis debido a los efectos adversos, se recomienda no volver a
aumentarla en los siguientes ciclos. Si reaparece cualquiera de estos efectos adversos en ciclos
subsiguientes, en un paciente que mostraba efectos clínicos beneficiosos, se puede volver a
reducir la dosis de YONDELIS® a 1 mg/m2 en monoterapia o a 0,75 mg/m2 en terapia combinada
con PLD. Si resulta necesario reducir aún más la dosis, se considerará la interrupción del
tratamiento. Se pueden administrar factores estimulantes de la formación de colonias para los
efectos adversos, en ciclos subsiguientes, según las prácticas locales estándar.
Para realizar ajustes adicionales en la dosis de PLD, ver la información del prospecto del
fabricante local.
Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento, antes de su
administración, véase la sección “Instrucciones de uso y manipulación”.
Poblaciones especiales
Pacientes pediátricos
No se ha establecido la seguridad y eficacia de trabectedina en pacientes pediátricos. Por esa
razón, este medicamento no se debe utilizar en niños y adolescentes (véase la sección “Datos no
clínicos”).
Pacientes ancianos
En función de un análisis de seguridad integrado de ensayos clínicos de un solo agente en varios
tipos de tumores, no se observaron diferencias relevantes en el perfil de seguridad o la eficacia en
la población de pacientes ancianos. En un estudio en pacientes con cáncer de ovario, no se
observó ninguna diferencia en la seguridad en la población de pacientes ancianos. En este
estudio, un análisis multivariado de supervivencia sin avance de la enfermedad, demostró que la
edad mayor de 65 años no afectaba los resultados. Los resultados de un análisis farmacocinético
poblacional indican que la edad no influye en el aclaramiento plasmático y el volumen de
distribución de la trabectedina. Por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis basándose
únicamente en la edad.
Pacientes con función hepática reducida
Los pacientes con insuficiencia hepática corren mayor riesgo de sufrir efectos adversos. No se
puede recomendar una dosis inicial para estos pacientes, porque no se han realizado estudios
adecuados sobre el uso de trabectedina en pacientes con función hepática disminuida. Sin
embargo, se aconseja tener especial precaución y puede que sea necesario ajustar la dosis para
estos pacientes, dado que puede aumentar la exposición sistémica y el riesgo de toxicidad
hepática. No se debe tratar con YONDELIS® a los pacientes que presentan bilirrubina elevada en
el momento de iniciar un ciclo (véase la sección “Advertencias y precauciones”).
Pacientes con función renal reducida
No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30
ml/min); terapia combinada para cáncer de ovario < 60 ml/min) y por lo tanto, no se debe utilizar
YONDELIS® en esta población (véase la sección “Advertencias y precauciones”). No es de esperar
que la farmacocinética de trabectedina se vea influenciada por una insuficiencia renal leve o
moderada (véase la sección “Propiedades farmacocinéticas”).
Contraindicaciones
YONDELIS® no se debe administrar a madres en período de lactancia (véase la sección
“Embarazo, lactancia y fertilidad”).
YONDELIS® no se debe administrar a pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de
sus componentes.
YONDELIS® no se debe administrar a pacientes con una infección activa grave o no controlada.
Advertencias y precauciones
Insuficiencia hepática
Para comenzar un tratamiento con YONDELIS®, los pacientes deben cumplir criterios específicos
en cuanto a los parámetros de función hepática. Dado que la exposición sistémica a la
trabectedina puede aumentar debido a una insuficiencia hepática y, por lo tanto, también puede
aumentar el riesgo de hepatotoxicidad, se debe vigilar estrechamente a los pacientes con
enfermedades hepáticas relevantes, tales como la hepatitis crónica, y ajustar la dosis si fuera
necesario. Los pacientes con bilirrubina elevada en el momento de iniciar un ciclo no deben
tratarse con trabectedina (véase la sección “Posología y forma de administración”).
Insuficiencia renal
Se debe controlar el aclaramiento de creatinina antes y durante el tratamiento. La trabectedina no
se debe usar como agente único en pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min, ni en
combinación con PLD en pacientes con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min (véase la sección
“Posología y forma de administración”).
Neutropenia, trombocitopenia y leucopenia
Con frecuencia se han informado neutropenias y trombocitopenias de grado 3 o 4 asociadas a la
terapia con trabectedina. También se han comunicado con frecuencia, leucopenias de grado 3 o 4,
asociadas con la terapia de trabectedina combinada con PLD. Se han observado niveles mínimos
de neutrófilos después de una mediana de 15 días, que se han recuperado en una semana. Se
debe realizar un recuento completo de células sanguíneas, que incluya recuento diferencial y
recuento de plaquetas, en el período basal, semanalmente durante los dos primeros ciclos y una
vez entre ciclo y ciclo a partir de ahí (véase la sección “Posología y forma de administración”).
YONDELIS® no debe administrarse a pacientes con recuento basal de neutrófilos menor a 1500
células/mm3 y recuento plaquetario menor a 100.000 células/mm3. Si se observa neutropenia
severa (RAN < 500 células/mm3) por más de 5 días o asociada con fiebre o infección, se
recomienda reducir la dosis (véase la sección “Posología y forma de administración”).
Náuseas y vómitos
Con frecuencia se ha informado la ocurrencia de náuseas y vómitos de grado 3 o 4. Se debe
medicar a todos los pacientes con corticosteroides tales como la dexametasona. Se puede
administrar medicación antiemética adicional según necesidad (véase la sección “Posología y
forma de administración”).
Rabdomiólisis y aumento grave de la CPK (> 5 x LNS)
No se debe utilizar trabectedina en pacientes con CPK > 2,5 LNS (véase la sección “Posología y
forma de administración”). Ocasionalmente, se ha observado la ocurrencia de rabdomiólisis y
aumento grave de la CPK en 4% y 2% de los pacientes tratados con YONDELIS ® en monoterapia
o en combinación con PLD, respectivamente, generalmente asociados con mielotoxicidad,
anomalías graves en las pruebas de función hepática o insuficiencia renal. Por lo tanto, se debe
vigilar atentamente la CPK si se sospecha que un paciente pueda estar sufriendo alguno de estos
efectos adversos, o si tiene debilidad o dolor muscular. Si se presenta una rabdomiólisis, se deben
establecer en seguida medidas de apoyo como hidratación parenteral, alcalinización urinaria y
diálisis, según sea necesario. El tratamiento con YONDELIS® debe interrumpirse hasta que el
paciente se recupere por completo.
Se actuará con precaución si se administran medicamentos asociados con rabdomiólisis (por ej.
estatinas) simultáneamente con trabectedina, ya que esto puede aumentar el riesgo de
rabdomiólisis.
Anomalías en las pruebas de función hepática (PFH)
Se han comunicado aumentos agudos y reversibles en los niveles de aspartato aminotransferasa
(AST) y alanina aminotransferasa (ALT) en pacientes tratados con YONDELIS ® en monoterapia o
en combinación con PLD. El aumento de las transaminasas de grado 3 o 4 fue muy frecuente; el
aumento de grado 4 fue frecuente. La mediana de tiempo hasta el aumento de ALT o AST hasta el
grado 3 o 4 fue de 8 días. Los niveles elevados cayeron por debajo del grado 3 o 4 en
aproximadamente 8 días. Los aumentos en las transaminasas no fueron acumulativos y
disminuyeron en magnitud e incidencia en los ciclos subsiguientes. YONDELIS® no se debe utilizar
en pacientes que presenten bilirrubina elevada al momento de iniciar un ciclo. Para los pacientes
que tengan niveles aumentados de AST, ALT y fosfatasa alcalina entre ciclos puede ser necesario
reducir la dosis (véase la sección “Posología y forma de administración”).
Reacciones en el sitio de inyección
Se recomienda especialmente utilizar un acceso venoso central (véase la sección “Posología y
forma de administración”). Los pacientes pueden presentar reacciones graves en el sitio de
inyección cuando se administra trabectedina mediante un catéter venoso periférico.
Se han informado algunos casos de extravasación de la trabectedina con la consiguiente necrosis
tisular, que requirió debridamiento. No hay ningún antídoto específico para la extravasación de
trabectedina. La extravasación se debe manejar según las prácticas locales.
Reacciones alérgicas
Durante la experiencia posterior a la comercialización, se han informado casos raros de reacciones
de hipersensibilidad, rara vez con desenlace mortal, en conexión con la administración de
trabectedina, sola o en combinación con doxorubicina liposomal pegilada (PLD) (véase las
secciones “Contraindicaciones” y “Reacciones adversas”).
Otros
Se deben tomar precauciones al administrar productos que causan hepatotoxicidad, de forma
concomitante con trabectedina, porque esto puede aumentar el riesgo de hepatotoxicidad. Se
debe evitar el uso concomitante de trabectedina y alcohol.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento
y hasta 3 meses después de finalizado el mismo. Los hombres fértiles deben utilizar métodos
anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta 5 meses después de finalizado el mismo
(véase la sección “Embarazo, lactancia y fertilidad”).
En caso de embarazo se debe informar inmediatamente al médico a cargo del tratamiento.
Advertencias y precauciones de PLD
Ver la información del prospecto del fabricante de PLD para consultar las advertencias y
precauciones sobre este producto.
Interacciones
Efectos de otras sustancias sobre la trabectedina
Un análisis poblacional, basado en el muestreo disperso de datos de un estudio de fase 3,
demostró que el aclaramiento plasmático de la trabectedina disminuía en aproximadamente un 31%
en 86 pacientes a los que se coadministró PLD 30 mg/m2 en comparación con 745 pacientes que
participaron en 14 estudios en los que recibieron trabectedina sola. Los datos de otro estudio, de
fase 1, en el cual se obtuvieron los perfiles farmacocinéticos de trabectedina de 16 pacientes que
recibieron entre 0,9 y 1,3 mg/m2 de trabectedina combinada con 30 mg/m2 de PLD, mostraron un
aclaramiento plasmático de trabectedina similar (diferencia media del 16%) al de la misma dosis
de trabectedina administrada como agente único.
Los resultados del análisis de farmacocinética poblacional (n=831 sujetos) indicaron que el
aclaramiento plasmático de la trabectedina fue un 19% mayor en los pacientes que recibieron
administración concomitante de dexametasona que en los que no la recibieron.
Dado que la trabectedina se metaboliza principalmente mediante CYP3A4, es probable que el
aclaramiento de la trabectedina disminuya en aquellos pacientes a los que se les coadministran
medicamentos capaces de inhibir la actividad de esta isoenzima. Del mismo modo, la
administración concomitante de trabectedina con potentes inductores de CYP3A4 puede aumentar
el aclaramiento metabólico de trabectedina.
Dos estudios de fase 1 de interacción fármaco-fármaco han confirmado tendencias al aumento y
disminución de la exposición a la trabectedina cuando se la administra junto con ketoconazol y
rifampina, respectivamente.
En un estudio de interacciones fármaco-fármaco (n=8) con ketoconazol, un potente inhibidor de la
CYP3A4, la exposición sistémica de trabectedina se incrementó en aproximadamente un 21%
(Cmáx) y 66% (AUCúlt) cuando trabectedina se administra concomitantemente con ketoconazol
(dosis total diaria de 400 mg). Se requiere una estrecha monitorización de las toxicidades en
pacientes tratados con trabectedina en combinación con inhibidores potentes de CYP3A4 (por
ejemplo, ketoconazol por vía oral, fluconazol, ritonavir, claritromicina o aprepitant) y tales
combinaciones deben evitarse si es posible. Si tales combinaciones son necesarias, en caso de
toxicidades deberían aplicarse los ajustes de dosis apropiados (véase la sección “Posología y
forma de administración”).
En un estudio de interacciones fármaco-fármaco (n=8) con rifampicina, un potente inductor de la
CYP3A4, la exposición sistémica de trabectedina se incrementó en aproximadamente un 22%
(Cmáx) y 31% (AUCúlt), cuando trabectedina se administró concomitantemente con rifampicina
(dosis total diaria de 600 mg). Por lo tanto, el uso concomitante de trabectedina con inductores
potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenobarbital, hierba de San Juan) se debe evitar
si es posible.
Los datos preclínicos han demostrado que la trabectedina es sustrato de la glicoproteína P (P-gp).
La administración concomitante de inhibidores de la P-gp, como la ciclosporina y el verapamil,
pueden alterar la distribución o la eliminación de la trabectedina. No se ha establecido la
relevancia clínica de esta interacción, por ej. en cuanto a toxicidad sobre el SNC, y se debe actuar
con precaución al administrar inhibidores de la P-gp junto con trabectedina.
Impacto de la trabectedina sobre medicamentos coadministrados
In vitro, la trabectedina no induce ni inhibe las principales enzimas del citocromo P450.
Un análisis poblacional basado en el muestreo disperso de datos de un estudio de fase 3 demostró
que la farmacocinética plasmática de 30 mg/m2 de PLD es similar cuando se administra de manera
concomitante con 1,1 mg/m2 de trabectedina (86 pacientes) y cuando se administra sola (80
pacientes).
Embarazo, lactancia y fertilidad
Embarazo
No existen datos suficientes sobre la exposición durante el embarazo. Sin embargo, según su
mecanismo de acción conocido, la trabectedina puede causar defectos congénitos graves, si se
administra durante el embarazo. No se debe utilizar trabectedina durante el embarazo a menos
que sea claramente necesario. Si se utiliza durante el embarazo, se debe informar a la paciente
del riesgo potencial para el feto (véase la sección “Datos no clínicos”) y se la debe vigilar
cuidadosamente. Si se utiliza trabectedina al final del embarazo, se deben vigilar con atención, las
posibles reacciones adversas en el recién nacido.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento
y hasta 3 meses después de finalizado el mismo. Los hombres fértiles deben utilizar métodos
anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta 5 meses después de finalizado el mismo
(véase las secciones “Advertencias y precauciones” y “Datos no clínicos”).
En caso de embarazo se debe informar inmediatamente al médico a cargo del tratamiento.
Si se produce un embarazo durante el tratamiento, hay que considerar buscar asesoramiento
genético.
Lactancia
Se desconoce si la trabectedina se excreta en la leche humana. La excreción de trabectedina en la
leche no se ha estudiado en animales. La lactancia materna está contraindicada durante el
tratamiento y durante los 3 meses posteriores (véase la sección “Contraindicaciones”).
Fertilidad
La trabectedina puede tener efectos genotóxicos. Debido a la posibilidad de esterilidad irreversible
causada por el tratamiento con YONDELIS®, se aconseja buscar asesoramiento sobre la
conservación de ovocitos o esperma.
También se recomienda buscar asesoramiento genético a los pacientes que deseen tener niños
después de la terapia.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han estudiado los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo,
se ha comunicado astenia y fatiga en pacientes que recibían trabectedina. Aquellos pacientes que
experimenten alguno de estos eventos durante el tratamiento, no deben operar máquinas.
Reacciones adversas
En esta sección, se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son
acontecimientos adversos que se consideran razonablemente asociados con el consumo de la
trabectedina con base en la evaluación completa de la información disponible sobre
acontecimientos adversos. No se puede determinar con fiabilidad una relación causal con la
trabectedina en casos individuales. Además, dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en
condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos
de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de
otro medicamento y pueden no reflejar los índices observados en la práctica clínica.
Monoterapia
YONDELIS® en monoterapia en sarcoma de tejidos blandos avanzado
El siguiente perfil de seguridad de YONDELIS® está basado en la evaluación de ensayos clínicos
de fase II con 604 pacientes asignados al régimen recomendado de tratamiento, para diversos
tipos de cáncer, incluidos: sarcomas de tejidos blandos, cáncer de mama, osteosarcoma, cáncer
de ovario, tumor estromal gastrointestinal, melanoma y carcinoma renal.
Se puede esperar que la mayoría de los pacientes tratados con YONDELIS ® experimenten
reacciones adversas de cualquier grado (91%) con un 10% que notifique reacciones adversas de
grado 3 o 4 de gravedad. Las reacciones adversas más comunes, de cualquier gravedad, fueron
náuseas, fatiga, vómitos, anorexia, neutropenia, aumentos de AST/ALT, anemia y
trombocitopenia.
Se han producido reacciones adversas mortales en el 2,2% de los pacientes. Estas a menudo
fueron el resultado de una combinación de eventos, incluidos pancitopenia, neutropenia febril
(algunas con sepsis), disfunción hepática, insuficiencia renal o multiorgánica y rabdomiólisis.
Reacciones adversas
La siguiente tabla muestra las reacciones adversas informadas en ≥ 1% de los pacientes, según el
estándar de clases de órganos y sistemas de MedDRA. Las frecuencias corresponden tanto a
reacciones adversas como a valores de laboratorio.
Las reacciones adversas se presentan por orden de frecuencia decreciente.
Tabla 1.
Eventos adversos surgidos durante el tratamiento informados en
≥ 1% de los pacientes de ensayos clínicos asignados al régimen
2
recomendado [1,5 mg/m en infusión de 24 horas cada 3 semanas
(24h/3s)]
YONDELIS
n=604
®
Clase de órgano o sistema/Término preferido
Todos los
Tabla 1.
Eventos adversos surgidos durante el tratamiento informados en
≥ 1% de los pacientes de ensayos clínicos asignados al régimen
2
recomendado [1,5 mg/m en infusión de 24 horas cada 3 semanas
(24h/3s)]
grados
%
Estudios complementarios
Aumento de la creatinina sanguínea*
Aumento de la creatina fosfoquinasa sanguínea*
Disminución de la albúmina sanguínea*
Pérdida de peso
31
27
54
6
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anemia*
Leucopenia*
Neutropenia*
Trombocitopenia*
Neutropenia febril
95
92
80
40
2
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea
Disgeusia
Neuropatía sensorial periférica
Mareos
Parestesia
11
4
2
2
2
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Disnea
5
Trastornos gastrointestinales
Náuseas
Vómitos
Estreñimiento
Diarrea
Estomatitis
Dolor abdominal
Dispepsia
Dolor abdominal alto
64
38
16
10
6
5
3
2
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Alopecia
3
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Mialgia
Artralgia
Dolor de espalda
5
2
1
Trastornos metabólicos y nutricionales
Deshidratación
Reducción del apetito
2
21
Infecciones e infestaciones
Infección
3
Trastornos vasculares
Rubefacción
Hipotensión
2
2
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de
administración
Fatiga
56
10
Tabla 1.
Eventos adversos surgidos durante el tratamiento informados en
≥ 1% de los pacientes de ensayos clínicos asignados al régimen
2
recomendado [1,5 mg/m en infusión de 24 horas cada 3 semanas
(24h/3s)]
Astenia
Pirexia
Edema
Edema periférico
Reacción en el lugar de la inyección
6
2
2
2
Trastornos hepatobiliares*
Alanina aminotransferasa aumentada
Aspartato aminotransferasa aumentada
Gamma-glutamiltransferasa aumentada
Fosfatasa alcalina sérica aumentada
Hiperbilirrubinemia
95
94
85
58
24
Trastornos psiquiátricos
Insomnio
2
*Basado en mediciones de laboratorio
Nota: Porcentajes calculados con el número de sujetos en cada grupo como denominador.
La incidencia se basa en el número de sujetos que experimentaron al menos un evento
adverso, no el número de eventos.
Los eventos adversos se codifican mediante el MedDRA versión 15.1
Reacciones adversas más frecuentes
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia: Un 80% de los pacientes sufrió neutropenia. Un 26% y un 24% sufrieron neutropenia
de grado 3 y 4, respectivamente. La neutropenia siguió un patrón predecible de inicio rápido y
reversibilidad, y raramente estuvo asociada con fiebre o infección.
Trombocitopenia: Un 11% y un 3% de los pacientes sufrieron trombocitopenia de grado 3 y 4,
respectivamente. Se presentaron casos de sangrado asociados con trombocitopenia en < 1% de
los pacientes.
Anemia: un 95% de los pacientes sufrió anemia aunque un 53% de los pacientes ya eran
anémicos antes del momento inicial del tratamiento. Un 9% y un 3% de los pacientes sufrieron
anemia de grado 3 y 4, respectivamente.
Trastornos hepatobiliares
Aumentos en AST/ALT: Se observaron aumentos transitorios de grado 3 de la aspartato
aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa (ALT) en un 37% y un 44% de los pacientes
y aumentos de grado 4 en un 3 y un 7% de los pacientes, respectivamente. La mediana del tiempo
hasta alcanzar los valores máximos fue de 5 días, tanto para AST como para ALT. La mayoría de
los valores se había reducido a grado 1 o se habían resuelto, para los días 14-15 y menos del 2%
de los ciclos tuvieron tiempos de recuperación mayores de 25 días. Los aumentos en ALT y AST
no siguieron un patrón acumulativo, sino que su gravedad tendió a disminuir con el tiempo.
Hiperbilirrubinemia: se observaron aumentos en la bilirrubina de grado 1 a 2 en un 23% de los
pacientes. El 1% de los pacientes presentó hiperbilirrubinemia de grado 3. La bilirrubina alcanza
un máximo aproximadamente una semana después del inicio y se resuelve aproximadamente dos
semanas después del inicio.
Lesión hepática grave: Las manifestaciones de lesiones hepáticas graves fueron poco frecuentes,
con una incidencia de menos del 1%. Los signos y síntomas individuales incluyeron ictericia,
hepatomegalia y dolor hepático. La mortalidad en presencia de daño hepático ocurrió en menos
del 1% de los pacientes.
Otras reacciones adversas
Náusea, vómitos, diarrea y estreñimiento: En el 64 y el 38% de los pacientes se informaron
náuseas y vómitos, respectivamente; En el 8 y el 9% de los pacientes se informaron náuseas y
vómitos de grado 3-4, respectivamente. Menos del 1% de los pacientes comunicaron diarrea o
estreñimiento de grado 3-4.
Estomatitis: En menos del 2% de los pacientes se informó mucositis de grado 3-4.
Fatiga/astenia: El 11% y el 1% de los pacientes presentaron fatiga y astenia de grado 3-4,
respectivamente.
Anorexia: El 2% de los pacientes presentó anorexia de grado 3-4.
Aumentos en la CPK y rabdomiólisis: Se observaron aumentos en la CPK de cualquier grado en el
27% de los pacientes; Un 4% de los pacientes presentó aumentos en la CPK de grado 3 o 4.
Menos del 1% de los pacientes comunicó un aumento de la CPK asociado con rabdomiólisis.
Disnea: En el 2% de los pacientes se informó disnea de grado 3-4 en relación con la trabectedina.
Alopecia: aproximadamente el 3% de todos los pacientes comunicó alopecia, la mayoría de ellos
de grado 1.
Insuficiencia hepática: Se han comunicado casos raros de insuficiencia hepática (incluidos casos
con resultados mortales) en pacientes con graves afecciones médicas subyacentes, tratados con
trabectedina. Algunos factores de riesgo potenciales que pueden haber fomentado el incremento
de la toxicidad de la trabectedina en dichos casos fueron la gestión de dosis no coherente con las
pautas recomendadas, la potencial interacciones con CYP3A4 debido a múltiples substratos de
CYP3A4 competidores o inhibidores de CYP3A4, o la falta de profilaxis con dexametasona.
Terapia combinada
YONDELIS® en combinación con PLD para el tratamiento del cáncer de ovario avanzado
El siguiente perfil de seguridad de YONDELIS® está basado en la evaluación de un estudio clínico
de fase III, OVA 301 de 663 pacientes con cáncer de ovario avanzado recurrente, que recibieron
ya sea PLD (30 mg/m2) seguido de YONDELIS® (1,1 mg/m2) cada 3 semanas o PLD solo
(50 mg/m2) cada 4 semanas. La combinación de YONDELIS® con PLD se administró a 333
pacientes de este estudio. En el grupo de combinación, la mediana del número de ciclos
administrados fue de 6,0 ciclos (rango: 1 a 26) durante una mediana de 19 semanas. En el grupo
de PLD solo, la mediana del número de ciclos administrados fue de 5,0 ciclos (rango: 1 a 22)
durante una mediana de 20 semanas. La mayoría de las RAM se manejaron con reducciones o
retrasos en la dosis (véase la sección “Posología y forma de administración”).
Se puede esperar que la mayoría de los pacientes tratados con YONDELIS ® experimenten
reacciones adversas de cualquier grado (99%) con un 25% que notifique reacciones adversas de
grado 3 o 4 de gravedad. Las RAM más comunes, comunicadas por ≥ 20% de los pacientes
tratados con YONDELIS® en combinación con PLD fueron: neutropenia, leucopenia, anemia,
trombocitopenia, anorexia, náuseas, estreñimiento, vómitos, diarrea, dolor abdominal, estomatitis,
síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, pirexia, fatiga, alanina aminotransferasa aumentada,
aspartato aminotransferasa aumentada y fosfatasa alcalina sérica aumentada.
La reacción adversa al medicamento más frecuente, comunicada por ≥ 5% y que derivó en la
interrupción del fármaco fue la neutropenia.
Se han producido reacciones adversas mortales en el 0,9% de los pacientes. Estas a menudo
fueron el resultado de una combinación de eventos, incluidos pancitopenia, neutropenia febril
(algunas con sepsis), disfunción hepática, insuficiencia renal o multiorgánica y rabdomiólisis.
En el grupo de YONDELIS®+PLD, los pacientes no pertenecientes a la raza blanca (principalmente
asiáticos) tuvieron una mayor incidencia que los pacientes de raza blanca en cuanto a reacciones
adversas en grado 3 o 4 (96% en comparación con 87%) y reacciones adversas graves (44% en
comparación con 23% en todos los grados). Las diferencias se observaron sobre todo en relación
con la neutropenia (93% en comparación con 66%), anemia (37% en comparación con 14%) y
trombocitopenia (41% en comparación con 19%). Sin embargo, las incidencias de complicaciones
clínicas relacionadas con la toxicidad hematológica, como infecciones o hemorragias graves, o
aquellas que conducen a la muerte o la conclusión del tratamiento, fueron similares en ambas
subpoblaciones.
La tabla 2 a continuación muestra las reacciones adversas comunicadas por los pacientes
tratados con YONDELIS® combinado con PLD durante los estudios clínicos con una tasa ≥ 1%.
Tabla 2. Reacciones adversas al medicamento en ≥ 1% de las pacientes con cáncer de
®
ovario tratadas con YONDELIS combinado con PLD
Reacción adversa al
medicamento
Clasificación por órganos y
sistemas
Término preferido
®
YONDELIS + PLD
(n=333)
%
Cualquiera
(%)
PLD
(n=330)
%
Grado 3 Grado 4
Cualquiera
(%)
Grado 3 Grado 4
Infecciones e infestaciones
Infección neutropénica
1
1
0
0
0
0
Sepsis neutropénica
1
<1
<1
0
0
0
Neutropenia
77
29
34
38
14
8
Leucopenia
48
25
8
26
7
3
Anemia
48
10
3
25
5
1
Trombocitopenia
36
10
8
8
2
1
Neutropenia febril
8
6
2
2
2
<1
Pancitopenia
2
2
1
0
0
0
Fallo de la médula ósea
2
<1
1
<1
<1
0
Granulocitopenia
2
1
<1
0
0
0
Deshidratación
5
2
1
5
2
0
Hipocalemia
11
4
<1
8
1
0
Anorexia
32
2
0
26
3
<1
10
0
0
5
0
0
Cefalea
16
1
0
8
<1
0
Neuropatía sensorial
periférica
5
0
0
3
0
0
Trastornos de la sangre y
del sistema linfático
Trastornos metabólicos y
nutricionales
Trastornos psiquiátricos
Insomnio
Trastornos del sistema
nervioso
Tabla 2. Reacciones adversas al medicamento en ≥ 1% de las pacientes con cáncer de
®
ovario tratadas con YONDELIS combinado con PLD
Disgeusia
5
<1
0
3
0
0
Síncope
2
2
0
<1
0
0
Palpitaciones
4
<1
0
0
0
0
Disfunción del ventrículo
izquierdo *
1
<1
0
0
0
0
Disnea
15
3
<1
10
2
<1
Tos
12
0
0
12
0
0
Embolia pulmonar
5
1
2
2
1
1
Edema pulmonar
1
0
0
0
0
0
Náuseas
74
10
0
42
4
0
Vómitos
56
12
<1
30
4
0
Estreñimiento
32
2
0
28
2
0
Diarrea
26
2
0
19
2
0
Dolor abdominal
20
1
0
33
5
<1
Estomatitis
20
1
0
33
5
<1
Dispepsia
13
<1
0
11
1
0
Hiperbilirrubinemia
16
1
0
7
1
0
Hepatotoxicidad
2
1
0
<1
0
0
Síndrome de mano-pie
24
4
0
54
18
1
Hiperpigmentación cutánea
6
0
0
3
0
0
Alopecia
12
0
0
14
<1
0
Erupción cutánea
11
0
0
17
1
0
Trastornos cardíacos
Trastornos respiratorios,
torácicos y mediastínicos
Trastornos
gastrointestinales
Trastornos hepatobiliares
Trastornos de la piel y del
tejido subcutáneo
Trastornos
musculoesqueléticos, del
Tabla 2. Reacciones adversas al medicamento en ≥ 1% de las pacientes con cáncer de
®
ovario tratadas con YONDELIS combinado con PLD
tejido conjuntivo y óseos
Dolor musculoesquelético
4
<1
0
3
<1
0
Mialgia
5
<1
0
3
0
0
2
1
<1
1
1
0
Pirexia
20
1
0
13
1
0
Fatiga
46
8
<1
36
5
<1
Astenia
17
2
0
12
2
0
Inflamación de la mucosa
12
2
0
19
6
0
Edema periférico
9
1
0
8
0
<1
Edema
3
<1
0
1
0
0
Dolor en el sitio del catéter
3
0
0
0
0
0
Eritema en el sitio del catéter
2
0
0
0
0
0
Inflamación en el sitio del
catéter
2
0
0
1
0
0
Alanina aminotransferasa
aumentada
55
29
2
9
1
0
Aspartato aminotransferasa
aumentada
40
6
1
10
1
<1
Fosfatasa alcalina sérica
aumentada
23
1
0
8
1
0
Creatina fosfoquinasa sérica
aumentada
7
1
1
3
0
0
Creatinina sérica aumentada
6
<1
<1
6
<1
0
Gamma-glutamiltransferasa
aumentada
4
2
0
2
0
0
Bilirrubina conjugada
aumentada
1
0
0
0
0
0
Trastornos renales y
urinarios
Fallo renal agudo
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar de
administración
Estudios complementarios
* Todos los pacientes que comunicaron disfunción ventricular izquierda mejoraron tras la interrupción del tratamiento.
Rabdomiólisis
Se observó la siguiente reacción adversa clínicamente significativa en menos del 1% de los
pacientes tratados con YONDELIS® en combinación con PLD: rabdomiólisis (YONDELIS® + DLP
≤ 1% (grado 3: 0%, grado 4: ≤ 1%), y PLD solo 0%).
Reacciones alérgicas
Durante los ensayos clínicos, se comunicó hipersensibilidad en el 2% de los pacientes tratados
con trabectedina sola o en combinación con doxorubicina liposomal pegilada (PLD), y la mayoría
de dichos casos fue de grado 1 o 2 de gravedad.
Durante la experiencia posterior a la comercialización, se han informado casos raros de reacciones
de hipersensibilidad, rara vez con desenlace mortal, en conexión con la administración de
trabectedina, sola o en combinación con doxorubicina liposomal pegilada (PLD) (véase las
secciones “Contraindicaciones” y “Advertencias y precauciones”).
Extravasación y necrosis tisular
Durante la vigilancia posterior a la comercialización, se han informado algunos casos de
extravasación de trabectedina con subsiguiente necrosis tisular, lo que requirió desbridamiento
(véase la sección “Advertencias y precauciones”).
Shock séptico
Los casos de shock séptico, algunos de los cuales fueron mortales, se han comunicado con poca
frecuencia en los estudios clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización, en los
pacientes tratados tanto con monoterapia como con terapia combinada.
Sobredosis
Los datos sobre los efectos de la sobredosis de trabectedina son limitados. Los principales efectos
adversos son gastrointestinales, de supresión de la médula ósea y hepáticos. Actualmente no
existe un antídoto específico para la trabectedina. En caso de sobredosis, se debe monitorizar
estrechamente a los pacientes e instituir las medidas de asistencia sintomática necesarias.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplásico, código ATC: L01CX01.
Mecanismo de acción
La trabectedina se une al surco menor del ADN, curvando la hélice hacia el surco mayor. Esta
unión al ADN dispara una cascada de eventos que afectan a varios factores de transcripción,
proteínas de unión al ADN y vías de reparación del ADN, todo lo cual perturba el ciclo celular. Se
ha demostrado que la trabectedina ejerce una actividad antiproliferativa in vitro e in vivo frente a un
rango de líneas celulares tumorales humanas y tumores experimentales, incluidos cánceres tales
como el sarcoma, cáncer de mama, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de ovario y
melanoma.
Se ha demostrado en modelos xenográficos in vitro e in vivo que YONDELIS® tiene efectos
aditivos y sinérgicos cuando se lo combina con doxorubicina.
Electrocardiograma
Los efectos de la trabectedina sobre el intervalo QT/QTc se evaluaron en un estudio simple ciego,
controlado con placebo y de diseño secuencial, con pacientes que presentaban tumores sólidos
avanzados, localizados o metastásicos, que recibieron ≤ 3 líneas previas de quimioterapia. En este
estudio, 75 pacientes recibieron placebo (solución salina) y trabectedina (1,3 mg/m 2) en forma de
infusión IV de 3 horas, los días 1 y 2, respectivamente. En este estudio, ningún paciente presentó
un QTc de más de 500 ms o un aumento correspondiente en el tiempo del QTc con respecto al
nivel basal de más de 60 ms en ningún momento. Una dosis terapéutica de trabectedina no
prolonga el intervalo QTc.
Eficacia clínica
Monoterapia
La eficacia y seguridad de la trabectedina se basa en un estudio aleatorizado en pacientes con
liposarcoma o leiomiosarcoma avanzados, localizados o metastásicos, cuya enfermedad había
avanzado o recurrido tras un tratamiento con, al menos, antraciclinas e ifosfamida. En este estudio,
se administró trabectedina ya sea en dosis de 1,5 mg/m2, en infusión intravenosa de 24 horas cada
3 semanas, o en dosis de 0,58 mg/m2 semanales, en infusión intravenosa de 3 horas durante 3
semanas de un ciclo de 4 semanas. No se determinó previamente un límite para el número de
ciclos administrado. El tratamiento continuó mientras se observaron beneficios clínicos. No se
observaron efectos adversos acumulativos en los pacientes tratados con múltiples ciclos. El
análisis final especificado en el protocolo del tiempo hasta la progresión (THP) evidenció un 26,6%
de reducción del riesgo relativo de progresión en los pacientes tratados con 24h/3s (cociente de
riesgo = 0,734; IC 0,554-0,974). La mediana de valores de THP fue de 3,7 meses (IC: 2,1-5,4 m)
en el grupo de 24h/3s y 2,3 meses (IC: 2,0-3,5 m) en el grupo de 3h/s (p=0,0302). No se
detectaron diferencias significativas en la sobrevida general (SG). La mediana de SG con el
régimen 24h/3s fue de 13,9 meses (IC: 12,5 a 18,6) y el 60,3% de los pacientes estaban vivos a 1
año (IC: 52,0 a 68,5%).
Se encuentran disponibles más datos de eficacia, de 3 ensayos de fase II de un solo grupo con
poblaciones similares, tratadas con el mismo régimen. En estos ensayos se evaluó un total de
100 pacientes con liposarcoma y leiomiosarcoma y 83 pacientes con otros tipos de sarcoma.
Los resultados de un programa de acceso ampliado para pacientes con STS muestran que, entre
los 903 pacientes evaluados para SG, la mediana de tiempo de supervivencia fue de 11,9 meses
[IC del 95%: 11,2; 13,8]. La mediana de supervivencia por tipo de histología tumoral fue de 16,2
meses (IC del 95%: 14,1; 19,5] en pacientes con leiomiosarcomas y liposarcomas, y 8,4 meses [IC
del 95%: 7,1; 10,7] en pacientes con otros tipos de sarcomas. La sobrevida mediana para
pacientes con liposarcoma fue de 18,1 meses [95% IC: 15,0; 26,4] y para pacientes con
leiomiosarcoma fue de 16,2 meses [IC del 95%: 11,7; 24,3].
Terapia combinada
La eficacia y seguridad de YONDELIS® combinado con PLD en pacientes con cáncer de ovario
recurrente se demostró en un estudio abierto de fase 3 multicéntrico, aleatorizado y con control
activo. Este estudio incluyó 672 pacientes aleatorizados para recibir ya sea YONDELIS ® (1,1
mg/m2 i.v. durante 3 horas) administrado después de PLD® (30 mg/m2 i.v durante 90 min) cada 3
semanas o PLD (50 mg/m2 i.v. durante 90 min) cada 4 semanas.
La mediana de edad de los pacientes de este estudio fue de 57 años (rango 26 - 87); un 78% eran
caucásicos, un 20% asiáticos y un 2% de raza negra/otras razas. Las características basales
demográficas y patológicas se muestran a continuación en la tabla 3:
Tabla 3. Resumen de las características basales demográficas y patológicas de los
pacientes
®
YONDELIS + PLD
n=337
PLD
n=335
56 (26; 82)
58 (27; 87)
0
68
57
1
29
39
2
3
3
Sensible al platino
65
63
Resistente al platino
35
37
Terapia anterior con taxano
(%)
80
81
Mediana de edad (rango)
Estado funcional ECOG
basal (%)
Sensibilidad al platino (%)
Tabla 3. Resumen de las características basales demográficas y patológicas de los
pacientes
Intervalo libre de platino
(ILP)*
n (%)
n (%)
<6
118 (35)
124 (37)
≥6-12
123 (37)
90 (27)
≥12
95 (28)
121 (36)
*PFI: desde la terminación del último tratamiento con platino hasta el tiempo de progresión.
Los beneficios clínicos de YONDELIS® + PLD se observan en la supervivencia libre de progresión
(SLP) y en la tasa de respuesta objetiva; la supervivencia muestra una tendencia a favor del grupo
de terapia combinada al momento del análisis final.
El criterio de valoración principal, la supervivencia libre de progresión (SLP), fue significativamente
mayor en los pacientes tratados con YONDELIS® combinado con PLD® que en los tratados con
PLD solo (mediana de SLP: 7,3 en comparación con 5,8 meses, respectivamente). El tratamiento
con YONDELIS® + PLD redujo en un 21% el riesgo de avance de la enfermedad, en comparación
con PLD solo [CR = 0,79; IC del 95% (0,65; 0,96), p = 0,0190].
El análisis final de supervivencia se llevó a cabo basado en los 522 eventos con una mediana de
seguimiento de 47,4 meses. Los resultados de eficacia se resumen en la tabla 4.
®
Tabla 4. Eficacia de YONDELIS combinado con PLD en el tratamiento de pacientes con
cáncer de ovario (Estudio OVA-301)
®
Revisión por un
radiólogo
independiente
Mediana de SLP (IC
del 95%) meses*
YONDELIS + PLD
PLD
n=328
n=317
7,3 (5,9; 7,9)
5,8 (5,5; 7,1)
Tasa de respuesta
objetiva (%)
a
0,0190
Cociente de riesgo
(IC del 95%)
Población ITT
valor p
0,79 (0,65; 0,96)
n=337
n=335
27,6
18,8
b
0,0080
Cociente de
probabilidades**
Duración mediana
de la respuesta
(meses)*
1,646 (1,144-2,367)
7,9 (7,4; 9,2)
a
0,8203
Cociente de riesgo
(IC del 95%)
Revisión por un
oncólogo
independiente
7,7 (6,5; 9,0)
0,95 (0,62; 1,46)
n=336
n=335
a
0,0008
®
Tabla 4. Eficacia de YONDELIS combinado con PLD en el tratamiento de pacientes con
cáncer de ovario (Estudio OVA-301)
Mediana de SLP (IC
del 95%) meses*
7,4 (6,4; 9,2)
Cociente de riesgo
(IC del 95%)
5,6 (4,2; 6,8)
0,72 (0,60; 0,88)
Tasa de respuesta
objetiva (%)
30,4
Cociente de
probabilidades**
19,1
b
0,0009
1,846 (1,290-2,641)
Supervivencia general (SG) (Análisis final n=522 eventos)
Todos aleatorizados
n=337
n=335
Mediana de SG (IC
del 95%) (meses)
22,2 (19,3-25,0)
18,9 (17,1-21,5)
Cociente de riesgo
a
0,0835
0,86 (0,72-1,02)
Supervivencia general en población sensible al platino (Análisis final n = 316 eventos)
Mediana de SG (IC
del 95%) (meses)
Cociente de riesgo
n=218
n=212
27 (24,1-31,4)
24,1 (20,9-25,9)
a
0,1056
0,83 (0,67-1,04)
Supervivencia general en población resistente al platino (Análisis final n = 206 eventos)
Mediana de SG (IC
del 95%) (meses)
Cociente de riesgo
a
n=119
n=123
14,2 (11,1-16,8)
12,4 (10,6-14,8)
0,5452
0,92 (0,70-1,21)
*Con base en las estimaciones de Kaplan Meier; un cociente de riesgo < 1 indica una ventaja para YONDELIS®+PLD
**Cociente de probabilidades > 1 indica una ventaja para (YONDELIS®+PLD) calculada según
Cochran-Mantel-Haenszel.
a
prueba de rango logarítmico
b
prueba exacta de Fisher
Según una revisión hecha por un oncólogo independiente, los pacientes que tuvieron intervalos
libres de platino (ILP) de menos de 6 meses, tuvieron SLP similares entre los dos grupos, ambos
con una mediana de SLP de 3,7 meses [CR = 0,89 (IC del 95%: 0,67-1,20)]. La tasa de respuesta
objetiva fue del 14,3% en el grupo de YONDELIS®+PLD en comparación con 11,4% en el grupo de
monoterapia con PLD. Para los pacientes con ILP > 6 meses, la mediana de SLP fue de 9,7 meses
en el grupo de YONDELIS®+PLD en comparación con 7,2 meses en el grupo de monoterapia con
PLD [CR = 0,66 (IC del 95% 0,51-0,85), valor de p = 0,0010]. La tasa de respuesta objetiva fue del
39,2% en el grupo de YONDELIS®+PLD en comparación con 23,6% en el grupo de monoterapia
con PLD.
En el análisis final, el efecto del tratamiento sobre la supervivencia general fue más pronunciado
en la combinación YONDELIS®+PLD en comparación con PLD solo en pacientes con ILP ≥ 6
meses (población sensible al platino: 27,0 en comparación con 24,1 meses, CR = 0,83, IC:
0,67-1,04) que aquellos con ILP < 6 meses (población resistente al platino: 14,2 en comparación
con 12,4 meses, CR = 0,92, IC: 0, 70-1,21).
En los análisis multivariados incluido ILP, el efecto del tratamiento fue estadísticamente
significativo a favor de la combinación de YONDELIS®+PLD en oposición al PLD solo (SLP, p =
0,0157; SG, p = 0,0285).
Propiedades farmacocinéticas
La exposición sistémica tras la administración intravenosa en forma de infusión a velocidad
constante es proporcional a la dosis, con dosis de hasta 1,8 mg/m2 inclusive. El perfil
farmacocinético de la trabectedina es consistente con un modelo de eliminación de múltiples
compartimentos, con una vida media terminal en plasma de 175 horas. Las concentraciones de
trabectedina en plasma no se acumulan cuando se la administra cada 3 semanas.
Distribución
La trabectedina tiene un gran volumen de distribución (más de 5000 l), indicativo de una extensa
distribución en los tejidos periféricos.
La trabectedina se une en alto grado a las proteínas plasmáticas. La fracción libre (no unida)
plasmática media es de 2,23% y 2,72% a concentraciones plasmáticas totales de 10 ng/ml y
100 ng/ml, respectivamente.
Metabolismo
La trabectedina se metaboliza en alto grado. La isoenzima 3A4 es la principal isoenzima del
citocromo P450 responsable del metabolismo oxidativo de la trabectedina en concentraciones
clínicamente relevantes. No se puede descartar que otras enzimas del P450 contribuyan al
metabolismo de la trabectedina. No se ha observado una glucuronidación apreciable de la
trabectedina.
Eliminación
La media (DE) de la radiación total recuperada fue del 58% (17%) y del 5,8% (1,73%) en heces (24
días) y orina (10 días), respectivamente, tras administrar una dosis de trabectedina marcada a 8
pacientes con cáncer. La cantidad de medicamento inalterado que se excreta en heces y orina es
insignificante (< 1% de la dosis). El aclaramiento corporal de la trabectedina es de
aproximadamente 35 l/h. Este valor representa aproximadamente la mitad de la tasa de flujo
sanguíneo hepático humano. Por lo tanto, la proporción de extracción de la trabectedina se puede
considerar moderada. La variabilidad estimada entre pacientes de la población, en cuanto al
aclaramiento plasmático de la trabectedina, es del 49%, y la variabilidad dentro de un mismo
paciente es del 28%.
Poblaciones especiales
Un análisis farmacocinético poblacional indica que el aclaramiento plasmático de la trabectedina
no está influenciado por el peso total del cuerpo (rango: de 36 a 148 kg), la superficie corporal
(rango: de 0,9 a 2,8 m2), la edad (rango: de 19 a 83 años) o el sexo.
Función renal disminuida
No se ha observado una influencia relevante de la función renal, medida como aclaramiento de
creatinina, sobre la farmacocinética de la trabectedina dentro del rango de valores (≥ 30,3 ml/min)
de los pacientes incluidos en los estudios clínicos. No hay datos disponibles en pacientes con un
aclaramiento de creatinina menor a 30,3 ml/min. La escasa recuperación (< 9% en todos los
pacientes estudiados) de radioactividad total en orina, tras una única dosis de trabectedina
marcada con 14C sugiere que la insuficiencia renal tendría poca influencia en la eliminación de la
trabectedina o sus metabolitos.
Función hepática disminuida
El aclaramiento de la trabectedina, puede disminuir en pacientes con insuficiencia hepática, lo cual
resulta en mayores concentraciones de trabectedina en plasma. Es indispensable vigilar
atentamente la toxicidad cuando se administra trabectedina a pacientes con la función hepática
disminuida.
Pediatría
Se ha estudiado la farmacocinética de la trabectedina en niños (rango etario: de 1 a 18 años) con
tumores sólidos refractarios. En general, los valores de los parámetros se encontraban dentro del
rango observado previamente en adultos. Sin embargo, no se pueden derivar conclusiones
definitivas dado el tamaño relativamente pequeño de la muestra de pacientes pediátricos en cada
grupo de dosis. No se ha establecido la seguridad y eficacia de trabectedina en pacientes
pediátricos. Por esa razón, este medicamento no se debe utilizar en niños y adolescentes.
Ancianos
Los resultados de análisis farmacocinéticos poblacionales indican que la edad no influye en el
aclaramiento plasmático y el volumen de distribución de la trabectedina (véase la sección
Posología y forma de administración).
Raza/origen étnico
Un análisis farmacocinético poblacional de un número limitado de sujetos mostró que no se espera
que la raza y el origen étnico tenga efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de la
trabectedina.
DATOS NO CLÍNICOS
Farmacología/toxicología
Los datos preclínicos indican que la trabectedina tiene efectos limitados sobre los sistemas
cardiovascular, respiratorio y nervioso central, con exposiciones por debajo del rango terapéutico
clínico, en cuanto al AUC.
Los efectos de la trabectedina sobre la función cardiovascular y respiratoria se han investigado in
vivo (en monos macacos anestesiados). Se seleccionó un régimen de 1 hora de infusión para
lograr niveles plasmáticos máximos (valores Cmáx) en el rango de aquellos observados en la clínica.
Se alcanzaron niveles de trabectedina plasmática de 10,6±5,4 (Cmáx), similares a los que se
alcanzan tras la administración de 1,1 mg/m2 en infusión de 3 horas (Cmáx de 7,9±2,0 ng/ml).
Los principales efectos adversos de la trabectedina identificados fueron la mielosupresión y la
hepatotoxicidad. Los hallazgos observados incluyeron toxicidad hematopoyética (leucopenia
severa, anemia y agotamiento linfoide y de la médula ósea) y aumentos en las pruebas de función
hepática, degeneración hepatocelular, necrosis epitelial intestinal y reacciones graves en el sitio de
inyección.
En ratones, ratas, conejos y monos, se observó con regularidad inflamación local dependiente de
la dosis en el sitio de inyección, tras la inyección i.v., en especial después de varios ciclos. En
estudios de toxicidad con dosis repetidas, realizados en monos macacos, se observó
tromboflebitis grave con inflamación perivascular extensa y fibrosis, generalmente con necrosis
pronunciada, que también afectaba a los tejidos de alrededor, después del cuarto ciclo, lo cual
condujo al sacrificio prematuro o la muerte de algunos animales. Estos efectos adversos se
observaron al administrar trabectedina a animales de menos de 3 kg. Se observó mortalidad con
0,42 mg/m2 y más (véase la sección “Posología y forma de administración”; “Poblaciones
especiales; Pacientes pediátricos”).
En estudios de toxicidad con ciclos repetidos realizados en monos, se observaron efectos
adversos renales. Estos hallazgos fueron secundarios a una intolerancia local grave en el sitio de
administración (en la punta del catéter) con daño severo de los tejidos de alrededor (por ej., los
riñones) y por lo tanto, no pueden atribuirse con certeza a la trabectedina. Sin embargo, se debe
actuar con precaución al interpretar los hallazgos renales, ya que no se pueden descartar los
efectos adversos del tratamiento.
La trabectedina es genotóxica tanto in vitro como in vivo. No se han llevado a cabo estudios de
carcinogenicidad a largo plazo.
No se han realizado estudios de fertilidad con trabectedina pero se han observado algunos
cambios histopatológicos en las gónadas en estudios de toxicidad de dosis repetidas.
Considerando la naturaleza del compuesto (citotóxico y mutagénico), es probable que afecte a la
capacidad reproductiva.
DATOS FARMACÉUTICOS
Lista de excipientes
Sacarosa, potasio dihidrógeno fosfato, ácido fosfórico (para ajustar el pH), hidróxido de potasio
(para ajustar el pH).
Incompatibilidades
YONDELIS® no se debe mezclar ni diluir con medicamentos excepto aquellos mencionados en la
sección “Instrucciones de uso y manipulación”.
Período de validez
Observe la fecha de caducidad en el embalaje exterior.
Después de la reconstitución, la estabilidad química y física se ha demostrado durante 30 horas
hasta una temperatura de 25°C. Después de la dilución, se ha comprobado la estabilidad química
y física durante 30 horas hasta una temperatura de 25°C. El tiempo total de espera entre la
reconstitución inicial y el final del tratamiento no debe ser superior a 30 horas.
Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida se debe diluir y utilizar
inmediatamente. Si no se diluye el producto reconstituido y utiliza inmediatamente, las condiciones
durante su uso y los tiempos de almacenamiento anteriores a su uso son responsabilidad del
usuario. No se deberían superar las 24 horas de 2° a 8 ºC, a menos que la reconstitución se haya
realizado bajo condiciones controladas y asépticas validadas.
Condiciones de almacenamiento
Observe las precauciones de conservación en el embalaje exterior.
Para consultar las condiciones de almacenamiento del medicamento reconstituido y diluido, véase
la sección “Período de validez”.
Manténgase fuera del alcance de los niños.
Naturaleza y contenido del envase
YONDELIS® se comercializa en un frasco de vidrio incoloro de tipo I con un tapón de goma de
butilo, cubierto por un precinto de aluminio.
Cada frasco contiene 1 mg de trabectedina.
Cada caja contiene un frasco.
Instrucciones de uso y manipulación
Preparación para infusión intravenosa
La reconstitución de YONDELIS® y la dilución de la solución reconstituida se deben realizar en
condiciones asépticas, de acuerdo con los procedimientos de seguridad recomendados para
manipular compuestos citotóxicos.
Instrucciones para la reconstitución
Cada frasco con 1 mg de trabectedina se reconstituye con 20 ml de agua esterilizada para
inyecciones. Se usa una jeringa para inyectar agua esterilizada para inyecciones en el frasco. Se
agita el frasco hasta la disolución completa. La solución resultante debe ser límpida y entre
incolora y amarillo-parda, básicamente sin partículas visibles.
Esta solución reconstituida contiene 0,05 mg/ml de trabectedina. Requiere más dilución y es para
un único uso.
Instrucciones para la dilución
La solución reconstituida se debe diluir con una solución para infusión de cloruro sódico 9 mg/ml
(0,9%), o una solución para infusión de glucosa 50 mg/ml (5%). El volumen necesario se calcula
de la siguiente forma:
Volumen (ml) = ASC (m2) × dosis individual (mg/m2)
0,05 mg/ml
ASC = Área de superficie corporal
Se debe retirar la cantidad necesaria de solución del frasco y agregarla a una bolsa de infusión
que contenga 500 ml de solución salina normal 0,9% para infusión o solución de dextrosa 5% para
infusión, si se va a administrar mediante un catéter venoso central.
Si el acceso venoso central no es posible y hace falta usar un catéter venoso periférico, la solución
reconstituida se debe diluir aún más, en una bolsa de infusión que contenga ≥ 1000 ml de solución
salina normal, 0,9% para infusión o solución de dextrosa 5% para infusión.
Tras la administración de la infusión de PLD, se debe enjuagar bien el catéter intravenoso con
dextrosa 5% en agua (D5W) antes de administrar YONDELIS®. La PLD no se debe mezclar con
solución salina.
Los productos farmacéuticos parenterales se deben inspeccionar visualmente en busca de
partículas o coloración, antes de su administración, siempre que la solución y el envase lo
permitan. Después de la reconstitución y dilución, se ha demostrado la estabilidad química y física
del producto durante 30 horas hasta una temperatura de 25°C. La solución reconstituida debe
diluirse y usarse inmediatamente. El tiempo total entre la reconstitución inicial y el final del
tratamiento no debe superar las 30 horas.
Instrucciones para la manipulación
YONDELIS® es un medicamento citotóxico anticancerígeno y, al igual que con otros compuestos
potencialmente tóxicos, se debe tener precaución durante su manipulación. Se deben seguir los
procedimientos para la adecuada manipulación y eliminación de medicamentos citotóxicos.
YONDELIS® se debe manipular y eliminar igual que otros medicamentos anticancerígenos.
El contacto accidental con la piel, los ojos o las mucosas, se debe tratar con abundantes
cantidades de agua.
No se han observado incompatibilidades entre YONDELIS ® y frascos de vidrio tipo I, bolsas y
catéteres de cloruro de polivinilo (PVC) y polietileno (PE), bolsas de mezcla de PE y polipropileno,
depósitos de poliisopreno y sistemas de acceso vascular implantables de titanio o resina plástica.
Instrucciones para la eliminación
Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con las normas
locales.
FABRICADO POR
Véase el embalaje exterior.
FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
04 de diciembre de 2013, basada en CCDS del 26 de noviembre de 2013
Centro de Atención al Cliente:
Por correo electrónico (Argentina, Bolivia, Paraguay y Uruguay): [email protected]
Por teléfono:
Bolivia: 800 100 990